DE2538582A1 - Secoprostaglandine - Google Patents

Secoprostaglandine

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DE2538582A1
DE2538582A1 DE19752538582 DE2538582A DE2538582A1 DE 2538582 A1 DE2538582 A1 DE 2538582A1 DE 19752538582 DE19752538582 DE 19752538582 DE 2538582 A DE2538582 A DE 2538582A DE 2538582 A1 DE2538582 A1 DE 2538582A1
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acid
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hydroxy
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DE19752538582
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John Beeh Bicking
Jun Edward Jethro Cragoe
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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Description

Dr. ing. Waiter Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns
8 München έ:ύ,Γ.0..«-ίΐεΐί3.·8ΐΓ. 28 29, AUGUST 1975
15 671 Y
MERCK & CO., IHC. Rahway, Hew Jersey, V.St.A.
Secoprostaglandine
Die Erfindung betrifft neue Aryloxy-, Alkoxy-, Arylthio- und Alkylthio-11,12-secoprostaglandine und Derivate dieser Verbin dungen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
R1-CH-CH2-Y-CH2-A-CH2-R
CH2-Z-CH-CH2-R5 (I)
in der R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe (wobei das salzbildende Gegenion ein pharmakologisch verträgliches Kation, z. B. ein Metall-, wie ein Alkali- oder Erdalkaliion, ein Ammoniumion oder ein von Aminen, wie primären oder sekundären Aminen, z. B. Methylamin oder Dimethylamin, oder quaternären Ammoniumhydroxiden, z. B* Tetramethylammoniumhydroxid, abge-
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leitetes Kation darstellt), einen Carbalkoxyrest (COOAIk), wobei Alk ein C1 „.-,-Alkylrest ist, eine Carbamoylgruppe (-COKH0), eine substituierte Carbamoylgruppe (-CONR RO, wobei
/ι ^C.
R und Έγ jeweils ein Wasserstoffatom, ein C^_^-Alkylrest oder ein Di-nieder-alkylaminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen sein können, oder eine Carbazoylgruppe (-CONHNH0) bedeutet,
1
R eine Acetyl-, Propionyl-, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt,
A eine Methylengruppe (-CH0-) oder ein Sauerstoffatom (-0-) ist Y eine Äthylen-, Vinylen- (insbesondere cis-Vinylen-) oder Äthinylengruppe bedeutet,
Z eine Äthylen-, Vinylen- (insbesondere trans-Vinylen-)- oder Äthinylengruppe darstellt,
ρ
R ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-Alkanoylrest ist und R^-O-R oder-S-R ist, wobei R eine Phenylgruppe, eine substitütierte Phenylgruppe _fz=
wobei X ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Niederalkyl- oder Nieder-alkoxyrest, eine Dimethylamino-, Nitro- oder Mesylgruppe oder ein Nieder-alkanoylrest (in o-, m- oder p-Stellung) ist und η den Wert Λ oder 2 hat (wobei, wenn η 2 ist, X auch eine Methylendioxygruppe sein kann), oder eine
Benzylgruppe, einen Rest -CH? \T/y ' ei^e Pyridyl-, Pyrimidi-
nyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe, einen C^^-Alkylrest oder einen fluorierten Alkylrest darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wegen ihrer strukturellen Verwandtschaft mit den natürlich vorkommenden Prostaglandinen als 11,12-Secoprostaglandine bezeichnet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich insbesondere als Fruchtbarkeitsregler. Man. kann sie in der Veterinärmedizin zur zeitlichen Abstimmung des Östrus und zur Behandlung von Unfruchtbarkeit auf Grund anhaltender Corpus-luteum-PunktLon anwenden. In der Humanmedizin können die erfindungsgemässen Verbindungen als postkoitale empfängnisverhütende
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Stoffe, nach deren Verabreichung die Menses einsetzen, verwendet werden. Besonders wertvolle Fruchtbarkeitsregler stellen jene Verbindungen der Erfindung dar, bei denen R eine 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl- oder Hydroxymethylgruppe und Y eine eis-Vinylengruppe sind.
Auf Grund ihrer ausgeprägten Hemmwirkung gegenüber der Thrombozytenagglomerierung bieten sich die erfindungsgemäßen Verbindungenais Antithrombotika an.
Ausserdem besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere gene, bei denen R eine 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl- oder Hydroxymethylgruppe und Y eine eis-Vinyl engruppe darstellen, eine potentielle Eignung als Antihypertonika in der Humanmedizin. Dies geht aus der Tatsache hervor, dass die Verbindungen, wenn man sie einem Stamm von spontanhypertonischen Ratten oral in Dosen von etwa 1,25 mg/kg verabfolgt, den Blutdruck der Versuchstiere in wirksamer Weise senken. Ein Beispiel für eine Verbindung mit derartiger Wirkung ist 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-1J-(4-fluorphenoxy)-5-cis-tridecensäure.
Die Arzneipräparate können als sterile, injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmazeutisch verträgliche Tabletten oder Kapseln vorliegen; die Präparate können auch zur sublingualen Verabreichung dienen oder die Form von Suppositorien aufweisen. Um eine einfache und zweckmässige Verabfolgung sowie die Gleichmässigkeit der Dosierung zu gewährleisten, ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Einheitsdosen zuzubereiten. Unter "Einheitsdosen" sind für die Veterinär- und Humanmedizin geeignete physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche jeweils eine bestimmte Wirkstoff menge enthalten, die so bemessen wird, dass sie im Rahmen der jeweiligen Therapie zur gewünschten biologischen Wirkung führt.
Die Arzneipräparate (wässrige oder auf Ölbasis) werden vorzugsweise mit Konzentrationen im Bereich von 2 bis *?0 mg/ml herge-
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15 6?1 Y ▼ OCOOCCI
stellt. Geringere Konzentrationen erfordern übermäßige Flüssigkeit smengen, während höhere Konzentrationen als 50 mg/ml schwer beizubehalten sind und besser vermieden werden.
Auf Grund ihrer geringen Herstellungskosten und leichten Zugänglichkeit empfehlen sich die erfindungsgemässen Verbindungen speziell für den Einsatz in der Veterinärmedizin. Insbesondere auf Grund ihrer luteolytischen Eigenschaften stellen sie brauchbare Wirkstoffe für die Östrussynchronisation bei Rindern, Pferden und anderem Nutzvieh dar.
Herstellungsverfahren
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 bei denen R eine
1
Carboxylgruppe, R eine Acetyl- oder Propionylgruppe und R ein Wasserstoffatom darstellen, wobei alle anderen Symbole die vorgenannte Bedeutung haben, werden nach zwei allgemeinen Verfahren hergestellt.
