DE2121429A1 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
212H29
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenfgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
Dr. R. Koenfgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MONOHEN 2,
95/Ma
CASE 1397 D
ROUSSEL UCLAP
Paris/FRAMREICH
Paris/FRAMREICH
"Heue Cyclopentanonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopentanonderivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der Prostancarbonsaure der allgemeinen Formel I:
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212H29
(CH2)n-C02R
OR
(D
worin R ein Wasserstoffatoiu oder einen niederen Alkylrest,
der mit Alk- bezeichnet ist, R1 ein Wasserstoffatom oder
einen niederen Carbalkoxyrest, Rp ein Wasserstoffatorn,
einen Carboxyrest oder einen niederen Carbalkoxyrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen cC-Tetrahydropyranylrest,
m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, wobei wenn R1 einen niederen
Carbalkoxyrest darstellt, R einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R., einen a-Tetrahydropyranylrest bedeuten; wenn R2 einen niederen Carbalkoxyrest darstellt, bedeuten R einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R^ einen α-Tetrahydropyranylrest; wenn R? einen Carboxyrest darstellt, bedeuten R und R- ein Wasserstoffatom und R, einen a-Tetrahydropyranylrest.
einen Carboxyrest oder einen niederen Carbalkoxyrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen cC-Tetrahydropyranylrest,
m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, wobei wenn R1 einen niederen
Carbalkoxyrest darstellt, R einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R., einen a-Tetrahydropyranylrest bedeuten; wenn R2 einen niederen Carbalkoxyrest darstellt, bedeuten R einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R^ einen α-Tetrahydropyranylrest; wenn R? einen Carboxyrest darstellt, bedeuten R und R- ein Wasserstoffatom und R, einen a-Tetrahydropyranylrest.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen
Formel I1
(CH2)n-C02R
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bevorzugt, worin E ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 bedeuten, sowie die Salze der
Säure (I1, worin R. = H) mit einer organischen oder anorganischen
therapeutisch verträglichen Base.
Als geeignete Salze der Säure kann man z.B. die Metallsalze
nennen, wie die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze,
z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Kalziumsalze sowie die Aluminium- oder Y/ismutsalze oder die Ammoniumsalze.
Die natürlichen "Verbindungen, die mit dem generischen Namen
Prostaglandine bezeichnet werden, finden seit einigen Jahren
wachsendes Interesse in der Pharmakologie und in der Therapie. Bis zum heutigen Tage wurden 14 Prostaglandine
aus der menschlichen Samenflüssigkeit isoliert. Diese Prostaglandine gehören gemäß der Art des Substituenten am
Cyclopentanonring zu den Gruppen A, B, E oder F.
Die Wirkung der verschiedenen Prostaglandine ergibt sich aus ihrem Einfluß auf die Synthese der cyclischen Monophosphoradenosinsäure
(cyclische AIiP), deren Einwirkung als Vermittler des zentralen Nervensystems bekannt ist. Die
Prostaglandine zeigen eine inhibierende Wirkung auf die Reizung der Synthese der cyclischen AI-IP. Aufgrund dieser
Tatsache zeigt sich ihre Wirkung u.a. entweder als Antagonist der Catecholamine (adrenoIytische Wirkung) oder als
antilipolytisch.es Mittel oder als antiulcerogenes Mittel
oder als inhibierender Paktor für die Aggregierbarkeit der
Blutplättchen·
Die Prostaglandine zeigen nicht alle die gleiche Wirkungsstärke· M.K. llaimzada hat gezeigt (Chimie Therapeutique 1969,
34), daß das Prostaglandin E^ sehr viel wirksamer ist als
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die anderen Prostaglandine. Die anderen Prostaglandine sind ■weniger wirksam.
Die anderen Prostaglandine wurden, weil sie nur in sehr geringen Mengen aus Samenflüssigkeiten isoliert wurden, oder
aufgrund der Tatsache, daß sie eine zu flüchtige Wirkung zeigen, sehr wenig untersucht.
Die Verbindungen der Formel I besitzen die Aktivität bzw. die Wirkung der Prostaglandine.
Es scheint für eine Verwendung im industriellen Maßstab wünschenswert zu sein, über eine genügende Menge eines
Prostaglandins zu verfügen, das die Struktur und die Konfiguration
der natürlichen Produkte besitzt, eine verbesserte Stabilität oder eine gesteigerte Wirkungsdauer im
Vergleich zu natürlichen Verbindungen besitzt, und daß in größerem Ausmaß als die natürlichen Prostaglandine eine
Wirkung auf die glatte Muskulatur, den Arteriendruck, die Aggregierbarkeit der Blutplättchen oder die Inhibierung
der Mobilisierung der Lipide besitzt.
Die Verbindungen der Formel I1 und deren therapeutisch verträgliche
Salze entsprechen diesem therapeutischen Ziel. Sie besitzen im Vergleich zu Prostaglandin Ap (PGA?) eine
deutlich gesteigerte hypotensive oder antihypertensive Wirkung und in gleichem Ausmaß wie Prostaglandin E1 eine
mäßige kontrahierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und eine antagonistische Wirkung auf die lipolytische
Wirkung von Noradrenalin.
Sie unterscheiden sich also von Prostaglandin A^ durch die
Einwirkungen auf die glatte Muskulator, die dieses nicht besitzt und durch eine antilipolytische Wirkung, wogegen
das Prostaglandin Ap lipolytisch ist.
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_ 5 —
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Diese.gesteigerte pharmakologische Wirkung ist überraschend,
wenn man beachtet, daß Dihydroprostaglandin Λ. (Dihydro
PG-A.) das von J, Pike et coil. (Hobel Symposium on
Prostaglandins 1966) untersucht wurde, eine schwächere
hypotensive Wirkung als Prostaglandin A. aufweist.
Die Verbindungen der Formel I1 und deren therapeutisch verträgliche
Salze besitzen eine Wirkung gegen die Hypertension, gegen die Arteriosklerose und gegen Kreislaufstörungen.
