DE2143786A1 - - Google Patents
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Description
2U3786
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlph-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
TELEX 529979
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
CASE: H15
ROUSSEI. - UCLAF
"Verfahren zur Herstellung von Prostancarbonsäurederivaten"
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfallren zur Herstellung
von Derivaten der Prostansäure.
Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Prostancarbonsäm?e der Gruppe der Prostaglandine
Ap (PGAp) der allgemeinen Formel I:
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2H3786
(D
worin R1 hier und im folgenden ein ΐ/asserstcffatoin oder
eine Gruppe R*.. bedeutet, wobei R1.. einen Alkylrest darstellt
und η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und ia eine
ganze Zahl von 3» 4 oder 5 bedeuten.
Man weiß, daß das Prostaglandin A2 (PGA2) oder die 15a-Hydroxy-9-oxo-5-cis-10,13-trans-prostatriencarbonnäure
oder das Medullin aus den liierenmark isoliert worden ist. Die Extraktion erfolgte aus dem gefrorenen Mark der liieren
von Kaninchen.
Man weiß weiterhin, daß das Prostaglandin A2 sehr interessante
therapeutische Eigenschaften auf\*eist. Man erhält
bei sehr geringen Dosen dieser Verbindungen hypotensive Wirkungen. Ausserdem erscheint die Wirksamkeit dieses Produktes
der der üblichen Vasodilatatoren überlegen su sein.
Die vorliegende Erfindung hat vornehmlich zum Ziel, das
Prostaglandin A2 oder eines seiner reinen Analoga auf
synthetischem Yfege herzustellen, bei dem kein tierisches
Ausgangsmaterial, dessen Beschaffung teuer ist, noch ein
Extraktionsverfahren, das eine schwierige Reinigung der Verbindung und geringe Ausbeuten hervorruft, angewandt
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Es wurden bereits Synthesen für Prostaglandin A? beschrieben.
So wurde von J.B. Pike und Coil, die Herstellung von
PGAp durch Entwässerung von Prostaglandin Ep mit Hilfe von
Essigsäure (Hobel Syraponium 2 (1966), Seite 161) beschrieben«
Dieses Herstellungsverfahren besitzt mehrere Haohteile
dadurch, daß einerseits die Ausbeuten sehr gering sind aufgrund der Tatsache, daß das Axisgangaprodukt nur über
eine Extraktion, deren !lachteile bereits aufgezählt wurden,
oder über ein Totalsyntheseverfahren (vergl. u.a. V/.P. Schneider, Chem.Coia. 6D 304 (1969))» bei dem eine beträchtliche
Zahl von Reaktionsstufen erforderlich ist, zugänglich 1st und andererseits die verwendeten Sj'ntheseverfahren
nicht immer stereospezifioch sind und somit mit Sicherheit zu einer Isomerenmischung führen, die man entweder
bei einer Stufe des Verfahrens oder am Ende der Synthese durch Verfahrensweisen auftrennen muß, die eine
im industriellen Rahmen schwer durchzuführende Technik benötigen.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, die oben angegebenen
Nachteile zu beseitigen.
Das ^erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel II
(CH2)n-C02-Alk1
AIk-O2C
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BAD OBIGfNAt
worin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest
und Alk. einen Alkylrest bedeuten mit einem Hcthylierungsmittel
behandelt, so daß man eine Verbindung äex allgemeinen Formel III
AIk-O2C
(III)
erhält, die man mit einem basischen Mittel verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
HO2C
erhält, man diese letztere Verbindung in der Hitze behandelt,
um die Prostatriencarbonsäure der allgemeinen Formel V
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OCH-,
ι ■>
(CH2)n-C02H
(V)
zu erhalten, die man inifc Hilfe eines Veresterungsniittels in
den ProstataLencarbonsäureester der allgemeinen IOrinel VI
(VI)
überführt, auf den man Brom in methanolischem Medium einwirken läßt und man das gebildete Bromketal der allgemeinen
Formel VII
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OCE
mit Hilfe eines Beshydrohalogenierimgsiuitteis dehyärobromiert,
so daß man einen Ester der Prostatriencarti on saure
der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
erhält, dessen oc-!Detrahydropyranyloxy-&ruppe man in-saurem
Milieu einer Hydrolyse unterzieht, so daß man ein Esterderivat der Prostancarbonsäure der allgemeinen Pormel I1
(IM
OH
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_ 7 —
erhält, das Ken gegebenenfalls mit einem basischen Mittel
verseift, so caß man ein Derivat der Proctancarbonsäure der
allgemeinen Formel I"
erhält·
Bei einer bevorzugten Aueführungsform verwendet man als
MethylierungsLiittel zur Behandlung der Verbindung der allgemeinen
Formel II Diazomethan.
Die Verseifung der Verbindung der allgemeinen Formel III
erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 50 C,
wobei man als basisches Mittel ein Hydroxyd eines .Alkalimetalle,
wie wäßriges liatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, einsetzt.
Die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel IV in
der V/arme erfolgt vorzugsweise in einem organischen wasserfreien
Medium bei einer Temperatur zwischen 50 und 1200C,
wobei man als organisches Lösungsmittel insbesondere Xylol verwendet.
Das zur TTmvar.alung der Prostatriencarbonoäure der allgemeinen
Formel Y in den Prostatriencarbonsäurecster eer allgemeinen
Fomel VI verwendete Vcresterurjf Krdttcl, ir.i- ein
Diasoalkan, das dem angestrebten Ester entspricht, I^abei ar-
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BAD ORIGINAL
2U3786
beitet man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan.
Als Veresterungsmittel kann man auch ein Alky!halogenid,
wie ein Alkyljodid oder Alkylbromid verwenden, das dem ge-.
wünschten Ester entspricht und das. man auf das Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung der allgemeinen Formel V
einwirken läßt. Es ist ebenfalls möglich, ein Dialkylsulfat,
das dem herzustellenden Ester entspricht, in Gegenwart eines basischen "Mittels, wie Natriumbicarbonat,
einzusetzen.
Andere Verfahrensweisen sind ebenfalls geeignet, wie diejenigen, die als Veresterungsmittel ein Dimethylformamiddialky!acetal,
das dem herzustellenden Ester entspricht, verwenden, oder diejenigen Verfahren, die zur Herstellung
des Methylesters Methanol in Gegenwart des Dimethyl- . . ketalsvon Aceton verwenden.
Die selektive Brommethoxylierung des Prostatriencarbonsäureesters
der allgemeinen Formel VI erfolgt unter besonders sanften Bedingungen. So wurde in überraschender Weise gefunden,
daß es ausreicht, bei einer Temperatur zwischen -70 und -JO0C zu arbeiten, um nur das Bromketal der allgemeinen
Formel VII zu bilden, ohne das Risiko einzugehen, daß das Brom an andere Doppelbindungen (Δ und Δ ) gebunden
wird und ohne daß das Brom wandert. Um die freie Säure des Mediums zu neutralisieren, gibt man mit Vorteil
ein Alkalisalζ einer schwachen Säure, wie Hatriumacetat
oder Natriummonophosphat zu dem Reaktionsmedium.
Das Dehydrohalogenierungsmittel, das man zur Debromhydrata»
tion des Bromketals der allgemeinen Formel VII verwendetf
int vorzugsweise ein Diazabicycloalken und insbesondere
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1,5-Diaza-[4.:5.O· ]-bicyclo-non-5-en, wobei die Reaktions insbesondere
in einem aprotisehen dipolaren Lösungsmittel, wie Diiiiethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dime'thylacetamid oder
Hoxanethylphosphotriainid durchgeführt wird.
Zur Hydrolyse des Pyranyloxyhalbacetals des Prostatriencarbonsäiareesters
der allgemeinen Formel YIII verwendet man vorzugsweise als sa\ires Mittel Oxalsäure, wobei man die
Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchführt.
Die letzte gegebenenfalls durchgeführte Verseifung kann mit
Hilfe eines schwachen basischen Mittels, wie Natriumbicarbonat,
erfolgen.
