AT350046B

AT350046B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenoxy- methyl-phenoxypropionsaeurederivaten

Info

Publication number: AT350046B
Application number: AT175377A
Authority: AT
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1973-08-21
Filing date: 1977-03-15
Publication date: 1978-10-15
Also published as: ATA175377A; AT350047B; ATA175477A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen p-Phenoxymethyl-phenoxypropionsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Q H, F, Cl oder Br, R H oder CH, Z -OH, -ORi oder -NHCH2 CH20H und
Ri Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder l-Methyl-4-piperidyl bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit Säuren oder Basen.

Es wurde gefunden, dass diese Substanzen bei guter Verträglichkeit bemerkenswerte cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiegelsenkende und enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer physiolo- gisch unbedenklichen Salze. mit Säuren oder Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Phenol der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin
Q die angegebene Bedeutung hat oder eines seiner Salze, insbesondere eines einer Alkalimetallsalze, mit einem Phenoxyalkansäurederivat der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin
X Cl, Br, J, OH oder eine veresterte OH-Gruppe bedeutet und R und Z die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +1500C umsetzt und dass man nötigenfalls einen erhaltenen Ester der Formel (I) oder ein erhaltenes Amid der Formel (I) durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in eine Säure der Formel (1)

umwandelt und/oder dass man eine erhaltene Säure der Formel (I) gegebenenfalls mit einem AlkanoloderDi- azo-alkan oder nötigenfalls mit I-Methyl-4-hydroxypiperidin verestert oder dass man nötigenfalls eine erhaltene Säure der Formel (I) oder einen erhaltenen Ester der Formel (I) mit Äthanolamin in ein Amid der Formel (I) umwandelt und/oder dass man gegebenenfalls eine erhaltene basische bzw. saure Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureaddt- tionssalze oder Metall- oder Ammoniumsalze überführt und/oder dass man eine Verbindung der Formel (1) aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base oder Säure in Freiheit setzt.

In den Formeln bedeutet Q vorzugsweise H oder Cl. Z ist vorzugsweise OH. Ri ist vorzugsweise Methyl, Äthyl oder I-Methyl-4-piperidyl.

X bedeutet vorzugsweise Cl oder Br, ferner insbesondere eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, z. B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 bis 6 C-Atomen (z. B. Methansulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6 bis 10 C-Atomen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-NaphthalinsulIo- nyloxy), darüber hinaus auch J, OH oder Acyloxy mit insbesondere 1 bis 7 C-Atomen (z. B. Acetoxy oder oder Benzoyloxy).

Die Phenole der Formel (II) sind grösstenteils bekannt. Sie können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (IE) sind z. B. erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxybenzylalkohol mit einer Verbindung der Formel X-CH (CH)-CO-Z und, falls erwünscht, anschliessende Umwandlung der alkoholischen OH-Gruppe in einen andern Rest X (z. B. durch Reaktion mit einem anorganischen Säurehalogenid oder durch Acylierung).

EMI2.1

B.(z.B. Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium), einem Metallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat (z. B. des Li, Na, K oder Ca). Die Herstellung des Phenolats wird vorteilhafterweise in Gegenwartelnes
Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B.

Kohlenwas- serstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol}, Äther (z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydro- furan (THF], Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther), Amide (z. B. Dimethylforma. mid [DMF] oderHexame- thylphosphorsäuretriamid lHMPT], Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z. B. Aceton oder Butanon).

Das Phenolat der Formel (II) wird mit einer Verbindung der Formel (III) vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z. B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwen- det worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150 C durchgeführt, vorzugswei- se zwischen 20 und 120 C.

Das Metallsalz des Phenols der Formel (II) kann auch in situ gebildet werden ; in diesem Falle lässtman das Phenol und die Verbindungder Formel (III) miteinander in Gegenwart einer Base reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, dass man das Phenol und die Verbindung der Formel (III) (X = Cl oder Br) zusammen mit einer alkoholischen (z. B. äthanolischen) Natriumalkoholatlösung mehrere Stunden kocht.

