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Verfahren zur Herstellung von Monoestern von Arylmalonsäuren
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes einstufiges Verfahren zur Monoveresterung von
Arylmalonsäuren in Gegenwart von Thionylchlorid oder Thionylbromid und einer katalytischen Menge eines niederen N, N-Dialkylformamids oderN, N-Dialky1acetamids in einem Ätherlösungsmittel.
Zur Gewinnung von Monoestern von Arylmalonsäuren und von Dicarbonsäuren allgemein bedarf es mindestens eines Zweistufenverfahrens. Im Falle solcher dibasischer Säuren, die leicht cyclische An- hydride bilden, erfolgt die Monoveresterung durch Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden
Alkohol.
Im Falle solcher dibasischer Säuren, die cyclische Anhydride zu bilden nicht in der Lage sind, wird die Monoveresterung im allgemeinen durch vorsichtige Hydrolyse, z. B. durch Verseifung, des entspre- chenden Diesters erreicht. Bei solchen Säuren ist ein Dreistufenverfahren erforderlich. Derartige Mehr- stufenverfahren sind nicht nur zeitraubend sondern ausserdem häufig unwirtschaftlich, zumal dann, wenn die dibasische Säure den Berechnungen zugrunde gelegt wird.
Die Verwendung von Thionylchlorid als Katalysator für die Veresterung zahlreicher Aminosäuren, wie Phthaloylglycin und Tosylglycin, sowie von Peptiden, wie Phthaloylglycyl-DL-valin ist inAnn. 640, S. 136-9 [1961] beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass Arylmalonsäuren in einem Einstufenverfahren direkt monoverestert werden können, wenn die Veresterung in Gegenwart eines Thionylhalogenids und eines niederen N, N- Dialky1-alkancarbonsäureamids in einem Ätherlösungsmitte1 durchgeführt wird.
Es ist völlig überraschend, dass man die Monoveresterung solcher Säuren zur vorherrschenden Reaktion machen kann, wobei sich zufriedenstellende Ausbeuten an den gewünschten Monoestern bilden. Es ist angesichts der Azidität von Arylmalonsäuren, wie Phenylmalonsäure und substituierten Phenylmalonsäuren besonders überraschend, dass dieses Verfahren so gut abläuft.
Das Verfahren besteht im allgemeinen darin, dass die Arylmalonsäure, die entsprechende Monohydroxylverbindung und Thionylhalogenid in einem Molverhältnis von 2 : 1 : 1 bis 1 : 1, 2 : 1 und bei einer Temperatur von 20 bis 110 C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines niederen N, N-Dialkylalkancarbonsäureamids miteinander umgesetzt werden.
Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, d. h. ein solches, das mit den Reaktionspartnern oder den Produkten nicht reagiert, ist deshalb wünschenswert, weil es eine bessere Reaktionskontrolle gestattet. Die Reaktionsdauer hängt von der Natur der Reaktionsteilnehmer und der Temperatur ab. Bei gleichen Reaktionsteilnehmem machen höhere Temperaturen erwartungsgemäss kürzere Reaktionszeiten erforderlich als tiefere Temperaturen. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von etwa 1 h bis zu etwa 8 h ausreichend.
Das Verfahren ist von grosser wirtschaftlicher Bedeutung für die Monoveresterung von Arylmalonsäure, z. B. Phenyl- und substituierten Phenylmalonsäuren, bei denen der Substituent Chlor, Brom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Dialkylamino-oder die Trifluormethylgruppe ist, sowie von Thienyl-, Pyridyl- und Furylmalonsäuren.
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Die derart gewonnenen Monoester sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der ent- sprechenden Monoestersäurechloride, welche bei der Gewinnung von antibakteriellen Penicillinen durch Acylierungvon6-Aminopenicillansäure eingesetztwerden, wie es in der brit. Patentschrift Nr. 1, 004,670 beschrieben ist.
Das erfindungsgemässeMonoveresterungsverfahrenwird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass die Anwesenheit grosser Überschüsse von Arylmalonsäure oder von Monohydroxylverbindung in Gegenwart des Thionylhalogenids vermieden wird. Dies wird vorteilhafterweise dadurch erreicht, dass die Arylma- lonsäure und die Monohydroxylverbindung zu Beginn der Umsetzung miteinander vermischt werden, bevor sie mit dem Thionylhalogenid in Berührung gebracht werden. Andere Methoden, um dies zu erreichen, liegen für den Fachmann auf der Hand. Eine Möglichkeit besteht z. B. darin, die Arylmalonsäure und die Monohydroxylverbindung in weitgehend äquimolaren Mengen gleichzeitig dem Thionylhalogenid zuzusetzen. Eine kontinuierliche oder tropfenweise Zugabe irgend eines der Reaktionspartner scheint keinen Vorteil zu bringen.