Ss sei angemerkt, daß eine gewisse Anzahl von Reaktionen des erfindungsgemäßen Verfahrens an nicht gereinigten Ausgangsverbindungen
durchgeführt werden können. So kann man zur Herstellung des Esters der Prostatriencarbonsäure der
allgemeinen Formel VI die Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Wärme behandeln, um-eine Prostatriencarbonsäure
der allgemeinen Formel V zu erhalten, auf die man ohne vorhergehende Reinigung ein Veresterungsmittel einwirken
lassen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können nach einem Verfahren hergestellt v/erden, das
analog zu dem in der deutschen Patentschrift ... (Patentanm.P 21 21 4-29.9) beschriebenen 1st.
Die.-'er.» Vorfahren besteht darin, daß man einen 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel IX
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2U3786
AIk-O2C
(IX)
mit einem Halogenalkensaurealkylester der allgemeinen Formel
X
Hal-CH2-GH=CH-(CH2)n-CO2-Alk1 (Χ)
worin Hai ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart
eines basischen Mittels kondensiert, so daß man einen Carbalkoxyprjstadiencarbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel ZI
0 CO9-AIk
(CH2)n-C02-Alk1
(XI)
erhalt ,und man diese Verbindung mit einem Alkalimetallalkoholat
behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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2U3786
AIk-O2C-
(H)
zu bilden.
Die 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen
Formel IX und die Halogenalkensäurealkylester der
allgemeinen Formel X werden durch analoge Verfahren zu den in den deutschen · Patentschriften ... (Patentanm. P 21
387.6 und P 21 21 361.6) beschriebenen hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der 3-Alkenylcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel IX besteht im wesentlichen darin, daß man eine Propargylessigsäure
oder eines ihrer Derivate mit einem Mittel, das einen Vorläufer einer. Essigsäurealkylestergruppierung darstellt,
umsetzt, so daß man einen 3-Oxo-6-heptinsäurealkylester
der allgemeinen Formel XII
HC=C-CH2-CH2-COCH2CO2AIk
(XlI)
erhält, dessen Carbonylfunktion in der ;.-ßtellTr.,- ;;'η ävi
Verätherung mit Hilfe eines VerätherungniinH-i J :·. Gi!i:';i"t,
daß man einen 3-Alkoxy-6-in-2-heptenGäurealkyleΓ.i c: ae::
allgemeinen Formel XIII
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· ά ■ (XIII)
OAIk2
erhäl', worin AIk2 hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, man diese Verbindung in Form eines Metallsalzes mit einem ot-Halogenalkanal der allgemeinen
Formel XIV
CH,-(CH0) CH-CHO
3 v 2X , (XIV)
HaI4
worin HaI1 hier und im folgenden ein Chlor-oder Bromatom
bedeutet, kondensiert, man den erhaltenen 3-Alkoxy-8-hydroxy-9-halogen-6-in-2-alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel XV
Hal. OH
t I
52m CH-C=C-(CH2)2-C=CH-CO2Alk
«Alk, (xv)
mit einem sauren Mittel hydrolysiert, so daß man einen 3-Oxo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkylester der allgemeinen
Formel XVI
HaI1 OH
CH3(CH2)m-CH CH-C=C-(CH2J2-C-CH2-CO2AIk
0 (XVI)
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erhält, den man in Gegenwart eines teilweise desaktivierten metallischen Katalysators hydriert, um einen 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-cis-6-alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel XVII
HaI1 OH
f ' I
(CK2) m-Gll — CH-CH=CH-(CH2) 2-C-0H2-C02Alk
o !
(XVII)
zu erhalten, den man mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt, um ein trans-Epoxy-cis-alken der allgemeinen Formel
XVIII
( CH2 )m-CH-CH-CH=CH( CH2 ) g-C-CHg-COgAlk
(XVIII)
zu erhalten, auf das man ein sekundäres Amin einwirken läßt,
um das entsprechende Enamin zu bilden und man das erhaltene Produkt mit Hilfe eines basischen Mittels cyclisiert, was
zu einem 3-(3'-Hydroxy-trans-1r-alkenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Pormel XIX
OH
209811/1878
2U3786
führt, dessen sekundäre Alkoholfunktion man in üblicher Weise blockiert, so daß man die Derivate der allgemeinen Formel IX
AIk-O2C
(IX)
erhält·
Das Verfahren zur Herstellung der Halogenalkensäurealkylester
der allgemeinen lormel X besteht im wesentlichen darin,
daß man ein Bromhalogenalkan der allgemeinen Formel XX
Br(CH2)nHal2
(XX)
worin Hai« hier und im folgenden ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
mit dem Pyranyläther des Propargylalkohol der allgemeinen Pormel XXI
(XXI)
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mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak kondensiert, so daß man ein (ai-Tetrahydropyranyloxy)-lialogenalkin
der allgemeinen Formel XXII
0-CH2-C=C-(CH2)n-Hal2
(XXII)
erhält, das man mit einem Alkalimetallcyanid behandelt und
man das erhaltene (a.-Tetrahydropyranyloxy)-cyanalkin der
allgemeinen Formel XXIII
-G- ( CH0) -ClT
2'n
(XXIII)
in basischen Milien hydrolysiert, um eine (ct-Tetrahydropyranyloxy)-alkincarbonsäure
der allgemeinen Pormel XXIV
(XXIV)
209811/1876
-ie- ■ 2K3786
zu erhalten, die man mit Hilfe einfes milden Veresterungsmittels
in einen (a-Tetrahydropyranyloxy)-alkincarbonsäureester
der allgemeinen Formel XXV
OCH2-C=C-(CH2 Jn-
(XXV)
überführt, den man in saurem Medium hydrolysiert, worauf
man den gebildeten Hydroxyalkincarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel XXVI
H0-CH2-C=C-(CH2)n-C00Alk1
(XXVI)
in Gegenwart eines teilweise desaktivierten Katalysators
hydriert, so daß man einen Hydroxyalkencarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel XXVII
HO-CH2-HC=CH-(CH2Jn-1
(XXVII)
erhält, dessen Hydroxyfunktion man gemäß Verfahren, die in ähnlichen Fällen verwendet werden, halogeniert, so daß man
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2U3786
den gewünschten Halogenalkencarbonsäurealkylester der allgemeinen Pormel X erhält.
Gemäß einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist
es zur Herstellung der Derivate der Prostancarbonsäure der allgemeinen Formel I" möglich, ein Derivat der Prostatriencarbonsäure
der allgemeinen Pormel V direkt zu Brommethoxylieren,
das gebildete Bromderivat einer Dehydrobromierung zu unterziehen und das erhaltene Derivat einer
Säurehydrolyse zu unterziehen.
Aufgrund dieser Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird es möglich, die Stufe der Veresterung des Derivates
der Prostatriencarbonsäure der allgemeinen Pormel V zu vermeiden und dadurch die letzte Verseifungsstufe nicht durchzuführen.
Die Vermeidung dieser zwei Stufen gestattet es, die Ausbeuten der Herstellung der Prostancarbonsäuren der
allgemeinen Pormel I" beträchtlich zu verbessern.
Die Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der
Prostancarbonsäure der allgemeinen Pormel I"
(CH2)n-C02H
worin η hier und im folgenden eine ganze Zahl von 2, 3 oder
4· und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeuten, das dadurch
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2H3786
gekennzeichnet ist, daß man Brom in methanolischem Medium
auf die Prostatriencarbonsäure der allgemeinen Formel V
OCH,
(V)
einwirken läßt, man das gebildete Bromketal der allgemei
nen Formel VII1
OCH*
(CH2)n-CO2H
O-
mit einem Dehydrohalogenierungsmittel dehydrobromiert, so
daß man eine Prostatriencarbonsäure der allgemeinen Formel VIII*
209811/1876
- 19 - 2U3786
(CH2)n-C02H
(VIII1)
erhält, deren α-Tetrahydropyranyloxy-Gruppierung man in
saurem Medium einer Hydrolyse unterzieht, so daß man die gewünschte Prostancarbonsäure der allgemeinen Formel I"
erhält.