Verfahren A
Diese Methode eignet sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II:
-CO2H (II) >3
(CH2),-CH-CH2-R OH
tert.-Butylacetoacetat wird in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III
X-(CH2)^-A-CH2-CO2R7 (III)
in der R' eine Methyl- oder Äthylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
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O G CE5-C-CH
(IV)
alkyliert, welche ihrerseits mit einem Halogenolefin der allgemeinen Formel V
(V)
zu einer Verbindung der al!gemeinen Formel. VI
Ii
,7
(VI)
alkyliert wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI v;ird wie folgt v;eiter umgesetzt:
inertes aprotisches Lösungsmittel, Spuren von Schwefel-, oder p~Toluolsulfonsäure
Si
CH--C-CH- (CK0) ,,-A-CH0-CO0R' y \ d. ur c. c.
(CHg)7-CH=CH2
(VII)
Peressigsäure, O bis 35° C
(VIII)
(CH2),-CH-CH2
O
— 5 —
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15 671 γ
CH3-C-CH-
(CH2) ^-CH-OH
Alkohol, Phenol, Mercaptan oder Thiophenol in Gegenwart von NaH
(X)
S,LMJ
(C
Verseifung mit verdünntem Alkali
(H)
H2),CH-CH2-R OH
Verfahren B
Diese Methode eignet sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI:
(XI)
R-C-CH-CH2-Y-CH2-A-CH2-CO2H
CH2-Z-CH-CH2-R-OH
-.8
in der R eine Methyl- oder Athylgruppe darstellt; die Synthese umfasst folgende Stufen:
eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
0
R8C-CH2-CO2R7
wird in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der allgemeinen Formel XII
XCH2-Y-CH2-A-CH2-CO2R'
(XII)
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15 671 Y ^
zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIII alkyliert:
0 CO2R^
(XIII)
RuC-CH-CH2Y-CH2-A-CH2-C02R'
Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird wie folgt weiterumgesetzt:
OCOCH-
(XIV)
+ NaH
(alle Symbole
wie vorstehend definiert)
R8C-C-
0 CO0I
I! ! 2
C-CH2-Y-CH2-A-CH2-CO2R' ~ CH-CH2- -* OCOCH,
(XV)
CH2-Z-QH-CH0-R-
Verseifung mit verdünntem wässrigem Alkali
(XI)
Weitere erfindungsgemässe Verbindungen
Aus den Verbindungen II und XI können durch weitere Umsetzungen andere erfindungsgemässe Verbindungen hergestellt werden.
1. Die Verbindungen II und XI können durch Reduktion mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in verdünnten wässrigen Alkalien bei Temperaturen von 25 bis 60° C in Verbindungen der Formel I, bei denen R eine 1-Hydroxyäthyl- oder 1 -Hydroxypropylgruppe darstellt, übergeführt werden.
6098 11/1023
15 671 Y λ
Die Verbindungen II ergeben dabei die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
OH
(CH2),-CH-CH2-R5
OH
die Verbindungen XI die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2),-CH-CH2-R5 OH
Carboxysalze oder Ester der erfindungsgemassen Verbindungen oder Ester, bei denen R2 ein Nieder-alkanoylrest ist, werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt.
Verbindungen, bei denen Y eine eis-Vinylengruppe darstellt, können aus den erfindungsgemassen Verbindungen mit Y = Äthinylengruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators erzeugt werden.
Herstellung der Zwischenprodukte
1. Verfahren zur Herstellung der Halogenide III, V und XII sind aus dem Schrifttum bekannt.
2. Die Halogenide XIV werden nach folgenden Methoden erzeugt (THP = Tetrahydropyranyloxygruppe).
(a) Herstellung der Verbindungen XIVa (Z = Äthinylengruppe):
SÜ9811/1023
15 671 T
E5H
HaH
BrCH2CH(OC2H5). THP-OCH2C^C-MgBr
\f
THPOCh2C=CCHOHCH2R-
(CH3CO)2O
CH2R-
THP-OCH2CaCCH(OCOCH3)
HOCH2C^cCH(OCOCH3)CH2R wässrige Säure 3
PBr, bei 10 bis 35 C in Äthir
Br-CH2CsCCH(OCOCH3)CH2R-(XIVa)
(b) Herstellung von XIVb (Z = träns-Vinylengruppe)
THP0CH2CΞCCH0HCH2R5
LiAlH,
THPOCH2CH=CHCHOHCh2R-
— 9 — 609811/1023
671 Y
/ö 2 5 3 8 b 8
Φ (CH3CO)2O in Pyridin f (g) wässrige Säure
D3
HO-CH2CH=CH-Ch(OCOCH3)-
PBr,
Br-CH2CH=CH-CH(0C0CH5)-CH2R5 (XIVb)
(c) Herstellung von XIVc (Z = Äthylengruppe)
THP-O-CH2C=C(OCOCH3 THP-OCH2CH2CH2(OCOCH3
H2, 1 bis 4- Atm. Pd, 20 bis 40° C.
d3
p-Tosylchlorid in Pyridin
NaJ in Aceton
CH(OCOCH3)-CH2-R:
(XIVc)
- 10
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15 671 T ^
Beispiel 1
Herstellung von 8_Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekansäure
Stufe A: Herstellung von Äthyl-S-tert.-butoxycarbonyl-S-oxodekanoat
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (21,1 g Nettogewicht; 0,88 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Benzol und 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 126,56 g (0,8 Mol) tert.-Butylacetoacetat versetzt. Das Rühren wird dann weitere JO Minuten fortgesetzt. Anschliessend tropft man innerhalb von JO Minuten 208,5 g (0,88 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat zu und erhitzt die Mischung 2 1/2 Stunden auf 100° C.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1600 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht extrahiert man mit Äther. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das als Rückstand verbleibende Öl; dabei erhält man 158,6 g (63 %) eines gelben Öls vom Kp. 175 bis 177°C/O,5 mm.
Stufe B: Herstellung von Äthyl-S-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-tridecenoat
Man versetzt eine Suspension von 57%igem Natriumhydrid in Mineralöl (2,7 g Nettogewicht; 0,113 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat (32,35 g; 0,103 Mol). Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort. Anschliessend wird 5-Brom-1-penten (16,84- g; 0,113 Mol) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Man fügt eine Spur Natriumiodid hinzu und erhitzt den Ansatz 20 Stunden auf 100° C.