Die Verwendung eines grossen Überschusses an Säure, d. h. von mehr als 2 Mol Säure/Mol Monohydroxylverbindung bringt in den meisten Fällen offenbar keinen Vorteil, sondernbewirktimallgemeinen einen Rückgang der Ausbeute im Vergleich zu der, die bei annähernd äquimolaren Mengenverhältnissen von dibasischerSäure und Monohydroxylverbindung erzielt wird. Um eine zufriedenstellende Ausbeute an Monoester zu erzielen, wird einMolverhältnis vonArylma10nsäure zu Monohydroxylverbindung von 2, 0 : 1, 0 bis 1, 0 : 1, 2 bevorzugt.
Die Einsatzmenge an Thionylhalogenid kann innerhalb eines relativ weiten Bereiches schwanken.
Zweckmässigerweise wird die molare Menge an Thionylhalogenid auf die verwendete Menge an dibasischer Säure bezogen. Zufriedenstellende Ausbeuten werden bei Anwendung eines Molverhältnisses von dibasischer Säure zu Thionylhalogenid von 2, 0 : 1,0 bis 1, 0 : 1, 0 erzielt. Grössere oder kleinereMen- genverhältnisse können jedoch angewendet werden. Die Ausbeute an Monoester verringert sich jedoch, wenn man ausserhalb dieser Mengenverhältnisse bleibt.
Der hier verwendeteAusdruck Monohydroxylverbindung umfasst die aliphatischen Alkohole, substituierten aliphatischen Alkohole, Phenol und substituierten Phenole, Naphthole und substituierten Naphthole, wobei die Substituenten Alkyl-, Dialkylamino-, Nitro-, Alkoxy-, Alkanoylgruppen, Halogen oder andere Substituenten sein können, die mit Thionylhalogeniden nicht reagieren ; alicyclische Alkohole, Indanole und hydrierte Derivate von Phenolen und Naphtholen, wie die Tetrahydronaphthole.
Das Verfahren ist auf alle gesättigten und aromatischen Kohlenwasserstoffe, die eine Hydroxygruppe tragen, anwendbar.
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doch noch erzielt, wenn man mit Molverhältnissen von etwa 2, 0 : 1, 0 : 1,0 arbeitet. Höhere Molverhältnisse der Reaktionsteilnehmer als die vorstehend angegebenen, insbesondere der Monohydroxylverbindung und des Thionylhalogenids, begünstigen die Diveresterung.
Die Umsetzung wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel vom Äthertyp durchgeführt. Geeignet sind solche Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylpropyläther, Di-n-propyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, die Dimethyl-und Diäthyläther von Diäthylenglykol. Das wichtigste Kriterium für die Äther ist, dass sie als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer und die Produkte wirken und keine funktionellen Gruppen, wie z. B. Hydroxylgruppen enthalten, die mit den Thionylhalogeniden reagieren könnten.
Die Anwesenheit einer geringen Menge eines N, N-Di-niederalky1-alkancarbonsäureamidsistzur Erzielung optimaler Ausbeuten erforderlich. Die verwendete Menge an Amid liegt im allgemeinen zwischen 2 und 12 Mol-% und vorzugsweise zwischen etwa 7 und etwa 12 Mol-%, bezogen auf die verwendete Menge an Arylmalonsäure. Diese Menge ist relativ klein, so dass man von einer "katalytischen" Menge im Sinne der Erfindung sprechen kann. Bei Verwendung von weniger als 2 Mol-% nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit ab. Grössere Mengen als 12 Mol-% führen zu steigenden Mengen an Verunreinigungen.
Eine Vielzahl von N, N-Di-niederalky1-alkancarbonsäureamiden ist für das erfindungsgemässe Ver-
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fahren verwendbar. Geeignete Amide sind solche von Alkancarbonsäuren, die 1 bis 18 Kohlenstoffato- men enthalten und bei denen die niederen Alkylsubstituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Ty- pische Beispiele hiefür sind Amide, die der Formel R - C(O) - NRtR" entsprechen, wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen ist und R'und R"niedere Alkylgruppen, d. h.
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
Die bevorzugten Amide sind N, N - Dimethylformamid und N, N - Dimethylacetamid, weil sie leicht erhältlich und in den oben genannten Ätherlösungsmitteln löslich sind. Andere Amide, wie z. B. N, N-
Dimethylbenzamid oderN, N-Dimethylphenylacetamid können natürlich ebenfalls verwendet werden, bringen jedoch gegenüber den bevorzugten Amiden keine Vorteile. Die wichtigsten Kriterien bei der
Auswahl des Amids sind die Löslichkeit in dem Ätherlösungsmittel und die Abwesenheit reaktiver funk- tioneller Gruppen in ihrer Struktur, wobei natürlich andere Gruppen als die Amidgruppen selbst gemeint sind, wie z. B. Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen. In dem Reaktionsmechanismus kann die Bildung eines Addukts aus dem Amid und dem Thionylhalogenid erfolgen.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 110oC, vorzugsweise zwischen etwa
70 und etwa 100 C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionsteilnehmern und der
Temperatur ab, liegt jedoch bei etwa 1 bis etwa 8 h.
Stickstoff oder ein anderes reaktionsinertes Gas wird im allgemeinen über oder durch das Reak- tionsgemisch geleitet, um die Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden Chlorwasserstoffes oder Bromwasserstoffes zu erleichtern.
