DE2342118C2 - Phenoxypropionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Phenoxypropionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
15
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit
2. 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropionsäurederiväien
nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Phenol der allgemeinen Formel II Q-^T^^O — CHj^^V-OH (Π)
worin
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
30
X-CR(CH3)CO-Z
III
b) worin
veresterte OH-Gruppe bedeuten und R und Z die angegebene Bedeutung haben
oder mit einem Trihalogenmethan und Aceton in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt
oder daß man
ein Phenol der allgemeinen Forme! IV
ein Phenol der allgemeinen Forme! IV
-OH
35 worin
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
^-0-CR(CH3)CO-Z (V)
worin
X, R und Z die angegebene Bedeutung haben umsetzt oder daß man
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
-0 —CH2-
-Q-CR(CHj)-W
(VI)
worin
Q, R und Z die angegebene Bedeutung haben den Rest W in den Rest -CO-Z umwandelt
und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Rest
Z durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden, esterbildenden oder amidierenden
Mitteln in einen anderen Rest Z umwandelt und/oder daß man gegebenenfalls
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säuren oder
Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. Metali- bzw. Ammoniumsalze
Oberführt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem ihrer Salze
durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung räch Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Phenoxypropionsäurederivate der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 sowie deren
physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen.
Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit bemerkenswerte cholesterinspiegelsenkende,
triglyceridspiegelsenkende und enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als
Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen
Salze.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nach Anspruch 3.
In den Formeln bedeutet Q vorzugsweise H oder Cl. Z
ist vorzugsweise OH. R1 ist vorzugsweise Methyl, Äthyl
oder l-Methyl-4-piperidyl.
X bedeutet vorzugsweise Cl oder Br, ferner insbesondere eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
z. B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 -6 C-Atomen (z. B. Metha.nsulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit
insbesondere 6—10 C-Atomen (ζ, B, Benzolsulfonyloxy,
p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-NaphthaIinsulfonyloxy),
darüber hinaus auch J, OH oder Acyloxy mit insbesondere 1-7C-Atomen (z.B. Acetoxy oder
Benzoyloxy).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können insbesondere nach an sich bekannten, in der Literatur
beschriebenen Methoden durch Reaktion der Phenole der allgemeinen Formeln II bzw. IV mit den
Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. V erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen
Formeln III und IV sind größtenteils bekannt Sie können nach an sich bekannten Methoden erhalten
werden. Die Phenole der allgemeinen Formel II sind beispielsweise herstellbar durch Umsetzung von p-Nitrobenzylbromid
mit einem Phenol der allgemeinen Formel FV zum p-Nitrobenzyl-p'-Q-phenyläther, Reduktion
zur Aminoverbindung, Diazotieren und Verkochen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind
z. B. erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxybenzylalkohol
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III und, falls erwünscht, anschließende Umwandlung der
alkoholischen OH-Gruppe in einen anderen Rest X (z. B. durch Reaktion mit einem anorganischen Säurehalogenid
oder durch Acylierung).
Beispielsweise kann das Phenol der allgemeinen Formel II bzw. IV zunächst in ein Salz übergeführt
werden, insbesondere ein Metallsalz, z. B. ein Alkalisalz
(Li-, Na- oder K-SaIz). Man kann das Phenol mit einem metallsalzbildenden Reagenz umsetzen, z.B. einem
Alkalimetall (z. B. Na), einem Alkalihydrid oder -amid
(z.B. LiH oder NaH, NaNH2 oder KNH2), einem
niederen Alkalialkoholat (z. B. Lithium-. Natrium- oder
Kaliummethylat, -äthylat oder -tert-butylat), einer von
einem Kohlenwasserstoff abgeleite-ten Organometallverbindung
(z. B. Butyllithium, Phen> ,lithium oder Phenylnatrium), einem Metallhydroxid, -carbonat oder
-bicarbonat (z. B. des Li, Na, K oder Ca). Die Herstellung
des Phenolats wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder
Xylol), Äther (z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther),
Amide (z. B. Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT)), Alkohole
(z. B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z. B. Aceton
oder Butanon).