- 11 -
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671 T jCk
Anscliliessend wird das Reaktionsgemisch, abgekühlt und mit Wasser (200 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchlorid! ö sung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der ölartige Rückstand ist die gewünschte Verbindung. Die Ausbeute beträgt 39,40 g; pmr (CDCl3) ^1,47 /$H, s (CHj)5C/, 2,10 (3H, s CH^O), 4,17 (ZE, q CH2O), 4,90-5,12 (2H, m CH2=), 5,40-6,07 (1H, m CH=).
Stufe C: Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-tridecenoat
Ein Gemisch von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12~tridecenoat (39,40 g; 0,103MoI), p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (1,76 g), Toluol (176 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) wird 23 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung und anschliessend gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den ölartigen Rückstand. Dabei erhält man 15,26 g (53 %) eines farblosen Öls vom Kp. 135 bis 137° C/0,1 mm; pmr (CDCl5) £ 2,07 (3H, s CH5CO), 4,10 (2H, q CH2O), 4,90-5,12 (2H, m CH2=), 5,40-6,07 (1H, m CH=).
Stufe D: Herstellung von A'thyl-8-acetyl-12,13-epoxytridekanoat
Eine Lösung von Äthyl-8-acetyl-12-tridecenoat (68,30 g; 0,242 Mol) in Methylendichlorid (500 ml) wird mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (45,90 g; 0,266 Mol) in Methylendichlorid (5OO ml) versetzt. Die farblose Lösung wird dann 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit soviel 5%iger, wässriger Natronlauge, bis die wässrige Phase stark alkalisch bleibt. Dann trennt man die organische Schicht ab, wäscht sie gut mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet
- 12 609811/1023
15 671 Y ä\
sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt die gewünschte Verbindung (72,21 g) in Form eines ölartigen Rückstands; pmr (CDCl5) S 2,10 (3H, s CH5CO), (2H, q. CH2O).
Stufe E. Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekanoat
Man versetzt eine Suspension von 57%iSem Natriumhydrid in Mineralöl (0,7 g Nettogewicht; 0,0292 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 15 ml Benzol und 15 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 4-IPluorphenol (3,27 g; 0,0292 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol (5 ml) und Dimethylformamid (5 ml). Man setzt das Rühren weitere 15 Minuten fort. Anschliessend wird eine Lösung von Äthyl-8-acetyl-12,13-epoxytridekoanat (7j9O g; 0,0265 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol (10 ml) und Dimethylformamid (10 ml) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Danach erhitzt man den Ansatz 19 Stunden auf 90° C. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser (120 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und hierauf gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der ölartige Rückstand ist die gewünschte Verbindung. Man reinigt das Öl säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 1 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl,)^*2,13 (3H, s CH^CO), 6,95 OtH, m Aryl H).
Stufe P. Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekansäure
Äthyl-8-acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekanoat (4-»67 g; 0,0113 Mol) wird in eine Lösung von Natriumhydroxid (0,68 gj 0,0170 Mol) in Wasser (6,3 ml) und Methanol (56,7 ml) eingetragen. Man lässt die erhaltene Lösung 69 Stunden bei 25° C stehen.
- 13 609811/1023
15 671 T /ty
Anschliessend wird die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abgedampft. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser (55 ml)i extrahiert mit Äther und säuert die wässrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Dabei scheidet sich das Produkt in ölartiger Form ab. Man reinigt es säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl5)^ 2,10 (3H, s CH5CO), 3,95 (3H, £ CH2O + CH0)6,30 (2H, breit s OH, COOH), 6,83 (4-H, m Aryl H).
C H
C21H31FO5; ber.: 65,95 8,17
gef.: 66,25 8,38
Beispiel 2
Herstellung von 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekansäure
Natriumborhydrid (1,2 g; 0,03 Mol) wird in eine Lösung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekansäure (15>4- g'> 0,04 Mol) und Natriumhydroxid (2,0 g; 0,05 Mol) in 70 ml Wasser eingetragen. Man lässt die erhaltene Lösung 19 Stunden bei Raumtemperatur stehen und säuert sie dann mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Anschliessend nimmt man das ölartige Produkt in Äther auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt die gewünschte Verbindung (12,8 g) in Form eines braunen ÖLs.
Man reinigt das Rohprodukt chromatographisch an einer 250 g-Kieselgel enthaltenden, mit Chloroform "eingefahrenen" Säule. Als Elutionsmittel verwendet man 2 % Methanol in Chloroform und schliesslich 4 % Methanol in Chloroform. Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, wobei man ein Produkt erhält, das an Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure (95:4·:1) als Elutionsmittel einen Rf-Wert von 0,19 ergibt. Man erhält 2,6 g reine Verbindung in Form eines orange-farbenen, viscosen Öls; pmr (CDCl2.) <^2,33 (2H1 t, OT2CO2H)J <£ 3,8-4,2 (4H, m CH2O und CHO); 5,55 (3H, s OH und CO2H); 6,95 (^H, m Aryl H)
- 14 80981 1/ 1 023
15 671 Y I ber.: C 60 H
gef.: 65, 91 8,65
C21H35 i e 1 3 65, 8,88
Bei s P
Herstellung von 5-Acetyl-9-hydroxy-10~(4-fluorphenoxy)-decyloxyessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von A*thyl-4-jodbutoxyacetat anstelle von Äthyl-7-bromheptanoat, hergestellt.
Beispiel 4
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-5-tridecinsäure
Stufe A: Herstellung von Methyl-S-äthoxycarbonyl-9-oxo-5-decinoat
Man versetzt eine Suspension von 57%igem Natriumhydrid in Mineralöl (4,37 g Nettogewicht; 0,182 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol (82,5 ml) und Dimethylformamid (82,5 ml) tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit Äthylacetoacetat (21,47 g; 0,165 Mol). Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort. Anschliessend wird Methyl-7-brom-5-heptinoat (39,87 g; 0,182 Mol) innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Man rührt den Ansatz 1 Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt ihn dann auf 70° C und hält ihn 1 Stunde bei dieser Temperatur.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser (330 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man die Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand. Dabei erhält man 22,0 g eines Produkts vom Kp. 140 bis 142°C/0,1 mm.
