AT371814B - Verfahren zur herstellung von neuen lactonderivaten des cyclopentanols - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls vorhandene zweite Bindung, A eine einfache Bindung oder eine   Gruppe- (CHz) -,   und Rein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, m für 3,4 oder 5 steht und die Wellenlinien bedeuten, dass die Bindungen in der einen oder andern der möglichen Konfigurationen vorliegen können, wobei in dem Falle, dass A eine einfache Bindung darstellt, die Bindung zwischen dem Pentanring und dem Sauerstoffatom eine a-Bindung ist. 



   Die Gruppe R kann insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-,   Äthinyl- oder   Propargylgruppe bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin die unterbrochene Linie, die Wellenlinien A, R und m die vorher angeführte Bedeutung haben, zur Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe einer sauren Hydrolyse unterzieht. 



   Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt man die Hydrolyse in Gegenwart von Essigsäure durch. 



   Man kann jedoch auch andere Mineralsäuren oder organische Säuren, wie wässerige Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, verwenden. 



   Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man ein Reagens zur Bildung von funktionellen Säurederivaten auf eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin A, R und m die angeführte Bedeutung haben, einwirken lässt. 



   Hinsichtlich der Herstellung der letztgenannten Verbindung sei auch auf die FR-PS   Nr. 2. 353. 287   verwiesen. 



   Die   erfindungsgemäss   erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen in der Pharmakologie eine hypotensive Wirkung. 

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   Die pharmakologischen Eigenschaften der durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltenen
Verbindungen machen diese für die Anwendung als Heilmittel, insbesondere bei der Behandlung von Hochdruck (Hypertension) und von   Kreislaufkrankheiten   geeignet. 



   So kann man als Medikamente die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindun- gen, verwenden. 



   Die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, welche wenigstens eine der beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthalten. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf peroralem, rectale, parenteralem Wege oder lokal verabreicht werden. 



   Sie können Feststoffe oder Flüssigkeiten sein und in den in der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen dargeboten werden, beispielsweise als Tabletten, einfach oder dragiert, als Kapseln, Granulaten, Suppositorien oder injizierbare Zubereitungen, die nach üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in dieselben mittels üblicherweise in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeter Exzipienten wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, gegebenenfalls mit wässerigen Vehikeln, einverleibt werden. 



   Die verabreichte Dosis richtet sich nach der zu behandelnden Krankheit, dem zu behandelnden Menschen, dem Weg der Verabreichung und den jeweiligen Produkten. Sie kann beispielsweise 0, 5 bis 200 mg betragen, beispielsweise verabreicht als Injektion beim Menschen, in langsamer Perfusion. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken. 



   Beispiel 1 : Lacton der (lRS, 2SR,   5RS, 3'SR) (l'E)-2-Hydroxy-5- (3'hydroxy-l'-nonenyl)-cyclo-   pentancarbonsäure
Man hält ein Gemisch aus 212 mg der unter Stufe F erhaltenen Verbindung,   2, 5   ml Äthanol, 1, 25 ml Wasser und 50 mg Oxalsäure 3 h lang unter Rühren bei   500C.   Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt mit Chloroform auf und filtriert. Man erhält 167 mg der gesuchten Verbindung in roher Form, welche man durch Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (60-40) reinigt. Man gewinnt 67 mg der gesuchten Verbindung in reiner Form. 



   IR-Spektrum (CHCIa) : C=0 : 1827   cm-',   Schulter bei 1815   cm-'     ; -OH : ¯3600 cm-'   
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    :(c)   : 5, 03 TpM (d) : 3, 09 TpM   (e)   : 5, 48 TpM (f) : 4, 06 TpM Die bei diesem Beispiel eingesetzte Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt : Stufe   A : Z-Oxo-octanylphosphonsäuredimethylester   Man führt innerhalb von 30 min 115 ml einer 0,87 n Lösung von Butyllithium in Hexan in 
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 halb 1 h eine Lösung von 15, 8 g Äthylheptanoat in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ein. Man rührt noch 2 h lang   bei-10 C   und lässt die Temperatur dann auf Raumtemperatur ansteigen. 