Sie können auf buccalem, parenteralem oder rektalem Weg
in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Tabletten oder umhüllten Tabletten,
von Gelkörnchen, Granulaten, Sublingualtabletten oder Suppositorien verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Formen werden nach in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1, das durch das beigefügte Schema 1 erläutert
ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines alkalischen Mittels einen 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel II
AIk-O2C
(II)
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worin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest und m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 bedeuten, mit einem
Halogenalkansaurealkylester der allgemeinen Formel III
HaI-CH2-CH=CH-
(III)
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom, Alk- hier und iia folgenden
einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, kondensiert, so daß man einen Carbalkoxyprostadiencarbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel IV
CO2-AIk
erhält, man diese Verbindung mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel V
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AIk-O2C
(V)
zu erhalten, die man durch Einwirkung eines basischen Mittels
verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(CH2)n-C02H
(VI)
erhält, die man in der Wärme behandelt, um die Prostadiencarbonsäure
der allgemeinen Formel VII
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(VII)
zu erhalten, man diese letztere Verbindung in saurem Milieu
einer Hydrolyse unterzieht, um ein Derivat der Prostancarbonsäure der allgemeinen Formel I1
(I1)
zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, das man
gegebenenfalls durch übliche Verfahrensweisen verestern oder in das Salz überführen kann, um die veresterten oder in die Salzforra überführten Verbindungen der allgemeinen Formel I1 zu erhalten.
gegebenenfalls durch übliche Verfahrensweisen verestern oder in das Salz überführen kann, um die veresterten oder in die Salzforra überführten Verbindungen der allgemeinen Formel I1 zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als alkalisches
Mittel, das zur Kondensation des 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylesters
der allgemeinen Formel II mit dem Ilalogenalkensäurealkylester der allgemeinen Formel II
notwendig ist, ein Alkalimetallalkoholat, wie Ilatriummethylat,
Natriumäthylat oder ICalium-tert.-butylat.
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Tatsächlich scheint es, damit die Kondensation unter guten
Bedingungen abläuft, notwendig zu sein, die Verbindung der allgemeinen Formel III auf das Alkalimetallenolat der Verbindung
der allgemeinen Formel II einwirken au lassen, wobei diese Reaktion in einem einzigen Schritt, d.h. durch
direkte Vermischung der drei Reaktionsteilnehmer oder - wie es in dem folgenden Beispiel beschrieben ist ~ in swei Stufen
erfolgen kann, d.h. wobei in einer ersten Stufe durch Einwirkung eines Alkalialkoholats auf die Verbindung der
allgemeinen Formel II das Enolat gebildet wird, und in einer zweiten Stufe die Alkylierung durch Reaktions des
Enolats mit dem halogenieren Derivat erfolgt. In beiden
Fällen wird die Reaktion vorzugsweise in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther etc.
durchgeführt.
Das zur Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendete Alkaliraetallalkoholat wird so ausgewählt, daß es
die Alkoholationen liefert, die dem Rest Alk äquivalent sind. So bewirkt man diese Reaktion mit Natriumäthylat,
wenn Alk einen Äthyirest bedeutet oder mit Natriummethylat, wenn Alk einen Methylrest darstellt.
Die Verseifung der Verbindung der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 500C durchgeführt.
Als basisches Mittel kann man ein Alkalimetallhydroxyd, wie wäßriges ITatriumhydroxyd oder wäßriges Kaliumhydroxyd,
verwenden.
Die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel VI in der Wärme wird vorzugsweise in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 12O0C
bewirkt.
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Als organisches Lösungsmittel kann man insbesondere Benzol
verwenden.
Zur Hydrolyse der Prostadiencarbonsäure der allgemeinen Formel
VII verwendet man vorzugsweise als saures Mittel die Oxalsäure, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel,
wie Äthanol, durchgeführt wird.
In dem Pail, da man die Derivate der Prostancarbonsäure der
allgemeinen Formel I1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
verestern will, kann man direkt einen Alkohol mit der Säure umsetzen, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Säure, wie
Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsaure, erfolgt.
Als Veresterungsmittel kann man auch ein dem gewünschten Ester entsprechendes Diazoalkan verwenden und man arbeitet
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Hethylenchlorid,
Chloroform oder Dichloräthan.
Es ist ferner möglich^ das Säurechlorid in Gegenwart eines
tertiären AmiBSj wie Pyridin oder Triäthylamin in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, auf einen Alkohol einwirken zu lassen. Das Säurechlorid
erhält man leicht durch Einwirkung von Oxalylchlorid auf ein Alkalisalz, wie das Kaliumsalz der Säure.
Andere Verfahrensweisen können ebenfalls geeignet sein, wie diejenigen, die darin bestehen, daß man das Alkalimetallsalz
der Säure auf ein Alkylhalogenid einwirken läßt oder daß man an einem Methylester der Säure eine Umesterung vollzieht.
Die Umwandlung der Säuren der allgemeinen Pormel I1 in die
entsprechenden Salze erfolgt durch übliche Verfahrensweisen, wenn es sich darum handelt, ein Salz mit einer anorganischen
Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder mit einer
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organischen Base, wie Triethylamin, herzustellen.
Die Ilalogenalkensäurealkylester der allgemeinen Formel III
können gemäß dem in der deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung
... (CASE 1396) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag) beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden. Dieseo Verfahren,
das durch das beigefügte Schema 2 erläutert v/ird, besteht in wesentlichen darin, daß man ein Bromhalogenalkan
der allgemeinen Formel VIII
Br(CII2)n HaI1 (VIII)
worin HaI1 hier und im folgenden ein Chlor- oder Broraatom
und η hier und im folgenden eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, mit dem Pyranyläther des Propargylalkoholε der
allgemeinen Formel IX
(IX)
mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak kondensiert, so daß man ein (a-Tetrahydropyranyloxy)-halogenalkin
der allgemeinen Formel X
0-CH0-C=C-(CH0) -HaI1
2 2 η 1 (χ)
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212H29
erhält, das man mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, man
das erhaltene (a~Tetrahydropyranyloxy)-cyanalkin der allgemeinen
Formel XI
-OCH2-C=C-
(XI)
in basischem Medium hydrolysiert, um eine (et-Tetrahydropyranyloxy)-alk±nearbonsäure
aer allgemeinen Formel XII
OCE
2-G=G-(CH2Jn-COOH (XII)
zu erhalten, die man mit Hilfe eines schwachen Veresterungsmittels in einen Ester der (cL-Ietrahydropyranyloxy)-carbonsäure
der allgemeinen Formel XIII
OCH2-C=C-(CH2Jn-COOAIk1
(XIII)
überführt, worin AIk1 hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, man diesen Ester in saurem Medium hydrolysiert
und den gebildeten Hydroxyalkinsäurealkylester der
allgemeinen Pormel XIV
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-13- 212H29
HO-CH2-C=C-(CHg)n-COOAIk (XIV)
in Gegenwart eines teilweise desakt!vierten Katalysators
hydriert, so daß man einen Hydroxyalkensäurealkylester der allgemeinen Formel XV
HO-CH2-HC=CH- (CH2) ^COOAIk., (XV)
erhält, dessen Hydroxyfunktion man halogeniert, so daß man den gewünschten Halogenalkensäurealkylester der allgemeinen
Formel III erhält.