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1 5 671 Y ber.: 62 C H 51
gef.: 62 ,67 7, 74
C 1 4H20( ,45 7,
Stufe B-1: Herstellung von 4-Fluorphenoxyacetaldehyddiäthylacetal
Eine Lösung von p-Fluorphenol (28,1 g; 0,25 Mol) in Dimethylformamid (30 ml) wird in eine Suspension von mit Hexan (2 χ 30 ml) vorgewaschenem Natriumhydrid (50$ige Öldispersionj 12,5 g» 0,26 Mol) in Dimethylformamid (120 ml) eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Bromacetaldehyd-diäthylacetal (49,3 gi 0,25 Mol) versetzt und hierauf 4 Stunden am Dampfbad erhitzt. Dann lässt man den Ansatz auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das ausgefallene Natriumbromid ab. Das Dimethylformamid wird an einem Rotationsverdampfer abgedampft und der ölartige Rückstand mit Aceton (100 ml) verdünnt. Weiteres ausfallendes Natriumbromid wird ebenfalls abfiltriert. Man dampft das Piltrat hierauf an einem Rotationsverdampfer ein und destilliert den ölartigen Rückstand bei 87°C/O,O5 mm. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form' eines farblosen Öls (46,7 g; 0,205 Mol; 82 $); IR (unverdünnt) 3,4~3,5, 6,21, 6£4, 8,00, 8,25, 8,83, 9,32, 12,08, 13,20/u; pmr (GCl4) £i,17 (6H,t,J=7,5 Hz), 3,57 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,61 (2H, q, J=7,5Hz), 3,85 (2H, d, J=5 Hz), 4,68 (1H, t, J=5 Hz), 6,6-7,1 (4H, m).
Stufe B-2; Herstellung von 4-Fluorphenoxyacetaldehyd
Ein Gemisch von 4-Fluorphenoxyacetaldehyd-diäthylacetal (30,0 g; 0,131 Mol), Aceton (150 ml), Wasser (150 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,8 ml) wird über Nacht (etwa 16 Stunden) unter Rückfluß gekocht. Dann lässt man den Ansatz auf Raumtemperatur abkühlen und extrahiert viermal mit Methylendichlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf dampft man das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer ab und destilliert den ölartigen Rückstand bei 7O°C/O,O5 mm. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung (19,0 g; 0,123 Mol?
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94%)} IR (unverdünnt) 3,23, 3,50, 3,63, 5,71, 6,62, 7,00, 8,00, 8,24, 9,07, 9,38, 12,03, 12,51, 13,12^.; pmr (CCl4) ^4,37 (2H, d, J=IHz), 6,6-7,1 (4H, m), 9,68 (1H, t,J=IHz).
Stufe B-3: Herstellung von 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4-acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-2-pentin
Das aus Magnesium (11,58 g; 0,476 Mol) und Bromäthan (51,88 g; 0,476 Mol) in Tetrahydrofuran (400 ml) erzeugte Grignard-Reagens wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran (64,06 g; 0,457 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) versetzt. Man rührt das Gemisch 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur, kühlt es dann im Eisbad ab und versetzt es innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von ^Fluorphenoxyacetaldehyd (61,20 g; 0,397 Mol) in Tetrahydrofuran (60 ml). Dann erhitzt man den Ansatz 1 Stunde unter Stickstoff am Dampfbad, kühlt ihn neuerlich im Eisbad ab, und versetzt ihn tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid (48,60 g; 0,476 Mol) und Pyridin (75,31 g; 0,952 Mol). Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Stickstoff am Dampfbad erhitzt.
Anschliessend giesst man das Gemisch in kaltes Wasser (1200 ml) ein, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der bei der Abdampfung des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende orange-rote ölartige Rückstand (133,54 g) ist die gewünschte Verbindung; pmr (CDCl5)^2,07 (3H, s CH5COO), 4,17 (2H, d CH2O), 4,32 (2H, d CH2CsC), 5,78 (1H, m CHOCO), 6,95 (4H, m Aryl H).
Stufe B-4: Herstellung von 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4-acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-pentan
1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4-acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-2-pentin (13,4 g; 0,04 Mol) wird in Äthylacetat (100 ml) gelöst. Man fügt 5%ige Palladium-Aktivkohle hinzu und hydriert das Gemisch mit Hilfe einer Parr-Vorrichtung bei einem Anfangsdruck von
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2,88kp/cm und einer Temperatur von 25° C. Nach Aufnahme von 0,08 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende hellorangefarbene ölartige Rückstand (12,90 g) ist die gewünschte Verbindung.
Stufe B-5: Herstellung von 4-Acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-1-pentanol
Ein Gemisch von 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)~4-acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-pentan (143,5 g> 0,422 Mol), Methanol (700 ml), konzentrierter Salzsäure ( 3 ml) und Äthylacetat (70 ml) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in kaltes Wasser (1500 ml) eingegossen. Man extrahiert die organische Schicht mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und hierauf Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den ölartigen Rückstand. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Öls (72,6 g; 67 %) vom Kp. 158 bis 160°C/0,1 mm; pmr (CDCl5)^2,08 (3H, s CH5COO), 3,65 (2H, t HOCH2), 4,00 (2H, d CH2O), 5,18 (1H, m CHOCO), 6,83 (4H, m Aryl H).
Stufe B-6: Herstellung von 4-Acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-1-pentanol-tosylat
Eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (42,0 g; 0,22 Mol) in 100 ml Pyridin wird unter Eisbadkühlung innerhalb von 40 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 4-Acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-1-pentanol (49,7 g; 0,193 Mol) versetzt. Anschliessend tauscht man das Eisbad durch ein kühles Wasserbad (20° C) aus und setzt das Rühren 2 Stunden fort. Hierauf giesst man das Gemisch in 500 ml Wasser ein, nimmt das ölartige Produkt in Äther auf, wäscht mit 2n-Salzsäure und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab; dabei erhält man 73,5 g (93 %) der rohen gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls. . ■ '
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Stufe Β-7: Herstellung von 4-Acetoxy-5-(4- fluorphenoxy)-1- ,jo dp ent an
Eine Lösung von 4-Acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-1-pentanoltosylat (73,5 g; 0,179 Mol) und Natriumiodid (79,5 g; 0,53 Mol) in Aceton (500 ml) wird 18 Stunden bei 25 bis 27° C stehengelassen. Anschliessend filtriert man das ausgefallene Natrium-« tosylat ab. Man dampft die Hauptmenge des Acetons vom Piltrat ab und versetzt den Rückstand mit 300 ml Wasser. Dann nimmt man das ölartige Produkt in Äther auf, wäscht mit verdünnter Natriumthio sulf atlö sung, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 66 g (quantitative Ausbeute) der rohen gewünschten Verbindung in Form eines gelblichen Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird; pmr (CDCl,)S2,05 (3H1 s CH3CO); 3,20 (2H, t CH2J); 3,97 (2H, d CH2O); 5,20 (1H, m CHO); 6,85 (4H, m Aryl).
