SU430543A1

SU430543A1 - Способ получения алкиловых эфиров3-

Info

Publication number: SU430543A1
Application number: SU1646895A
Authority: SU
Original assignee: Жак Мартель , Эдмон Тороманоф Франци; Иностранна фирма Руссель Уклаф
Filing date: 1971-04-29
Publication date: 1974-05-30

Description

1

Изобретение относитс к способу получени новых двузамещенных циклонентанонов, в частности алкиловых эфиров 3-(З-ОК-трансГ-алкенил ) -циклопентанон-2-карбоновых кислот , которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе соединений группы простагландинов.

Способ получени таких соединений, как и сами соединени , в литературе не описан.

Предложенный способ получени алкиловых эфиров 3-(3-ОК-т/;анс-Г-алкенил)-циклопентанон-2-карбоповых кислот общей формулы

O-R

ВргС

(СН2)пгСНз

где RI - водород, ацилгруппа или а-тетрагидропиранилрадикал;

R - низший алкил;

т - целое число 3-5,

заключаетс в том, что пропаргилуксусную кислоту или ее функциональное производное, например пропаргилацилилимидазол, обрабатывают агентом, способным образовывать алкилацетатную группу, например енолатом магнийорганического соединени кислого этилового эфнра малоновой кислоты, и получают при этом алкиловый эфир З-оксогептин-6-овой кислоты формулы

I HCEC-CHj-CHj-COCH COaRi, (II)

где RI имеет вышеуказанные значени .

Эфир формулы II подвергают этерификации алкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в присутствии сильного кислотного реагента , такого как серна или паратолуолсульфокислота .

Полученный при этом алкиловый эфир 3-алкоксигентен-2-ин-6-овой кислоты формулы

НС Е С-СНг - СНа- С CH-COa-R,, (III)

I

ORa

где Ri - низший алкилрадикал;

Rs - низший алкилрадикал, сначала конденсируют в виде металлической соли, например соли лити , в среде тетрагндрофурана, а затем конденсации с а-галоидалканалем формулы

СНз (СН,)„ - СН - СНО,(IV)

I

X

где X - атом хлора или брома; т - целое число 3-5,

30

и получают при этом алкиловый эфир 3-алкокси-8-окси-9-галоидалкин-6-овой кислоты формулы

X ОН

I СНз (СНОш - СН - СН - с Е с (СНг) -C iCH-CO R ,, I , ORs

где Кз - низший алкилрадикал;

R имеет вышеуказанные значени , который подвергают гидролизу в присутствии кислого реагента, например органической и минеральной кислоты.

Образовавшийс алкиловый эфир З-оксо-8окси-9-галоидалкин-6-овой кислоты формулы

X ОН I I СНз (СНг)„, -СН-СН-СЕС-(СН2)2- с - СН, - CO,R,,

II о

где X - атом хлора или брома,

Ri имеет вышеуказанные значени , подвергают гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора паллади на носителе, например на сульфате бари , причем катализатор может быть частично дезактивирован прибавкой уксуснокислого свинца, пиридина, хинолина или смеси двух этих реагентов. При этом получают алкиловый эфир З-оксо-8-окси9-талоид-г «с-алкен-6-овой кислоты формулы

X ОН I I СНз (СНа)т-СН-СН-СН-СН-(СН,)а-C-CH ,-CO,R,,

II о

где RI имеет вышеуказанные значени .

Эфир обрабатывают алкогол том ш,елочного металла, в качестве которого может быть метилат, этилат, триамилат, трибутилат кали или натри в безводной среде, предпочтительно в среде спирта, соответствующего выбранному алкогол ту ш.елочного металла. При этом получают алкиловый эфир 3-оксотранс - 8,9-эпoкcи-i{иc - алкен-6-овой кислоты формулы

О

/ СНз (CHaV-CH-CH-CH-CH (СНг) -C-CH CO Ri ,

il о

где RI имеет вышеуказанные значени .

Эфир обрабатывают вторичным амином, например пирролидином, пиперином, морфолином , выделившийс при этом еналин подвергают циклизации в присутствии щелочного агента, например амида натри , в среде безводного органического растворител , например тетрагидрофурана, и получают продукты формулы I.

При желанни конечные алкиловые эфиры 3-(3-OR - транс-Г - алкеиил)-циклопентанон2-карбоновой кислоты, когда , могут

быть переведены в соединение, в которых R- ацил или а-тетрагидропиранилрадикал.