Das Phenol der allgemeinen Formel II bzw. IV oder ein Salz desselben wird mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel III bzw. V vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z. B.
des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes
Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung wird in der Regel bei
Temperaturen zwischen -20 und 150° durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 120°.
Das Metallsalz des Phenols der allgemeinen Formel II (bzw. TV) kann auch in situ gebildet werden; in diesem
Falle läßt man das Phenol und die Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. V miteinander in
Gegenwart einer Base reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man das Phenol
und die Verbindung der allgemeinen Formel UI bzw. V (X-Q oder Br) zusammen mit einer alkoholischen (z. B.
äthanolischen) Matriumalkoholatlösung mehrere Stunden zum Sieden erhitzt
Es ist auch möglich, das freie Phenol mit einem Hydroxyderivat der allgemeinen Formel III bzw. V
(X=OH) umzusetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als Kondensationsmittel
eignen sich saure Dehydratisierungs-Katalysatoren,
z. B, Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
p-ToluoIsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure,
NaHSO4 oder KHSO4, disubstituierte Kohlensäureester,
wie Diarylcarbonate (z. B. Diphenylcarbonat) oder
ίο insbesondere Dialkylcarbonate (z.B. Dimethyl- cwler
Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid).
Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem
Oberschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100°,
VOrZ1JgSWeISe 50 und 60°, durchgeführt Es können
jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Carbonat
arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen 100 und etwa 210°, insbesondere
zwischen 180 und 200°, wobei man einen Umesterungskatalysator
me Natrium- oder Kaliumcarbonat oder ein
weiterhin nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel
VI erhältlich, indem man in diesen den Rest W in den Rest - CO - Z umwanden, insbesondere durch Solvolyse
(vorzugsweise tydrolyse), ferner z. B. durch Amidierung
oder Oxydation. Insbesondere bedeutet W CN oder CONH2, ferner z. B. einen der folgenden Reste
(worin R2 und R3 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeuten und diese
Reste gleich oder verschieden und gemeinsam auch Tetramethylen oder Pentamethyfen, gegebenenfalls
unterbrochen durch 0, sein können): CHaIj; COHaI; COOA (worin A einen gegebenenfalls substituierten
Alkylrest mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet); C(OR2J3;
COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet); CONE«**; CONR2R*;
CONHOH; QOH)-NOH; CONHNH2; CON3;
C(OR2J=NH; C(NH2J=NNH2; QNHNH2J=NH;
CSOH; COSH; CSOR2; CSNH2; CSNH2; CSNHR2;
CSNR2R3; CH2OH oder CHO. Verbindungen der
allgemeinen Formel VI sind z. B. erhältlich durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel II mit
einer Verbindung der aligemeinen Formel X-CR(CHs)-W oder eines Phenols der allgemeinen
Formel IV mit einer Verbindung, die der allgemeinen Formel V entspricht, aber an Stelle der Gruppe
-CO-Zden Rest W trägt
Eine Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel VI (W = funktionell abgewandelte COOH-Gruppe)
kann in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen —20° und 300°,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren
eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; als basische
Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Äther
wie THF, Dioxan; Amide wie DMF; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder
deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Man kann aber die Säureabkömmliche z. B.
auch in Äther oder Benzol unter Zusatz von starken
Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel
durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien zu Carbonsäuren der allgemeinen
Formel I (Z=OH) verseifen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Hydrolyse von Amiden oder Nitrilen (allgemeine
Formel VI), (W=CONH2 oder CN), die in saurem (z. B.
mit Essigsäure/HCl) oder alkalischem (z. B. mit KOH in
Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann.