Stufe C: Herstellung von Methyl-8-acetyl~8-äthoxycarbonyl-12-acetoxy-13-(4-fluorphenoxy;-5-tridecinoat
Man versetzt eine Suspension von 57%igem Natriumhydrid in Mineralöl (4,15 S Nettogewicht; 0,173 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol (82,5 ml) und Dimethylformamid (82,5 ml) innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit Methyl-8-äthoxycarbonyl-9-oxo-5-decinoat (44,27 g; 0,165 Mol). Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort. Anschliessend wird innerhalb von 15 Minuten 4-Acetoxy-5-(4-fluorphenoxy)-1-jodpentan (65,60 g; 0,179 Mol) zugetropft. Man rührt den Ansatz weitere 30 Minuten, erhitzt ihn hierauf auf 60° C und hält ihn 3 1/2 Stunden bei dieser Temperatur.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser (330 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der ölartige Rückstand (83,59 g) ist
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die gewünschte Verbindung; pmr (CDCl3)^2,05 (3H, s CH3COO), 2,13 (3H, s CH5CO), 3,65 (3H, s CH3O), 3,95 (2H, d CH2O), 5,19 (1H, m CHOCO), 6,78 (4H, m Aryl H).
Stufe D: Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-5-tridecinsäure
Methyl-e-acetyl-S-äthoxycarbonyl-i2-acetoxy-13-(4-fluorphenoxy)-5-tridecinoat (40,00 g; 0,079 Mol) wird in eine Lösung von Natriumhydroxid (18,96 g; 0,474 Mol) in Wasser (132,7 ml) und Methanol (462,9 ml) eingetragen. Man lässt die erhaltene Lösung 19 1/2 Stunden bei 55° C stehen. Anschliessend dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser (320 ml) und extrahiert mit Äther. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Dabei scheidet sich das Produkt in Form eines Öls ab. Es wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Anwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3)^ 2,18 (3H, s CH3CO), 3,93 (2H, d CH2O), 7,0 (4H, m Aryl H), 8,08 (2H, breit s OH, COOH).
Analog Beispiel 4 werden unter Verwendung des passenden Phenols folgende Verbindungen hergestellt:
1) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-fluorphenoxy)-5-tridecinsäure
2) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-bromphenoxy)-5-tridecinsäure
3) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-Jodphenoxy)-5-tridecinsäure
4) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-chlorphenoxy)-5-tridecinsäure
5) 8~Acetyl-12-hydroxy-13-(3-methylphenoxy)-5-tridecinsäure
6) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-mesylphenoxy)-5-tridecinsäure
7) 8-Acetyl-12-hydroxy-13(3-<limethylaminophenoxy)-5-tridecinsäure
8) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-methoxyphenoxy)-5-trideeinsäure
9) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-äthylphenoxy)-5-ta?idecinsäure
10) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-äthoxyphenoxy)-5-tridecinsäure
11) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(2,3-difluorphenoxy)-5-tridecinsäure
12) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3i4-methylendioxyphenoxy)-5-trideeinsäure
13) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(2,4-dichlorphenoxy)-5-tridecinsäure
14) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-trifluormethylphenoxy)~5-tridecinsäure.
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Beispiel 5
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)~5-cis-tridecensäure
8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4- fluorphenoxy)-5-tridecinsäure (10,8 g; 0,287 Hol) wird in Äthylacetat (90 ml) gelöst und bei Bäumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators (1,5 g) hydriert. Innerhalb von 90 Minuten wird 1 Mol/Mol H2 absorbiert; danach hört die Wasserstoffaufnahme auf. Man filtriert den Katalysator ab. Beim Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein ölartiger Rückstand, den man chromatographisch an einer 180 g Kieselgel enthaltenden Säule unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel reinigt. Die reine Verbindung stellt ein nahezu farbloses, viscoses Öl dar, welches an Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten bei Entwicklung mit Chloroform/Methanol/Essigsäure (95:4-: 1) einen Rf-Vert von 0,43 ergibt; pmr (CDCl,) S* 2,12 (3H, s CH5CO), 3,91 (3H, m CHO, CH2O), 5,40 (2H, m Vinyl CH), 7,0 (4H, m Aryl H).
Analog Beispiel 5, wobei man anstelle von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4— fluorphenoxy)-5-tridecinsäure die 14 Verbindungen von Beispiel 4 einsetzt (Umsetzung und Produktisolierung gemäss Beispiel 5), werden folgende Verbindungen hergestellt:
1) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-fluorphenoxy)-5-Qis-tridecensäure
2) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-bromphenoxy)-5-cis-tridecensäure
3) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-oodphenoxy)-5-cis-tridece.nsäure
4) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-chlorphenoxy)-5-cis-tridecensäure
5) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-methylphenoxy)-5-cis-tridecensäure
6) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-mesylphenoxy)-5-cis-tridece.nsäure
7) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-dimethylaminophenoxy)-5-cis-tri~ decensäure
8) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-methoxyphenoxy)-5-cis-tridecßnsäure
9) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-äthylphenoxy)-5-cis-tridecensäure
10) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-äthoxyphenoxy)-5-cis-tridece.nsäure
11) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(2,3-difluorphenoxy)-5-cis-tridece.nsäure
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12) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3>^methylendioxyphenoxy)-5-cistridecensäure
13) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(2,4— dichlorphenoxy)-5-cistridecensäure
14) 8-Acetyl-12-h.ydroxy-13-(3-trifluorinethylplienoxy)-5-cistridecensäure
Beispiel 6
Herstellung von 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy--13-(4---fluorphenoxy)-5-cis-trideaensäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 2 hergestellt, wobei man anstelle von 8-Acetyl-12-hydroxy-13~(/l~i'luorphenoxy)-tridekansäure die äquivalente Menge 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4--fluorphenoxy)-cis-5-tridecensäure einsetzt. Man erhält die Verbindung in Form eines farblosen,viscosen Öls.