В первом случае на соединение формулы I при R H действуют ангидридом или хлорангидридом кислоты в присутствии щелочного

агента, например триэтиламина. Во втором случае обрабатывают дигидропираном в присутствии минеральной или органической кислоты .

Пример 1. Приготовление этилового эфира 3- (3-а-тетрагидроциранилокси-т/9а«с1 -октенил) -цикло-пентанон-2-«арбоновой кислоты . А. Этиловый эфир 3- оксогептин - 6ОБОЙ кислоты.

1.Е но лат магнийорганического соединени кислого этилового эфира малоновой кислоты . Раствор ют в атмосфере азота 7,3 г кислого этилового эфира малоновой кислоты

в 50 смз тетрагндрофурана, прибавл ют 0,10 моль магнийбромизопроиила в растворе тетрагидрофурана, нагревают до комнатной температуры и оставл ют в атмосфере азота.

2.N,N-T ионилдимидазол. Раствор ют 15 г имидазола в 100 см тетрагидрофурана , прибавл ют раствор 6 г хлористого тионила в 30 см тетрагидрофурана, перемешива в течение 15 мин, отфильтровывают осадок, промывают фильтр тетрагидрофураном и получают раствор М,|Н-тионилдиимндазола.

3.Проиаргилацетилимидазол. К раствору Ы,М-тионилдиимидазола прибавл ют 5 г пропаргилуксусной кислоты, растворенной в 50 см тетрагидрофурана и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре , получают раствор пропаргилацетилимидазола .

4.Конденсаци . Раствор пропаргилацетилимидазола прибавл ют к енолату магнийорганического соединени , полученного выше , и перемешивают в течение 10-12 час при комнатной температуре, подкисл ют 4%-ной сол ной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают эфирные выт жки водным раствором

бикарбоната натри , высушивают, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха, осадок перевод т на глинозем , элюируют хлористым метиленом и получают 6,03 г этилового эфира З-оксогептин-6овой кислоты. Полученное соединение имеет вид кристаллов светло-желтых призм, растворимых в спиртах, эфире, бензоле и хлороформе , нерастворимых в воде; т. пл. 25°С. Б. Этиловый эфир З-этоксигептен-2ИН-6-ОВОЙ кислоты.

Раствор ют 10 г этилового эфира 3-оксогептин-6-овой кислоты в 60 см этанола, прибавл ют 30 см этилового эфира ортомуравьиной .кислоты и 0,36 см концентрированной серной кислоты и отгон ют 25 см растворител в атмосфере азота в течение 45 мин; далее охлаждают, прибавл ют хлористого метилена , промывают 2 н. едким натром, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают органические слои на сернокислом натрие, обрабатывают активированным углем и выпаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на снликагеле, элюируют хлористым метиленом и получают 7,05 г этилового эфира 3-этоксигептен-2-ин-6-овой кислоты цвета светло-желтой жидкости, растворимой в спиртах , эфире, беизоле, и хлороформе, нерастворимой в воде.

Вышеуказанный эфир может быть также получен следующим образом.

Перемешивают в атмосфере азота 10,1 г этилового эфира 3-оксогептин-б-овой кислоты, 100 см этанола, 20 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 1 г паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение более 1 час; охлаждают, прибавл ют хлористого метилена, выливают реа .кционную смесь в 100 см лед ного 1 н. едкого натра, промывают органические слои лед ным 1 н. едким натром, а затем водным раствором хлористого натри , после чего экстрагируют промывные растворы хлористым метиленом, высушивают соединенные органические слои в сернокислом натрие, фильтруют И вынаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируетс хлористым метиленом и получают 6,716 г этилового эфира 3-этоксигептен-2-ин-6-овой кислоты .

В. Этиловый эфир 3-ЭТОКСИ-8-ОКСИ-9хлортетрадецилен-2-ин-6-овой кислоты.

Охлаждают до - 25°С смесь 2 г этилового эфира 3-этоксигептен-2-ин-6-овой кислоты и 15 см тетрагидрофурана и прибавл ют 9,25 см эфирного раствора 1,085 н. бутиллити ; оставл ют в контакте в течение 1,5 час при - 25°С, охлаждают до - 30°С и прибавл ют 3 г tx-хлоргептанол , оставл ют в контакте в течение 30 мин при - 20°С, а затем в течение 30 мин выдерживают при 0°С, а затем при комнатной температуре; выливают реакционную смесь в водный лед ной раствор первичного кислого фосфата натри , экстрагируют эфиром, промывают органические слои водным раствором кислого углекислого натри , затем водой и наконец водным раствором хлористого натри ; высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле , элюируют хлористым метиленом, содержаш;им 0,5% ацетона; очишают остаток хроматографией на силикагеле и элюцией хлористым метиленом, содержаш,им 0,25% ацетона, а затем 0,50% ацетона; получают

1,85 г этилового эфира 3-этокси-8-окси-9-хлортетрадецилен-2-ин-6-овой кислоты, в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и эфире и нерастворимого в воде. Мол. вес 344,87. Вычислено, %: С1 10,28;

Ci8H2904Cl.