Man kann auch Säurehalogenide, Anhydride oder Nitrile der allgemeinen Formel VI (W=COHaI,
COOAcyl oder CN) durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, gegebenenfalls
in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, Pyridin oder eines dem verwendeten
Alkohol entsprechenden Alkalialkoholats, nach in der Literatur beschriebenen Methoden in Ester der
allgemeinen Formel I (Z=OR1) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des betreffenden
Alkohols und arbeitet bei Temperaluren zwischen 0° und Siedetemperatur.
Weiterhin kann man Ester der allgemeinen Formel I (Z=OR') erhalten, indem man Verbindungen der
allgemeinen Formel VI, worin W eine Thioester-, Iminoäther-, Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-,
Amidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppierung bedeutet, mit verdünnten wäßrigen Basen oder
Säuren, z. B. Ammoniak, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3,
HCL H2SO4, unter Zusatz des betreffenden Alkohols der
allgemeinen Formel R1OH und Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak, Aminen, Hydrazinderivaten
oder Hydroxylamin solvolysiert Die meisten Iminoätherhydrochloride zerfallen in wäßriger Lösung
schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Ammoniumchloride. Die Solvolyse mancher Amidoxime
oderThioamide erfolgt erst bei Temperaturen bis zu 100°.
Weiterhin ist es möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel VI, insbesondere die Säurehalogenide
(W=COHaI), nach an sich bekannten Methoden durch Reaktion mit Athanolamin die die entsprechenden
Äthanolaihide überzuführen. Alkohole und Aldehyde der allgemeinen Formel VI (W = CH2QH bzw. CHO)
können nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit CrO3 oder KMnO4, zu den Carbonsäuren der allgemeinen
Formel I (Z=OH) oxydiert werden.
Gewünschtenfalls kann man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Rest Z durch
Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden,
esterbildenden oder saldierenden Mitteln in einen anderen Rest Z umwandeln.
Eine Solvolyse eines Esters oder Amids der allgemeinen Formel 1 (Z = OR1 oder NHCH2CH2OH)
kann nach den vorstehend angegebenen Bedingungen erfolgen, vorzugsweise durch Hydrolyse in alkalischem
Medium.
Ferner können erhaltene Ester der allgemeinen Formel I (Z = OR1, insbesondere Z = O-tert-Butyl)
durch trockenes Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50 und 350° in die zugrundeliegenden Säuren der
allgemeinen Formel I (Z = OH) übergeführt we-den. Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln
ausführen, z. B. in Wasser, DMF, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, Äthylenglykol oder Benzol, vorzugsweise
unter Zusatz katalytischer Mengen einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Ester der allgemeinen Formel I (Z = OR1) können
nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Säure der
allgemeinen Formel I (Z=OH) mit dem betreffenden Alkohol der allgemeinen Formel ROH umsetzt,
vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCL HBr, HJ, H2SO4, H3PO4,
Trifluoressigsäure, ßenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
oder eines sauren Ionenaustauschers in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels,
wie Benzol, Toluol oder XyIoL bei Temperatu
ren zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Oberschuß eingesetzt
Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Mittel arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetallsalzen
(wie CuSO4 oder ZnCl2) oder von Molekularsieben.
Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B.
Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt Unter
milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz
vorzugsweise äquimolarer Mengen an Carbodiimidsn (z. B. N.N'-Dicyclohexylcarbodi-.,rfd) bindet, wobei man
inerte Lösungsmittel wie Äther, D'oxan, Benzol oder
1,2-Dimethoxyäthan verwenden und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Äthylester)
können auch durch Umsetzen der freien Säuren nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit Diazomethan
(bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden.