Analog Beispiel 6, wobei man anstelle von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4—fluorphenoxy)-5-cis-tridecensäure jeweils die äquivalente Menge der 14- in Beispiel 5 angeführten Verbindungen einsetzt (Umsetzung und Produktisolierung gemäss Beispiel 6) werden folgende Verbindungen hergestellt:
1) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-fluorphenoxy)-5-cistridecensäure
2) 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-bromphenoxy)-5-cistridecensaure
3) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3~dodphenoxy)—5-cistridecensäure
4) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-chlorphenoxy)-5- cistridecensäure
5) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-methylphenoxy)-5-cistridecensäure
6) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-mesylphenoxy)-5-cistridecensäure
7) 8-(1-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-dimethylaminophenoxy)-5-cis-tridecensäure
8) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-methoxyphenoxy)-5-cistridecensäure
9) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-äthylphenoxy)~5-cistridecensäure
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10) 8-(1 -Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3~äthoxyphenoxy)-5-cistridecensäure
11) 8-(i-Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(2,3-difluo:rphenoxy)-5-cis-tridecensäure
12) 8- (1 -Hydroxyäthyl) -12-liydroxy-13- ( 3»4-methylendioxyphenoxy) 5-cis-tridecensäure
13) 8-(1-Hydroxyätliyl)-12-liydroxy-13-(2,4-diclilorplienoxy)-5-cis-tridecensäure
14) 8-(1 -Hydroxyäthyl)-12-hydroxy-13-(3-trifluormethylphenoxy)-5-cis-tridecensäure,
Unter Anwendung passender Kombinationen der Methoden der Beispiele 1 bis 6 stellt man 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4~fluorphenoxy)-10-tridecinsäure, 8-Acetyl-12-hydroxy-13- (4-fluorphenoxy)-5-cis-10-trans-tridekadiensäure und 8-Propionyl-12-hydroxy-13-(^-iluorphenoxy)-tridekansäure her.
Beispiel 7
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(zl— tert.-butylphenoxy)-tridekansäure
Ein Gemisch von Äthyl-8-acetyl-12,13-epoxytridekanoat (14,9 g; 0,05MoI), 4-tert.-Butylphenol (11,2g; 0,075MoI), Natriumhydroxid (7,0 g; 0,175 Mol), Wasser (30 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wird 4 Stunden bei 40 bis 45° C, anschliessend 17 Stunden bei 25° C und-schliesslich 1 Stunde am Dampfbad gerührt, wobei man das Tetrahydrofuran allmählich abdampfen lässt. Man versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Äther, säuert die wässrige Lösung mit Salzsäure an und nimmt das ölartige Produkt in Äther auf. Der beim Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird mit einer Lösung von Natriumbicarbonat (16,8 g) in Wasser (275 ml) versetzt. Man extrahiert die erhaltene Lösung zweimal mit Äther, um das überschüssige, schwachsaure Phenol zu entfernen. Dann säuert man die wässrige Lösung an, nimmt das Produkt in Äther auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. 'Beim Abdampfen des Äthers verbleiben 10,2 g der rohen gewünschten Verbindung in Form eines gelben, viscosen Öls.
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Man reinigt das Rohprodukt chromatographysch an einer 200 g Kieselgel enthaltenden ,,,mit Chloroform eingefahrenen Säule. Als Elutionsmittel verwendet man 2 % Methanol in Chloroform. Nach Vereinigung eingedampfte Fraktionen enthalten einen einzigen Bestandteil, der an Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure (95:4-:i) als Elutionsmittel einen R^-Wert von 0,40 ergibt. Man erhält 5,1 g reine Verbindung in Form eines schwach gelblichen, viscosen Öls; pmr (CDCl5)Oi1JO (9H, s (CHj)3C)5 2,10 (3H, s
5 j3
CH3CO); 3,7-4-,O (3H,. m CH2O und CHO).
C H
C25H40O5; ber.: 71,39 .9,59
gef.: 71,16 9,85
Analog Beispiel 7 stellt man unter Verwendung des passenden Phenols 8~Acetyl~12-hydroxy-13-(2-fluorphenoxy)-tridekansäure, 8-Acetyl-12-hydroxy-13~(4—methoxyphenoxy)-tridekansäure und 8-Acetyl-12~hydroxy-13~phenoxytridekansäure her.
B e J1 s pie I 8
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-t^ifluormethyl-
phenoxy ) - trl dekan säure
Stufe A: Herstellung von Äthyl-8-acetyl~12-hydroxy-13-( 3~;trif 1 uormethy!phenoxy)-tri dekano at
Man löst Natrium (1,15 g; 0,05 Mol) in Äthanol (60 ml) und fügt 3-Trifluormethylphenol (14,6 g; 0,09 Mol) und hierauf lthyl-8-acetyl-12,13-epoxytridekanoat (13,0 g; 0,0435 Mol) hinzu. Die erhaltene Lösung wird 90 Minuten unter Rückfluss ge kocht, und nach Abkühlung in 300 ml Wasser eingegossen. Man nimmt das ölartige Produkt in Äther auf, wäscht mit 100 ml 5%iger Natronlauge, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers im Vakuum verbleiben 17>4- g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
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Stufe B: Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-trifluorine thy !phenoxy )-tridekansäure
Eine Lösung von Äthyl-8-acetyl-12-hydroxy-13-(3-trifluormethylphenoxy)-tridekanoat (17»4· g; 0,038 Mol) und ITatriumhydroxid (4 g; 0,1 Mol) in Wasser (30 ml) und Methanol (120 ml) wird 16 Stunden auf 60° C erhitzt. Anschliessend destilliert man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab, löst den Rückstand in 150 ml Wasser, extrahiert mit Äther und säuert die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Dann nimmt man das ölartige Produkt in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther im Vakuum ab. Dabei verbleibt die gewünschte Verbindung in !Form eines viscosen Öls (12,9 g)· Man reinigt das Rohprodukt säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl5)^ 2,10 (3H, s CH5CO); 3,95 (3H, breit, s CHO und CH2O); 6,75 (2H, s OH und CO2H).
