DE2507425A1 - Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2507425A1
DE2507425A1 DE19752507425 DE2507425A DE2507425A1 DE 2507425 A1 DE2507425 A1 DE 2507425A1 DE 19752507425 DE19752507425 DE 19752507425 DE 2507425 A DE2507425 A DE 2507425A DE 2507425 A1 DE2507425 A1 DE 2507425A1
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Rudolf Dr Kunstmann
Ulrich Dr Lerch
Bernhard Dr Schoelkens
Hermann Dr Teufel
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

ANALOGA VON PROSTANSÄUREN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie
für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt von Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem
M,F. Cuthbert "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books Ltd., London 1973).
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Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Prostaglandinderivate ähnlicher Struktur, nämlich 11-0xo-15-hydroxy-prostansäuren sind bereits von G. Traverso et. al. auf einem anderen Syntheseweg hergestellt worden ^/Farmaco, Ed. Sei. 28, 1o4o (1973J7·
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der Formel I
in welcher bedeuten:
1 2
R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine
1 2 Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind
3 4
Br und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
"3I 4
Br und R verschieden sind,
Br einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 35 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I mit organischen und anorganischen Basen und ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen und araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
809836/0912
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der Formel I, ihrer physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen und ihrer Ester mit 1-8 Kohlenstoffatomen im Esterteil sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen Aldehyd der Formel II
II
CHO
worin X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine Einfachbindung, eine -CH2-Gruppe oder eine CH^ -Gruppe
bedeuten, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
M-R5 III
worin J1P dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I und M ein Alkalimetallatom oder einen Rest HaI-Mg- bedeutet, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu einem Alkohol der Formel IV
A 609836/0912
rv
•7. U C
worin R , R und Pr dieselbe Bedeutung haben wir in Formel I und X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II, umsetzt
b) den Alkohol der Formel IV mit Enoläthern in Gegenwart saurer Katalysatoren in eine Verbindung der Formel V
CN
R5
worin Tr dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II und R und R' verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel I
R8 - i - 0 - r9
R10
8 Q
bedeuten, worin R und R^ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlen-
8 Q
st of fat omen bedeuten, oder R und R-7 zusammen Teil eines f ünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes sind, überführt
c) die Verbindungen der Formel V zu einem Aldehyd der Formel VI
609836/091 2
CHO
worin Ir dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II und R und R' dieselbe Bedeutung haben wie in Formel V, reduziert
d) den erhaltenen Aldehyd der Formel VI mit dem Ylid aus 5-
Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid zu einer Carbonsäure . der Formel VII
CO2H
XS V
R-
VII
cz 6
worin R"^ dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, R und R' dieselbe Bedeutung haben wie in Formel V und X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II, umsetzt
e) die Hydroxylschutzgruppe in der Verbindung der Formel VII durch saure Hydrolyse abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel VIII
VIII
worin R-5, R-und R^ dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II, erhalten wird,
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2507A25
f) die Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der For-
1 2
mel I worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, hydrolysiert oder die Abspaltung beider Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel VII, worin X Sauerstoff bedeutet, durch saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls
1 2
g) die Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I, in der R
und R verschieden sind und V/assers toff oder Hydroxyl bedeuten, reduziert
und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.
Unter den für Br genannten Resten sind unverzweigte und verzweigte Alkylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere der η-Butyl-, n-Pentyl- sowie der n-Hexylrest, die durch niederes Alkyl ein- oder mehrfach, besonders bevorzugt durch Methyl ein- oder zweifach substituiert sein können. Ferner sind bevorzugt Phenylalkylreste, in denen die Alkylreste unverzweigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, insbesondere der Benzyl-, Phenylethyl-, Phenyl-n-propyl und der Phenyl-n-butylrest, sowie der o-, m- oder p-rXylylrest.
Die Herstellung der Aldehyde der Formel II, in denen X Sauerstoff bedeutet, ist in der Patentschrift (Patentanmeldung
P 24 J)Q 700 - HOE 74/F 178) beschrieben worden. Aldehyde der Formel II, in denen X Schwefel bedeutet, können auf analoge Weise hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit der Umset zung eines Aldehyds der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III, wobei Lithiumorganyle und insbesondere Grignardverbindungen bevorzugt sind, zu einer Verbindung der Formel IV.