Man kann Ester der allgemeinen Formel I (Z=OR1) auch durch Anlagerung der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel I (Z=OH) an Olefine (z.B. Isobutylen) erhalten. Diese Anlagerung gelingt nach in der Literatur
beschriebenen Methoden vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z. B. ZnCl2, BF3, H2SO4, Arylsulfonsäuren,
Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen O und 200°, Drücken zwischen
1 und 303375 bar und in inerten Lösungsmitteln
wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder XyIoL
Weiterhin kann man Ester der allgemeinen Formel I (Z = OR1) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen
der Säuren der allgemeinen Formel I (Z=OH) vorzugsweise der Alkali-, Blei- oder Silbersalze, mit
Alkylhalogeniden, die dem betreffenden Alkohol entsprechen, z. B. solchen der allgemeinen Formel R1HaI,
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol oder Petroläther, oder mit Alkylchlorsulfiten,
z. B. solchen der allgemeinen Formel R1OSOCl
und Thermolyse der erhaltenen Addukte.
Weiterhin können erhaltene Säuren bzw. Ester der allgemeinen Formel I (Z-OH oder OR1) durch
Behandeln mit amidierenden Mitteln in die entsprechenden Äthanolamide (allgemeine Formel I,
Z=NHCH2CH2OH) umgewandelt werden. Als amidier»*ndes
Mittel kommt in erster Linie das Athanolamin selbst in Betracht Die Amidierung erfolgt nach an sich
bekannten Methoden. Man arbeitet ie Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels.
Als L ösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform
oder 1,2-Dichloräthan, Äther wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Amide wie DMF, Dimethylacetamid oder
HMPT. Es ist auch möglich, einen Überschuß Athanolamin als Lösungsmittel zu verwenden. Die Gegenwart
eines Katalysators oder eines Dehydratisierungsmittels kann zweckmäßig sein. Die Temperaturen bei der
Amidierung liegen zweckmäßig zwischen etwa - 20 und
200°. Geht man von den freien Säuren der allgemeinen Formel I (Z = OH) aus, so ist es vorteilhaft, die
Amidierung zweistufig durchzuführen, indem man die Säure zunächst in ein Säurehalogenid, z. B. mit
Thionylchlorid in das Chlorid, überführt, und dieses dann > mit Äthanolamin umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in optischinaktiver oder, falls sie ein Asymmetriezentrum
enthalten, auch in optisch-aktiver Form vorliegen. Racemate der allgemeinen Formel I können nach
Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Carbonsäuren
der allgemeinen Formel I (Z = OH) können z. B. mit optisch aktiven Aminen wie Chinin, Brucin oder
Strychnin in diastereomere Salze umgewandelt werden, ι -, die durch Kristallisation getrennt und hydrolytisch
aufgespalten werden können.
Eine basische Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz
übergeführt werden. Für Hjpsp Umsetzung kcSRfRSR X
solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische
Säuren, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische und heterocyclische ein- oder
mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen- 2>
säure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsrure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäu- jo re, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure,
Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, Naphthalinmono-
und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.
Andererseits können die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Base
in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze
kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, femer
substituierte Ammoniumsalze.
Umgekehrt können Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung
mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in
Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/ oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können
im Gemisch mit festen, Aussigen und/oder halbflüssigen
Arzneimittelträgern als Arzneimittel in die Humanoder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen
kommen solche organischen oder anorganisehen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale
oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise
Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, Emulsionen
oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen
sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder
Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen
können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks-
und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dositrungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit
verabreicht.
Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. »Übliche Aufarbeitung«
bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform,
trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und
reinigt das erhaltene Produkt durch Destillation oder Kristallisation.
a) Man löst 2,3 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol, gibt 21,8 g 4-p-Fluorphenoxymethylphenol
und 13,1 g 2-Brompropionsäureäthylester hinzu, erhitzt drei SkUiiuCii zürn uiCucn ümu υαΐπριt ein.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäu-
reäthylester;öl.
Analog erhält man aus 4-p-Chlorphenoxymethyl-
Analog erhält man aus 4-p-Chlorphenoxymethyl-
phenol mit 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodpropionsäureäthylester:
2-(4-p-Ch!orphenoxymethylphenoxy)-propion-
säis.*äthylester;öl.
