Sposób wytwarzania, pochodnyeh kwasu prostanowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych kwasu prostanowego z grupy prostaglandyn A^PGA2) o ogólnym wzorze 1, w którym R± ozna¬ cza atom wodoru lub stanowi symbol R'i, oznacza¬ jacy rodnik alkilowy, symbol n oznacza liczbe cal¬ kowita 2—4, a symbol m oznacza liczbe calkowita 3-5.Wiadomo, ze prostaglandyne A2 nazwana w dal¬ szym ciagu opisu PGA2 znana jako kwas 15-a-hy- droksy-9-oksy-5-cis-10, 13-trans-prostatrienowy lub jako medulina, wydzielono z warstwy rdzennej nerki, zwlaszcza z zamrozonej warstwy rdziennej nerki królika.Wiadomo równiez, ze PGA2 wykazuje interesujace wlasciwosci terapeutyczne. Male dawki tego zwiaz¬ ku obnizaja cisnienie, przy czym zwiazek ten jest bardziej skuteczny od znanych srodków rozkurczo¬ wych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania prostaglandyny A2 lub czystego zwiazku analogicznego na drodze syntezy, bez uzycia dro¬ giego surowca pochodzenia zwierzecego i bez sto¬ sowania trudnego procesu ekstrakcji koniecznego do oczyszczenia produktu i obnizajacego wydajnosc produkcji.Znane sa sposoby syntezy prostaglandyny PGA2, np. J.E. Pika i wspólpracownicy opisali sposób wytwarzania PGA2 przez dehydratacje prostaglan¬ dyny E2 za pomoca kwasu octowego (Nobel Sym- posium 2 (1966/161). W sposobie tym uzyskuje sie 2 jednak bardzo mala wydajnosc, poniewaz produkt wyjsciowy jest otrzymywany tylko przez ekstrak¬ cje lub na drodze calkowitej syntezy wielostadio- wej, jak opisano miedzy innymi w pracy W.P. 5 Schneidera Chem. Com. 6 D, 304 (1969), a takze ze wzgledu na to, ze stosowane liczne niezbedne stadia reakcji prowadza do uzyskania mieszaniny izomerów, która rozdziela sie bezposrednio w da¬ nym stadium syntezy lub po zakonczeniu calko- 10 witej syntezy sposobami trudnymi do stosowania w skali przemyslowej.W sposobie wedlug wynalazku eliminuje sie po¬ wyzsze wady.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- 15 nia pochodnych kwasu prostanowego o ogólnym wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru lub stanowi symbol R\ oznaczajacy rodnik alkilowy, symbol n oznacza liczbe calkowita 2—4, a symbol m oznacza liczbe calkowita 3—5, polegajacy na 20 tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 w którym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, AlkA oznacza rodnik alkilowy, a symbole n oraz m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem metylujacym i otrzymany zwiazek o ogólnym wzo- 25 rze 3, w którym Alk, AlkA i symbole n oraz m ma¬ ja wyzej podane znaczenie, zmydla sie srodkiem zasadowym i otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym symbole n oraz m maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie do wytworzenia 30 kwasu prostatrienowego o ogólnym wzorze 5 8180981809 3 4 w którym n oraz m maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie otrzymany kwas prostatrienowy przeprowadza sie za pomoca srodka estryfikujace¬ go w ester kwasu prostatrienowego o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R\ i symbole m oraz n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany ester poddaje sie bromowaniu w srodowisku metanolu i otrzymany bromoketal o ogólnym wzorze 7, w którym R\ i symbole n oraz m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji odszczepie- nia bromowodoru za pomoca czynnika odszczepia- jacego halogenowodór i otrzymany ester kwasu prostatrienowego o ogólnym wzorze 8 poddaje sie hydrolizie w srodowisku kwasowym w celu od- szczepienia ugropowania a-czterowodoropiranylo- ksylowego i wytworzenia pochodnej kwasu prosta- nowego o ogólnym wzorze 9, która ewentualnie zmydla sie czynnikiem slabo zasadowym i uzyskuje pochodna kwasu prostanowego o ogólnym wzorze 10, w którym symbole n oraz m maja wyzej po¬ dane znaczenie.Jako srodek metylujacy do metylowania zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie korzystnie dwu- azometan.Proces zmydlania zwiazków o ogólnym wzorze 3 korzystnie prowadzi sie w temperaturze ponizej 50"C, stosujac jako srodek zasadowy roztwór wod¬ ny wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodo¬ rotlenku sodu lub potasu.Proces ogrzewania zwiazku o ogólnym wzorze 4 prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50—120°C, w srodowisku bezwodnego rozpuszczal¬ nika organicznego, zwlaszcza ksylenu.Jako czynnik estryfikujacy do przeksztalcenia kwasu prostatrienowego o ogólnym wzorze 5 w je¬ go ester o ogólnym wzorze 6, stosuje sie odpo¬ wiedni dwuazoalkan, w srodowisku rozpuszcalnika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, chlo¬ roform lub dwuchloroetan.Jako czynnik estryfikujacy mozna równiez sto¬ sowac halogenek odpowiedniego alkilu, taki jak jo¬ dek lub bromek alkilu, przez poddanie go reakcji z sola sodowa lub potasowa zwiazku o wzorze 5, a takze przy uzyciu odpowiedniego siarczanu dwu- alkilu w obecnosci czynnika zasadowego, takiego jak kwasny weglan sodu. Z innych srodków al¬ kilujacych mozna równiez stosowac odpowiedni dwualkiloketai dwumetyloformamidu, a takze w ce¬ lu uzyskania estru metylowego mozna stosowac metanol w obecnosci dwumetyloketalu acetonu.Reakcje selektywnej bromometoksylacji estru kwasu prostatrienowego o ogólnym wzorze 6 pro¬ wadzi sie w warunkach szczególnie lagodnych, po¬ niewaz nieoczekiwanie stwierdzono, ze tworzenie sie wylacznie bromoketalu o ogólnym wzorze 7 bez ryzyka niepozadanego przylaczenia bromu do in¬ nych podwójnych wiazan jak A5 oraz A13 i bez ry¬ zyka migracji bromu, proces nalezy prowadzic w tempertaurze od —70°C do —30°C. W celu neutra¬ lizacji wolnego kwasu w srodowisku reakcji ko¬ rzystnie dodaje sie sól alkaliczna slabego kwasu, np. octan sodu lub wodorofosforan sodu.Jako czynnik odszczepiajacy halogenowodór uzy¬ ty do odszczepienia bromowodoru z bromoketalu o ogólnym wzorze 7 stosuje sie korzystnie dwuaza- dwucykloalken, zwlaszcza dwuaza-l,5-dwucyklc^[4^¦' -3-0]-nonen-5, przy czym reakcje prowadzi