Die selektive Brominethoxylierung der Prostatriencarbonsäure
der allgemeinen Formel V erfolgt bei besonders sanften Bedingungen, Man arbeitet bei Temperaturen zwischen
-70 und -30°C. Um die Acidität des Mediums zu neutralisieren,
gibt man vorteilhafterweise ein Alkalisalz einer schwachen Säure, wie Hatriumacetat oder Natriummonophosphat
zu den Heaktionsmedium.
Das zur Dehydrobromierung des Bromketals der allgemeinen
Formel VII1 verwendete Dehydrohalogenierungsmittel ist vorzugsweise
ein Diazabicycloalken und insbesondere 1,5-Diaza-[4·3·Ο.]-bicyclo-non-5-en,
wobei die Reaktion insbesondere in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd,
Dimethylformamid, Dimethy!acetamid oder Hexamethylphosphotriamid
erfolgt e
Zur Hydrolyse des Pyranyloxyhalbacetals der Prostatriencarbonsäure
der allgemeinen Formel VIII1 verwendet man vor-
209811/1876
2U3786
zugsweise als saures Mittel Oxalsäure, wobei die Reaktion
in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt wird. Es ist ebenfalls möglich, als saures Mittel
andere Säuren, wie Essigsäure, verdünnte ChI or v/a ss er st offsäure
oder verdünnte Schwefelsäure einzusetzen.
Das Deriv t der Prostatriencarbonsäure der allgemeinen
Formel V, das als Ausgangsprodukt bei der Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, wird in der
Y/eise hergestellt, wie es weiter oben beschrieben wurde.
Es ist ebenfalls möglich, um ein reineres Ausgangsprodukt zu erhalten, einen Prostatriencarbonsäurealkylester der
allgemeinen Formel VI
OCHx
(CH2Jn-CO2R'
(VI)
worin R1.. einen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder
4 und μ eine ganze Zahl von 3f 4 oder 5 bedeuten (ein Produkt,
dessen Herstellung ebenfalls weiter oben beschrieben wurde) mit einem alkalischen Mittel, wie Natriumhydroxyd
zu verseifen. Ein Beispiel einer Verseifung einer derartigen Verbindung ist in den folgenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
209811/1876
Herstellung von 7-Brom-5-heptensäureäthylester
Stufe A: 6-(a-IetrahydropyranylQ:^)-1-chlor-4-hexin
Man kühlt 150 cm^ Ammoniak auf -350C ab, gibt 0,77g Lithium
in Qegenwart einer geringen Menge von Eisen-III-nitrat als
Katalysator hin.^u. und läßt während 1 Stunde stehen. Man gibt
unter- Rühren 14 g Pyranyläther des Propargylalkohol, gelöst
in 50 cm Ätherι hinzu und rührt während 2 Stunden.
Man gibt dann eine Lösung von 15,7 g Ohlorbrompropan in 25 cm Äther hinzu und rührt während 3 Stunden bei -350C,
Daraufhin neutralisiert man durch Zugabe von 5,25 g
Ammoniumchloridι verdampft ien Ami3oniak| behandelt den
Rückstand mj-t mit Wasser gesättigtem Äther und dann mit
\fass,ert extrahiert mit Äther? wäscht die Ätherphase mit
Wasser, trocknet sie wad dampft sie zur Trockene ein.
Man erhält 13 g 6-(a-Tetrahydropyranyloxy)-1-chlor-6-hexin
±X\ form eines farblosep flüssigen Produktes, das in
Alkoholen,, At^r1 Benaol und Chloroform löslich ist und
einen Siedepunkt von, 1QQ°O/0,6 mm Hg aufweist,
[li]|Q s 1,485,
, d.en Pyra^yläther des Propargylalkohols
gemäß ^em Verfahren! «Jas von J,M. Conig.f Bull.Soc.
öhira, 19551 H49| beschrieben
B; 7" («■
34,174 β
34,174 β
75 om3 BiiBithylfopmafflifl t und gibt eine wäßrige XiÖsyng von
201111/1118
-22- 2U3786
während 8 Stunden bei 800C. Dann kühlt man ab, gibt 100 cnr
Wasser hinzu und extrahiert mit Äther» Man wäscht die Ätherphasen
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Kagnesiuinsulfat und dampft zur Trockene ein.
Man erhält 25 g 7-(<t~Setrahydropyranyloxy)-5-heptin-nitril
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen,
Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlb'slich
ist und bei 0,1 mm Hg bei 1150C sieded,
En]Jj0= 1,481.
IR-Spektrum: Anwesenheit von !Eetrahydropyranyloxy-Gruppen
und -C-H-Gruppen,
Stufe Ci 7-(a-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure
Man erhitzt eine Mischung von 22,5 g 7-(^-tetrahydropyranyloxy)-5-heptin-nitril,
9,5 g Kaliumhydroxyd und 120 cm-50 $iges Äthanol unter Stickstoff und unter Rühren während
12 Stunden auf 800C. Dann vertreibt man das Äthanol im
Vakuum, gibt 50 cnr Wasser hinzu, kühlt mit Eis ab, gibt 150 cm Äther hinzu und bringt die Mischung durch Zugabe
einer eisgekühlten 0,5n Chlorwasserstoffsäure auf einen
pH-Wert von 4. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und dampft sie
unter vermindertem Druck ein. Man erhält 21,3 g 7-(et-Setrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure
in Form einer farblosen flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform
löslich und in Wasser unlöslich ist,
Cn]J0 = 1,485«
JD; 7-(a-TetinUiyäropyranylo>:y)-5-heptinsäureäthylester
Han rührt eine Mischung von 20 β 7-(a-Tetrahydropyranyloxy)-5-lieptinsäure,
100 cm Methanol und 5,4 g liatriummethylat
während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man verdampft das Methanol im Vakuum und erhält 22 g 7-(ct-Tetrahydropyrany 1-oxy)-5-heptinsäure-natriuiiii;alx.
Man vermischt 21 g des so erhaltenen liatriumoalzes und 70 cm Dimethylformamid, gibt
27,2 g Äthylbromid hinsu und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden unter Rühren auf 800C. Man gießt dann in
V/asser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Y/asser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, verdampft das
Lösungsmittel und fraktioniert den Rückstand. Man erhält auf diese V/eise 13 g 7~(a-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure~·
äthylester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alke holen, Äther, Benzol und Chlroform löslich und in V/asser
unlöslich ist und einen Siedepunkt von 122°c/0,1 mm Hg aufweist,
[n]2°e 1,47.
Stufe Et 7-Hydroxy-5-heptinsäureäthylester
Man vermischt 10 g 7-(oL-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäureäthylester,
20 cm Äther, 5 cm 25 $ige Schwefelsäure und
20 cm Methanol. Nach 1-stündigem Rülaren gibt man 30 cnr
V/asser hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die Atherphasen mit Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und verdampft den
Äth.er im Vakuum. Man erhält in dieser V/eise 4,3 g 7-Hydroxy-5-h.eptinsäureäthylester
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und
in Wasser unlöslich ist und einen Siedepunkt von 91°C/O,5 mm Hg
= 1,465.
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Den 7-Hydroxy-5-heptinsäureäthylester kann man auch, in fölgender
Weise herstellen:
Man bringt eine Mischung von 20 g 7-(Ct-Tetrahydropyranyloxy)-5-heptinsäure,
12 g Äthanol, 50 cnr Benzol und 2 Tropfen
konzentrierte Schwefelsäure unter Stickstoff während 3 Stunden zum Rückflußsieden. Man läßt dann die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur sich abkühlen, gibt 20 cnr 12,5 $ige
Schwefelsäure, 30 ciir Äthanol und Spuren von Natriumlaurylsulfat
hinzu. Man rührt über Nacht bei 2O0O und neutralisiert
mit Natriumcarbonat, extrahiert mit Äther, trocknet,
verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rektifiziert den Rückstand. Man erhält so 8,5 g 7-Hydroxyr-5-heptinsäureäthylester,
der mit dem oben beschriebenen identisch ist.