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Als Lösungsmittel eignen sich inerte Solventien wie Pentan, Benzol, A'ther oder Tetrahydrofuran. Es wird bei Temperaturen zwischen -80 und +300C gearbeitet.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man zu einer Lösung des Aldehyds in trockenem Diäthyl-äther oder Tetrahydrofuran bei -20 bis 00C die molare Menge oder einen geringen Überschuß einer Grignardverbindung in einem solchen Lösungsmittel zutropft und nach der Zugabe 1-3 Stunden bei Raumtemperatur nachrührt. Nach der Aufarbeitung erhält man die rohe Verbindung der Formel IV in Form eines Öls,das direkt weiter umgesetzt oder vorher chromatographisch gereinigt werden kann.
Die Alkohole der Formel IV eignen sich besonders für eine Trennung in die Epimeren, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel oder DünnschichtChromatographie, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endprodukts vorgenommen werden.
Die Hydroxylfunktion in 15-Steilung der Verbindung der Formel IV wird durch säurekatalysierte Umsetzung mit einem Enoläther geschützt. Als Enoläther sind besonders geeignet 2,3-Dihydropyran, Äthylvinyläther oder Methylisopropenyläther, als saure Katalysatoren z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie z.B. Äther oder Benzol durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen -10° und +300C eingehalten werden.
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die erhaltenen Verbindungen der Formel V chromatographisch zu reinigen.
Zur Herstellung der Aldehyde der Formel VI aus den Verbindungen der Formel V eignen sich alle für die Reduktion von Nitrilen zu Aldehyden bekannten Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithium- oder Natriumtriäthoxyaluminiumhydrid, ferner eignen sich auch Zinn(II)chiorid
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und Raney-Ni/NaHpPCu. Besonders bevorzugt sind Dialkylaluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder wasserfreien A'thern wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Vorteilhafterweise arbeitet man während der Reduktion bei Temperaturen zwischen -20 bis 00C.Der auf diese Weise hergestellteAldehyd der Formel VI kann nach der Aufarbeitung in roher Prom direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden.
Carbonsäuren der Formel VII kann man aus den Aldehyden der Formel VI gewinnen, indem man diese in einer Wittigreaktion mit dem Ylid aus ^-Carboxy-nieder^alkyl-triphenyl-phosphoniumhalogenid, insbesondere 4-Carboxypentyltriphenyl-phosphoniumbromid in Dimethyl sulfoxyd umsetzt. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der im J. Org. Chem. _28, 1128 (I963) gegebenen Vorschrift.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppe aus den Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII erfolgt durch schonende saure Hydrolyse mit verdünnten wäßrigen Säuren, vorzugsweise in verdünnter wäßrig-alkoholischer Oxalsäure bei 10 500C oder durch Erwärmen mit 60 - 70 $iger wäßriger Essigsäure auf 50 - 60^
Der letzte Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der schonenden Abspaltung der Ketal- bzw. Thioketalgruppierung der Verbindungen der Formel VIII zu den erfindungsgemäßen Verbindung!
deuten.
1 P
bindungen der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff be-
Sofern in der Formel VIII X Schwefel bedeutet, läßt sich die Abspaltung der Schutzgruppe in an sich bekannter Weise z.B. mit Alkylhalogeniden wie Methyljodid oder Schwermetallsalzen wie Quecksilberchlorid in organisch/wäßriger Lösung z.B. Dimethylformamid/Wasser oder Acetonitril/Wasser durchführen. Zweckmäßigerweise erwärmt man dabei auf 50 - 6o° in Gegenwart eines Proto-
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nenakzeptors wie Calciumcarbonat.
Sofern in Formel VIII X Sauerstoff bedeutet, kann die Schutzgruppe durch saure Solvolyse entfernt werden. Dazu eignen sich schwache anorganische oder organische Säuren wie Oxalsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Lösungsmitteln wie Aceton, Aceton/Wassergemische oder Alkohol/Wassergemische. Zweckmäßig wird bei Temperaturen zwischen 10 und 700C, insbesondere bei 30 bis 50°C gearbeitet. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann man aus den Verbindungen der Formel VII, worin X Sauerstoff bedeutet, unter Abspaltung beider Schutzgruppen direkt zu den Verbindungen der Form»
stoff bedeuten, gelangen.