Найдено; %: С1 10,3.

УФ-спектр (этанол): Хмакс при 237 ммк; EPL 357.

Г. Этиловый эфир 3-ОКСО-8-О.КСИ-9хлортетрадецин-6-овой кислоты.

Нагревают при 50°С в течение 1 час 30 мин смесь 6,95 г этилового эфира З-этокси-8-окси9 - хлор-6 - ин - 2-тетрадециленовой кислоты, 70 см этанола и 35 см 2 н. сол ной кислоты, при перемешивании и в атмосфере азота; охлаждают , выливают реакционную смесь в воду , экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои водным раствором кислого углекислого натри , затем водой до нейтральности промывных вод; сушат на сернокислом натрие и выпаривают досуха в вакууме; получают 6 г сырого этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6-овой кислоты , которые очишают хроматографическим способом на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (70 : 30).

Соединение имеет вид светло-желтых кристаллов , растворимых в сниртах и эфире и нерастворимых в воде. Мол. вес 316,82.

Вычислено, %: С1 11,2. CieHasOiCl.

Найдено, %: С1 11,4.

УФ-спектр:

1) Этанол: Кы т при 224 ммк; нГсм 34.

Перегиб у 279 ммк; EICM 6. 2) этанол, 0,1 н. NaOH:

Ямакс При 275 ммк; EICM 668.

Можно также получить этиловый эфир 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6-овой кислоты , исход из этилового эфира 3-этоксигептен2-ПН-6-ОВОЙ кислоты (полученного в фазе Б) следующим образом.

Конденсаци . Охлаждают до - 60°С смесь 6,5 г этилового эфира З-этоксигентен-2ИН-6-ОВОЙ кислоты и ПО см тетрагидрофурана и прибавл ют 29 см 1,6 н. раствора бутиллити в гексане, перемешива в течение 3 час; затем прибавл ют раствор 9,7 г а-хлоргептанал в 25 см тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 час при - 60°С, затем при достижении 0°С; выливают реакционную смесь в насышенный лед ной водный раствор первичного кислого фосфата натри , экстрагируют эфиром, промывают эфирные слои насыщенным . водным раствород бикарбоната, а затем водой до нейтральности промывных вод, высушивают сернокислым магнием и выпаривают досуха. Гидролиз. Остаток раствор ют в

100 см этанола и 56,5 см сол ной кислоты

2 н., нагревают при 50-60°С в течение 1,5 час при перемешивании, в атмосфере азота, далее охлаждают и выливают раствор в смесь воды и льда; экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои до нейтральности промывных вод, высушивают сернокислым магнием и выпаривают досуха; получают 16 г сырого этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадеЦИН-6-ОВОЙ КИСЛОТЫ.

Очистка. Из полученного сырого этилового эфира 16 г летучие продукты удал ют перегонкой под вакуумом; по окончании перегонки охлаждают, экстрагируют остаток эфиром , обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха.

Остаток раствор ют в 5 см изопропилового эфира, прибавл ют 4 объема петролейного эфира при перемешивании, охлаждают раствор до - 60°С, прибавл ют петролейный эфир до образовани осадка и декантируют.

Осадок смешивают с 22 см этанола и 113 см насыщенного раствора уксуснокислой меди, перемешивают смесь в течение ночи, декантируют, промывают образовавшийс комплекс меди водой и фильтруют под вакуумом; ввод т комплекс в суспензию петролейного эфира, перемешивают в течение 1 час при охлаждении льдом и водой, фильтруют, промывают фильтр лед ным петролейным эфиром, а затем лед ной смесью петролейиого эфира и эфира (2: I). Раствор ют осадок в хлористом метилене, подкисл ют добавкой разбавленной уксусной .кислоты, прибавл ют хлористый метилен, промывают хлорметиленовые слои водой, а затем водным раствором бикарбоната и, наконец, водой до нейтральности промывных вод. Сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха; получают этиловый эфир 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6овой кнслоты, идентичный с предыдущим.