Stufe F; 7-Hydro2y-5-hepte.nsäureäthylester
Man gibt 300 mg Palladium-auf-Bariumsulfat (5 f°) in 20 cm
Äthylacetat, spült und leitet einen Wasserstoffstrom ein.
ie 3
Nach der Absorption von 6 cm Wasserstoff gibt man eine Lösung
von 4 g 7-Hydroxy-5-heptinsäureäthylester in 7 cm' Äthylacetat, die 0,4 cur Chinolin enthält, hinzu und spült
mit 14 cnr Athylacetat. Man spült und leitet einen Wasserstoffstrom
ein. Nach der Absorption von 570 cnr Wasserstoff filtriert man, spült den Filter mit Äthylacetat und wäscht
die organischen Phasen mit 0,5n Chlorwasserstoffsäure und schließlich
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene
ein. Man erhält 2,6 g 7-Hydroxy-5~heptensäureäthylester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther,
Benzol und Chloroform löslich und in Waser unlöslich ist, Ml0 = 1,453.
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Stufe G-: 7-Brom-5-heptensäureäthylester .
Man vermischt 10 g 7-Hydroxy-5-heptensäureäthylester und
120 cn? Petroläther unter Rühren, kühlt auf -100C ab und
gibt eine Lösung von 2,9 g Phosphortribormid in 30 cnr
Petroläthor hinzu. Man rührt während 30 Minuten bei -100C
und während 1 Stunde bei O0C, gießt dann die Reaktionsmischung
in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer, mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 11,55 g eines öligen Produktes,
das man durch Überleiten über Siliciumdioxyd und durch Eluieren
n>it einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (85/15) reinigt
und erhält 9,73 g 7-Brom-5-heptensäureäthylester in Form
eines farblosen Produktes, das in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist,
*= 1,4825.
HERSIEELIiUlTq II ·
Herstellung von 3-(3'-^-Tetrahydropyranyloxy-trans-octenyl-1'
)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
Stufe A: 3-Oxo-6-heptinsäureäthylester
1) HagnesiumenoJat von Malonsäureäthylester
Man löst 7,3 g Malonsaureäthylester (erhalten gemäß dem Verfahren
von Bram und Vilkas, Bull.soc.Shim., 945, 1964) unter
Stickstoff in 50 cm5 Tetrahydrofuran, gibt 0,10 Mol Isopropylmagnesiumbromid,
gelöst in Tetrahydrofuran hinzu, erhitzt schwach, bringt auf Raumtemperatur und lagert unter
Stickstoff.
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2) l^N'-Thionyldiimidazol
Man löst 15 g Imidazol in 100 cnr Tetrahydrofuran, gibt eine
lösung von 6 g Thionylchlorid in 30 cm Tetrahydrofuran hinzu
und rührt während 15 Minuten, filtriert, wäscht den Filter
mit Tetrahydrofuran und erhält eine -Lösung von Ν,ϊί1-Thionyldiimidazol.
5) Propargylacetylimidazol
Zu der oben erhaltenen Lösung von IfjiP-Thionyldiimidazol
gibt man 5 g Propargylessigsäure, gelöst in 50 cm Tetrahydrofuran und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Man erhält eine Lösung von Propargylacetylimidazol, die man so wie sie ist verwendet.
4) Kondensation
Man gibt diese Lösung zu dem gemäß Stufe 1) erhaltenen Magnesiumeocäat
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur· Man säuert durch Zugabe von 4 #iger Chlorwasserstoffsäure an
und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet., behandelt mit
Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene ein. Man führt den Rückstand über Aluminiumoxyd,, eluiert mit
Methylenchlorid und erhält 6,05 g 3-Qxo-6-heptinsäureäthylester, den man - so wie er ist - in der nächsten Stufe
verwendet· Die Verbindung liegt vor in Form von sehwachgelben
Prismen, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 25°C
schmelzen·
Stufe B: 3-Ätho xy- 6- in- 2-hept ensäur eäthyle st er
Man löst 10 g 3-Oxo-6-heptinsäureäthylester in 60 cm^ Äthanol,
gibt 30 cnr Ortho-ameisensäure-äthylester und 0,35 cm
Schwefelsäure hinzu und destilliert 25 cm des Lösungsmit-
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tels unter Einleiten von Stickstoff im Verlauf von 4-5 Minuten
ab. Man kühlt ab, gibt Methylenchlorid hinzu, wäscht mit 2n Natriumhydroxydlösung, extrahiert mit Methylenchlorid,
trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat, behandelt
mit Aktivkohle, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockene, Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel,
eluiert mit Methylenchlorid und erhält 7,05 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform
löslich und in Wasser unlöslich ist.
Den 5-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester kann man auch in
folgender Weise herstellen:
Man vermischt 10,1 g J-Keto-ö-heptinsäureäthylester, 100 cm'
Äthanol, 20 cnr Ortho-ameise-isäureSthylester und 1 g
p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff und bringt während
1 Stunde und 20 Minuten zum Rückfluß^,sieden. Man kühlt
ab, gibt Methylenchlorid hinzu, gießt die Reaktionsmischung in 100 cm 1n eisgekühlte Natriumhydroxydlösung, wäscht
die organischen Phasen mit eisgekühlter 1n Natriumhydroxydlösung und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung,
reextrahiert die Waschlösungen mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat,
filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert
mit Methylenchlorid und erhält 6,716 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester,
der mit dem oben angegebenen identisch ist.
Stufe C; 3-Äthoxy-3-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäure-
-———— äthylester
Man kühlt eine Mischung von 2 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
und 15 cnr Tetrahydrofuran auf -250C ab und gibt
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3
9,25 cm einer 1,085 η-Lösung von Butyllithium in Äther zu. Man läßt während 1 Stunde und 30 Minut'en bei -250C stehen, kühlt auf -300C ab und gibt 3 g (r-Chlorheptanal (erhalten · gemäß dem Verfahren von Krattiger, Bull.Soc.Chim. 1953, 222) hinzu und läßt während 30 Minuten bei -200C und dann . während 30 Minuten bei O0C stehen und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Man gießt dann die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von eisgekühltem Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen ITatriumbicarbonatlösung, dann mit Y/asser und schließlich mit einer wäßrigen ITatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft zur Trockene. Man Chromatograph!ert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid, das 0,5 $> Aceton enthält, reinigt den Rückstand durch eine erneute Chromatographie über Kieselgel und durch Eluieren mit Methylenchlorid, das 0,25.$ Aceton und schließlich 0,50 # Aceton enthält und erhält 1,85 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester in Form eines amorphen schwachgelben Produktes, das in Alkoholen,und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
9,25 cm einer 1,085 η-Lösung von Butyllithium in Äther zu. Man läßt während 1 Stunde und 30 Minut'en bei -250C stehen, kühlt auf -300C ab und gibt 3 g (r-Chlorheptanal (erhalten · gemäß dem Verfahren von Krattiger, Bull.Soc.Chim. 1953, 222) hinzu und läßt während 30 Minuten bei -200C und dann . während 30 Minuten bei O0C stehen und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Man gießt dann die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von eisgekühltem Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen ITatriumbicarbonatlösung, dann mit Y/asser und schließlich mit einer wäßrigen ITatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft zur Trockene. Man Chromatograph!ert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid, das 0,5 $> Aceton enthält, reinigt den Rückstand durch eine erneute Chromatographie über Kieselgel und durch Eluieren mit Methylenchlorid, das 0,25.$ Aceton und schließlich 0,50 # Aceton enthält und erhält 1,85 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester in Form eines amorphen schwachgelben Produktes, das in Alkoholen,und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse; C18H2q0.C1 = 344,87
ber.i Cl 10,28 #
gef.: Cl 10,3 $
gef.: Cl 10,3 $
ÜV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 nm έ] ^n = 357
a CIQ
Stufe D: 3-0xo-8-hydroxy-9~chlor-6-tetradecinsäureäthylester
Man erhitzt eine Mischung von 6,95 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester,
70 cnr Äthanol und 35 cm ·2n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Stick-
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stoff während 1 Stunde und 30 Minuten auf 500C. Dann kühlt
man ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit· Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, .dann bis zur Neutralität
der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und dampft im .Vakuum zur Trockene ein. Man erhält
6 g des rohen 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylesters,
den man durch Chromatographie über Kieselgel und durch Eluiren mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
(70/30) reinigt.