sie zwlaszcza w obecnosci aprotycznego rozpuszczalni¬ ka polarnego, takiego jak dwumetylosulfotlenek, 5 dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub sze- sciometylofosfotrójamid.W procesie hydrolizy pólacetalu estru piranylo- ksylowego kwasu prostatrienowego o ogólnym wzo¬ rze 8 jako czynnik kwasowy stosuje sie korzystnie kwas szczawiowy i reakcje prowadzi sie w obecno¬ sci rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eta¬ nol.Ewentualny proces zmydlenia w etapie konco¬ wym prowadzi sie za pomoca lagodnego srodka za¬ sadowego, takiego jak kwasny weglan sodu.Niektóre reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozna prowadzic przy uzyciu zwiazków wyjscio¬ wych nie oczyszczonych, np. w celu wytworzenia estru kwasu prostatrienowego o oglónym wzorze 6, ogrzewa sie zwiazek o ogólnym wzorze 4 i wytwo¬ rzony kwas prostatrienowy o ogólnym wzorze 5 bez oczyszczania poddaje sie reakcji ze srodkiem estryfikujacym.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, uzyte w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, wy¬ twarza sie w znany sposób, polegajacy na konden¬ sacji estru alkilowego kwasu 3-alkenylocyklopen- tanono-2l-karboksylowego o ogólnym wzorze 11, w którym Alk i symbol m maja wyzej podane zna¬ czenie, z estrem alkilowym kwasu halogenoalkeno- wego o ogólnym wzorze Hal—CH2—CH=CH— —(CH2)n—C02—AlkA, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a Allq oraz symbol n maja wy¬ zej podane znaczenie, w obecnosci srodka zasado¬ wego i otrzymany ester alkilowy kwasu karboksy- prostadienowego o ogólnym wzorze 12 poddaje sie reakcji z alkoholanem metalu alkalicznego do wy¬ tworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Alk, Allq oraz symbole nim maja wyzej podane znaczenie.Ester alkilowy kwasu 3-alkenylocyklopentano- no-2-karboksylowego o ogólnym wzorze 11 oraz ester alkilowy kwasu halogenoalkenowego o ogól¬ nym wzorze Hal—CH2—CH=CH—(CH2)n—COj— —Alkj[ wytwarza sie w znany sposób.Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu 3- alkenylocyklopentanono-2-karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 11 polega na tym, ze kwas propargi- looctowy lub jego pochodna poddaje sie reakcji z czynnikiem bedacym prekursorem ugrupowania al- kilooctanowego do wytworzenia estru alkilowego kwasu 2-keto-heksyno-5-karboksylowego-l o ogól¬ nym wzorze HC=C—CH2—CHz—COCH2—COjAlk a nastepnie w otrzymanym estrze ochrania sie funkcyjna grupe karbonylowa wystepujaca w po¬ zycji 3 przez zeteryfikowanie jej za pomoca czyn¬ nika eteryfikujacego i wytworzony ester alkilowy kwasu 2-alkoksy-6-heksyno-5-eno-l-karboksylowe- go-1 o ogólnym wzorze 13, w którym Alk2 oznacza nizszy rodnik alkilowy i poddaje sie w postaci je. go soli z metalem kondensacji z a-halogenoalkana- lem o ogólnym wzorze 14, w którym Hal4 oznacza atom chloru lub bromu, a symbol m ma wyzej po¬ dane znaczenie, po czym otrzymany ester alkilowy kwasu 2-alkoksy-7-hydroksy-8-halogeno-alk-ino-5- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081809 5 eno-l-karboksylowego-1 o ogólnym wzorze 15 pod¬ daje sie hydrolizie czynnikiem kwasowym do wy¬ tworzenia estru alkilowego kwasu 2-keto-7-hydro- ksy-8-halogeno-alkino-5-karboksylowego-l o ogól¬ nym wzorze 16, który poddaje sie uwodornieniu w obecnosci katalizatora metalicznego czesciowo zdez- aktywowanego i otrzymany ester alkilowy kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-halogeno-cis-alkeno-5-karbo- ksylowego-1 o ogólnym wzorze 17, poddaje sie re¬ akcji z alkoholanem metalu alkalicznego, po czyni otrzymany trans-epoksy-cis-alken o ogólnym wzo¬ rze 18 poddaje sie reakcji z II-rzed. amina i wytwo¬ rzona odpowiednia enamine cyklizuje sie za^ pomo¬ ca czynnika zasadowego do wytworzenia estru al¬ kilowego kwasu 3-(3'-hydroksy-trans-l'-alkenylo)_ -cyklopentanono-2-karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 19, a nastepnie w otrzymanym estrze blokuje sie grupe funkcyjna II-rzed. alkoholu w znany sposób, otrzymujac pochodna o ogólnym wzorze 11.Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu ha-1 logenoalkenowego o ogólnym wzorze Hal—CH2— —CH=CH—(CH2)n—C02—Alki polega na tym, ze bromohalogenoalkan o ogólnym wzorze 1 Br(CH2)nHal2, w którym Hal2 oznacza atom chloru < lub bromu, a symbol n oznacza liczbe calkowita 2—4, poddaje sie kondensacji z eterem piranylo- wym alkoholu propargilowego, o wzorze 20, za po¬ moca metalu alkalicznego w cieklym amoniaku 1 otrzymana (a-czterowodoropiranyloksy)-halogeno- alkine o ogólnym wzorze 21 poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego, a nastepnie otrzy¬ mana (a-czterowodoropiranyloksy)-cyjanoalkine o ogólnym wzorze 22 poddaje sie hydrolizie w sro¬ dowisku zasadowym, do wytworzenia kwasu a-czte- rowodoropiranyloksyalkino-karboksylowego o ogól-' nym wzorze 23, po czym otrzymany kwas prze¬ ksztalca sie za pomoca lagodnego srodka estryfiku¬ jacego w ester kwasu ( ^alkinokarboksylowego o ogólnym wzorze 24, w którym Allq oznacza nizszy rodnik alkilowy a sym- Jbol n ma wyzej podane znaczenie poddaje hydroli¬ zie w srodowisku kwasowym, po czym otrzymany ester, alkilowy kwasu hydroksyalkinokarboksylo- wegp o ogólnym wzorze HO—CH2=C—(CH2)n— •r Katalizatora czesciowo zdezaktywowanego i otrzy¬ muje ester alkilowy kwasu hydroksyalkenokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze HO—CH2—HC=CH— — wytworzenia zadanego estru alkilowego kwasu ha- ' logenoalkenokarboksylowego p ogólnym wzorze Hal—CH2—HC=CH—(CH2)4—C02Alk!.Sposobem wedlug wynalazku mozna tez wytwa¬ rzac pochodne kwasu prostanowego o ogólnym wzo¬ rze 10, w którym Alk^ Hal i symbol n maja wy¬ zej podane znaczenia, jezeli pochodna kwasu pro¬ statrienowego o ogólnym wzorze 5 poddaje sie bez¬ posrednio bromometoksylowaniu i z otrzymanej po¬ chodnej bromowej odszczepia sie bromowodór, a; nastepnie poddaje hydrolizie kwasowej.Postepowanie takie umozliwia pominiecie sta¬ dium estryfikacji pochodnej kwasu prostatrienowe¬ go o ogólnym wzorze 5, a tym samym pominiecie stadium zmydlenia koncowego, co znacznie zwiek- 6 sza wydajnosc procesu wytwarzania kwasów pro- stanowych o ogólnym wzorze 10.Sposób powyzszy, dotyczacy wytwarzania po¬ chodnych kwasu prostanowego o ogólnym wzorze 5 1, w którym 1^ oznacza atom wodoru i przedstawia zwiazki o ogólnym wzorze 10, w którym symbole n oraz m maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze kwas prostatrienowy o ogólnym wzorze 5, w którym symbole n oraz m maja wyzej podane 10 znaczenie, poddaje sie bromowaniu w srodowisku metanolu, a nastepnie z otrzymanego bromoketalu o ogólnym wzorze 25 odszczepia sie bromowodór za pomoca czynnika odszczepiajacego halogenowo- dór i otrzymany kwas prostatrienowy o ogólnym 13 wzorze 26 poddaje sie hydrolizie w srodowisku kwasowym w celu odszczepienia ugrupowania a-czterowodoropiranyloksylowego i uzyskuje kwas prostanowy o ogólnym wzorze 10, w którym sym¬ bole n oraz m maja wyzej podane znaczenie. 20 Reakcje selektywnego bromometoksylowania kwa¬ su prostatrienowego o wzorze 5 prowadzi sie w warunkach szczególnie lagodnych, w temperaturze w zakresie od —70 do —30°C. W celu zobojetnienia srodowiska kwasowego korzystnie dodaje sie do 25 srodowiska reakcji sól alkaliczna slabego kwasu, taka jak octan sodu lub wodorofosforan sodu.Jako czynnik odszczepiajacy halogenowodór uzy¬ ty do odszczepienia bromowodoru z bromoketalu o wzorze 25 stosuje sie korzystnie dwuazadwucyklo- •0 alken, a zwlaszcza dwuaza-l,5-dwucyklo-[4-3-0]-no- nen-5, przy czym reakcje prowadzi sie zazwyczaj w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub szesciometylofosfotrójamid. 35 Do hydrolizy pólacetalu estru piranyloksylowego kwasu prostatrienowego o wzorze 26, jako czynnik kwasowy stosuje sie korzystnie kwas szczawiowy, przy czym reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol. Jako czynnik kwa- 40 sowy mozna równiez stosowac inne kwasy, takie jak kwas octowy, a takze rozcienczony kwas solny lub rozcienczony kwas siarkowy.Pochodna kwasu prostatrienowego o wzorze 5, stosowana w odmianie sposobu wedlug wynalazku 45 jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie w sposób wyzej opisany, jednak w celu uzyskania bardziej czystego produktu wyjsciowego, nalezy zmydlic ester kwasu protatrienowego o ogólnym wzorze 6, w którym R'i oznacza rodnik alkilowy, a symbole 50 n oraz m maja wyzej podane znaczenie, srodkiem alkalicznym, takim jak wodorotlenek sodu w spo¬ sób jak opisano w nizej podanych przykladach.Nizej podane przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Uzyte w przykladach, 55 jako zwiazki wyjsciowe, ester etylowy kwasu 6- -bromo-hekseno-4-karboksylowego-l, ester etylowy kwasu 3-(3'- nylo-1'),-cyklopentanono-2-karboksylowego oraz estni etylowego kwasu 15-a-(a-czterowodoropirany- 60 loksyj-lÓ-karbetoksy-9-keto-5-cis-13-trans-prosta- dienowego, otrzymano w nastepujacy sposób.Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-bromo- -hekseno-4-karboksylowego-l.Stadium A. Wytworzenie 6^(a-czterowo4orppira- W nyloksy)-l-chloro-4-heksynu-4. Do 150 ml cieklego81*00 * a amoniaku oziebionego do temperatury —35°C do¬ dano 0,77 g litu w obecnosci sladowej ilosci azo¬ tanu zelazowego jako katalizatora i pozostawiono w ciagu 1 godziny, po czym mieszajac dodano 14 g eteru piranylowopropargilowego w roztworze 50 ml eteru i mieszano w ciagu dalszych 2 godzin w tej samej temperaturze, a nastepnie dodano roztwór 15,7 g chlorobromopropanu w 25 ml eteru i mie¬ szano w ciagu 3 godzin, utrzymujac temperature —35°C. Mieszanine poreakcyjna zobojetniono przez dodanie 5,25 g chlorku amonu, po czym amoniak odparowano i pozostalosc zadano eterem nasyco¬ nym woda, a nastepnie woda i wyekstrahowano eterem. Oddzielona faze eterowa przemyto woda, po czym wysuszono i odparowano do suchosci. Otrzy¬ mano 13 g 6-( -4-heksynu-4 w postaci bezbarwnej cieczy, rozpusz¬ czalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chlorofor¬ mie, o temperaturze wrzenia 100°C przy 0,6 mm Hg, (n)*^ 1,485.Zwiazek wyjsciowy stanowiacy eter piranylowo- propargilowy otrzymano w sposób opisany przez J. M. Conia, Buli. Soc. Chim. 1955, 1440.Stadium B. Wytworzenie nitrylu 7-(a-czterowo- doropiranyloksy)-5-heptynu-5. Do 75 ml dwumety- loformamidu dodano 34,174 g 6-( ranyloksy)-l-chloro-4-heksynu-4, a nastepnie roz¬ twór wodny 13,6 g cyjanku potasu i mieszano w temperaturze 80°C w ciagu 8 godzin, po czym ochlodzono i dodano 100 ml wody. Mieszanine po¬ reakcyjna wyekstrahowano eterem, warstwe etero¬ wa przemyto woda do odczynu obojetnego i wysu¬ szono siarczanem magnezu, po czym odparowano do suchosci. Otrzymano 23 g nitrylu 7-(a-czterowo- doropiranyloksy)-5-heptynu-5 w postaci bezbarw¬ nej cieczy rozpuszczalnej w alkoKolach, eterze, ben. zenie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie, o temperaturze wrzenia 115°C, przy 0,1 mm Hg, (n)*^ 1,481.Widmo w podczerwieni wykazalo obecnosc gru¬ py czterowodoropiranyloksylowej i grupy C = N.Stadium C. Wytworzenie kwasu 6-(a-czterowodo- ropiranyloksy) -heksyno-4-karboksylowego-l. Mie¬ szanine 22,5 g nitrylu 7^( sy)-heptynu-5, 9,5 g wodorotlenku potasu i 120 ml 50% etanolu mieszajac ogrzewano w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu, w ciagu 18 godzin, po czym etanol odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem i do pozostalosci dodano 50 ml wody, a na¬ stepnie oziebiono lodem i dodano 150 ml eteru, po czym mieszanine zakwaszono do wartosci pH 4 za pomoca 0,5 N kwasu solnego oziebionego, lodem.Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszono siar¬ czanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymano 21,3 g kwa¬ su 6-(a-czterowodoropiranyloksy) -heksyno-4-karbo- ksylowego-1 w postaci bezbarwnej cieczy, rozpusz¬ czalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chlorofor¬ mie, nierozpuszczalnej w wodze, (n)|° = 1,485.Stadium D. Wytworzenie estru etylowego kwasu 7-( ksylowego-1. Mieszanine 20 g kwasu 6^(a-czterowo- doropiranyl0ksy)-heksyno-4-karboksylowego-l i roz- tw©fr 54 g nSetylafru sodu w 100 mi metanolu mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym metanol odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac jako pozostalosc 22 g 6-(a-czterowodoropiranyloksy)-heksyno-4-karboksy- 5 lanu sodu. Do 21 g otrzymane} soli sodowej doda* no 70 ml dwumetyloformamidu, a nastepnie 27,2 g bromku etylu i ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin, stale mieszajac. Mieszanine pore¬ akcyjna wlano do wody, wyekstrahowano eterem i warstwe eterowa przemyto woda, a nastepnie wysuszono siarczanem magnezu, po czyni eter od¬ parowano i pozostalosc poddano destylacji frakcyj¬ nej. Otrzymano 13 g estru etylowego kwasu *M«- -czterowodoropiranyloksy)-heksyno-2-karboksyk)- wego-1 w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nie rozpuszczalnej w wodzie, o temperaturze wrzenia 122°C, przy 0,1 mm Hg, 0^ = 1,47.Stadium E. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-hydroksy-heksyno-4-karboksylowego-l.Do roztworu 10 g estru etylowego kwasu M*- czterowodoropiranyloksy)-heksyno-2-karboksyfowe- go-1, w 20 ml eteru dodano 5 ml 25% kwasu siar¬ kowego i 20 ml metanolu i mieszano w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodano 30 ml wody i wyeks¬ trahowano eterem. Warstwe eterowa przemyto w da, wysuszono weglanem sodu i eter odparowaao pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymano 4,3 g estru etylowego kwasu 7-hydr$ksy- -5-heptynowego w postaci bezbarwnej cieczy *bx- puszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie I **•- roformie, nierozpuszczalnej w wodzie, o tempera¬ turze wrzenia 91°C, przy 0,5 mm Hg, (ri)^ =1,«R.Ester etylowy kwasu 6-hydroksy-heksyno-4-kar-i boksylowego-1 mozna równiez otrzymac w naste¬ pujacy sposób. Mieszanine 20 g kwasu 6-(a-cztero- wodoropiranyloksy)-heksyno-4-karboksyiowego-l, 12 g etanolu, 50 ml benzenu i 2 krople stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 3 godzin w atmosferze azotu, po czym pozostawia do ochlodzenia do temperatury poko¬ jowej, a nastepnie dodaje 20 ml kwasu siarkowe¬ go o stezeniu 12,5%, 30 ml etanolu i sladowe "Stifci laurylosiarczanu sodu i miesza w tempera$sir*e 20°C w ciagu okolo 12 godzin. Mieszanine 'poreak¬ cyjna zobojetnia sie weglanem sodu, po&dafe eto- trakcji eterem, warstwe eterowa suszy 1 odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozdsta^oSc poddaje sie destylacji frakcyjnej i otrzymuje B,S g estru etylowego kwasu B-hydroksy-heteyno-4-tar- boksylowego-l», identycznego jak w sp<*9©% wfzej opisany.Stadium F. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-hydroksy-heksyno-4-karboksylowego-i.Do 20 ml octanu etylu dodano 300 mg 5% palla¬ du osadzonego na siarczanie baru i miewaaiiie wj^ sycono wodorem do zaabsorbowania < ml woA*», po czym dodano roztwór 4 g estru etylowego kwaflu 6-hydroksy-heksyno-4-karboksylbwego-l, "w1-* i*l octanu etylu zawierajacego *D,4 nil chinoliny, splu¬ kanego 14 ml octanu etylu i przepuszczano wodór do zaabsorbowania 570 ml wodoru. Mieszanine &$« reakcyjna odsaczono, osad przemyto octanem etyJai i p*fcstJCz wstukano %Q ?N icwa^etn wktyii^^ipt- 15 20 25 *30 35 40 45 -50 55 TO81809 9 10 tepnie woda, po czym warstwe organiczna wysu¬ szono siarczanem magnezu, odsaczono i przesacz zadano weglem aktywowanym, po czym wegiel od¬ saczono i przesacz odparowano do suchosci. Otrzy¬ mano 2,6 g estru etylowego kwasu 6-hydroksy-he- kseno-4-karboksylowego-l, w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benze¬ nie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie, (n) ? =1,453.Stadium G. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-bromo-hekseno-4-karboksylowego-1.Roztwór 10 g estru etylowego kwasu 6-hydroksy- -hekseno-4-karboksylowego-l w 120 ml eteru naf¬ towego mieszajac oziebiono do temperatury —10°C, po czym dodano roztwór 2,9 g trójbromku fosforu w 30 ml eteru naftowego i utrzymujac temperatu¬ re —10°C mieszano w ciagu 30 minut, a nastepnie w temperaturze 0°C, w ciagu 1 godziny. Mieszani¬ ne poreakcyjna wlano do wody i wyeskstrahowano eterem, po czym warstwe eterowa przemyto woda do odczynu obojetnego, wysuszono siarczanem ma¬ gnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Jako pozostalosc otrzymano 11,55 g produktu ole¬ istego, który oczyszczono na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan-octan etylu w proporcji 85 :15. Otrzymano 9,73 g estru etylowego kwasu 6-bromo-hekseno-4-karboksylowe- go-1 w postaci bezbarwnej cieczy, rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie nie- 20 rozpuszczalnej w wodzie, (n)D =1,4825.Wytworzenie estru etylowego kwasu 3-(3'- rowodoropiranyloksy-trans-oktenylo-l'-)-cyklopen- tanono-2-karboksylowego.Stadium A. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-keto-heksyno-5-karboksylowego-l.Wytworzenie enolanu magnezowego kwasnego malonianu etylu. W atmosferze azotu rozpuszczono w 50 ml czterowodorofuranu 7,3 g kwasnego malo¬ nianu etylu otrzymanego w sposób opisany przez Brama i Vilkasa, Buli. Soc. Chim. 945 (1964), po czym dodano 0,10 mola bromku izopropylomagne- zowego rozpuszczonego w czterowodorofuranie.Lekko ogrzana mieszanine doprowadzono do tem¬ peratury otoczenia i utrzymywano bez przerwy w atmosferze azotu.Wytworzenie N,N'-tionylodwuimidazolu. Do roz¬ tworu 15 g imidazolu w 100 ml czterowodorofuranu dodano roztwór 6 g chlorku tionylu w 50 ml czte¬ rowodorofuranu i mieszano w ciagu 15 minut, po czym odsaczono i osad przemyto czterowodorofura- nem, otrzymujac jako przesacz roztwór N,N'-tiony- lodwuimidazolu.Wytworzenie propargiloacetylóimidazolu. Do otrzymanego roztworu N,N'-tionylodwuimidazolu dodano 5 g kwasu propargilooctowego rozpuszczo¬ nego w 50 ml czterowodorofuranu i mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze otoczenia. Otrzyma¬ no roztwór propargiloacetylóimidazolu, który w tej postaci uzyto do dalszej syntezy.Kondensacja. Otrzymany roztwór propargiloace¬ tylóimidazolu wprowadzono do uprzednio wytwo¬ rzonego enolanu magnezowego i mieszano w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze otoczenia, po czym zakwaszono 4% kwasem solnym i wyekstrahowano eterem. Warstwe eterowa przemyto roztworem kwasnego weglanu sodu, wysuszono i zadano we¬ glem aktywowanym, wegiel odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono 6 na tlenku glinu, stosujac jako eluent chlorek mety¬ lenu. Otrzymano 6,03 g estru etylowego kwasu 2- -keto-heksyno-5-karboksylowego-l, który uzyto w dalszym stadium syntezy. Otrzymany zwiazek w postaci pryzmatycznej i lekko zóltym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 25°C jest rozpuszczalny w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nie¬ rozpuszczalny w wodzie.Stadium B. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-etoksy-heks-yno-5-eno-l-karboksylowego-l.Do roztworu 10 g estru etylowego kwasu 2-keto- -heksyno-5-karboksylowego-l w 60 ml etanolu do¬ dano 30 ml ortomrówczanu etylu i 0,35 ml kwasu siarkowego, po czym przepuszczajac azot oddesty¬ lowano 25 ml rozpuszczalnika w ciagu 45 minut.Pozostalosc ochlodzono i dodano chlorek metylenu, przemyto 2 N roztworem wodnym wodorotlenku so¬ du i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna wysuszono siarczanem sodu, zada¬ no weglem aktywowanym, odsaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczysz¬ czono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu. Otrzymano 7,05 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-heksyno-5- -eno-l-karboksylowego-1, w postaci jasnozóltej cie¬ czy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie.Ester etylowy kwasu 2-etoksy-heks-yno-5-eno-l- -karboksylowego-1, mozna równiez otrzymac w na¬ stepujacy sposób.W atmosferze azotu miesza sie 10,1 g estru ety¬ lowego kwasu 2-keto-heksyno-5-karboksylowego-l, 100 ml etanolu, 20 ml ortomróczanu etylu i Ig kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 80 minut, a nastepnie ochladza i dodaje chlorek metylenu, po czym wle¬ wa sie do 100 ml 1 N roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodu oziebionego lodem. Warstwe organiczna przemywa sie oziebionym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie solanka i polaczone warstwy wo¬ dne poddaje sie ekstrakcji chlorkiem metylenu i laczy warstwy organiczne, a nastepnie suszy siar¬ czanem sodu i odparowuje do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu i otrzymuje 6,716 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-heks-yno-5-eno-l- -karboksylowego-1, identycznego jak opisano wy¬ zej.Stadium C. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-etoksy-7-hydroksy-8-chloro-tridec-yno-5-eno-l- -karboksylowego-1.Mieszanine 2 g estru etylowego kwasu 2<-etoksy- -heks-yno-5-eno-l-karboksylowego-l, w 15 ml czte¬ rowodorofuranu oziebiono do temperatury —25°C i dodano 9,25 ml 1,083 N roztworu butylolitu w ete¬ rze, po czym pozostawiono w ciagu 90 minut w temperaturze —25°C, nastepnie obnizono tempera¬ ture do —30°C i dodano 3 g a-chloroheptanalu,. otrzymanego w sposób opisany przez Krattigera w Buli. Soc. Chim; 1953, 222. Mieszanine pozostawio- 15 20 25 sa 35 40 45 M 55 6081*09 11 no w temperaturze —20°C w ciagu 30 minut, na¬ stepnie w temperaturze 0°C w ciagu dalszych 30 minut, po czym pozostawiono do osiagniecia tem¬ peratury pokojowej. Mieszanine poreakcyjna wlano do roztworu wodnego fosforanu jednosodowego oziebionego lodem i wyesktrahowano eterem. War¬ stwe eterowa przemyto kolejno roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, woda i solanka. Warstwe organiczna wysuszono siarczanem sodu, dodano wegla aktywowanego, odsaczono i przesacz odparo¬ wano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu zawierajacy 0,5% acetonu, a nastepnie chlorek metylenu o zawarto¬ sci 0,25% acetonu i w ostatnim stadium elucji chlo¬ rek metylenu o zawartosci 0,5% acetonu. Otrzyma¬ no 1,83 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-7-hydrok- sy-8-chloro-tridec-yno-5-eno-l-karboksylowego-l, jako produkt bezpostaciowy o zabarwieniu jasno- zóltym, rozpuszczalny w alkoholach i eterze, nie¬ rozpuszczalny w wodzie.Analiza: C^H^O^l = 344,87 Obliczono: Cl % 10,28 Otrzymano: 10,3 Widmo w ultrafiolecie (etanol) : Max. przy X 237 nm E{^m =357 Stadium D. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-chloro-tridecyno-5-karboksylo- wego-1.Do roztworu 6,95 g estru etylowego kwasu 2-etok- sy-7-hydroksy-8-chloro-tridec-yno-5-eno-l-karbo- ksylowego-1, w 70 ml etanolu dodano 35 ml 2 N kwasu solnego i mieszano w atmosferze azotu ogrzewajac w temperaturze 50°C w ciagu 90 mi¬ nut, po czym ochlodzono i wlano do wody, a na¬ stepnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna przemyto roztworem wodnym kwa¬ snego weglanu sodu, a nastepnie woda do uzyska¬ nia obojetnego odczynu, po czym wysuszono siar¬ czanem sodu, odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 6 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy-8- -chloro-tridecyno-5-karboksylowego-l, w postaci surowego produktu, który oczyszczono chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan-octan etylu w pro¬ porcji 70 :30. Otrzymano produkt krystaliczny o za¬ barwieniu jasnozóltym, rozpuszczalny w alkoho¬ lach, eterze i nierozpuszczalny w wodzie.Analiza: C^I^^Cl = 316,82 Obliczono: Cl % 11,2 Otrzymano: 11,4 Widmo w ultrafiolecie: (Etanol) : Max. przy \ 244 nm Ej°^m = 34, X posrednie do 279 nm Ej%m =6; (etanol, N10 NaOH) : Max. przy X 275 nm E]°^m =668.Ester etylowy kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-chloro- -tridecyno-5-karboksylowego mozna równiez otrzymac wychodzac z estru etylowego kwasu 2- -etoksy-heks-yno-5-eno-l-karboksylowego-l otrzy¬ manego w stadium B, w nastepujacy sposób.Kondensacja. Mieszanine 6,5 g estru etylowego 12 kwasu 2-etoksy-heks-yno-5-eno-l-karboksylowego-l i 110 ml czterowodorofuranu oziebia sie do tempe¬ ratury —60°C, po czym dodaje 20 ml 1,0- N roz¬ tworu butylolitu w heksanie i miesza w ciagu 5 3 godzin, nastepnie dodaje sie roztwór 9,7 g a- -chloroheptanalu w 25 ml czterowodorofuranu i miesza w temperaturze —60° w ciagu 1 godziny, po czym pozostawia do uzyskania temperatury 0°C i w tej temperaturze wlewa do nasyconego io roztworu wodnego fosforanu jednosodowego ozie¬ bionego lodem. Mieszanine poreakcyjna poddaje sie ekstrakcji eterem, warstwe eterowa przemywa nasyconym roztworem wodnym kwasnego wegla¬ nu sodu, a nastepnie woda do odczynu obojetnego, 15 suszy siarczanem magnezu i odparowuje do su¬ chosci.Hydroliza. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 56, 5 ml 2 N kwasu solnego, po czym mieszajac i utrzymujac w atmosferze 20 azotu, ogrzewa sie w temperaturze 50—60°C w Cia¬ gu 90 minut, a nastepnie chlodzi i wlewa do mie¬ szaniny wody z lodem i poddaje ekstrakcji ete¬ rem. Warstwe eterowa przemywa sie woda do od¬ czynu obojetnego, suszy siarczanem magnezu i od- 25 parowuje do suchosci, otrzymujac jako pozostalosc 16 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy-8- -chloro-tridecyno-5-karboksylowego-l, w postaci surowego produktu.Oczyszczenie. Substancje lotne zawarte w 16 g w wyzej otrzymanego surowego produktu usuwa sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym pozostalosc chlodzi sie, rozpuszcza w eterze, zadaje weglem aktywowanym, odsacza i przesacz odparowuje do suchosci. Otrzymana po- 83 zostalosc rozpuszcza sie w 5 ml eteru izopropy¬ lowego i mieszajac dodaje 4 objetosci eteru naf¬ towego, po czym otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury —60°C i dodaje eter naftowy do calkowitego wytracenia osadu, który oddziela sie •to przez dekantacje. Oddzielony osad miesza sie z 22 ml etanolu i 113 ml nasyconego roztworu wod¬ nego octanu miedzi i miesza w ciagu okolo 12 go¬ dzin, po czym dekantuje sie i wytworzony kom¬ pleks miedziowy przemywa sie woda i odsacza. 45 Zwiazek kompleksowy dysperguje sie w eterze naftowym mieszajac w ciagu 1 godziny i chlodzac woda z lodem, po czym odsacza, przesacz prze¬ mywa eterem naftowym oziebionym lodem, a na¬ stepnie mieszanina eteru naftowego z eterem 50 w proporcji 2 :1 oziebiona lodem. Wytracony osad rozpuszcza sie w chlorku metylenu, zakwasza roz¬ cienczonym kwasem octowym, dodaje chlorek me¬ tylenu i oddzielona warstwe organiczna przemy¬ wa woda, a nastepnie roztworem wodnym kwa- 55 snegó weglanu sodu, po czym woda do odczynu obojetnego. Warstwe organiczna suszy sie siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do suchosci, otrzymu¬ jac ester etylowy kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-chlo- ro-tridecyno-5-karboksylowego-l, identyczny ze 60 zwiazkiem wyzej otrzymanym.Stadium E. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-chloro-cis-trideceno-5-korbo- ksylowego-1. Do 15 ml octanu etylu dodano 240 mg 5% palladu osadzonego na siarczanie baru i prze- 65 puszczano wodór w ciagu 30 minut. Po zaabsor-s bowaniu 6 ml wodoru do mieszaniny dodano roz¬ twór 3,03 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-hy- droksy-8-chloro-tridecyno-5-karboksylowego-l w 5 ml octanu etylu zawierajacego 0,3 ml chinoliny, splukanego 15 ml octanu etylu. Przez mieszanine przepuszczano wodór w ciagu 2 godzin i po za-j absorbowaniu 223 ml wodoru mieszanine odsaczo¬ no, przesacz przemyto octanem etylu i oddzielona warstwe organiczna wyplukano 0,5 N kwasem sol¬ nym, nastepnie woda, po czym warstwe organiczna wysuszono siarczanem sodu, zadano weglem ak¬ tywowanym, odsaczono i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 3 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-chloro-cis- -trideceno-5-karboksylowego-l jako produkt bezpo¬ staciowy o zabarwieniu jasnozóltym, rozpuszczalny w alkoholach i eterze, nierozpuszczalny w wodzie.Analiza: Ci6H2704Cl — 318,84.Obliczono: C% 60,27 H% 8,54 Cl% 11,12 Otrzymano: 60,0 8,4 10,8 Widmo w ultrafiolecie (etanol): l posrednie do 226 nm E{°^m = 25 Max. przy X 243 nm E{%m =32 Stadium F. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-keto-oksy-trans-7,8-epoksy-cis-trideceno-5-kar- boksylowego-1. W 50 ml III-rzed. butanolu rozpusz¬ czono 5 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy- -8-chloro-cis-trideceno-5-karboksylowego-l, doda¬ no w atmosferze azotu 32 ml IN roztworu III-rzed. butylami potasowego w III-rzed. butanolu i mie¬ szano w ciagu 45 minut, po czym dodano chlorek metylenu i wlano do nasyconego roztworu fosfo¬ ranu jednosodowego. Mieszanine wyekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakt przemyto woda, wy¬ suszono siarczanem sodu, zadano weglem aktywo¬ wanym, odsaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono chromatografi¬ cznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan-octan etylu w proporcji 1:1. Otrzymano 3,4 g estru etylowego kwasu 2-ke- to-trans-7,8-epoksy-cis-trideceno-5-karboksylowe- go-1 w postaci jasnozóltej cieczy rozpuszczalnej w wiekszosci rozpuszczalników organicznych i nie¬ rozpuszczalnej w wodzie.Analiza: Q6H2604 = 282,38 Obliczono: C% 68,05 H% 9,28 Otrzymano: 68,3 9,4 Widmo w ultrafiolecie (etanol): Max przy X 246 nm Ej^m = 49 Stadium G. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-N-pirolidylo-trans-7,8-epoksy-cis-tridekadieno- -2,6-karboksylowego-l. Mieszanine 1,5 g estru ety¬ lowego kwasu 2-keto-trans-7,8-epoksy-cis- tride- ceno-5-karboksylowego-l, 15 ml benzenu, 1,5 ml pirolidyny i 70 ml kwasu p-toluenosulfonowego mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 4 dni, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i dodano toluen w celu usuniecia nadmiaru pirolidyny, a na¬ stepnie pozostalosc wyekstrahowano chlorkiem me¬ tylenu, przemyto woda, wode wyekstrahowano chlorkiem metylenu i polaczone warstwy organi¬ czne wysuszono siarczanem magnezu, zadano we¬ glem aktywowanym, odsaczono i przesacz odparo- 14 wano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 1,9 g estru etylowego kwasu 2-N-piro- lidylo-trans-7,8-epoksy-ds-tetradekadieno-l,5- -karboksylowego-1 jako ciemnozólty produkt bez- ** postaciowy rozpuszczalny w alkoholach i chloro¬ formie, nierozpuszczalny w wodzie.Analiza: C20H35O3N = 335,47 Obliczono: N% 4,17 Otrzymano: 4,9 Widmo w ultrafiolecie, (etanol): l posrednie do 230 nm e}0^ = 70 Max przy X 289—290 nm EjyJm =740.Widmo w podczerwieni: w nie stwierdzono obecnosci grup — OH Pasmo przy 1671, 1565, 1143cm-i Stadium H. Wytworzenie estru etylowego kwasu 3^3-hydroksy-trans-l-oktenylo)-cyklopentanono-2- -karboksylowego. Do 110 ml czterowodorofuranii dodano 9,3 g estru etylowego kwasu 3-N-pirolidy- lo-trans-8,9-epoksy-2-cis-6-tetradekadienowego, a nastepnie utrzymujac atmosfere azotu dodano 4,3 g amidku sodu i mieszano w ciagu okolo 12 go- dzin w temperaturze otoczenia, po czym mieszani¬ ne poreakcyjna wlano do roztworu wodnego fosfo¬ ranu jednosodowego oziebionego lodem i wyekstra¬ howano chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu, ^ zadano weglem aktywowanym, odsaczono i prze¬ sacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Przesacz oczyszczono chromatograficz¬ nie na zelu krzemionkowym otrzymujac 3,4 g estru etylowego kwasu 3-(3'-hydroksy-trans-l'-oktenylo)- M -cyklopentanono-2-karboksylowego w postaci zóltej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benze¬ nie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie.Analiza: C23H28O9N2 = 476,47 (dwunitrobenzoesan) Obliczono: C% 57,98 H% 5,88 N% 5,88 40 Otrzymano: 57,8 6,0 6,1 Stadium I. Wytworzenie estru etylowego kwasu 3-(3'-a-czterowodoropiranyloksy-trans-l'-oktenylo)- -cyklopentanono-2-karboksylowego. W 10 ml eteru rozpuszczono 3 g estru etylowego kwasu 3-(3'-hy- droksy-trans-l'-oktenylo)-cyklopentanono-2-karbo- ksylowego i oziebiono do temperatury 0°C, po czym dodano 4 krysztaly kwasu p-toluenosulfonowego, a nastepnie 4 ml dwuwodoropiranu i pozostawiono do osiagniecia temperatury otoczenia. Do miesza- 90 niny dodano bezwodnego weglanu sodu i miesza¬ no w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny, po czym odsaczono i substancje lotne lacznie z nadmiarem dwuwodoropiranu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 3,89 g estru etylowego kwa- 55 su 3-(3'-a-czterowodoropiranyloksy-trans-l'-okteny- lo)-cyklopentanono-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie.^ Analiza: 0*113405 = 366 Obliczono: C% 68,85 H% 9,29 Otrzymano: 68,9 9,0 Wytworzenie estru etylowego kwasu 15-a-(a-czte- rowodoropiranyloksy)-10-karbetoksy-9-oksy-5-cis- « -13-trans-prostadienowego.81809 17 oraz kompleksu C = C przy 1 634 i 1 615C™-1 Widmo w ultrafiolecie: Max. przy A. 250 nm, e =8 950 Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytworzenie estru metylowego kwa¬ su 15-«-(a-czterowodoropiranyloksy)-5-cis-9,13-trans_ -prostatrienowego. Mieszanine 478 mg kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)-10-karboksy-9- -metoksy-5-cis-9,13-trans-prostatrienowego i 12 ml ksylenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ksylen odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze ponizej 60°C i otrzymano kwas 15-a-(a-czterowodoropiranylok- sy)-9-metoksy-5-cis-9,13-trans-prostatienowy. Otrzy¬ many kwas oczyszczono chromatograficznie na ze¬ lu krzemionkowym stosujac jako eluent octan ety¬ lu, po czym po rozcienczeniu eterem i oziebieniu do temperatury 0°C dodano roztwór chlorometyle- nowy dwuazometanu o stezeniu 1,5 g/100 ml. Mie¬ szanine poreakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako elu¬ ent mieszanine cykloheksan-octan etylu-trójetylo- -amina, w proporcji 90 :10 :1. Po odparowaniu elu- entu otrzymano 125 mg estru metylowego kwasu 15-a(a-czterowodoropiranyloksy)-9-metoksy-5-cis- -9,13-trans-prostatrienowego w postaci jasnozóltej cieczy rozpuszczalnej w wiekszosci rozpuszczalni¬ ków organicznych i nierozpuszczalnej w wodzie.Analiza: 0271*4405 = 448 Obliczono: C% 72,38 H% 9,9 Otrzymano: 72,2 10,1 liczba zmydlenia: obliczono 125 otrzymano 125 Widmo w podczerwieni (chloroform) : obecnosc grup C = przy 1645«n-1 ora2 grupy estro¬ wej c = o.Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytwarzanie estru metylowego kwa¬ su 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)-10-bromo-9,9- -dwumetoksy-5-cis-13-trans-prostadienowego. Mie¬ szanine 836 mg estru metylowego kwasu 15-a-(a- -czterowodoropiranyloksy)-9-metoksy-5-cis-9,13- -trans-prostatrienowego, 50 ml alkoholu metylowe¬ go i 690 mg octanu sodu oziebiono do temperatu¬ ry —60°C, po czym dodano 9,5 ml roztworu bromu w metanolu o stezeniu 3,3 g/100 ml i pozostawiono do osiagniecia temperatury otoczenia, a nastepnie dodano 500 mg kwasnego weglanu sodu i pozosta¬ wiono w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny.Mieszanine poreakcyjna odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zadano mieszanina eteru z woda w proporcji 3 :1, po czym faze eterowa przemyto woda do odczynu obojetne¬ go, wysuszono siarczanem magnezu i kwasnym we¬ glanem sodu i odsaczono. Do roztworu eterowego dodano 2—3 krople trójetyloaminy i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 1 g estru metylowego kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranylok-* sy)-ia-bromo-9^-dwumetoksy-5-ci^-13-trans-pro- stadienowego, uzytego w tej postaci do nastepnego stadium.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium E. Wytworzenie estru metylowego kwa¬ su 15-a-(a-czterowodoropiranykksy)-9-oksy-5-cis* 18 -10,13-trans-prostatrienowego. Mieszanine 1 g estru metylowego kwasu 10-bromo-15-a-(a-czterowodoro- piranyloksy)-9,9-dwumetoksy-5-cis-13-trans-prosta- dienowego, 15 ml dwumetylosulfotlenku i 1,15 g 5 l,5-dwuazodwucyklo-(4-3-0)-nonenu-5 ogrzewano w temperaturze 85°C w ciagu 15 godzin, po czym od¬ destylowano dwumetylosulfotlenek i 1,5-dwuaza- dwucyklo-(4-3-0)-nonen-5 w temperaturze 80°C przy 0,5 nm Hg. Do pozostalosci dodano octanu 10 etylu i mieszajac wlano do nasyconego roztworu fosforanu jednosodowego w ciagu 15 minut, po czym mieszano jeszcze w ciagu 15 minut, a na¬ stepnie zdekantowano i faze organiczna przemyto woda. Faze wodna wyekstrahowano chlorkiem me- 15 tylenu, polaczone fazy organiczne wysuszono siar¬ czanem magnezu i odparowano do suchosci. Pozo¬ stalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksanu z octanem etylu w proporcji 70 :30. 