Analog erhält man mit 2-Chlor-, 2-Brom- oder
Analog erhält man mit 2-Chlor-, 2-Brom- oder
2-Jodisobuttersäureäthylester:
2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester.
öl 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyI-propionsäureäthylester,
F. 54-55°
2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester,öl
2-(4-p-Bromphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester,
öl.
b) 7 g roher 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure-äthylester
werden mit 7 g KOH in 70 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft ein, löst in Wasser, wäscht mit Äther, säuert
an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure,
F. 143— 144°.
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester:
2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, F. 156 -158°;
2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyI-propionsäure, F. 122 -124°;
2-{4-p-Fhiorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure,
F. 123—125°;
2-(4-p-ChlorphenoxymethyIphenoxy)-2-methyI-propionsäure,
F. 151 -153°; 2-(4-p-Bromphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure,
F. 170-172°.
c) Man löst 5 g 2-{4-p-ChIorphenoxymethyIphenoxy)-propionsäure
in 200 ml gesättigter methanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, erhitzt 2 Stunden zum Sieden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man
2-(4-p-GiiorphenoxymethyIphenoxy)-propionsäuremethylester,
F. 70 - 7 Γ.
d) Man löst I g 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure
in 20 ml Äther und versetzt tropfenweise mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur
bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäuremethylester,
F. 70 — 71".
e) Man löst 3,04 g 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäure
in 12 ml HMPT und versetzt bei 10° mit 0,72 ml Thionylchlorid. Nach 2stündigem Rühren bei -5° werden 1,23 g
l-Methyl-4-hydroxypiperidin zugegeben. Man rührt über Nacht bei 20°, gießt auf Wasser, arbeitet
wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Fluorphenoxyme-
thylphenoxy)-2 methyl-propionsäure-( 1 -methyl-4-piperidyl)-ester,
Fumarat, F. 161 -162°.
Analog erhält man aus der entsprechenden Säure:
2-(4-p-Chlorphenoxymethylphencxy)-2-rriethyl-propionsäure-( 1 -methyl-
_*_ 'Λ W ·η IT *·
-j/ΐμνΐ iuji/-4atviι uiiiaiai
F. 134-135°.
f) 3,04 g 2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure
werden in 12 ml HMPT gelöst. Man gibt bei —10° 0,77 ml Thionylchlorid hinzu
und rührt das Gemisch 2 Stunden bei -5°. Anschließend gibt man 24 ml Äthanolamin zu und
rührt über Nacht bei 20°. Es wird auf Eis gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält
2-(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxy äthylamid, F. 88 - 89°.
Analog erhält man aus der entsprechenden Säure:
2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxyäthylamid,
F. 110-112°.
Zu einem Gemisch aus 20 g 4-Phenoxymethylphenol
und 13,2 g 2-Hydroxy-isobuttersäureäthylester werden
15 g Schwefelsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 bis 60° gerührt Nach dem
Abkühlen versetzt man mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäure-äthylester,
öl.
20 g 4-Phenoxymethylphenol werden in 200 ml Aceton gelöst Man gibt unter Rühren 4 g NaOH und
dann unter Rühren und Sieden tropfenweise 16,7 g 2-Brom-isobuttersäure (oder 12,25 g 2-Chlor-isobuttersäure)
in 60 ml Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wird
abdestilliert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(4-PhenoxymethyIphenoxy)-2-methyI-propionsäure,F.122-124°.