   Man giesst in eine gesättigte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und bringt zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographieren an Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (96-4) eluiert, und man erhält 12, 23 g der gesuchten Verbindung (Rf =   0, 32).   
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Man führt eine Lösung von 7,2 g 2-Oxooctanylphosphonsäuredimethylester in 20 ml wasserfreien Äthylenglykolmonomethyläther in eine Suspension von 1, 455 g Natriumhydrid   (50%ig)   in 200 ml Äthylenglykolmonomethyläther ein. Man lässt unter Rühren 1 h lang wirken, fügt dann innerhalb von 20 min 4, 34 g   (5RS) -2-Methoxy-5-formyl-1-cyclopentencarbonsäuremethylester, gelöst   in 30 ml wasserfreiem Äthylenglykolmonomethyläther, zu.

   Man lässt 20 min lang einwirken, giesst in eine gekühlte, gesättigte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und bringt unter vermindertem Druck zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographieren an Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (60-40) eluiert, und man erhält 2, 05 g der gesuchten Verbindung (Rf =   0, 16).   
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 RMN-spektrum (CDCl3-60MHz) : 
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 mit Wasser auf und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und bringt sie unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält
458 mg   (lRS, 5RS, 3'SR) (1'E) -2-0xo-5- ( 3'-hydroxy-l'-nonenyl) -cyclopentancarbonsäuremethylester.   



   Man führt die 458 mg der vorher erhaltenen Verbindung in ein Gemisch aus 7 ml Äther,
1, 8 ml Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure ein und rührt noch 1 h lang. Man setzt
Natriumcarbonat zu und rührt neuerlich 30 min lang. Man filtriert, wäscht mit Äther und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographieren an Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (70-30) eluiert, und man erhält 482 mg der gesuchten Verbindung (Rf =   0, 17).   



   Stufe E   : (lRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (l'E)-2-Hydroxy-5- (3'-ot-tetrahydropyranyloxy-l'-nonenyD-oyolopen-   tancarbonsäure
Man führt tropfenweise eine Lösung von 482 mg der vorher in Stufe C erhaltenen Verbindung und 3 ml Tetrahydrofuran in 3 ml einer 1 m Lösung von   tris (sek. Butyl)-lithiumborhydrid   in Tetrahydrofuran. Man belässt das Reaktionsgemisch unter Rühren 2 h lang, giesst in eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und konzentriert zur Trockne.

   Man erhält 793 mg (lRS, 2SR, SRS, 3'SR) (1'E)-   -2-Hydroxy-5-(3'-&alpha;-tetrahydropyranyloxy-1'-nonentyl)-cyclopentancarbonsäurementylester,   Man rührt ein Gemisch aus 793 mg der vorher erhaltenen Verbindung, 3 ml Methanol und 4 ml 1 n Natriumhydroxydlösung 7 h lang bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser und Äthylacetat auf, dekantiert, säuert die wässerige Phase mit Mononatriumphosphat an, extrahiert mit Äthylacetat, bringt unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 300 mg der gesuchten Verbindung. 



   Stufe   F : Lacton   der   (1RS,2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2-hydroxy-5-(3'-&alpha;-tetrahydropyranyloxy-1'-non-     enyl)-cyolopentanoarbonsäure  
Man führt in 3 Anteilen 257 mg   ss-Toluolsulfonsäurechlorid   in eine Lösung aus 300 mg (lRS,   2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-&alpha;-tetrahydroxypranyloxy-1'-nonenyl)-cyclopentancarbonsäure,   8 ml wasserfreiem Chloroform und 503 mg Diazabicyclooctan ein. Man giesst das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Mononatriumphosphatlösung und extrahiert mit Äthylacetat.