Die Verbindung liegt vor in Form von schwachgelben Kristallen, die in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich
sind.
Analyse t C^H^O^d = 316,82
ber.: 01 11,2 £
gef.: Cl 11,4 $>
gef.: Cl 11,4 $>
| UV-Spektrum | Äthanol | 244 | nm | A | cm | • - |
| D | Max. bei | 279 | nm | $ cm |
= 34 | |
| Infl. um | s 6 | |||||
2) Äthanol, NaOH N/10
Max. bei 275 nm Έ] tm = 668
Man kann den 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylester
auch in folgender Weise, ausgehend von 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
(erhalten gemäß Stufe B) herstellen:
1) Kondensation
Man kühlt eine Mischung von 6,5 g 3-Äthoxy~6-in-2-heptensäureäthylester
und 110 cnr Tetrahydrofuran auf -600C ab, und
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gibt 29 cm' einer 1,6 η-Lösung von Butyllithium in Hexan
unter Rühren während 3 Stunden hinzu. Man gibt dann eine La's
sung von 9»7 g α-Chlorheptanal in 25 cur Tetrahydrofuran
hinzu und rührt während 1 Stunde bei -6O0C, läßt dann die
Temperatur auf O0C ansteigen, gießt die Reaktionsmischung in
eine wäßrige gesättigte eisgekühlte Mononatriumphosphatlösung,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und bis
zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
2) Hydrolyse
———————
Man löst den Rückstand in 100 cur Äthanol und 56,5 cm 2n
Chlorwasserstoffsäure, indem man während 1 Stunde und 30 Minuten
unter Rühren und unter Stickstoff auf 50 bis .600C erhitzt· Man kühlt ab und gießt die Lösung in eine Eis-V/asser-Mischung.
Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit V/asser, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 16 g des rohen 3-0xo~8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylesters.
3) Reinigung
Man beseitigt die in den 16 g der rohen Verbindung enthaltenen flüchtigen Produkte durch Destillation unter vermindertem
Druck, kühlt zum Ende der Destillation ab, nimmt den Rückstand in Äther auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und
dampft zur Trockene ein.
Man löst den Rückstand" in 5 cm' Isopropyläther, gibt unter
Rühren 4 Volumen Petroläther hinzu und kühlt die Lösung auf -600C ab, gibt bis zur Bildung einer Abscheidung Petroläther
hinzu und dekantiert.
20981 1/1876
Man vermischt den niederschlag mit 22 cur Äthanol und
3
113 cnr einer gesättigten Kupfer-II~acetatlösung, rührt die Mischung über Nacht, dekantiert, wäscht den gebildeten Kupfer-II-komplex: mit V/asser und saugt ab. Man suspendiert den Komplex in Petroläther, rührt während 1 Gtunde in einem Eis-Wasserbad, filtriert, wäscht den Filter mit eisgekühltem Petroläther und schließlich mit einer eisgekühlten Mischung von Petroläther und Äther (2/1). Man löst den Niederschlag in Methylenchlorid, säuert durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, gibt Methylenchlorid hinzu und pascht die Methylenchloridphase mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit V/asser, Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein und erhält 3-0xo-8-hydro:qr-9-ehlor-6-tetraäecinsäureäthylester, der mit dem oben angegebenen identisch ist.
113 cnr einer gesättigten Kupfer-II~acetatlösung, rührt die Mischung über Nacht, dekantiert, wäscht den gebildeten Kupfer-II-komplex: mit V/asser und saugt ab. Man suspendiert den Komplex in Petroläther, rührt während 1 Gtunde in einem Eis-Wasserbad, filtriert, wäscht den Filter mit eisgekühltem Petroläther und schließlich mit einer eisgekühlten Mischung von Petroläther und Äther (2/1). Man löst den Niederschlag in Methylenchlorid, säuert durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, gibt Methylenchlorid hinzu und pascht die Methylenchloridphase mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit V/asser, Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein und erhält 3-0xo-8-hydro:qr-9-ehlor-6-tetraäecinsäureäthylester, der mit dem oben angegebenen identisch ist.
Stufe E; 3-Oxo-8-hydroxy-9-ehlor-cis-6-tetradecensäureäthylester
Man gibt 240 g Palladium-auf-Bariumsulfat (5 #) in 15 cm5
Äthylacetat, spült und leitet während 30 Minuten einen Was-
rz
Berstoffstrom ein. Nach der Absorption von 6 cm Wasserstoff
gibt man eine Lösung von 3»03 g 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylester
in 5 cnr Äthylacetat, die 0,3 cnr Chinolin enthält, hinzu und spült mit 50 cm Athylacetat.
Dann spült man und leitet einen Wasserstoffstrom während
2 Stunden ein, filtriert nach der Absorption von 223 cm Wasserstoff, spült den Filter mit Äthylacetat, wäscht die
organischen Phasen mit 0,5n Chlorwasserstoffsäure und
schließlieh mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt
mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 3 g 3-0xo-8-hydroxy-9-ehlor-cis-6- tetradecensäureäthylester
in Form eines amorphen schwach-
209811/187G
gelben Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in
Wasser unlöslich ist. · - ·
Analyse; C16H27O4Cl = 318,84
| 1 | 60 | C | 8 | H | Cl | * | |
| ber, | E1 | 60 | ,27 | 8 | ,54 | 11,12 | |
| gef, | cm | ,0 | ,4 | 10,8 | |||
| cm | = 25 | ||||||
| s 52 | |||||||
| t- · | |||||||
| % · |
UV-Spektrum (Äthanol) Infl. um 226 nm
Max. bei 242 nm
Stufe Fr 3~0xo-trans-8,g-epoxy-cis-ö-tetradecensäureäthylester
Man löst 5 g J-Oxo-S-hydroxy-S-chlor-cis-ö-tetradecensäureäthylester
in 50 cnr tert.-Butanol und gibt unter Stickstoff
32 cnr einer 1n Kalium-tert.-butylatlösung in tert.-Butanol
unter Rühren während 45 Minuten hinzu. Man gibt Methylenchlorid hinzu, gießt in eine wäßrige gesättigte Mononatriuiaphosphatlösung,
extrahiert mit Methylenchlorid, . wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über
Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und
- dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographisrt
* den Rückstand über Kie^elgel, eluiert mit einer Cyclohexan/
Äthylacetat-Mischung (l/l) und erhält 3,4 g 3-0xo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester
in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl· der üblichen organischen
lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: ci6H26°4
| = 282,38 | 68 | C | 9 | H |
| 68 | ,05 | 9 | ,28 | |
| ber. i | ,3 | ,4 | ||
| gef.: | ||||
209811/187G
TJV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 246 nm έ] %m = 49
Stufe G; 3-N-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureäthylester
Man vermischt 1,5 g 3-0xo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester,
15 ciir Benzol, 1,5 cnr Pyrrolidin und 75 mg
p-Toluolsulfonsäure, spült mit Stickstoff und läßt die
Reaktionsmischung während 4 Tagm unter Rühren bei Raumtemperatur stehen· Nach Ablauf dieser Zeit dampft man im
Vakuum zur Trockene ein, gibt !Toluol su, um das überschüssige Pyrrolidin zu beseitigen, nimmt Methylenchlorid auf,
wäscht die organischen Phasen mit Wasser, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen
über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 1,9 g
3-N-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureäthylester
in Form eines amorphen dunkelgelben Produktes, das in Alkoholen und Chloroform löslich und in Y/asser unlöslich
ist,
Analyse: C20H33O5N =335,47
ber.: N 4,17 #
gef.: N 4,9 1°
gef.: N 4,9 1°
Banden bei 1 671, 1 565, 1 446 und 1 143 cnT1.
209811/1876
Stufe H; 3-(3'-Hydroxy-träns-1»-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
Man gibt 9,3 g 3-N-Pyrrolidyl-trans~8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureäthylester
in 110 cm Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff 4,3 g Natriumamid hinzu. Man läßt die
Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter Rühren über Nacht stehen. Man gießt dann die Mischung in eine wäßrige
eisgekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und verdampft unter vermindertem Druck. Han chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und erhält
3,4 g 3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
in Form einer gelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich, und in
Wasser unlöslich ist.