20 Po odparowaniu eluentu otrzymano 380 mg estru metylowego kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranylok¬ sy)-9-oksy-5-cis-10,13-trans-prostatrienowego w po¬ staci zóltej oleistej cieczy rozpuszczalnej w wiek¬ szosci rozpuszczalników organicznych i nierozpusz- 25 czalnej w wodzie.Analiza: C26H4o05 = 432 Obliczono: C% 72,22 H% 9,25 Otrzymano: 72,5 9,3 Widmo w podczerwieni (chloroform) : 30 obecnosc grupy estrowej C = 0 przy 173001*1-1, grupy cyklopentanonowej C = 0 przy 1 70501*1-1 oraz grupy C = C przy 1 5880111-1 Widmo w ultrafiolecie (etanol) : Max przy X 217 nm, e = 10 050 35 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium F. Wytworzenie estru metylowego kwa¬ su 15-a-hydroksy-9-oksy-5-cis-10,13-trans-protatrie- nowego. Mieszanine 360 mg estru metylowego kwa¬ su 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)-9-oksy-5-cis- 40 -10,13-trans-prostatrienowego, 10 ml metanolu, 21 mg kwasu szczawiowego dwuwodnego i 1 ml wo¬ dy, mieszajac ogrzewano w temperaturze 45°C w ciagu 8 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci 45 dodano chloroformu i przemyto woda do odczynu obojetnego, po czym wysuszono siarczanem magne¬ zu i odparowano do suchosci. Pozostalosc oczysz¬ czono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan-octan 50 etylu w proporcji 50 :50. Po odparowaniu eluentu otrzymano 220 mg estru metylowego kwasu 15-a- -hydroksy-9-oksy-5-cis-10,13-trans-prostatrienowego w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w wiek¬ szosci rozpuszczalników organicznych i nierozpusz- 55 czalnej w wodzie.Analiza: 0211*3204 = 348 Obliczono: C% 72,37 H% 9,26 Otrzymano: 73,7 9,4 Widma^w-;Ultrafiolecie (etanol); 60 Max przy K 216 nm, £ = 10 100 Przyklad II. Wytworzenie kwasu 15-a-hy- droksy-9-oksy-5-cis-10,13-trans-prostatrienowego.Stadium A. Wytworzenie kwasu 15-a-(a-cztero- wcKk«lopiranyloksy10-bromo*9^-dwuinetoksy-5- 65 -ris^tratts^pfostadienówegó. Mieszanine 2,45 kwasumm 19 15-a-( -9,13-transprostatrienowego otrzymanego w sposób jak opisano w przykladzie I, Stadium C lub w spo¬ sób opisany nizej, 200 ml alkoholu metylowego i 2,13 g octanu sodu, oziebiono do temperatury —70°C, a nastepnie wkroplono w ciagu 1 godziny 18,5 ml roztworu metanolowego bromu o stezeniu 5,5 g/100 ml i pozostawiono do osiagniecia tempe¬ ratury otoczenia, a nastepnie mieszano w tej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny. Mieszanine poreak¬ cyjna odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano mieszanine ete¬ ru i octanu etylu w proporcji 1:1, po czym wysu¬ szono, dodano kilka kropli 1,5-dwuazadwucyklo- -(4-3-0)-nonenu-5 do odczynu alkalicznego, a na¬ stepnie odparowano do suchosci. Jako pozostalosc otrzymano 3,16 g kwasu 15-a-(a-czterowodoropira- nyloksy)-10-^-*bromo-9,9-dwumetoksy-5-cis-13- -trans-prostadienowego w postaci zóltej oleistej cieczy. Powyzszy zwiazek nie jest opisany w lite¬ raturze.Stadium B. Wytworzenie kwasu 15-a-(a-cztero- wodoropiranyloksy)-9-oksy-5-cis-10,13-trans-prosta- tienowego. Mieszanine 3,16 g kwasu 10-f-bromo- -15-a-( -5-cis-13-trans-prostadienowego, 50 ml dwumetylo- sulfotlenku i 4,5 g l,5-dwuazadwucyklo-(4-3-0)-no- nenu-5 ogrzewano w temperaturze 80°C przy 0,1 mm Hg w ciagu 15 godzin, a nastepnie oddestylo¬ wano dwumetylosulfotlenek i 1,5-dwuaza-dwucy- klo-(4-3-0)-nonen-5.Do pozostalosci dodano octanu etylu i wlano do nasyconego roztworu fosforanu jednosodowego, po czym mieszano w ciagu godziny warstwe organicz¬ na zdekantowano, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Otrzymano 24 g kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)-9-Oksy-5-cis^l0,13 -trans-prostatrienowego w postaci zóltej oleistej cieczy. Powyzszy zwiazek nie jest opisany w lite¬ raturze.Stadium C. Wytworzenie kwasu 15-a-hydroksy- <-9-oksy-5-cis-10,13-trans-prostatrienowego. Miesza¬ nine 2,1 g kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)- -9-oksy-5-cis-10,13-trans^prostatnenowego, 60 ml metanolu i 126 mg kwasu szczawiowego, mieszajac ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem.» Do pozostalosci dodano chloroformu i przemyto woda do odczynu obojetnego. Warstwe chlorofor¬ mowa wysuszono siarczanem magnezu i odparowa¬ no do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Otraymano 1,35 *gkwasu 15Ma4t7*drolQy-$Hskfiy^- -cis*10,13-trans-prostatrienow«go w postaci oieittej cieczy. Otrzymano zwiazek identyczny ae zwiaz¬ kiem opisanym przez S. E. Pike i wspólpracowni¬ ków, 164, Nobel Symposium, Sztokholm, czerwiec 1966, (prostaglandyny), Sune Bergstrom i B. Sato- nelson, wyd. Intersctence. f^bUHier, rifiw ^ffcfck, London, Sydney.Zwiazek wyjsciowy, stanowiacy kwas 15*a*(a- czterowodoropiranyloksy)-0-metok8y-3-c4s-^13- trans—prostrienowy otrzymano przez mydlenie estra iw^tyhwnigb K 20 go w nastepujacy sposób. Mieszanine 2,6 g estru me¬ tylowego kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy -9-metoksy-5-cis-9,13-trans-prostatrienowego, 8,7 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, 20 ml alkoholu 5 metylowego i 5 ml dwuoksynu ogrzewano w tem¬ peraturze 40°C w ciagu 5 godzin, po czym odparo¬ wano metanol i wyekstrahowano eterem. Warstwe wodna po uprzednim ochlodzeniu zakwaszono IN kwasem solnym i poddano ekstrakcji octanem ety- 10 lu. Warstwe organiczna po wysuszeniu siarczanem magnezu odparowano do suchosci, otrzymujac 2,45 g kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)-9-metok- sy-5-cis-9,13-trans-prostatrienowego. 15 PL PL PL