Д. Этиловый эфир 3-ОКСИ-8-ОКСИ-9хлор-цис-тетрадецилен-6-овой кислоты.

Ввод т 240 мг паллади на 5%-ный сернокислый барий в 15 см этилового эфира уксусной кислоты, пропускают в течение 30 мин поток водорода: после поглощени 6 см водорода прибавл ют раствор 3,03 г этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6-овой кислоты в 5 см этилового эфира уксусной кислоты, содержащего 0,3 см хинолина и промывают 10 СМ этилового эфира уксусной кислоты; пропускают в течение 2 час поток водорода; после поглощени 223 см водорода , фильтруют, промывают фильтр этиловым эфиром уксусной кислоты, органические слои промывают 0,5 н. сол ной кислотой, а затем водой, высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха; получают 3 г этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлор-г{ис-6-тетрадецилен-6-овой кислоты в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и эфире и нерастворимого в воде. .Мол ..вес. 318,84. .Вычислено, %.:.С.бО,27;.Н 8,54; С1.11,12.

8

С1бН27О4С1.

Найдено, %: С 60,0; Н 8,4; С1 10,8. УФ-спектр (этанол) Перегиб у 226 ммк; Eiiu 25. Ямакс при 243 ммк; EicM 32.

Г. Этиловый эфир 3-OKCO-r/9cZttc-8,9эиокси-г «с-6-тетрадецин-6-овой кислоты. Раствор ют 5 г этилового эфира З-оксо-8окси-9-хлор-г{Ис-тетрадецилен-6-овой кислоты в 50 см трибутанола и прибавл ют в атмосфере азота 32 см раствора 1 н. трибутилата кали в трибутаиоле, переме1пива в течение 45 мин, прибавл ют хлористый метилен, выливают в насыщенный водный раствор первичного кислого фосфата натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на силикагеле , элюируют смесью циклогексана-этилового эфира уксусной кислоты (1 - 1) и получают 3,4 г этилового эфира З-оксо-т/за с-8,9эпокси-г ас-тетрадецилен-6-овой кислоты в виде светло-желтой жидкости, растворимой в большинстве обычных органических растворителей и нерастворимой в воде. Мол. вес 282,38. Вычислено, %: С 68,05; Н 9,28.

CieHaeOi.

Найдено, %: С 68,3; Н 9,4. Ямакс при 246 ммк; E{I« 49.

Ж. Этиловый эфир З-К-пирролидилтранс-8 ,9-эпокси - 2-нис-тетрадекадиен-6-овой кислоты.

Перемешивают 1,5 г этилового эфира 3-оксо-транс-8 ,9 - эпокси-г ыс-тетрадецилен-6 - овой кислоты, 15 см бензола, 1,5 см пирролидина и 75 мг паратолуолсульфокислоты; пропускают азот и оставл ют реакционную смесь в течение 4 дней при перемешивании и при комнатной температуре; по истечении этого срока выпаривают досуха в вакууме, прибавл ют толуол дл удалени избытка пирролидина; забирают хлористым метиленом, промывают водой органические слои, затем экстрагируют хлористым метиленом, высушивают соединенные органические слои на сернокислом магние , обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме; получают 1,9 г этилового эфира З-Н-иирролид ,ил-транс - 8,9-эпокси-2-г{мс-тетрадекадиен - 6овой кислоты в виде темно-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и хлороформе и нерастворимого в воде. Мол. вес 335,47.

Вычислено, %: N 4,17.

СаоНззОзН.

Найдено, %: N4,9.

УФ-спбктр (этанол):

Перегиб у 230 ммк; нГсм 70.

Хмако при 289-290 ммк; Ерсм 740.

ИК-спектр. Отсутствие ОН; полосы при 1671, 1565, 1446 и 1143СМ-1.

И. Э т и л о в ы и эфир 3-(3-окси-транс-Гоктенил ) - циклопентанон - 2-карбоновой кислоты .

Ввод т 9,3 г этилового эфира З-Ы-пирролидил-транс-8 ,9 - эпокси-2-1{ис-тетрадекадиен - 6овой кислоты в 110 см тетрагидрофураиа и прибавл ют в атмосфере азота 4,3 г амида натри , оставл ют реакционную смесь на ночь при перемешивании, при комнатной температуре; выливают смесь в лед ной водный раствор первичного кислого фосфата натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха под разреженным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и получают 3,4 г этилового эфира З-(З-окси-гранс-Г-октенил)циклопентанон-2-:карбоновой кислоты в виде желтой жидкости, растворимой в спиртах, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимой в воде. Мол. вес 476,47 (эфир динитробензойной кислоты).