Zu einem Gemisch aus 20 g 4-Phenoxymethylphenol,
100 ml Aceton und 21 g gepulvertem Kaliumhydroxid werden bei 40—50° 30 g Chloroform zugetropft Man
erhitzt 12 Stunden zum Sieden, dampft ein, versetzt mit
Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure,
F. 122-124°.
Man löst 2,3 g Natrium in 250 ml absolutem Äthanol, gibt 11,2 g p-Fluorphenol und 30 g 2-(p-Brommethyl-
■i phenoxy)-isobuttersäure-äthylester [erhältlich durch
Bromierung von 2-p-Methylphenoxyisobuttcrsäurcäthylester
mit N-Bromsuccinimid] hinzu, erhitzt 3 Stunden zum Sieden und dampft ein. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man 2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-
in phenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, F.54 —55°.
r, Ig 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionitril
(erhältlich aus 4-Phenoxymethylphenol und 2-Brom-2-methylpropionitril)
wird in 15 ml Äthanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-'4-Phenoxuniethv!nhenoxv^-2-niethv!nronior!sä||ri*
122-124°. '
122-124°. '
1 g 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter
Salzsäure 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter Natronlauge,
in wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure, F.
156-158°.
1 g 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionamid (erhältlich aus dem Nitril mit Schwefelsäure bei
25°) und 2 g KOH werden in 40 ml Äthanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt Man dampft ein, arbeitet wie üblich
auf und erhält 2-(4-Pbenoxymethylphenoxy)-2-methylpropionsäure, F. 122 - 124°.
Ein Gemisch aus 1 g2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionamid,
2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden zum Sieden erhitzt und
nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(4-p-Chlorphenoxymethylphenoxy)-propionsäure,
F. 156-158°.
Versuchsbericht
In der folgenden Tabelle sind die prozentualen Cholesterinspiegel- (»ChoL«) und Triglyceridspiegelsenkungen
(»T. G.«) verschiedener Verfahrensprodukte im Vergleich zu denjenigen angegeben, die mit dem
Handelspräparat Clofibrat ^-p-Chlorphenoxy^-methyl-propionsäureäthylester)
unter sonst gleichen Bedingungen erhalten wurdea Die Cholesterin-Werte
wurden nach der Methode von Levine et aL, (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposhim,
1967, Mediad, New York, Seiten 25-28), die
Trigtycerid-Werte nach der Methode von Noble and Campbell (Clin. Chem, Band 16, 1970, Seiten 166-170)
an Ratten ermittelt
11 12
Substanz
Clofibrat (Handelspräparat)
2-(4-p-Chloφhenoxyπlelhyl-phem>xy)-2-melhyl-prυpiuιlsiiure
2-(4-p-Chlorphenoxyniithyl-phenoxy)-2-methyl-propionsiiure-(l-niethyl-4-piperidyl-
ester)-fumarat
2-(4-p-Chloφhenoxyι·nethyl-phenoxy)-2-meIhyl-propionsaure-2-hydΓoxyίithylamid
2-(4-p-Bromphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyI-propionsiiure 2-(4-p-Fluoφhenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-iithylester
2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-2-hydroxy-äthylaniicl
2-(4-p-Fluorphenoxymethyl-phenoxy) propionsäure 2-(4-p-Chlorphenoxymethyl-phenoxy)-propionsäure
2-(4-p-Chlorphenoxymethyl-phenoxy)-propionsiiure-methylcstcr
2-(4-Phenoxymet hy l-phenoxy)-2-mclhy !-propionsäure 2-(4-p-Fluc^henoxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-
(l-methyl-4-piperidyl)-ester 30 12 38
| Dosis | Chol. | TG. |
| mg/kg | % | 'I) |
| 100 | 12 | 18 |
| 30 | 15 | 48 |
| 30 | 31 | 36 |
| 30 | 18 | 37 |
| 30 | 27 | 41 |
| 30 | 32 | 39 |
| 30 | 19 | 46 |
| 30 | 19 | 29 |
| 30 | 31 | 42 |
| 30 | 48 | 36 |
| 30 | 31 | 23 |
| 30 | _ | IN |
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Phenoxypropionsäurederivate der allgemeinen Formel-O — CHj- -CR(CHj)-CO-ZworinQ =R =Z =Ri =H, F, Cl, Br oder J,H oder CH3,-OH, -OR' oder -NHCH2CH2OH undAlkyl mit 1 -4 C-Atomen oder l-Methyl-4-piperidyl10
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