   Man erhält 321 mg Rohprodukt, welches man an Silicagel reinigt ; man erhält 212 mg der reinen gesuchten Verbindung. 
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 : (Chloroform)carbonsäure
Man löst 336 mg des unter Stufe C erhaltenen   ss-Lactons   in 10   Vol.-Teilen   Essigsäure mit 20% Wassergehalt in Gegenwart von 5 mg Natriumjodid. Man lässt 16 h lang bei   20 C   stehen, giesst in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbisulfit, trocknet und erhält 280 mg Produkt, das man an Silicagel mit einem Gemisch aus   Cyclohexan/Äthylacetat   (75/25) chromatgraphiert. Man erhält 160 mg des gesuchten Produktes. 

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   Rf =   0, 15 Dünnschichtchromatographie   an Silicagel, Eluierungsmittel   Cyclohexan/Äthyl-   acetat (75-25) ;
Rf = 0, 35 Eluierungsmittel   Cyclohexan/Äthylacetat     (1 : 1)  
Rf = 0, 35 Eluierungsmittel Isopropyläther mit 2% Essigsäure. 
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 :tancarbonsäureäthylester
Man rührt 2 h lang ein Gemisch aus 14 g   3- (3'-a-tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)-cyclo-   pentanon-2-carbonsäureäthylester, 200 ml Isopropylalkohol, 20 ml Wasser und 5, 6 g Natriumhydroborid, setzt dem Gemisch langsam Aceton zu, giesst dann in eine wässerige gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat. 



   Man filtriert, bringt zur Trockne und nimmt mit Äthylacetat wieder auf. Man wäscht mit Wasser und trocknet, dann verdampft man das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxyd, wobei man mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Äthylacetat   (8/2)   das 0, 1% Tri- äthylamin enthält, eluiert, und man erhält 3, 4 g des gesuchten Isomeren a-OH   (2SR).   



   Stufe B :   (lRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (l'E)-2-hydroxy-5- (3'- a-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyD-cyclopen-   tancarbonsäure
Man rührt 3 h lang bei   200C   ein Gemisch aus 3, 1 g des in Stufe A erhaltenen Esters, 50 ml Methanol und 8, 15 ml 2 n NaOH, verdampft dann die Lösungsmittel bei 35 bis   400C,   nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Äther, sättigt die Lösung mit Natriumchlorid, säuert dann mit Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 2, 6 g des gesuchten Produktes. 



   Stufe C : Lacton der   (1RS,2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-&alpha;-tetrahydropyranyloxy-1'-octenyl)-   -cyclopentancarbonsäure
Man setzt 600 mg   (1RS,2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-&alpha;-tetrahydropyranyloxy-'-octenyl)-     - cyclopentancarbonsäure,   12 ml wasserfreies Chloroform, 1 ml Triäthylamin oder Diazabicyclooctan und 402 mg p-Toluolsulfonylchlorid ein. Man rührt 4 h lang bei 200C ; man giesst in eine Lösung von saurem Natriumphosphat, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft unter Vakuum zur Trockne. 



   Man erhält 700 mg Produkt, das man an Kieselgel mit einem Gemisch von Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin (75/25/0, 1) chromatographiert. Man erhält 336 mg des gesuchten ss-Lactons. 
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Claims (1)

1. :PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls vorhandene zweite Bindung, A eine einfache Bindung oder eine Gruppe- (CH :)-, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, m für 3,4 oder 5 steht und die Wellenlinien bedeuten, dass die Bindungen in der einen oder andern der möglichen Konfigurationen vorliegen können, wobei in dem Falle, dass A eine einfache Bindung darstellt, die Bindung zwischen dem Pentanring und dem Sauerstoffatom eine a-Bindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin die unterbrochene Linie, die Wellenlinien A, R und m die vorher angeführte Bedeutung haben,

   zur Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe einer sauren Hydrolyse unterzieht.