Die 3-Alkenylcyclopentapon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen
Formel II können gemäß dem in der deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung ... (CASE 1395) der gleichen
Anmelderin vom gleichen Tage) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Dieses Verfahren, das durch das beigefügte Schema 3 erläutert
wird, besteht im wesentlichen darin, daß man die Propargylessigsäure oder eines ihrer Derivate mit einem Mittel, das
einen Vorläufer einer Alkylessigsäureestergruppe darstellt, behandelt, so daß man einen 3-Oxo-6~heptinsäurealkylester
der allgemeinen Formel XVI
HCSC-CH2-CH2-COCH2CO2AIk (XVl)
erhält, worin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest
bedeutet, man die Carbonylfunktion in der 3-Stellung durch Verätherung
rait Hilfe eines Verätherungsmittels schützt, so daß
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-H-
man einen 3-Alkoxy-6-in-2-heptensäurealkylester der allgemeinen
Formel XVII
HC=G-CIi0-GH0-O=CH-CO0AIk
2 2 · 2 (XVII)
OAIk2
erhält, worin AIk2 hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, man diesen Ester in Form des Metallsalzes mit einem a-Halogenalkanal der allgemeinen Formel XVIII
;(CH2)m CH-CHO
(XVIII)
worin HaI2 hier und im folgenden ein Chlor- oder Bromatom
und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeutet, kondensiert,
man den erhaltenen J-Alkoxy-S-hydroxy-g
säurealkylester der allgemeinen Formel XIX
HaI0 OH
11 _
CH3(CH2) -CH - CH-C=C-(CH2)2-C=CH-CO2AIk (χΐχ\
11 _
CH3(CH2) -CH - CH-C=C-(CH2)2-C=CH-CO2AIk (χΐχ\
OAIk2
mit einem sauren Mittel hydrolysiert, so daß man einen 3-Oxo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkylester
der allgemeinen Formel XX
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- 15 - 212U29
Hal OH
CII3(CH2)m-CII - CH-C=C-(CH2)2-C
erliält, den man in Gegenwart eines teilweise desaktivierten
Metallkatalysatoro hydriert, um einen 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-cis-6-alkensäurcalkylester
der allgemeinen Formel XXI
Hal OH
t I
CH5(CH2)m-CH - CH-CH=CH-(CH2J2-C-
0 (XXI)
zu erhalten, den man mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt,
um ein trans-Epoxy-cis-alken der allgemeinen Formel XXII
/0X
CII3(CH2)m-CH-CH-CII=CH(CH2)2-C-CH2-C02Alk
0 (XXII)
zu erhalten, auf das man ein sekundäres Amin einwirken läßt,
um das entsprechende Enamin zu bilden, man dieses Produkt mit Hilfe eines basischen Mittels cyclisiert, was zu dem 3-(3'-Hydroxy-trans-1·-alkenyl)-cyclopentanon-i-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel II1
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212H29
AIk-O2C
führt, dessen sekundäre Alkoholfunktion man durch übliche
Verfahrensweisen blockiert, um die Derivate der allgemeinen Formel II
AIk-O2C
(II)
zu erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
1 0 9 8 A 6 / 1 9 6 3
-17- 212U29
HERSTELLUNG I
Herstellung des 7-Brom-5-heptensäureäthylesters
STUPE Λ: 6-(a~Tetrahydropyranyloxy)-1-chlor-4-liexin
Man kühlt 150 cm5 Ammoniak auf -350O ab, gibt 0,77 g Lithium
in Gegenwart einer geringen Menge Eisen-III-nitrat als Katalysator
hinzu und läßt während 1 Stunde stehen, dann gibt man unter Rühren 14 g des Pyranyläthers des Propargylalkohols,
gelöst in 50 cm Äther hinzu und rührt während weiterer 2 Stunden. Dann gibt man eine Lösung von 15»7 g
Chlorbrompropan in 25 cm"^ Äther hinzu und rührt während
3 Stunden bei -35 C. Man neutralisiert durch Zugabe von 5|25 g Ammoniumchlorid, verdampft den Ammoniak, behandelt
den Rückstand mit durch Wasser gesättigtem Äther und dann mit V/asser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen
mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockene ein. Man erhält 13g 6-(a-Tetrahydropyranyloxy)-1-ehlor-4-hexin
in Form eines farblosen flüssigen Produktes, das in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich ist und einen
Siedepunkt von 100°C/0,6 mm Hg aufweist, [n]^° = 1,485.
Das Ausgangsprodukt den Pyranyläther des Propargylalkohol
erhält man gemäß dem von J.M.CONIA, Bull,Soc.Chim. 1955,
1449, beschriebenen Verfahren.
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STUPE B: 7-(a-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinnitril
Man gibt 34,174 g 6-(a-Tetrahydropyranyloxy)-1-chlor-4-hexin
in 75 cm Dimethylformamid, gibt eine wäßrige Lösung von 13t6 g Kaliumcyanid hinzu und rührt die Reaktionsmischunf;
während 8 Stunden bei 800C. Man kühlt ab, gibt 100 cnr V/asser
hinzu und extrahiert mit Äther, Man v/äseht die Ätherphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 23 g 7-(a-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptiiinitril
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und im Wasser unlöslich,
ist und einen Siedepunkt von 115°C/0,1 mm Hg aufweist,
[Ti]*0 = 1,481.
I.R.-Spektrum
Anwesenheit von Tetrahyri-ropyranyloxy und von -C=II.
STUFE C: 7-(a-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure
Man erhitzt eine Mischung von 22,5 g 7-( -Tetrahydropyranyl
oxy)- 5 ~ heptinnitril in 9,5 g Kaliumhydroxyd und
120 cm 50 folgen Äthanols während 18 Stunden unter Stickstoff
auf 800C, vertreibt dann das Äthanol im Vakuum, gibt 50 cbt
Wasser hinzu, kühlt ab, gibt 150 cm Äther hinzu und bringt die Mischung durch Zugabe von gekühlter 0,5 η Chlorwasserstoff
säure auf einen pH-Wert von 4. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert
und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 21,3 g 7-(&-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure in Form einer farblosen
Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich, ist.
[n]jj° = 1,485.
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" 19 - 212H29
STUPE I): 7-(&-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäureäthylester
MaTi rührt eine Mischung von 20 g 7-(o.~Tetrahydropyranyloxy)-5-hoptinsäure,
100 cm Methanol und 5,4 g ITatriummothylat
wälirend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man verdampft das
Methanol im Vakuum und erhält 22 g des liatriumsalzes der 7-(oL-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure. Man vermischt 21 g
des so erhaltenen Natriumsalzes und 70 cnr Dimethylformamid,
gibt 27,2 g Äthylbromid hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren "während 2 Stunden auf 8O0C. Man gießt
in "Wasser, extrahiert mit Äther, v/äscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel
und fraktioniert den Rückstand. Man erhält 13 g 7-(tt~Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäureäthylester in Form
einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist und
einen Siedepunkt von 122°C/0,1 mm Hg auf v/ei st, [n]^° = 1,47.