Вычислено, %: С 57,98; Н 5,88; С1 5,88.

С2зН2809С12.

Найдено, %: С 57,8; Н 6,0; С 6,1.

К. Этиловый эфир 3-(З-тетрагидро пиранилокси - транс-Г-октенил)-циклопентанон-2-карбоновой кислоты.

Раствор ют 3 г этилового эфира 3-(3-окси7ранс-Г-октенил )-циклопентанон - 2-карбоновой кислоты в 10 см эфира, охлаждают до 0°С и прибавл ют 4 кристалла паратолуолсульфокислоты , затем 4 см дигидропирана и выдерживают до тех пор, чтобы температура смеси стала равна комнатной, затем прибавл ют безводного карбоната и перемешивают в течение 1 час в атмосфере азота, фильтруют , выпаривают под разреженным давлением растворитель и избыто к дигидропирана и получают 3,89 г этилового эфира 3-{3-тетрагидропиранилокси - гране-Г-октенил) - циклопентанон-2-карбоновой кислоты, в виде бесцветной жидкости, растворимой в спиртах, эфире и хлороформе и нерастворимой в воде. Мол. вес 366.

Вычислено, %: С 68,85; Н 9,29.

С21Нз405.

Найдено, %: С 68,9; Н 9,0.

Предмет изобретени

Способ получени алкиловых эфиров 3-(3OR-транс-Г-алкенил ) - циклопентанон-2-карбоновых кислот общей формулы где R - RI - ш -

отличающийс тем, что пропаргилуксусиую кислоту или ее функциональное производное , например пропаргилацетилимидазол , обрабатывают агентом, способным образовывать алкилацетатную группу, например енолатом магнийорганического соединени кислого этилового эфира малоновой кислоты, и полученный при этом алкиловый эфир 3-оксогептин-6-овой кислоты формулы

НС Е С - СНа - CHj - COCHsCO..R,,

где Ri имеет вышеуказанные значени , этерифицируют в присутствии кислоты, например этиловым эфиром ортомуравьиной кислоты, образовавщийс при этом алкиловый эфир 3-алкоксигептен-2-ин-6-овой кислоты формулы

,-CHa-C CH-CO,-R,,

OR,

где Ri - низший алкилрадикал,

Ra - низший алкилрадикал, сначала конденсируют в виде металлической соли, например соли лити , в среде тетрагидрофурана, а затем конденсируют с сс-галоидалканалом формулы

СНз(СН,)ш-СН-СНО,

X

где X - атом хлора или брома;

т - целое число 3-5,

полученный при этом алкиловый эфир 3-алкокси - 8-окси-9-галоидалкин - 6-овой кислоты формулы

ОН

X

CHaCCHaL - СН - СН - С Е С(СН,)., - с - СИ - COaRi,

I

OR,

где Rs - низший алкил;

RI имеет вышеуказанные значени , подвергают в присутствии кислого агента, например минеральной или органической кислоты , гидролизу, и образовавшийс алкиловый эфир 3-оксо-8-окси-9-галоидалкии-6-овой кислоты формулы

X

ОН

55 (, СН2)2,Г 3 водород, ацилгруппа или а-тетрагид-...... ропиранилрадикал;X - атом хлора, брома, низший алкил; гидрогенизируют в пр.исут.ствии металлическоцелое число 3-5, . . .65: г.о катализатора, полученный при этом алкнснз (снзи -СН-СН-СЕС- (сн,), -C-CHaCO Rn . J . : .: .. ,

11

ловый эфир 3-аксо-8-0 Кси-9-галоид-г{ис-алкен6-овой кислоты формулы

ОН

X

CH,(CHsL - СН - СН - СН СН - (СНг)а-C-CH .-COaR,,

о

где RI имеют вышеуказанные значени , обрабатывают алкогол том щелочнтэго металла , образовавшийс алкиловый эфир 3-оксотранс- 8 ,9 - эпокси-цис - алкен-6-овой кислоты формулы

J2

О

/

CH,(CHaL - СН - СН - СН СН(СН2)г -C-CHaCOsR ,

II

о

обрабатывают вторичным амИном, например иирролидином, полученный енамин подвергают циклизации в присутствии щелочного агента, например амида натри , целевой продукт выдел ют ИЛИ в случае R H формулы I подвергают этерификации, например дигидропираном , или функциональным производным

органической кислоты в присутствии парато луолсульфокислоты или щелочного агента со ответственно.