1 2 den Verbindungen der Formel I, worin R und R zusammen Sauer-
Die Verbindungen der Formel II, IV, V, VI, VII, VIII und I fallen gewöhnlich in Form von Epimerengemischen bezüglich der Stellung der beiden Seitenketten an Co und C,~ an (bezüglich der Nomenklatur von Prostaglandinen siehe M. Hamberg, Advances in the Biosciences £, Pergamon-Press-Vieweg, Braunschweig 1973* S. 847 ff).
Durch Behandeln mit Basen erhält man jedoch die thermodynamisch stabilere trans-Konfiguration der seitenketten.
Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel IV erfolgt ist, kann man auch mit den Verbindungen der For-
1 2
mel I, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, eine Epimerentrennung der 15-ständigen Alkohole durch Dünnschicht- oder Säulenchromatographie in üblicher VJeise durchführen.
1 ρ
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel I worin
12 ;
R und R Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, erfolgt mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium- oder Natriumborhydrid, Natriumtriäthoxyaluminiumhydrid, Lithiumtriäthoxy- oder tributoxyaluminiumhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Tri-isopropoxyaluminiumhydrid, Tributylzinnhydrid, ferner
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auch durch Alkalimetalle in Alkoholen, z.B. Lithium/ Propanol oder Natrium/Kthanol, oder durch Alkalimetalle in Gegenwart von Aminen, z.B. Lithium/Äthylendiamin. Vorzugsweise wird mit einem Metallboranat wie z.B. Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niedrigmolekularen Alkohol wie Äthanol gearbeitet. Dabei erhält man ein Gemisch der 11c0,ß - epimeren Alkohole. Die Epimeren können in üblicher V/eise, z.B. durch Dünnschicht- oder Säulenchromatographie getrennt werden.
Die Überführung der freien Säure der Formel I in die physiologisch verträglichen Salze oder Ester erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:
IS-Hydroxy-H-oxo-cis-ö, 19-prostadiensäure 15-Hydroxy-11-oxo-20-nor-cis-6-prostensäure 15-Hydroxy-11-oxo-20-homo-cis-6-prostensäure IS-Hydroxy-ie-methyl-H-oxo-cis-o-prostensäure
16, lo-Dimethyl-IS-hydroxy-H-oxo-cis-ö-prostensäure
17* 17-Dimethyl-15-hydroxy-1 i-oxo-cis-6-prostensäure
18, i8-Dimethyl-15-hydroxy-11-oxo-cis-6-prostensäure
7-/2-(4-Phenyl-3-hydroxybutyl)-3-oxocyclopentyl7-cis-6-heptensäure 7-/2-(6-Phenyl-3-hydroxyhexyl)-3-oxocyclopentyl7-cis-6-heptensäure 11,15-Dihydroxy-cis-6,19-prostadiensäure
11,15-Dihydroxy-20-nor-cis-6-prostensäure
11,15-Dihydroxy-20-homo-cis-6-prostensäure
11,15-Dihydroxy-i6-methyl-cis-6-prostensäure
11,15-Dihydroxy-16, i6-dimethyl-cis-6-prostensäure
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11,15-Dihydroxy-17*IT-dimethyl-cis-o-prostensäure
11,15-Dihydroxy-18,iS-dimethyl-cis-ö-prostensäure
7-/2- (4-Phenyl-j5-hydroxybutyl) -^-hydroxycyclopentylZ-cis-oheptensäure
7-/2- (6-Phenyl-;5-hydroxyhexyl )-3-hydroxycyclopentyl7-cis-6-heptensäure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich einer-
durch
seits spasmogene, andererseits durch bronchodilatatorische, ferner blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende und abortive Eigenschaften aus. Verglichen mit den natürlichen Prostaglandinen besitzen sie eine größere Stabilität. Sie könnendaher als Arzneimittel angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthanolammonium-oder Morpholinsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylester sowie Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungsmittel in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologiseh unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien, insbesondere auch Aerosole in Frage.