STUFE E: 7— IIydi^oxy-5-heptinsäureäthylester
Man vermischt 10 g 7-(oL-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäureäthylester,
20 cm Äther, 5 cm 25 c/>±ge Scliwefelsäure und
20 cm Äthanol. Nach 1-stündigem Rühren gibt man 30 cm
V/asser hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumcarbonat und verdampft den
Äther im Vakuum. Man erhält 4,3 g 7-Hydroxy-5-heptinsäureäthylester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in
Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und im Wasser unlöslich ist und einen Siedepunkt von 91°C/O,5 mm Hg
auf v/eist. [n]^° = 1,465.
Der 7-Hydroxy-5-heptinsäureäthylester kann auch in folgender
Weise erhalten v/erden:
1 09846/1963
Man bringt 20 g 7-(cL-Tetrahydropyrranyloxy)-5-heptinsäure,
■ζ
12 g Äthanol, 50 cm Benzol "und 2 Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückflußsieden.
Man läßt die Mischung dann auf Raumtemperatur sich ab-
7) * 3 ·■
kühlen, gibt 20 cnr 12,5 ^iger Schwefelsäure, 30 cm Äthanol
und Spuren von ITatriumlaurylsulfat hinzu. Man rührt über
Nacht bei 200C, "neutralisiert dann mit Natriumcarbonat,
extrahiert mit Äther, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rektifiziert den Rückstand.
Man erhält so 8,5 g T-Hydroxy-S-heptinsäureäthylester, der
mit dem oben beschriebenen identisch ist.
STUFE P: 7-Hydroxy-5-heptensäureäthylester
Man gibt 300 mg Palladium (5 °/°) auf Bariumsulfat in 20 cnr
Äthylacetat, spült und leitet einen Wasserstoffstrom ein.
Nach der Absorption von 6 cnr Wasserstoff gibt man eine Losung
von 4 g 7-Hydroxy-5-heptinsäureäthylester in 7 cnr
Äthylacetat, die 0,4 cm Chinolin enthält, hinzu und spült mit 14 cm Äthylacetat. Dann spült man und leitet einen
Wasserstoff strom ein; nach der Absorption von 570 cnr V/asser stoff filtriert man, spült den PiIter mit Äthylacetat,
wäscht die organischen Phasen mit 0,5n Chlorwasserstoffsäure
und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene ein.
Mari erhält 2,6 g 7-Hydroxy-5-heptensäureäthylester in Porm
einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und im Wasser unlöslich ist.
Cn]J-0 = 1,453.
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212H29
STUPE G; 7-Brom-5-hepten3äuroäthylester
Man vermischt unter Rühren 10 g 7-Hydroxy-5~heptensäureäthyl-
■Z Q
ester und 120 cnr Petroläther, kühlt auf -10 C ab und gibt
eine Lösung von 2,9 g Phosphortribromid in 30 cm Petroläther
hinzu. Man rührt während JO Minuten bei -100C und
1 Stunde bei O0C, gießt dann die Reaktionsmischung in Wasser,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 11,55 g eines öligen Produktes, das man durch Überleiten
über Siliciumdioxyd und Eluieren mit einer Cyclopentan/lthylacetat-Mischung
(85/15) reinigt und erhält 9»73 g 7-Brom~5-heptensäureäthylester in Form eines farblosen
flüssigen Produktes, das in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
0 = 1,4825.
HERSTELLUNG II
Herstellung von 3~(3'-a-Tetrahydropyranyloxy-trans-octenyl-1')■
cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
STUPE A: 3-Oxo-6-heptinsäureäth.ylester
1. Magnesiutnenolat des Malonsäureäthylesters.
Man löst unter Stickstoff 7f3 g Malonsäureäthylester (erhalten
gemäß dem Verfahren von Bram und Vilkas, Bull.Soc. Chira., 945, 1964) in 50 cm3 Tetrahydrofuran, gibt 0,10 Mol
iBopropylmagnesiuinbromid, gelöst in Tetrahydrofuran hinzu,
erhitzt schwach, bringt auf Raumtemperatur und lagert unter Stickstoff.
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2. ^,II'-Thionyiaiimidazol.
Man löst 15g Imidazol in 100 cm Tetrahydrofuran, gibt
eine Lösung von 6 g Thionylchlorid in 30 cm Tetrahydrofuran
unter Rühren während 15 Minuten hinzu, filtriert, wäscht den Filter mit Tetrahydrofuran und erhält eine
Lösung von ΙΤ,ϊί'-Thionyldiimidazol.
3· Propargylacetylimidazol.
Zu der oben erhaltenen Lösung von Ν,ΐί'-Thionyldiimidazol
gibt man 5 g Propargylessigsäure, gelöst in 50 cm Tetra-. hydrofuran und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Man erhält eine Lösung von Propargylacetylimidazol, die man, so wie sie ist, weiterverwendet.
4. Kondensation.
Man gibt diese Lösung zu dem gemäß Punkt 1) erhaltenen Magnesiumenolat und rührt über tfacht bei Raumtemperatur.
Man säuert durch Zugabe von 4 ^iger Chlorwasserstoffsäure
an, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet, behandelt
mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene ein. Man leitet den Rückstand über Aluminiumoxid, eluiert
mit Methylenchlorid und erhält 6,03 g 3~Oxo-6-heptinsäureäthylester,
den man so wie er ist in der nächsten Stufe verwendet. Die Verbindung liegt in Form von schwach-gelben
Prismen vor, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in V/asser unlöslich sind und einen
Schmelzpunkt von 250C aufweisen.
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SSUFiS B: 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
•κ ..
Man löst 10 g 3-Oxo-6-heptinsaureäthylester in 60 cm Athanol,
gibt 30 cm Ortho-ameisensäureäthylester und 0,35 cm
konzentrierter Schwefelsäure hinzu und destilliert unter
Einleiten von Stickstoff im Verlauf von 45 Minuten 25 cm
des Lösungsmittels ab. Man kühlt ab, gibt Methylenchlorid
hinzu, wäscht mit 2n ITatriumhydroxydlösung und extrahiert
mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über
Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und
dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographyert
den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Hethylenchlorid
und erhält T»05 g 3"-Äthoxy-6-in-2-hepteiisäureäthylester in
Form einer schwach-gelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und im Wasser unlöslich
ist.
Den 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester kann man auch in folgender Weise herstellen:
Man vermischt unter Stickstoff 10,1 g 3-0>:o-6-heptinsäureäthylester,
100 cm Äthanol, 20 cnr Ortho-ameisensäureäthylester
und 1 g p-Toluolsulfonsäure und erhitzt während
1 Stunde und 20 Hinuten am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt Methylenchlorid hinzu, gießt die Reaktionsmischung in
100 cm gekühlter 1n NatriumliydroxydlÖsung, wäscht die organischen
Phasen mit gekühlter 1n Natriumhydroxydlösung, dann mit einer wäßrigen liatriumchloridlösung, reextrahiert
die Waschlösungen mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten
organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatography, ert
den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 6,716 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptinsäureäthylester,
der mit dem oben genannten identisch ist.