Analyse; C23^28°9^2 = 476,47 (Dinitrobenzoat)
CH- Ii ber.: 57,98 5,88 5,88 $>
gef.: 57,8 6,0 6,1 $
►Stufe I; 3-(3l-tt-Tetrahydropyranyloxy-trans-1»-oetenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureätliylester
Man löst 3 g 3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenylj-cyelopentanon-2-earbonsäureäthylester
in 10 cm .Äther, kühlt auf O0C ab-
und gibt 4 Kristalle p-Toluolsulfonsäure und 4 cnr Mhydropyran
hinzu« Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur ansteigen, gibt wasserfreies natriumcarbonat hinzu und rührt während 1 Stunde unter Stickstoff-Man
filtriert, verdampft das lösungsmittel und das überschüssige Dihydropyran unter vermindertem Druck und erhält
3,89 g des 3-(3f-a-Tetrahydropyranyloxy-trans-1 «-octenyl)-cyclopentanon»2-carbonsäureäthylesters
in Form einer farb-
209811/187S
losen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther und Chloroform
löslich und in Wasser unlöslich ist·
| Analyse: | C21H34°5 | = 366 | 68 | C | 9, | H |
| 68 | ,85 | 9, | 29 | |||
| ber.: | ,9 | O | ||||
| gef.: | ||||||
Herstellung von 15tr~(tt-Tetrahydropyranyloxy)-10-carbäthoxy-9~oxo-5-cis-13-trans-prostadiencarbonsäureäthylester
Stufe A: 15o--(a-Tetrahyclropyranyloxy)-9~oxo-8-carbäthoxy-S-cis-^-trans-prostadiencarbonsäureäthylester
Zu einer Lösung von 3,3 g 3-(3'a-Tetrahydropyranyloxy-transit
1l-octenyl)~cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester in 15 cm
Benzol gibt man 1,165 g Kalium-tert.-butylat unter Stickstoff
und Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt dann eine Lösung von 2,76 g 7-Brom-5-heptensäureäthylester
in 5 eiir Benzol hinzu und läßt die Reaktionsmischung
während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige eisgekühlte Mononatriumphosphatlösung,
extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität der Waschwässer
mit V/asser, Man reextrahiert die Waschwässer mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über
Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer
Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (80/20) und erhält 3,9 g 15tf-(tt-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-8-carbäthoxy-5-cis-13-
209811/1876
- 56 -
trans-prostadiencarbonsäureäthylester .in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in organischen Lösungsmitteln löslich
und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C-^oOr, = 520
| ber.: | 69 | C | 9 | H | |
| gef.: | 68 | ,25 | 9 | ,25 | |
| ,9 | ,2 | ||||
| IR-Spektrum | |||||
Anwesenheit von Carbonylbanden bei 1 727 und 1 746 cm .
Stufe B; ISa-Ca
CyyyJy 5-cis-15-trans-prostadiencarbonsäureäthylester
Man vermischt 2,8 g 15a-(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-0x0-8-carbäthoxy-S-cis-IS-trans-prostadiencarbonsäureäthylester
und 5f6 cm einer 1,02n Natriumäthylatlösung und erhitzt
während 7 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt 20 cnr
Toluol hinzu, destilliert den Alkohol in Form eines Azeotrops, bis die Temperatur 1100C erreicht, ab, kühlt die Reaktionsmischung stark ab, gießt sie unter Rühren in eine wäßrige
Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht
die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
(90/10) die 1 $>c Triäthylamin enthält und erhält 2,5 g
15a--(a.-Tetrahydropyranyloxy)-10-carbäthoxy-9-oxo-5-cis-15-trans-prostadiencarbonsäureäthylester
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in organischen Lösungsmitteln löslich und in V/asser unlöslich isto
Analyse: C50H48O7 = 520
| 69 | C | 9, | H | |
| ber.: | 69 | ,25 | 8, | 25 |
| gef.: | ,4 | 9 | ||
209811/1876
Beispiel 1
ISor-Hydroxy^-oxo-S-cis-IOj^-trans-prostatriencarbonsäuremethylester
Stufe A; 15a- (a-Tetrahydropyranyloxy) -1O-carbäthoxy-9-methoxy-5-cis-9»13-trans-prostatriencarbonsäureäthylester
Man löst 420 mg ISa-vOw-TetrahydropyranyloxyJ-IO-carbäthoxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäurecarbonsäureätliylester
in 10 cm Äther, gibt bei O0C 40 cnr einer Lösung von
Diazomethan in Methylenchlorid, die 1,5 g Diazomethan pro 100 cnr enthält,zu undrührt. Man läßt die Temperatur der
Eeaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen und setzt
das Rühren während 8 Stunden fort, verdampft dann das überschüssige Diazomethan unter vermindertem Druck, indem
man die Temperatur unterhalb 400C hält. Man extrahiert mit Ither, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur
Trockene ein. Man chromatographyert den Rückstand über
Kieselgel und eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/
Triäthylamin-Mischung (80/20/0,3). Nach dem Verdampfen des
Eluierungsmittels erhält man 295 mg 15a-(oL-Tetrahydropyranyloxy)-10-carbäthoxy-9-methoxy-5-cis-9,13-transprostatriencarbonsäureäthylester
in Form einer hellgelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel
löslich und in Wasser unlöslich ist.
| Analyse: C | 31H5O°7 = 534 | C | 5 | 9 | H |
| 68, | 3 | 9 | ,4 | ||
| ber.: | 68, | ,0 | |||
| gef.i | |||||
| IR-Spektrum | (Chloroform) | ||||
Anwesenheit von nicht-konjugiertem Ester bei 1 729 cm und
konjugiertem Ester bei 1 693 cm und konjugierter C=C bei 1 627 cm und von C-O-C.
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38 - 2H3786
Max. bei 254 nm £=10 600
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe B; 15ö-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10-carboxy-9-inethoxy-5-CXS-9,13-trans-prostatriencarbonsäure
Man erhitzt 190 mg 15α—(a-Tetrahydropyranyloxy)-IO-carbäthoxy-9-methoxy-5-cis-9*13-trans-prostatriencarbonsäure-
■ac -
äthylester, 1, 065 cm 1n ITatriumhydroxydlösung und 1 cm
* einer Dioxan/Methanol-Mischung (1/1) während 7 Stunden auf 7O0C, vertreibt dann das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck bei einer Temperatur unterhalb 400C und gibt 3 cnr
Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äther um die neutralen Fraktionen zubeseitigen. Man kühlt die wäßrige Lösung ab,
sättigt mit natriumchlorid und säuert durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert die wäßrige
Phase mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft
unter vermindertem Druck zur Trockene. Man erhält 170 mg 15cc-(ct-Tetrahydrdpyranyloxy)-10-carboxy-9-methoxy-5-cis-9,13-trans-prostatriencarbonsäure
in Form einer schwach- |, gelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der organischen
Lösungsmittel löslich ist und in Wasser unlöslich ist.
| Analyse: C | 27H42°7 s 478 | (Chloroform) | C | ,38 | 8, | H |
| 65 | ,7 | 8, | 94 | |||
| ber.j | 65 | 8 | ||||
| gef.: | ||||||
| IR-ripekLrum | ||||||
Anwesenheit von C-O-C, Säure, komplexem C=O bei 1 726 und
1 713 cm" und komplexem C=C bei 1 634 und 1 615 cm""1.