Die Arylmalonsäuren werden nach dem im J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-59 [1964] genannten Verfahren hergestellt, welches darin besteht, dass man ein Alkylcarbonat, gewöhnlich Diäthylcarbonat, mit einer äquimolarenMenge des gewünschten Äthylarylacetats in Gegenwart eines 4-bis 8fachen Überschusses an N atriumäthylat, unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden Wassers aus dem Reaktionsgemisch, kondensiert und die so erhaltenen Ester nach bekannten Methoden zu den Säuren hydrolysiert.
Bei s pie I 1 : Mono- (2-isopropy1pheny1) -phenylmalonat :
16, 2g (0, 09 Mol) Phenylmalonsäure, 12, 2g (0, 09 Mol) 2-Isopropylphenol, 0, 15mlN, N-Di- methylformamid und 180 ml Diisopropyläther, getrocknet über Linde-Molekularsieb Typ 3A, werden in einen 250 ml-Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Rührer, Stickstoffeinlassrohr, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüstet ist. 10,8 g (0,09 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise während 5 min zugesetzt. Das Gemisch wird kontinuierlich gerührt, und ein Stickstoffstrom wird darübergeleitet.
Die Temperatur bleibt während der Zugabe unter etwa 250C. Das Gemisch wird 1 h zum Rückfluss erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und zunächst mit 1 x 60 ml Wasser, danach mit 4 x 70 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 6n-Salzsäure auf PH 2 angesäuert und danach mit 4 x 100ml Methylenchlorid extrahiert. DieMethylenchlorid-Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zu einem Öl (21 g) eingeengt. 25 ml Hexan werden dem Öl zugesetzt, die Lösung wird angeimpft und gekühlt. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Hexan gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 18, 0 g (67, oslo), der Fp. 70 bis 740C.
Beispiel 2 : Das Verfahren von Beispiel l wird wiederholt, wobei jedoch die folgenden Mengen an Reaktionsteilnehmern verwendet werden :
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<tb>
<tb> PMS(a) <SEP> IPP <SEP> (b) <SEP> SOCl2 <SEP> DMF(c) <SEP> Ausbeute
<tb> g <SEP> Mol <SEP> g <SEP> Mol <SEP> g <SEP> Mol <SEP> ml <SEP> Mol-% <SEP> g <SEP> %
<tb> 16, <SEP> 2 <SEP> 0,09 <SEP> 12,2 <SEP> 0,09 <SEP> 10,8 <SEP> 0,09 <SEP> 0,75 <SEP> 11,4 <SEP> 16,3 <SEP> 60,7
<tb> 16, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 09--3, <SEP> 6 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 4 <SEP> 0,03 <SEP> 4,1 <SEP> 0,03 <SEP> 3,6 <SEP> 0,03 <SEP> 0,15 <SEP> 6,9 <SEP> 6,0 <SEP> 67,7
<tb> 16, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 18,
<SEP> 1 <SEP> 68, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 16, <SEP> 2 <SEP> 0,09 <SEP> 12,2 <SEP> 0,09 <SEP> 10,8 <SEP> 0,09 <SEP> 0,75 <SEP> 11,4 <SEP> 10,9 <SEP> 40,8(d)
<tb> 810 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 610 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 540 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 885 <SEP> 66, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
(a) PMS = Phenylmalonsäure (c) DMF = N,N-Dimethylformamid (b) IPP = 2-Isopropylphenol (d) 15 min Rückfluss statt 1 h
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Das verwendete Volumen an Lösungsmittel wird im Verhältnis zur Molzahl der verwendeten Phenylmalonsäure erhöht oder erniedrigt. Die Reaktionsgemische werden mit einer gesättigten Lösung von Dikaliumhydrogenphosphat an Stelle von Natriumbicarbonat extrahiert, um ein Schäumen zu vermeiden.
Beispiel3 :Mono-(5-indanyl)-phenylmalonat:
0, 09Mol Phenylmalonsäure, 0, 09Mol 5-Indanol, 0,09 Mol Thionylchlorid, 0,15 ml N,N-Dimethylformamid und 180 ml Diisopropyläther werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 miteinander umgesetzt. Das ölige Produkt (16, 0 g), das aus den Extrakten erhalten wird, kristallisiert beim Stehen und wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt ; Fp. 107,5 bis 1080C ; Ausbeute = 48, 30/0.
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äther, 0,08 ml N, N-Dimethylformamid und 0,05 Mol Thionylchlorid wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Aus dem öligen Rohprodukt (9,9 g) werden 9,3 g kristallines Produkt erhalten ; Ausbeute = zo Fp. 104 bis 107 C.
PATENTANSPRÜCHE :
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dass man eine Arylmalonsäure mit einer Monohydroxylverbindung in Gegenwart von Thionylchlorid oder Thionylbromid und einer katalytischen Menge eines N,N-Di-niederalkyl-alkancarbonsäureamids, vorzugsweise eines N, N-Dialkylformamids oder N, N-Dialkylacetamids, sowie eines Ätherlösungsmittels umsetzt.