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STUPE C: 3-Ätlioxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensä-ureäthylester
______
Man kühlt eine Mischung von 2 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
und 15 cnr Tetrahydrofuran auf -25°C ab, gibt 9,25 cm einer 1,085n Butyllithiumlösung in Äther hinzu,
läßt während 1 Stunde und 30 Minuten bei -25°C stehen, kühlt auf -3O0C ab und gibt 3 g d-Chlorheptanal (erhalten
gemäß dem von KRATTIGER, Bull.Soc.Chim. 1953j 222 beschriebenen
Verfahren) hinzu. Man läßt während 30 Minuten bei -200C und dann v/ährend 30 Minuten bei O0C stehen und läßt
dann die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gekühlte Mononatriumsulfatlösung,
extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasenmit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
dann mit Wasser und schließlich mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene ein. Man
chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid, das 0,50 $ Aceton enthält, reinigt den
Rückstand durch eine erneute Chromatographie über Kieselgel unter Eluierung mit Methylenchlorid, das 0,25 i» Aceton
und dann 0,50 °/o Aceton enthält und erhält 1,85 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester
in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse C18H29O4C
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 nwu
Max. bei 237 nwu
| - 544, | 87 | ber.: | Cl | 28 |
| gef.: | 10, | 3 | ||
|
1 io
1 cm |
10, | |||
| 357 | ||||
| nol) E |
||||
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-25- 212U29
STUPE D: 3-Oxo-8-hydroxy-9--chlor-6-tetradecinsäureäthyl~
ester
Man erhitzt eine Mischung von 6,95 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester,
70 cnr Äthanol und 35 cm 2n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Stickstoff
während 1 Stunde und 30 Minuten auf 500C. Dann kühlt
man ab, gießt die Eeaktionsraischung in Wasser, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur
Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene
ein. Man erhält 6 g des rohen 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor~6-tetradecinsäureäthylesters,
den man durch Chromatographie über Kieselgel und durch Eluieren mit einer Cyclohexan/-Äthylacetat-Mischung
(70/30) reinigt.
Die Verbindung liegt vor in Form von schwach-gelben Kristallen, die in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich
sind,
Analyse C16H25O4Cl =316,82
Cl
ber.: 11,2 # gef.i 11,4 $>
1. Äthanol
Max. bei 244 m/u E J ^ = 34
Infl. um 279 m/υ E 1 cm = 6
/υ E 1 cm
2. Äthanol, i/iOn NaOH
2. Äthanol, i/iOn NaOH
yu E ]Cm
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Max. bei 275 nyu E ]Cm = 668
212H29
Man kann den 3-0xo-8-hydroxy-9~chlor-6-tetradecinsäureäthylester,
ausgehend von 3-Athoxy-6-in-2-heptensäureäthylester (erhalten in der STUi1E B) auch in folgender Weise herstellen:
1. Kondensation
!■lan kühlt eine Mischung von 6,5 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
und 110 cm Tetrahydrofuran auf -600C ab, gibt 29 cm einer 1,6n Butyllithiumlösung in Hexan unter
Rühren während 3 Stunden hinzu, gibt daraufhin eine Lösung von 9,7 g α-Chlorheptanal in 25 cm tetrahydrofuran
hinzu und rührt während 1 Stunde bei -600C.Dann
läßt man die Temperatur auf 00C steigen, gießt* die Reaktionsmischung
in eine wäßrige gesättigte, eisgekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht
die Ätherphasen mit einer wäßrigen gesättigten Eatriumbicarbonatlösung
und dann bis zur" Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft zur Trockene ein.
2. Hydrolyse
Man löst den Rückstand in 100 cm Äthanol und 5O15 cm
2n Chlorwasserstoffsäure, indem man während 1 Stunde und
30 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 50 bis 600C erhitzt. Man kühlt ab und gießt die Lösung in eine
Mischung von Eis und V/asser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 16 g des rohen 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylesters.
3. Reinigung
Man vertreibt die in den 16 g der rohen Verbindung enthaltenen
flüchtigen Produkte durch Destillation unter vermindertem Druck. Bei Beendigung der Destillation kühlt
man ab, nimmt den Rückstand in Äther auf, behandelt mit
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- 2^ - ■ 212U29
Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene ein.
Man löst den Rückstand in 5 cnr Isopropyläther, gibt unter Rühren 4 Volumen Petroläther hinzu, kühlt die Lösung
auf-600C ab, gibt bis zur Bildung einer Abscheidung
Petroläther hinzu und dekantiert.
Man vermischt die Abscheidung mit 22 cmJ Äthanol und
113 cm einer gesättigten Rupfer-II-acetatlösung, rührt
die Mischung über Nacht, dekantiert, wäscht den gebildeten Kupfer-II-komplex mit Wasser und saugt ab. Man
bringt den Komplex in Petroläther in Suspension, rührt während 1 Stunde in einem Bis/Wasser-Bad, filtriert,
wäscht den Filter mit eisgekühlten Petroläther und dann mit einer eisgekühlten Mischung von Petroläther und
Äther (2/1) löst den Niederschlag in Methylenchlorid,
säuert durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, gibt Methylenchlorid hinzu und wäscht die Methylenchloridphase
mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung
und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft zur Trockene ein und erhält 3-0xo-8-hydroxy-Q-chlor-ö-tetradecinsäureäthylester,
der mit dem oben genannten identisch ist.
STUFE Ξ: ^-Oxo-e-hydroxy-i^-chlor-cis-G-tetradecensäureäthylester
Man gibt 240 mg Palladium auf Bariumsulfat (Gehalt 5 cß>) in
cm Äthylester, spült und leitet während 30 Minuten einen
■2
Wasserstoffstrom ein. Nach der Absorption von 6 cm Wasserstoff,
gibt man eine Lösung von 3»03 g 3-0xo-8-hydroxy-SJ-chlor-ö-tetradecinsäureäthylester
in 5 cnr Äthylacetat,
3 *i
die 0,3 cm Chinolin enthält, hinzu und spült mit 15 cm
Äthylacetat. Man spült, leitet dann während 2 Stunden einen Viasserstoff strom einj nach der Absorption von 223 cm
filtriert man, spült den Euter mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit 0,5n Chlorwasserstoffsäure und dann
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mit .Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 3 g 3-0xo-8-4aydro:xy-9--clilor--cis--6-tetradecensäure·-
äthylester in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich
ist.