209811/1876
Max. bei 250 nm £ = 8 950
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe C: 9-Heth.oxy-15<i-(a-tetrahydropyranyloxy)-5-cis-9,13-trans-prostatriencarbonsäureinethylester
Man bringt eine Mischung von 478 mg 15a-(cL-Tetrahydropyranyl~
carbonsäure und 12 cm Xylol während 3 Stunden zum Rückflußsieden,
verdampft dann das Xylol unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 600C und erhält 15a~(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-methoxy-5-cis~9
>13-trans-prostatriencarbonsäure. Die 15ot-(a.~Tetrahydropyranyloxy)-9-methoxy-5-cis-9»13-trans-prostatriencarbonsäure
kann durch Chromatographie über Kieselgel (durch Eluieren mit Äthylacetat) ge~
reinigt werden, worauf man sie in Äther aufnimmt und bei O0C mit einer Methylenchloridlösung von Diazomethan, die
1,5 g Diazomethan pro 100 cm enthält, versetzt. Man verdampft
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, chromatograühiert den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit einer
Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (90/10/1). Nach
dem Verdampfen des Eluationsmittels erhält man 125 mg 15a-(a-Tetrahydropyranyloxy)-9~methoxy-5-cis-9,13-transprostatriencarbonsäuremethylester
in Form einer hellgelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der organischen Lösungsmitteln
löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse; ^.,Η^.Ο,^ = 448
C H
ber.: 72,38 9,9 $ gef.: 72,2 10,1 $>
Verseifungsindex: ber.: 125
gef.: 125
209811/1876
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=O bei 1645 cm" ,und von C=O Ester.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben wordene
Stufe Di 15a-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10l -brom-9>9-di~
methoxy-S-cis-^-trans-prostadiencarbonsäuremethylester
Man kühlt eine Mischung von 836 mg 150L-(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-methoxy-5-cis-9»"13-trans-prostatriencarbonsäure~
methylester, 50 cur Methylalkohol und 690 mg liatriumacetat
P auf -600C ab, gibt dann 9»5 cnr einer methanolischen Bromlösung,
die 3,3 g pro 100 cnr enthält, hinzu, läßt die
Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, gibt 500 mg Ifatriumbicarbonat hinzu und läßt
1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Man dampft unter vermindertem
Druck zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in einer Äther/Wasser-Mischung (3/1) auf, wäscht die Ätherphasen
bis zur Neutralität der Waschwässer mit Yfasser, trocknet über Magnesiumsulfat und Natriumbicarbonat und
filtriert. Man gibt zu der Ätherlösung 2 bis 3 Tropfen Triäthylamin,
verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 1 g 15α-(α-Tetrahydropyranyloxy)-10] -brom-9»9-diraethoxy-5-cis-13-trans-prostadiencarbonsäuremethyl-
ester, den man, so wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden*
209811/1876
Stufe E; 15tf-(a~Tetrahydropyranyloxy)--9-oxo-5-cis--1Q,13-trans-prostatriencarbonsäuremethylester
Man erhitzt eine Mischung von 1 g 10]-Brom-15ci--(c£.~tetrahydro~
pyranyloxyJ-g^-dimethoxy-S-cis-^-trans-prostadiencarbon-Bäuremethylester,
15 cm Dimethylsulfoxyd und 1,15 g 1»5-Diazabicyclo-[4»3.0.]-non~5-en
während 15 Stunden auf 850C und destilliert dann das Dimethylsulfoxyd und das 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0.]-non-5-en
bei 800G und einem Druck von 0,5 mm Hg ab. Man nimmt dann den Rückstand in Äthylacetat
auf, gießt in eine gesättigte Mononatriumphosphatlösung
und rührt während 15 Minuten· Man dekantiert, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die wäßrigen
Phasen mit Methylenehlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur
Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
(70/30). Nach dem Eindampfen des Eluierungsmittels erhält man 380 mg 15a.-(a~Tetrahydropyranyloxy)~9-oxo-5-cis-10,IS-trans-prostatriencarbonsäuremethylester
in Form eines gelben Öles, das in der Mehrzahl der organischen lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C26H40°5 s
C H
ber.i 72,22 9,25 $
gef.: 72,5 9,3 $>
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Ester C=O bei 1 730 cm , Cyclopentanon-C=O
bei 1 705 cm""1 und von C=C bei 1 588 cm"1.
TJV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 217 nm 6« 10 050
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden,
209811/187S
Stufe F; 15a~Hydroxy-9-oxo-5-cis--10,13-trans-prostatrien·*
carbonsäur einethylester
Man erhitzt eine Mischung von 36O mg 15a~(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-5-cis-10,13-trans-prostatriencarbonaäure-
methylester, 10 cm Methancli 21 mg Oxalsäuredihydrat und
3 ο
1 cm Wasser unter Rühren während 8 Stunden auf 45 C. Dann
verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht die Chloroformphase
bis zur Neutralität der ¥aschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit einer Cyclohexan/Äthylaeetat-Mischung (50/50).
Nach dem Verdampfen des Eluierungsmittels erhält man 220 mg
meth7rlester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in der
!•lehrzahl der organischen Lösungsmittel löslich und in Wasser
unlöslich ist.
Analyse: C01H^0O, = 348
| (Äthanol) | ber. |
•
• |
72 | C | 9 | H | |
| nm | gef. |
•
• |
72 | ,37 | 9 | ,26 | |
| ,7 | A | ||||||
| UV-Spektrum | ε = | 10 | 100 | ||||
| Max. bei 216 | |||||||
209811/1876
2U3786
Beispiel 2
153-Hydroxy-9-oxo-5~ciD-10,13--trans~prostatriencarbonsäure
153-Hydroxy-9-oxo-5~ciD-10,13--trans~prostatriencarbonsäure
Stufe A: 15τ-(a-Tetrahydropyranyloxy)-10f-brom-9,9-diraethoxy-5_cis-13-transprostadien-carbonsäure
Man kühlt 2,45 g IS^-Cct
cic-9,^-trans-prostatriencarbonsäure (erhalten, wie es in der Stufe C von Beispiel 1 beschrieben wurde oder im folgenden beschrieben" v/erden wird), 200 cm Methylalkohol und 2,13 g Natriumacetat auf -700C ab, gibt dann tropfenweise im Verlauf 1 Stunde 10,5 cnr einer Lösung von Brom in Methanol, die 5,5 g Brom pro 100 ciir enthält, hinzu, läßt die !Temperatur der Reaktionsmiochung auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während 1 Stunde. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt in einer Äther/ Äthylacetat-Mischung (1/1) auf, trocknet, gibt einige Iropfen 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]-non-5-en bis zur alkalischen Reaktion hinzu und dampft zur Trockene ein.
cic-9,^-trans-prostatriencarbonsäure (erhalten, wie es in der Stufe C von Beispiel 1 beschrieben wurde oder im folgenden beschrieben" v/erden wird), 200 cm Methylalkohol und 2,13 g Natriumacetat auf -700C ab, gibt dann tropfenweise im Verlauf 1 Stunde 10,5 cnr einer Lösung von Brom in Methanol, die 5,5 g Brom pro 100 ciir enthält, hinzu, läßt die !Temperatur der Reaktionsmiochung auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während 1 Stunde. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt in einer Äther/ Äthylacetat-Mischung (1/1) auf, trocknet, gibt einige Iropfen 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]-non-5-en bis zur alkalischen Reaktion hinzu und dampft zur Trockene ein.
Man erhält εο 3,16 g 15a.-(a.-Tetrahydropyranyloxy)-10j-brom-9,9-diiaetho:xy-5-cis-13-trans-prostadiencarbonsäure
in Form eines farblosen Öles.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
209811/1876
-44- 2U3786
Stufe B; 15a-(a-[Detrahydropyranyloxy)-9-oxo-5-cis-10,13-trans-prostatriencarbonsäure
Man erhitzt eine Mischung von 3,16 g 1'oJ-Brom-15Q.-(atetrahydropyranyloxy)~9,9~dimethoxy-5-cis-13-trans~prostadiencarbonsäure,
50 cur Dimethylsulfoxyd und 4,5 g 1,5-Diaza~bicyclo-[4.3.0]-non-5-ell
während 15 Stunden auf 800C, destilliert dann das Dimethylsulfoxyd und das 1,5-Diaza-bicyclo-[4.3.0]-non~5-en
bei 800C bei einem Druck von 0,1 mm Hg ab.
und nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf. Man gießt in eine gesättigte Mononatriumphosphatlösung, rührt während 1 Stunde,
dekantiert, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur [Trockene ein,
Man erhält so 2,1 g 153--(0L-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-5-cis-10,13-transprostatriencarbonsäure
in Form eines gelben
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe C: ISa-Hydroxy-g-oxo-S-cis-IO,13-träns-prοstatriencarbonsäure
Man erhitzt eine Mischung von 2,1 g 15<x-(0L-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-5-cis-10,13-transprostatrienearbonsäure,
60 cm Methanol und 126 mg Oxalsäure unter Rühren während 3 Stunden
auf 4O0C. Man verdampft schließlich das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht die Chloroformphase bis zur Neutralität^der Vaschwäseer
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
Man erhält so 1,65 g 15oc-Hydroxy-9-oxo-5-cis-10,13-transprostatriencarbonsäure
in Poriu eines Öles.