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Die Verbindungen können für sich allein oder auch zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen z.B. Diuretika oder Anti· diabetika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formel IV, V, VI, VII und VIII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Synthesen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
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Beispiel 1 a:
3,3-Dimethyl-7-(3-hydroxy-1-octyl)-1 , 5-dioxaspiTi?|/5,4]-dec-8-ylcarbonsäurenitril
7,0 g (28 mMol) 3,3-Dimethyl-7-(2-formyläthyl)-1,5-dioxaspiro [5t^]dec-R-ylcarbonsäurenitril (Herstellung beschrieben in Patentanmeldung HOE 7^/P 178)
in 100 ml abs. Äther wird unter Argon auf -20 gekühlt. Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschuß wird durch ein Gumtniseptum mit einer Injektionsspritze 18 ml (etwa 36 mMol) einer etwa 2 molaren Pentylmagnesiumbromidlösung in Äther zugegeben. Man rührt noch 30 Min. bei 0 , tropft danach 7 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu und saugt von den ausgefallenen Salzen ab. Diese werden mit Äther gewaschen, die Ätherphase mit MgSO^ getrocknet und anschließend eingedampft. Man erhält auf diese Weise 7>8 g eines Öls, das an 200 g Kieselgel chromatographiert wird. Als Laufmittel verwendet man 250 ml Chloroform/Essigester 9:1 danach 250 ml Chloroform/Essigester 8:2 und schließlich Chloroform/Essigester 7:3· Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man zwei isomere Alkohole mit R = 0,38 und 0,30 (Kieselgel-Platten, Chloroform/Essigester 7 : 3) in Ausbeuten von 3»22 und 1,49 g. Die NMR-Spektren der beiden Isomeren sind praktisch identisch: 0,76 ppm (Singulett, 3I1)
0,95 ppm (schlecht aufgelöstes Triplett, 3 H) 1,20 ppm (Singulett, 3H)
3,7 Ppm (Multiplett, 1H), das von einem Singulett bei 3,5 ppm (4 Η) teilweise überlagert ist.
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OWQiNAL INSPECTED
- 14 -Beispiel 1 b:
3,3-Dimethyl-7-(3-hydroxy-1-decyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-ylcarbonsäurenitril
Die Reaktion wird vollkommen analog Beispiel 1 a aus 3>3-Dimethyl-7-(2-formyläthyl)-1 ,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-ylcarbonsäurenitril und Heptylmagnesiumbromid durchgeführt.
R= 0,42 und 0,33 (Chloroform/Essigester 7:3)
Die NMR Spektren sind mit jenen der beiden Isomeren aus Beispiel 1 a praktisch identisch.
Beispiel 1 c:
31 3-Dimethyl-7- ( 3-hydroxy-5-phenyl-1 -pentyl) -1 , 5-dioxaspiro [5 j4]dec-8-ylcarbonsäurenitril
Die Reaktion erfolgt analog Beispiel 1 a aus 3>3-Dimethyl-7-(2-formyläthyl)-1 ,5-dioxaspiro[5 t4]dec-8-y}.-carbonsäurenitril und 2-Ph.enyläthylmagnesiumchlorid
R= 0,39 und 0,28 (Chloroform/Essigester 7:3)
Die NMR Spektren der beiden isomeren Verbindungen sind praktisch identisch
0,7 ppm (Singulett, 3H); 1,2 ppm (Singulett, 3 H) 3,45 ppm (Singulett, 4 H); 3,65 ppm (Multiplett, 1 H) 7,2 ppm (5 H)
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Beispiel 2 a:
3 >3-Dimethy1-7-(3-tetrahydropyranyloxy-i-octyl)-1 ,5-dioxaspiro [5»4]dec-8-ylcarbonsäurenitril
Zu 4,7 g 3,3-Dimethyl-7-(3-hydroxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro [5>4]dec-8-ylcarbonsäurenitril (Isomerengemisch) und 3 nil 2,3-Dihydropyran in 15 ml absolutem Äther werden 100 mg p-Toluolsulfonsäure bei 0 unter Argon und Rühren gegeben. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt nach 3 Stunden mit 0,5 ml Triäthylamin, Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das Rohprodukt an 100 g SiOp chromatographiert (Laufmittel Chloroform (200 ml), Chloroform/Essigester 9:1 (300 ml), Chloroform/Essigester 8 : 2) Man erhält zwei isomere Tetrahydropyranyläther als farblose Öle
■ R^ = 0,52 und 0,45 (CHCl0/ Essigester 7:3) t J
Ihre NMR-Spektren sind praktisch identisch 0,75 ppm (Singuiett, 3 H); 0,9 ppm (3 H); 1,17 ppm (Singuiett, 3 H); 3,2-4,2 ppm (Multiplett, 3 H) überlagert von Singuiett (4 H) bei 3»5 ppm 4,7 ppm (Singuiett,.1 H)
Beispiel 2 b:
3,3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1-decyl)-1,5-dioxaspiro [5 j 4]-dec-8-ylcarbonsäurenitril
Reaktion analog Beispiel 2 a arts 3»3-Dimethyl-7-(3-h.yciroxy-1 decyl)-1,5-dioxaspiro[5»4]-dec-S-ylcarbonsäurenitril und Dihydro pyran .