Analyse C16H27O4Cl = 318,84
| 60 | C | 8 | H | 1 | Cl | |
| ber.: | 60 | ,27 | 8 | ,54 | 1 | 1,12 |
| gef.: | ,0 | ,4 | 0,8 | |||
U.V.-Spektrum (Äthanol)
1 io
Infl. um 226 m/u E 1 cm = 25
Max. bei 243 m/u E 1 cm = 32
STUPE F: 3-0xo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester
Man löst 5 g 3-0xo-8~hydroxy-9~chlor-cis-6-tetradecensäureäthylester
in 50 cm tert.-Butanol und gibt unter Stickstoff
32 cm einer 1n Kalium-tert.-butylatlösung in tert.-Butanol
hinzu, währenddem man während 45 Minuten rührt. Man gibt Methylenchlorid hinzu, gießt in eine wäßrige gesättigte
Mononatriumphosphatlösung, extrahiert in Methylenchlorid,
wäscht die organischen Phasen mit V/asser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft
im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographyert den Rückstand
über Kieselgel, eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
(l/l) und erhält 3,4 g 3-0xo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester
in Form einer schwach-gelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich
ist.
109846/1963
| Analyse C^i | 26°4 = 282»38 | ber.; | ί | 1 1 |
68 | C | 9 | H |
| gef.: | 68 | ,05 | 9 | ,28 | ||||
| ,3 | ,4 | |||||||
| E | cm | |||||||
| U.V.-Spektrum | ι (Äthanol | = 49 | ||||||
| Max. bei 246 | m/U | |||||||
STUPE G: 3-N-Pyrrolidyl-trans~8,9~epoxy-2-cis-6-tetradecad
iensäureäthylester
Man vermischt 1,5 g S-Oxo-trans-Sjg-epoxy-cis-ö-tetradecensäureäthylester,
15 cm Benzol, 1,5 cm Pyrrolidin und 75 mg p-Toluolsulfonsäure. Man spült mit Stickstoff und
läßt die Reaktionsmischung während 4 Tagen unter Rühren und bei Raumtemperatur stehen. Nach Ablauf dieser Zeit
verdampft man im Vakuum zur Trockene, gibt Toluol hinzu um das überschüssige Pyrrolidin zu vertreibt, nimmt
Methylenchlorid auf, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die
vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum
zur Trockene ein.^~Man erhält 1,9 g 3-N-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureathylester
in Form eines amorphen dunkelgelben Produktes, das in Alkoholen und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse C20H33O3II = 335,47
ber.: 4,17 1" gef.: 4,9 %
109846/1963
- 50 - . 212H29
Π»V«-Spektrum (Äthanol)
Infl. um 230 m,u E 1 cm = 70
Max. bei 289 - 290 m/U E ] * = 740 ;. ■ ■
f I CIH
I.R.-Spektrum
Abwesenheit von -OH
Banden bei 1 671, 1 565, 1 446 und 1 143 cm"1.
STUFE H: 3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
Man gibt 9,3 g 3-lT-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureäthylester
in 110 cm Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff 4,3 g Hatriumamid hinzu. Man
läßt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen, gießt dann die Reaktionsmischung
in eine wäßrige eisgekühlte Mononatriumphosphatlösung,
extrahiert in Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt
mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein» Man chromatographyert den Rückstand
über Kieselgel und erhält 3,4 g 3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
in Form einer gelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol
und Chloroform löslich und in V/asser unlöslich ist.
Analyse C25H28OgIi2 = 476,47 (Dinitrobenzoat)
| C | 98 | 5 | H | 5 | ,88 | |
| ber.: | 57, | 8 | 6 | ,88 | 6 | ,1 |
| gef.: | 57, | ,0 | ||||
109846/1963
" 31 - 212U29
STUPE I: 3~(3l-a-Tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)-eyclopcntanon-2-carbonsäurcäthylester
Man löst 3 g 3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenylj-eyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
in 10 cur Äther, kühlt auf O0C ab und gibt 4 Kristalle p-Toluolsulfonsäure und dann 4 cm
Dihydropyran hinzu. Man.läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur steigen, gibt wasserfreies
Natriumcarbonat hinzu und rührt während 1 Stunde unter Stickstoff. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und
das überschüssige Dihydropyran unter vermindertem Druck und erhält 3»89 g 3-(3l-a-Tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)·
cyclopentanon-2-carbonöäureäthylester in Form einer farblosen
Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse
| C21H34°5 | = 366 | 68 | C | 9 | H |
| 68 | ,85 | 9 | ,29 | ||
| ber.: | ,9 | ,0 | |||
| gef.: | |||||
Herstellung ·νοη 15α.-Hydroxy-9-oxo-5-·cis-13-trans-prostadiensäuremethylester
STUPE A: 15a-(a-Tetrahydrop;yTanyloxy)-9-oxo-8~carbäthoxy
cis-13-trans-prostadiensäureäthylester
Zu einer Lösung von 3,3 g 3-(3'a-Tetrahydropyranyloxy-trans-1l-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
in 15 enr Benzol gibt man 1,165 g Kalium-tert.-butylat unter Stickstoff
und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt dann eine Lösung von 2,76 g 7-Brom-5-heptensäureäthylester in
109846/1963
-32- 212U29
5 cm Benzol hinzu und läßt die Reaktionsmischung während
24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt dann die Mischung in eine wäßrige eisgekühlte Mononatriumphosphatlösung,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit V/asser,
reextrahiert die Waschwässer mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat
und dampft zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Cyclohexan/-Äthylacetat-Mischung
(80/20) und erhält 3,9 g 15ot-(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-8-carbäthoxy~5-cis--13-trans-prostadiensäureäthylester
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser
unlöslich ist·.
Analyse C50H48O7 = 520
| C | 23 | 9 | H | 1o | |
| ber0 : | 69, | 9 | 9 | ,23 | |
| gef.: | 68, | i2- | |||
Anwesenheit von Carbonyl bei 1 727 und 1 746 cm"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht begehrieben worden.
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STUPE B: 15ac-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10-carbäthoxy-9-oxo-5-cis-13-trans-pro
s tad iensäureätliylest er
Man vermischt 2,8 g 15cL-(o--Tetrahydropyranyloxy)~9-oxo-8-carbäthoxy~5~cis-13-trans-prostadiensäureäthylester
und
•2
5,6 cm einer alkoholischen 1,02n llatriumäthylatlösung und
erhitzt während 7 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt 20 cm Toluol hinzu, destilliert in Alkohol als Azeotrop
ab, bis die Temperatur 11O0C erreicht, kühlt dann die
Reaktionsmischung stark ab, gießt diese unter Rühren in eine wäßrige Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit
Äther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck. Man Chromatograph!ert den Rückstand
über Kieselgel und eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
(90/10), die 1 ύ/αο Triäthylamin enthält und erhält
2,3 g 15a-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10-carbäthoxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäureäthylester
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in organischen Lösungsmitteln löslich
und in V/asser unlöslich ist.