Diese Verbindung ist identisch mit der von S.E. PIKE und Coll.,
209811/1876
Seite 164 Nobel Symposium Stockholm, Juni 1966 (Prostaglandine),
veröffentlicht τοπ Sune Bergström und B. Samnelson, herausgegeben
von Interscien.ee Publisher New York, London und Sydney,
beschriebenen Verbindung.
Das Ausgangsprodukt, die 15a~(ft-Tetrahydropyranyloxy)-9-methoxy-5-cis-9j13-trans-prostatriencarbonsäure
kann durch Verseifen des 15&-(0L-Tetrahydropyranoyloxy)--9~inethoxy-5-cis-9,13-trans-prostatriensäuremethylesters
hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 2,6 g 15 α-(α-Tetrahydropyranyloxy
)-9-DJethoxy-5-cis~9,13-trans-prostatriencarbonsäure-
3 ·χ
methylester, 8,7 cm 1n Hatriumhydroxydlösung, 20 cnr
Methylalkohol und 5 cnr Dioxan während 5 Stunden auf 400C.
Man verdampft schließlich das Äthanol, extrahiert die Reaktionsmischung mit Diäthyläther, säuert die vorher mit
Eis abgekühlte wäßrige Phase mit einer 1n Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert mit Äthylacetat. Han trocknet
die organische Phase über Magnesiumsulfat und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 2,45 g 150L-(o.-Tetrahydropyranyloxy)-9~methoxy-5~cis-9»13-trans-prostatriencarbonsäure.
209811/1876
Claims (1)
- PATE IT TA N SPRÜCHE :Verfahren zur Herstellung der Prostancarbonsäurederivate der allgemeinen Pormel I(Dworin IL hier und im folgenden ein Wasserstoffatom oder ine Gruppe R'- bedeutet, wobei Rf.. einen Alkylrest darstellt,
η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und in eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen !Formel IIAIk-O2C-(CH2Jn-CO2-AIk1(II)u —209811/18762U3786worin Alk hier "und im folgenden einen niederen Alkylrest und Alk. einen Alkylrest bedeuten, mit einem Methylierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIOCEAIk-O2C-(CH2)n-C02-Alk1 (CH2)m-CH5 (HDerhält,, die man mit einem basischen Hittel verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVOCH(CHg)n-CO2H(IV)erhält, man diese Verbindung in der Hitze behandelt, so daß man eine Prostatriencarbonsäure der allgemeinen Formel V209811/1876OCH(OHg)n-OO2H(V)erhält, die man mit Hilfe eines Veresterungsmxttels in einen Prostatriencarbonsaureester der allgemeinen Formel VIOCH(VI)überführt, auf den man Brom in methanolischem Medium einwirken läßt, worauf man das gebildete-Bromketal der allgemeinen Formel VII209811/18762U3786OCH,(VII)mit Hilfe eines Dehydrohalogenierungsmittels dehydrobormiert, so daß man einen Prostatriencarbonsäureeater der allgemeinen Formel VIII(CH2)n-C02R«(VIII)erhält, dessen OC-Tetrahydropyranyloxy-Gruppierung man einer Hydrolyse in saurem Medium unterzieht, so daß man ein verestertes Derivat der Prostancarbonsäure der allgemeinen Formel I1209811/1876-50- 2U3786erhält, das man gewünseiltenfalls mit einem schwach-basischen Mittel verseift, so daß man ein Prostancarbonsaurederivat der allgemeinen Formel I"erhält.2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung der Verbindung der allgemeinen Formel III bei einer Temperatur unterhalb 5O0C erfolgt.3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Hitze in einem wasserfreien organischen lösungsmittel bei einer .Temperatur zwischen 50 und 1200C durchgeführt wird.4. Verfahren gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrohalogenierungsmittel, das man zur Durchführung209811/1876-51- 2U3786der Dehydrobromierung des Broraketals der allgemeinen Formel VII verwendet, ein Diaza-bicycloalken ist, wobei die Reaktion in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel durchgeführt wird.5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Allylalkohol des Prostatriencarbonsäureesters der allgemeinen Formel VIII mit Hilfe von Oxalsäure freisetzt.6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die selektive Brommethoxylierung des Prostatriencarbonsäureesters der allgemeinen Formel VI bei einer Temperatur zwischen -70 und -2O0C bewerkstelligt wird.7· Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Prostancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I"(CH2)n-CO2Hworin η hier und im folgenden eine ganze Zahl von 2, 3 oder und m eine ganze Zahl von 3i 4 oder 5 bedeuten, dadurch gekennneiohret, daß man Brom in methanolischem Medium auf eine Prostatriencarbonsaure der allgemeinen Formel V209811/1876OCHCOHg)n-OO2H(V)einwirken läßt, man das gebildete Bromketal der allgemeinen Formel VII»OCH,(CHg)n-COgH (CH2>nfCH3(VII·)mit Hilfe eines Dehydrohalogenierungsmittels debromliydriert, bo daß man die Prostatriencarbonsäure der allgemeinen Formel VIII1209811/18762H3786(VIIIi)erhält, deren ac-Tetrahydropyranyloxy-Gruppierung man einer Hydrolyse in saurem Medium unterzieht, so daß man die gewünschte Prostancarbonsäure der allgemeinen Formel I" erhält.Verbindungen der allgemeinen Formel IIIAIk-O2C(HI)worin Alk einen niederen Alkylrest, AIk1 einen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeuten.9. 1 5a-(ä-Tetrahydropyranyloxy)-10--carbäthoxy-9-methoxy-S-cis-Qi^-transprostatriencarbonsäureäthylester,209811/18762U378610. Verbindungen der allgemeinen Formel IVOCHHO2C(IV)worin η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und in eine ganze Zahl von 2» 4 oder 5 bedeuter,11. 15ö-(oL-Tetrahydropyranyloxy)-10carboxy-9-methoxy-5-cis-9,13-trans-prostatriencarbonsäure.12.Verbindungen der allgemeinen Formel V1OCH(CH2)ffi-CH3(V)worin E1 ein Wasaerstoffatom oder eine Gruppe R' bedeutet, wobei R1., einen Alkylrest darstellt, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4209811/1876-55- 2U3786und m eine ganze Zahl von 3> 4 oder 5 bedeuten„13. 15a-(a-Tetraliydropyranyloxy)-9-inetlioxy-5-cis-9» 13-trans-prostatriencarbonsäure.14. 15a-(a-Tetraliydropyranyloxy)-9-methoxy-5-cis--9» 13-trans-prostatriencarbonsäuremethylester.15. Verbindungen der allgemeinen Formel VIICH^O OCH_
5 3(VII)worin R1.. einen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 bedeuten,16, 15(X-(a.-Tetrahydropyranylöxy)-10|-brom-9,9-dimethoxy-5-cis-13~tran8-prostadiencarbonsäu:reinethylester.17. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII209811/1876(VIII)worin R'.. einen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder und m eine ganze Zahl von 3i 4 oder 5 bedeuten.18. 15a-(cL-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-5~cis-10,13-trans-prostatriencarbonsäuremethylester.Verbindungen der allgemeinen Formel VII1OCH,(VII·)worin η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 bedeuten.209811/1876ORIGINAL INSPECTED20· 15a-(a-Tetrah.ydropyranyloxy)-10J>-brom-9,9-di-methoxy--5-cis--13-"krans-prostadiencarbonsäure.Verbindungen der allgemeinen Formel VIII1(TtIII1)worin η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeuten.22O 15aL-(a-Tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-5-cis-10,13-trans-prostatriencarbonsäure.209811/1876ORIGINAL INSPECTED
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