Es ist auch möglich, dass freie Phenol der Formel (II) mit einem Hydroxyderivat der Formel (III) (X = OH) umzusetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als Kondensationsmittels eignen sich saure Dehydratisierungs-Katalysatoren, z. B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, NaHS04 oder KHSO4, disubstituierte Kohlensäureester, wie Diarylcarbonate (z. B. Diphenylcarbonat) oder insbesondere Dialkylcarbonate (z. B. Dimethyl-oder Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z,B. Dicyclohexylcarbodlimid). Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmässig in einem Überschuss dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100OC, vorzugsweise 50 und 60OC, durchgeführt.

Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Carbonat arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmässig zwischen 100 und etwa 210OC, insbesondere zwischen 180 und 2000C, wobei man einen Umesterungskatalysator wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einAlkoholat (z. B. Natriummethylat) hinzugeben kann.

Eine Solvolyse eines Esters oder Amids der Formel (I) erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse in saurem oder alkalischem Medium.

Ester der Formel (I) können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel (I) mit dem betreffenden Alkohol der Formel R 1 OH umsetzt, vorzugsweise in Ge-
EMI2.2
re, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 0 C und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt. Weiterhin kann manin Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetallsalzen (wie CuSO oder ZnCI ) oder von Molekularsieben.

Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B.

Chloroform oder l, 2-Dichloräthan) zusetzt.

UntermildenBedingungenverläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz vorzugsweise äquimolarer Mengen an Carbodimiden (z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Benzol oder I, 2-Dimethoxyäthan verwenden und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Die erhaltenen Säuren bzw. Ester der Formel (I) werden durch Behandelnmit Äthanolamin amidiert. Die Amidierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Man arbeitet in Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich z. B.

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
EMI2.3
oder 1, 2-DicMoräfhan, Äther wie Diäthyläfher, THF oder Dioxan, AmidewleDMF, Dimethyl-acetamid oder HMPT. Es ist auch möglich, einen Überschuss Äthanolamin als Lösungsmittel zu verwenden.

Die Gegenwart eines Katalysators oder eines Dehydratisierungsmittels kann zweckmässig sein. Die Temperaturen bei der Amidierung liegen zweckmässig zwischen etwa -20 und 2000C. Es Ist vorteilhaft, dieAmidie- rung zweistufig durchzuführen, indem man die Säure zunächst in ein Säurehalogenid, z. B. mit Thionylchlorid in das Chlorid überführt und dieses dann mit Äthanolamin umsetzt.

Eine basische Verbindung der Formel (I) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden.
EMI3.1
diese Umsetzungkommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.sche oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäu-
EMI3.2
stoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.

Anderseits können die sauren Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Ntrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze.

Umgekehrt können Verbindungen der Formel (I) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendetwerden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischenstoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Poly-
EMI3.3
nen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10und 1000mgpro Dosierungseinheitverabreicht.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben."ÜblicheAufarbeitung"bedeu- tet : Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt das erhaltene Produkt durch Destillation oder Kristallisation.

Beispiel 1 : a) Manlöst 2, 3 g Natrium. in 250 ml absolutem Äthanol, gibt 11, 2 g p-Fluorphenol und 30 g 2- (p-Brom- methylphenoxy) -2-methyl-propionsäure-äthylester [erhältlich durch Umsetzung von p-Hydroxybenzyl- alkohol mit 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester zu 2- (p-Hydroxymethylphenoxy) 2-methyl-pro- pionsäureäthylesterund anschliessende Reaktion mit SOBr2] hinzu, kocht 3 h und dampft ein. Nach üb- licher Aufarbeitung erhält man 2- (4-p-Fluor-phenoxymethyIphenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthyl- ester, Fp. 54 bis 55 C.

Analog erhält man aus den entsprechenden Phenolenmit2-p-Brommethylphenoxy-propionsäureäthyl-
EMI3.4
:(roh) ; 2- (4-p-Bromphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester (roh).

b) 7 g 2-p-Fluor-(4-phenoxymethylphenoxy)-propionsäureäthylester werden mi 7 g KOH in 70 ml Ätha- nol 2 h gekocht. Man dampft ein, löst in Wasser, wäscht mit Äther, säuert an, arbeitet wie üb- lich auf und erhält 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, Fp. 143 bis 144 C.

Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester :
2- (4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, Ep. 156 bis 1580C ;
EMI4.1
(4-Phenoxymethylphenoxy) -2-methyl-propionsäure,c) Man löst 5 g 2-(4-Ghlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure in 200 ml gesättigter methanolischer
Salzsäure, lässt 12 h bei Raumtemperatur stehen, kocht 2 h, und dampft ein. Nach üblicher Aufarbei-
EMI4.2
weise mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäuremethylester, Ep. 70 bis 71 C. e) Man löst 3,04 g 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure in 12 ml HMPT und ver- setzt bei 10 C mit 0,72 ml Thionylchlorid. Nach 2stündigen Rühren bei-50C werden 1, 23 g 1-Me- thyl-4-hydroxypiperldin zugegeben.

Man rührt über Nacht bei 20OC, giesst auf Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-(1-methyl-4-pipe- ridyl)-ester, Fumarat, Bp. 161 bis 1620C.

Analog erhält man aus der entsprechenden Säure :
EMI4.3
(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-Fp. 134 bis 1350C. f) 3, 04 g 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure werden in 12 ml HMPT gelöst.

Mangibtbei -100C 0,77 ml Thionylchlorid hinzu und rührt das Gemisch 2 h bei -50C. Anschliessend gibt man 2, 5ml Äthanolamin zu und rührt über Nacht bei 200C. Es wird auf Eis gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(4-p-Fluor-phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxyäthylamid, Fp. 88 bis 890C.

Analog erhält man aus der entsprechenden Säure :
2- (4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure- 2-hydroxyäthylamid,
Fp. 110 bis 1120C.

Beispiel 2 : a) Analog Beispiel la) erhält man aus den berechneten Mengen p-Chlorphenol und
2- (p-Brommethylphenoxy)-propionsäure-Natriumsalz
2- (p-Brommethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-
EMI4.4

die folgenden Verbindungen
2- (4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure,
Fp. 156 bis 1580C ;
2- (4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy) -2-methyl-pro- pionsäure- (l-methyl-4-piperidyl)-ester,
Fumarat, Fp. 134 bis 1350C ;

EMI5.1
(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy) -2-methyl-pro-methyl-4-piperidyl)-ester mit KOH in Äthanol zu 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-pro- pionsäure, Fp. 151 bis 153 C. c) AnalogBeispiel 1b) verseift man 2-(4-p-Chlorphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hy-
EMI5.2
kühlt ab, versetzt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erbält 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-me- thyl-propionsäure-äthylester, Fp. 54 bis 55 C.

Beispiel 4 : a) Analog Beispiel ld) setzt man 2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure mit Di- azoäthan zu 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester um, Fp. 54bis 550C. b) Manlöst 1 g2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester in 5 ml HMPT, gibt
2 ml Äthanolamin zu, rührt 72 h bei 30 C, arbeitet wie üblich auf und erhält2--p-Fluorphenoxy- methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure-2-hydroxyäthylamid, Fp. 110 bis 1120C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen p-Phenoxymethylphenoxypropionsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI5.3 worin EMI5.4 OHundR@ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder l-Methyl-4-piperidyl bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der allgemeinen Formel EMI5.5 worin Q die angegebene Bedeutung hat oder eines seiner Salze, insbesondere eines seiner Alkalimetallsalze, mit einem Phenoxyalkansäurederivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin X Cl, Br, J, OH oder eine veresterteOH-Gruppe bedeutet und R und Z die angegebene Bedeutung haben in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +1500C umsetzt und dass man nötigenfalls einen erhaltenen Ester der Formel (I)

oder ein erhaltenes Amid der Formel (I) durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in eine Säure der Formel (I) umwandelt und/oder dass man eine erhaltene Säure der Formel (I) gegebenenfalls mit einem Alkanol oder Diazoalkan oder nötigenfalls mit 1-Methyl-4hydroxypiperidinverestert oder dass man nötigenfalls eine erhaltene Säure der Formel (I) oder einen erhaltenen Ester der Formel (I) mit Äthanolamin In ein Amid der Formel (I) umwandelt und/oder dass man gegebenenfalls eine erhaltene basische bzw. saure Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säurebzw. Base In eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder Metall- oder Ammoniumsalze überführt und/oder dass man eine Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base oder Säure In Freiheit setzt.