Analyse C50H48O7 =520
| 69 | C | a ι | H | |
| ber. : | 69 | ,23 | 8, | 23 |
| gef.: | ,4 | 9 | ||
Sov/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
109846/1963
STUPE C: 15&-Hydroxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prontadicnoäure
1. Verseifung
Man vermischt 290 mg 15d-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10-carbäthoxy-9-oxo-r5-cis-13-trans-pro
stadien säur cäthyl-
ester, 7»5 cm 0,3n ITatriumhydroxyd und 1 cm Hc than öl
und läßt die Reaktionsmischung während 40 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen. Ilan vertreibt das
Methanol durch Eindampfen bei einer Temperatur unterhalb 40 C unter vermindertem Druck, extrahiert mit Äther,
kühlt mit Eis ab, sättigt die wäßrige Phase mit natriumchlorid und säuert durch Zugabe eisgekühlter 1n Chlorwasserstoff
säure an. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen
bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft bei einer Temperatur unterhalb 30 C zur Trockene ein. Die gebildete 15«(d-TetrahydropyranyloxyJ-IO-carboxy-g-oxo-S-cis-^-transproStadiensäure
ist soweit bekannt in der Literatur nicht beschrieben worden.
2. Decarboxylierung
Man löst den oben erhaltenen Rückstand in 10 cnr Benzol,
bringt während 30 Minuten zum Rückflußsieden und dampft zur Trockene ein. Soweit bekannt, wurde die gebildete
15a-(tt-Tetrahydropyranyloxy)-9-0X0-5-013-13-transprostadiensäure
in der Literatur nicht beschrieben.
3. Hydrolyse
Man löst den Rückstand in 8 cm Äthanol, gibt 5,5 cm
einer v/äßrigen 2 ^igen Oxalsäurelösung hinzu und läßt
die Reaktionsraischung über !lacht bei Raumtemperatur
stehen. Man beseitigt das Äthanol durch Eindampfen unter
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-35- 212H29
vermindertem Druck, extrahiert mit Äther, wäscht die
Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und dampft zur Trockene ein. Man chromatographiert
den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Essigsäure-Mischung
(40/βΟ/Ί) und erhält so 131 mg ^a-Hydroxy-g-oxo-S-cis-IS-transpr0stadiensäure.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STTJPE D: 15a~IIydroxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäurenethylcster
Man verestert die I3I mg der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
ISoL-Hydroxy-g-oxo-S-cis-i^-trans-prootadiensäure
mit Hilfe einer Methylenchloridlösung von Diazomethan. Nach
der Chromatographie über Kieselgel und Eluieren mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (70/30) erhält man 130 mg
IScL-Hydroxy-SJ-oxo^-cis-^-trans-prostadiensäuremethylester
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse C21H54O4 = 350
| C | H | |
| ber.: | 72,0 | 9,7 |
| gef.: | 71,9 | 9,7 |
I.R.-Spektrum
Anwesenheit von OH bei 3 600 cm
Anwesenheit von Carbonyl bei 1 734 cm
Anwesenheit von Carbonyl bei 1 734 cm
-1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
109846/1963
- 3b - 212U29
STUFE E: IJatriumsalz der 15a-Hydroxy-9-oxo-5-cis-13-transprostadiensäure
Man neutralisiert 300 mg 15ot--Hydroxy-9-oxo-5-cis-13-transprostadiensäure
durch Zugabe von 8,7 cm einer 1n ITatriumhydroxydlösung.
Man beseitigt dann durch Extraktion mit Äther die verbleibende Säure, verdampft dann das Wasser
unter vermindertem Druck und erhält so 305 mg des Hatriumsalzes der ISa-Hydroxy-S-oxo-S-cis-^-trans-prostad:
das in Form eines sehr dicken gelben Öles vorliegt.
Analyse C20H51O^lTa = 358
| C | 03 | 8 | H | * | |
| ber.: | 67, | 7 | 8 | ,65 | * |
| gef.: | 66, | ,9 | |||
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
109846/1963
II
SCHEMA 1 212U29
III
Q CO2-AIk
AIk-O2C
C&-
Alkalimetallalkoholat Ll y
HO2C
VI
gegebenenfalls Veresterunp,
I· mit R = Alkyl
109846/1963 I» mit R = H
SCHEMA 2
212U29
OCH2-C=CH
VIII
IX
0-CH2-C2C-(CH2)nC00H
OH
0-CH-CH2-C=C-(CH2)n-Hal1
Alkalimetallcyanid
XII
Veresterungsmittel
XI
XIII
HO-CH2-C=C-(CK2)n-C00Alk1
XIV
katalytische Hydrierung
Halogenierung
Hal-CH2-HC=CH-(CH2)n-CO2Alk1 < HO-CH2-HC=CH-(CH2)n-COOAlk1
Hal-CH2-HC=CH-(CH2)n-CO2Alk1 < HO-CH2-HC=CH-(CH2)n-COOAlk1
III
XV
109846/1963
■ - 39 -SCHEMA 3 212U29
HCSC-CH2-CH2CO2H
-* HCJSC-CH2-CH2-CO2-AIk
GH,-(CH2 )m-CH-CH0
ITIII 1
ITIII 1
XVI
Veresterung
\ f
HCaC-CH0-CH9-C-CH-CO9AIk
2 ι
OAIk
XVII
HaI1 OH
V
V
CH2)a-CH-CH-CSC-(CH2)2-C«CH-C02AIk
XIX
0-Alk.
CH5-
HaI1 OH
.) -CH-CH-CSC-(CH5)5-C-CH5-CO5AIk
: a- c. c π c. c.