/16
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- 16 R = 0,65 und 0,59 (Chloroforin/Essigester 9 : i)
Das NMR-Spektruin des Isomerengemisch ist mit dem in Beispiel 2 a beschriebenen nahezu identisch
Beispiel 2 c:
3 ι 3-Dimethyl-7 - ( 3~ tetrahydropyranyl oxy- 5-phenyl-1 -pentjrl) -1,5-dioxaspiro[5 j 4]dec-8-ylcarbonsäurenitril
Reaktion analog Beispiel 2a aus 3,3-Dimethyl-7-(3-hydroxy-5-phenyl-1-pentyl)-1 ,5-dioxa-spiro[5 > 4]dec-8-ylcarbonsäurenitril und Dihydropyran.
R_ = 0,6i und 0,54 (Chloroform/Essigester 9 : 1 ) r
NMR: 0,75 ppm (Singulett, 3 H); 1,18 ppm (Singulett, 3 H) 3,2 - 4,2 ppm (Multiplett, 3 H) überlagert von Singulett (4 H) bei 3,5 ppm; 4,68 ppm (Singulett, 1 H) 7i2 ppm (5 aromatische Ή)
Beispiel 3 a*
3,3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-ylaldehyd
2,9 g (7 mMol) 3,3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro[5ι4]dec-8-ylcarbonsäurenitril in 50 ml Toluol werden unter Rühren und Argon bei 0 bis - 5° 111^t 9 mMol Diisobutylaluminiumhydrid in 20 ml Toluol tropfenweise versetzt. Nach dem Zutropfen wird 90 Min. bei der gleichen Temperatur weitergerührt und dann auf -20 gekühlt. In die Reaktionsmischung tropft man nacheinander 3 ml Methanol und 1,5 ml Eisessig und
609836/0912 /
ohne weitere Kühlung 30 ml "Wassee zu. Nach eins^ündigen Rühren bei Raumtemperatur verdünnt man mit 100 ml Äther und saugt die ausgefallenen Aluminiumverbindungen ab.
Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat· lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird chromatographisch an 80 g SiO„ gereinigt. Man erhält zwei isomere Aldehyde mit
R_ = 0,48 und 0,40 (CHCl_/EtOAc 7:3)
i j
Die NMR-Spektren der beiden Isomeren sind nahezu identisch.