CH
C22H51F3O5; ber.: 61,10 7,23 gef.: 60,83 7,54
Analog Beispiel 8 werden unter Verwendung des passenden Phenols als Ausgangsverbindung die nachstehenden Verbindungen hergestellt :
1) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-bromphenoxy)-tridekansäure
2) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-dodplleiioxy)-tridekansäure
3) 8-Acetyl~12-hydroxy-13-(3-chlorphenoxy)-tridekansäure
4) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-methylphenoxy)-tridekansäure
5) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-mesylphenoxy)-tridekansäure
6) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-dimethylaminophenoxy)-tridekansäure
7) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-äthylphenoxy)-tridekansäure
8) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-methoxyphenoxy)-tridekansäure
9) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-acetylphenoxy)-tridekansäure
10) 8-Acetyl-12-hydroxy-13- ( 3-nitrophenoxy) - tridekansäur e
11) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-flu.orphenoxy)-tridekansäure
12) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(2,3-difluorphenoxy)-tridekansäure
13) 8-Acetyl-12-hydroxy-13- ( 3»4-methylendioxyphenoxy)-tridekansäure
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14) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(2f /*--dichlorphenoxy)-tridekansäure. Beispiel 9
Nach in den vorangehenden Beispielen beschriebenen geeigneten Methoden werden folgende Verbindungen hergestellt:
1) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-benzyloxytridekansäure
2) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-furfm?yloxytridekansäure
3) 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3-pyi*idyloxy)-tridekansäure
4) 8-Acetyl-12-hydroxy-'1 3 -(4-fluorphenylthio)-tridekansäure
Beispiel 10
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydxx>:xy-13-propoxytridekansäur»
Ein Gemisch von Äthyl-8-acetyl-12,13-epoxytridekanoat (14,9g j 0,05 Mol), Propanol (60 ml), Natriumhydroxid (6,0 g; 0,015 Mol) und Wasser (15 ml) wird 4 Stunden bei 40 bis 45° C gerührt und anschliessend 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Anschliessend kühlt man das Gemisch ab, fügt Wasser (250 ml) hinzu und extrahiert mit Äther. Dann säuert man die wässrige Lösung mit Salzsäure an, nimmt das ölartige Produkt in Äther auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Öls, welches säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wird.
In analoger Weise werden unter Verwendung des passenden Alkohols nachstehende Verbindungen hergestellt:
8-Acetyl-12-hydroxy-13-äthoxytridekansäure, 8-Acetyl-12~hydroxy-13-butoxytridekansäure, 8-Acetyl-12~hydroxy-13-(2-methylpropoxy)-tridekansäure, 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(3»5t3-trifluorpropoxy)-tridekansäure 8-Acetyl-12-hydroxy-13-propylthiotridekansäure.
- 26
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Beispiel 11
Herstellung von Methyl-S-acetyl-^-hydroxy-^-i^—fluorphenoxy^tridekanoat
Eine Lösung von Diazomethan (etwa 2,5 g; 0,06 Mol) in Äther (100 ml) wird mit einer Lösung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4— fluorphenoxy)-tridekansäure (11,5 g; 0,03 Mol) in Äther (50 ml) vermischt. Man lässt die erhaltene Lösung 4- Stunden bei Raumtemperatur stehen und zerstört anschliessend das überschüssige Diazomethan mit Essigsäure. Hierauf wäscht man die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Beim Abdampfen der flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck erhält man den" gewünschten Ester in Form eines gelben, viscosen Öls.
Beispiel 12
Herstellung von 8-Acetyl-12-acetoxy-13-(4—fluorphenoxy)-tridekansäure
Ein Gemisch von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4— fluorphenoxy)-tridekansäure (9,5 g; 0,025 Mol) und Essigsäureanhydrid (6,1 g; 0,06 Mol) wird 18 Stunden auf 60° C erhitzt und nach Abkühlung in 80 ml Äther gelöst. Man extrahiert die Lösung mit eiskalter Natronlauge (8 g NaOH/150 ml Wasser). Der alkalische Extrakt wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man nimmt die sich abscheidende ölartige Säure in Äther auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt das Rohprodukt in Form eines gelben, viscosen Öls. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an einer 200 g Kieselgel enthaltenden Säule unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel. Die reine gewünschte Verbindung stellt ein hellgelbes, viscoses öl dar.
- 27 -
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Beispiel 15
Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekanamid
Eine Lösung von 8-Acetyl-12-hydroxy-13-(4-fluorphenoxy)-tridekansäure (3,82 g; 10 mMol) (Beispiel 1, Stufe ϊ1) , Triäthylamin (1,74 nil j 12,5 mMol) und destilliertem Wasser (18 ml; 1,0 Mol) in Acetonitril (100 ml) wird mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat (3,0 g; 12,5 mMol) versetzt. Man dampft die erhaltene Lösung im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) während 4 Stunden bei 20 bis 23 C ein. Dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man 15 Minuten bei 0 bis 5° C mit Wasser (150 ml) anreibt. Nach dem Abdekantieren der wässrigen Phase löst man den ölartigen Rückstand in 200 ml Benzol/Äther (1:1). Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum bei 35 bis 40° C erhält man den gewünschten "aktiven Ester", d. h. N-tert.-Butyl-3-Z8-acetyl-12-hydroxy-13-(4- fluorphenoxy)-tridekanoyloxy/-crotonamid in Form eines hellgelben Öls.
Eine Lösung von 2-Dimethylaminoäthylamin (0,88 g; 10 mMol) in Acetonitril (25 ml) wird dann in eine Lösung des "aktiven Esters" in Acetonitril (25 ml) eingetragen. Die dabei entstehende klare Lösung wird 17 Stunden bei 25° C gerührt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel bei 40 bis 50° C im Vakuum ab und teilt den verbleibenden ölartigen Rückstand zwischen Äther (200 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) auf. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das IFiltrat wird bei 40 bis 50° C im Vakuum eingedampft; dabei erhält man ein gelbbraunes, ölartiges Rohprodukt. Dieses öl wird zwischen 5%iger Salzsäure (100 ml) und Äther (2 χ 100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Säurephase wird zunächst langsam mit Natriumbicarbonat (16,8 g; 0,2 Mol) und anschliessend mit 40%iger, wässriger Natronlauge (10 ml) alkalisch gemacht. Das dabei entstehende heterogene Gemisch extrahiert man mit Äther (200, 100 ml). Man wäscht den Ätherextrakt mit gesättigter
- 28 -
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Natriumchloridlösung (200 ml), trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 40 bis 50° C im Vakuum ein. Der hellgelbe, ölartige Rückstand ist die gewünschte Verbindung.