XX
Reduktion
Alkalimetallalkoholat
- ( CH2 )n-CH-CH-C«C*· ( CH2 ) g-C
Cyclisierung
CH--(CH0) -CH-CH-C=C-(CH5),-C-CH5-CO0
J C Ui HH *· £ W *■ *-
XXII
gegebenenfalls Blockierung oder
gegebenenfalls Blockierung oder
AIkO.
sekundärenAlkoholfunktion
II«
0
(CH
1098A6/1963
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE :Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I(CH2)n-C02R(Dworin R ein Wasserstoffatom oder einen als Alk., bezeichneten niederen Alkylrest, R-, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Garbalkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen Carboxy- oder niederen Carbalkoxyrest, R~ ein Wasserstoffatoin oder einen a-Tetrahydropyranylrest, m eine ganze Zahl von 3t 4 oder 5 und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, worin, wenn R, einen niederen Carbalkoxyrest bedeutet, R einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R- einen a-=Tetrahydropyranylrest darstellen; wenn R2 einen niederen Carbalkoxyrest darstellt, bedeuten R einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R_ einen a-Tetrahydropyranylrest, unfl wenn R2 einen Carboxyrest darstellt, bedeuten R und R^ ein Wasserstoffatom und R,. einen a-Tetrahydropyranylrest.10 9846/1983212H292. Derivate gemäß Anspruch 1,der allgemeinen Formel(CH2)n-C00Rv/orin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 2, 5 oder 4 und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie die Salze der Säure (I1 R = H) mit einer therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Base.4. 15a-Hydroxy-9-oxo-5~cis-13-trans-prostadiensäuremethylester.5. Hatriumsalz der 15cc~Hydroxy-9--oxo-5~cis-13-transprostadiensäure.6. Derivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel IV109846/ 1963212H29O CO2-AIk(OH(CII2)m-0I(IV)worin Alk und AIk1, die gleichartig oder verschieden sein können, einen niederen Alkylrest, m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten.5-cis-13-trans-prostadiensäureäthyloster.Derivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel VAIk-O2C(V)Worin Alk und AIk1, die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Alkylrest, m eine ganze Zahl von 3» 4 oder und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten.109846/ 1 9639. i5a-(d-Tetraliyäropyranyloxy)~10-carbätlioxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäureäthylester.Derivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel(CH2Jn-CO2H (CH2)m-CH(VI)worin m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 "und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten.11. 15a.-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10-earboxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäure.12. 15oL-(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-5-cis-13-transprostadiensäure.13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II109846/1983AIk-O2Gworin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest und m eine ganze Zahl von 3$ 4 oder 5 bedeuten, in Gegenv/art eines alkalischen Mittels mit einem Halogenalkensäurealkylester der allgemeinen formel IIIHaI-GH2-CH=CH-(HDv/orin Hal ein Chlor- oder Bromatom, Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 2, 5 oder 4 bedeuten, kondensiert, so daß man einen Carbalkoxyprostadiensätsrealkylester der allgemeinen Porinel IVC CO0-AIk0 VAlk1(IV)10 9846/1963erhält, man diese Verbindung mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VAIk-O2C(Y)zu bilden, die man durch Einwirkung eines basischen Mittels verseift, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VIO-(CH2)n-CO2H(VI)zu erhalten, die man in der Wärme behandelt, um die Prostadiensäure der allgemeinen Formel VII109846/1963212H29(CH2)n-C02H(0H2)m-0H(VII)zu bilden, man die letztere Verbindung in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein Derivat der Prostansäure der allgemeinen Formel I1OHerhält, worin E ein Y/asserstoffatom bedeutet und man diese Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft, um den entsprechenden Ester herzustellen, oder mit einer anorganischen oder organischen Base umsetzt, um das entsprechende gewünschte Salz zu erhalten.14. Verfahren zur Hersteilung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 der allgemeinen !Formel IV109846/1963212H29O CO2-AIk(OH2)ffl-0H3(IV)worin Alk und AIk1, die gleichartig oder verschieden sein können, hier und im folgenden einen niederen Alkylrest, IQ eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkyleGter der allgemeinen Formel IIAIk-O2C(II)in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Halogenalkensäurealkylester der allgemeinen Formel IIIHaI-CH2-CH=CH- ( CH2 ) ^/ χΙ1 ν109846/1963212H29worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert, und man den gewünschten Carbalkoxyprostadiensäurealkylester isoliert. ■ ·15. . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 8 der allgemeinen Formel VAIk-O2C(V)worin Alk und Alk., die gleichartig oder verschieden sein können, einen niederen Alkylrest, m eine ganze Zahl von J, 4 oder 5 und. η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Pormel IIAIk-O2C109846/1963in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Halogenalkensäurealkylester der allgemeinen Formel IIIHal-CH2-CH=GH-(CH2)n-C02Alk1worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert, so daß man einen Carbalkoxyprostadiensäurealkylester der allgemeinen Formel IY0 CO2-AIk(IV)erhält und man diese Verbindung mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, um den gewünschten CarbalkoxyprοStadiensäurealkylester herzustellen.16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 10 der allgemeinen Formel VI109846/1963212H2.9(CH0) -CO0H(VI)worin ii eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel IIAIk-O2C(H)in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Halogenalkensäurealkylester der allgemeinen Formel IIIHaI-CH2-CH=CH- ( CH2) ^(III)1098A6/1963worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert, so daß man einen Carbalkoxyprostadiensäurealkylester der allgemeinen Pormol IV(CH2)n-C02-Alk1(IV)erhält, man diese Verbindung mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VAIk-O2C -(CH2)n-CO2-Alk1(Y)zu bilden, öie man durch Einwirkung eines basischen Mittels verseift, um das gewünschte Derivat der ProStadiensäure zu erhalten.109846/1963212U2917. ..- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 8 dor allgemeinen Formel VAIk-O2C-Il(CII2)n-C02-Alk1Cv)worin Alk und AlIr1, die gleichartig oder verschieden sein können, canon niederen Alkylrest, in eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 und η eine ganse Zahl von 2, 3 oder 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Carbalkoxj7"-prostadiensäurealkylester der allgemeinen Pormel IV0 CO9-AIk(CH2)m-CH(IV)mit einem Alkalinetallalkoholat behandelt, um den gewünseli ten Carbalkoxyprostadiensäurealkylester zu erhalten.109846/1963212U2910. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 2 und einen inerten pharmazeutischen Träger enthalten.109846/1963
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4130721A (en) * | 1972-07-24 | 1978-12-19 | The Upjohn Company | 11-Deoxy PGE2 compounds |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870710A (en) * | 1970-04-30 | 1975-03-11 | Roussel Uclaf | Cyclopentanone derivatives |
| USRE29587E (en) * | 1970-04-30 | 1978-03-21 | Roussel Uclaf | Cyclopentanone derivatives |
| US3920827A (en) * | 1971-06-24 | 1975-11-18 | Alza Corp | Pharmaceutical compositions containing therapeutic 5',6'-dihydro-2h-pyran-4'-yloxy prostaglandins |
| US4074045A (en) * | 1973-07-20 | 1978-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2H-cyclopenta b!furan-2-ones and process for preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1198071A (en) * | 1966-08-09 | 1970-07-08 | George Erich Just | Improvements in or relating to Prostaglandin Analogues and the Manufacture thereof |
-
1970
- 1970-04-30 FR FR707015910A patent/FR2085654B1/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-04-26 IL IL36726A patent/IL36726A/xx unknown
- 1971-04-28 PL PL1971147805A patent/PL81594B1/pl unknown
- 1971-04-28 CH CH624871A patent/CH539596A/fr not_active IP Right Cessation
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Cited By (1)
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