- 29 -
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    A eine Methylengruppe (-CH2-) oder ein Sauerstoffatom (-0-)
    ist und
    R^ -0-R oder -S-R6 bedeutet, wobei R6 eine Phenylgruppe, eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe (in o-, m- oder p-Stellung), oder eine substituierte Phenyl-
    gruppe ,—\ ^ η , wobei X ein
    Halogenatom, eine Trifluormethy!gruppe, einen Niederalkyl- oder Nieder-alkoxyrest, eine Dimethylamino-, Nitro- oder Mesylgruppe, einen Nieder-alkanoylrest darstellt und η den Wert 1 oder 2 hat(wobei im Falle von η = 2 Xn auch eine Methylendxoxygruppe sein kann), oder eine Benzyl- oder
    substituierte Benzylgruppe -CH2-/ fj (wobei X
    die vorstehend angegebene Bedeutung hat) ist, dadurch gekennzeichnet, dass man tert.-Butylacetoacetat mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    X-(CH2^-A-CH2-CO2-R7
    in der
    R7 einen geradkettigen Alkylrest, vorzugsweise eine
    Methyl- oder Ithylgruppe, bedeutet, X ein Halogenatom (Chlor-, Brom- oder Jodatom) darstellt
    und
    - 30 6Q981 1/1023
    2o33b82
    A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    7
    in der A und R Jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung hab en, alkyli ert,
    diese Verbindung ihrerseits mit einem Halogenolefin der nachstehenden allgemeinen Formel
    X-(CH2)3CH=CH2
    in der X ein Halogenatom (Chlor-, Brom- oder Jodatom) bedeutet ,
    zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH3-C-C-
    7
    in der A und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung hab en, alkyli ert,
    diese Verbindung durch Erhitzen in Gegenwart einer starken Säure zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH3-C-CH
    π
    in der A und R' jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung
    haben, umsetzt,
    diese Verbindung durch Umsetzung mit einer geeigneten Persäure in ein Epoxid der nachstehenden allgemeinen Formel überführt
    -.31 603811/1023
    671 I ^
    CH5-C-CH-
    5-C-CH-(GH2)4-(CH2)J-CH-C O
    das Epoxid mit einem Anion eines Alkohols, Thioalkohols, Phenols oder Thiophenols der nachstehenden allgemeinen Formeln
    R6OH oder R6SH
    in denen R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu einem Ester der nachstehenden allgemeinen Formel
    ρ J ^F—Vyll—WiXp-Xl
    OH
    ■τ ο
    in der A, R^ und R' jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und den Ester zu einer Säure der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH3-C-CH-(CH2)4-A-CH2 (CH2)J-CH-CH2-R5
    OH
    j
    in der A und R^ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verseift.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    R8-C-CH-CH2-y-CH2-A-CH2-CQ2H
    CH0-Z-CH-CH0-R5 2,2
    OH -J2-
    60981 1/1023
    in der
    A eine Methylengruppe (-CH2-) oder ein Sauerstoffatom (-0-)
    ist,
    Y eine Äthylen-, Vinylen- (insbesondere eis-Vinylen-) oder
    Äthinylengruppe bedeutet,
    Z eine Äthylen-, Vinylen- (insbesondere trans-Vinylen-) oder Äthinylengruppe darstellt,
    7. C. f. f.
    R^ —0-R oder -S-R ist, wobei R eine Phenylgruppe, eine
    _ Xn
    substituierte Phenylgruppe —Λ <S , wobei X ein Halo-
    genatoin, eine Trifluormethylgruppe, ein Meder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest, eine Dimethylamine-, Nitro- oder Mesylgruppe oder ein Nieder-alkanoylrest u.dgl. (in o-, m- oder p-Stellung) ist und η den Wert 1 oder 2 hat (wobei im Falle von η = 2 X auch z. B. eine Methylendioxygruppe sein kann), oder eine Benzylgruppe,
    substituierte Benzylgruppe -CH^-ά y) (wobei X die
    vorstehend angegebene Bedeutung hat), eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe u. dgl., einen gerad- oder verzweigtkettigen Kieder-alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen fluorierten Alkylrest darstellt^ und
    R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen geradkettigen Nieder alkylester von Acetoessig- oder Propionylessigsaure mit einem Halogenid der nachstehenden allgemeinen Formel
    XCH2-Y-CH2-A-CH2-CO2R7
    in der X ein Halogenatom (Chlor-, Brom- oder Jodatom) ist, R' einen geradkettigen'Alkylrest, vorzugsweise eine Methyloder Äthylgruppe, darstellt und
    A und Y jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einem Zwischenprodukt der nachstehenden allgemeinen Formel
    - 33 60981 1/1023
    O CO~R7
    R8C-CH-CH2Y-CH2-A-CH2-CO2E7
    7 R in der A, Y, R' und R «jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, alkyliert , das Zwischenprodukt seinerseits mit einem Halogenid der nachstehenden allgemeinen Formel
    X-CH2-Z-CH-CH2-R5 OCOCHx
    in der X ein Halogenatom (Chlor-, Brom oder Jodatom) ist und Z und R^ «jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einem Ester der nachstehenden allgemeinen Formel
    C0
    1 OCOCH
    0 CO0R7
    8!l 2
    E0C-C-CH2-Y-CH2-A-CH2-CO2R'
    H0-Z-CH-CH0-R5 1
    ■χ 7 β
    in der A, Y, Z, R , Rr und R «jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, alkyliert und den Ester zu einer Säure der nachstehenden allgemeinen Formel
    R8-C-QH-CH2-Y-CH2-A-CH2-C02H
    CH2-Z-GH-CH2-R5 OH
    ■7 Q
    in der A, Y, Z, R^ und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    verseift.
  3. 3. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    60981 1/1023
    671 T
    R1-CH-CH2-Y-CH2-A-CH2-R
    CH0-Z-CH-CH0-R5
    2 ι 2
    in der
    R eine Carboxyl- oder Carboxysalzgruppe, einen Alkoxycarbonylrest (-COOAIk), wobei Alk ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, eine Carbamoylgruppe (-CONH0), eine substituierte Carbamoylgruppe (-CONR R^),
  4. 4 5
    wobei R und R jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dinieder-alkylaminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eine Carbazoylgruppe (-CONHNH2) darstellt,
    R eine Acetyl-, Propionyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxy-
    propyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, ρ
    R ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest ist,
    Ή? -0-R oder -S-R bedeutet, wobei R eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe —ά "\S , wobei X
    ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Niederalkyl- oder Nieder-alkoxyrest, eine Dirnethylamino-, Nitro- oder Mesylgruppe, ein Nieder-alkanoylrest u.dgl. (in o-, m- oder p-Stellung) ist und η den Wert 1 oder 2 hat (wobei im Falle von η = 2 X auch z. B. eine Methylendioxygruppe sein kann), eine Benzylgruppe, substi-
    tuierte Benzylgruppe -CH0-^ \S (wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat), eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe u. dgl., einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen fluorierten Alkylrest darstellt,
    A eine Methylengruppe (-CH2-) oder ein Sauerstoffatom (-0-) ist,
    - 35 -
    60981 1 / 1023
    Υ eine Äthylen-, Vinylen- (insbesondere cis-Vinylen-)
    oder Äthinylengruppe bedeutet, und Z eine Äthylen-, Vinylen- (insbesondere trans-Vinylen-) oder Äthinylengruppe darstellt.
    609811/1023 - 36 -
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