Charakteristisch sind die Banden bei 9,65 ppm (Dublett, 1 H)
und 4,65 ppm (Singulett, 1 Η)
Beispiel 3 b:
3.3-Dimethyl-7-(3-*etrahydropyranyloxy-1-decyl)-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl-aldehyd
Reaktion ganz analog Beispiel 3 a aus 3»3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy)-1-decyl-1 ,5-dioxaspiro[5 > 4]dec-8-yl-carbonsäurenitril
NMR: 9,65 ppm (dublett, 1 H); 4,6 ppm (Singulett, 1 H)
Beispiel 3 c:
3,3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-5-phenyl-1-pentyl)-1,5-dioxaspiro[5»4]dec-8-yl-aldehyd
Reaktion analog Beispiel 3 a aus 3» 3-Di-11Iethyl-7-( 3-tetrahydropyranyloxy-5-phenyl-1-pentyl)-1,5-dioxaspiro[5» 4]dec-8-yl-carbonsäurenitril
/18
609836/0912
NMR: 0,8 ppm (Singuletti 3 H); 1,15 ppm (Singulett, 3 H) 3,46 ppm (Singulett, 4 H) ; 4,65 ppm (Singulett, 1 H) 7,23 ppm (Singulett, 5 H); 9,63 ppm (1 H)
Beispiel 4 a:
7- i3,3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1-octyl)-1 ,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-ylr-cis-6-heptensäure
860 mg einer SO^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Rühren und Argon mit 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd 1 Std. auf 65 erwärmt. Anschließend tropft man, während mit Eis gekühlt wird, eine Lösung von 6,35 g 4-Carboxy-. pentyltriphenylphosphoniumbromid in 11 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd zu und rührt nach der Zugabe weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der rotbraunen Lösung gibt man nun tropfenweise eine Lösung von 2,1 g 3»3-Dimethyl-7~(3-tetrahydropyranyloxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-aldehyd in 6 ml abs. DMSO und rühs-t noch 90 Minuten nach . Man kühlt die Reaktionsmischung mit Eiswasser, gibt 30 φΐ gesättigte NaCl -Lösung zu, bringt mit 5/aiger Natriumhydrogens^ilf at lösung auf pH 3 und extrahiert sofort das Produkt mit Äther. Die Ätherextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie an 80 g SiOp gereinigt (Tetrachlorkohlenstoff/Aceton 9:1 (750 ml), gefolgt von Tetrachlorkohlenstoff/Aceton 8:2
R = 0,42 (Tetrachlorkohlenstoff/Aceton 7 : 3)
NMR: 4,7 ppm (Singulett, 1 H); 5,1-5.5 ppm (Multiplett, 2 H) ; 9,75 ppm
/19
609836/0 912
Beispiel 4 b:
7- -ί 3» 3-Dime'tllyl'-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1 -decyl)-1 ,5-dioxaspiro[5> 4jdec-8-ylc-cis-6-heptensäure
Analog Beispiel 4 a aus 3»3-Dimethyl-7-(3-tetrahydro-pyranyloxy-1-decyl)-1 ,5-dioxaspiro[5 » 4]dec-8-ylaldenyd
R = 0,46 (Tetrachlorkohlenstoff/Aceton 7:3)
NMR: 4,7 ppm (Singulett, 1 H); 5,1 - 5,5 ppm (Multiplett, 2H); 10,2 ppm (breites Singulett, 1 H)
Beispiel 4 c:
7- \3 , 3-Diraetliyl-7-( 3-*e'fcrahydropyranyloxy-5-phenyl-1 -pentyl) 1f5-dioxaspiro[5,4]dec-8-ylj -cis-6-heptensäure
Analog Beispiel 4 a aus 3,3~Dimethyl-7-(3-tetrahydro-pyranyloxy-5-phenyl-1-pentyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-ylaldehyd
R = 0,10 (Tetrachlorkohlenstoff/Aceton
9:1)
NMR: 4,72 ppm (breites Singulett, 1 H) 5,1 - 5,5 ppm (Multiplett, 2 H); 7,22 ppm (5 H) 9*6 ppm (breites Singulett, 1 H)
Beispiel 5a:
15-Hydroxy-11-oxo-cis-6-prostensäure
1,88 g 7- 4 3,3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1-octyl)-1 ,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-yl r- cis-6-heptensäure werden in 100 ml
J /20
609 8 36/0912
Äthanol und 50 ml 6$>iger wäßriger Oxaldäur-e 4 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 4o gerührt. Mit einer Lösung von 4,5 g NaOH in 3° ml Wasser wird alkalisch gestellt,
1 Stunde gerührt und das Äthanol im Vakuum abgezogen. Zum Rückstand gibt man 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung und säuert bei 0 mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an· Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen 2 χ mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 50 g Si0„ mit Cyclohexan/Essigester Eisessig 90 : 10 : 1 (250 ml), 80 : 20 : 1 (250 ml) und 70 : 30 : 1 (500 ml) chromatographisch gereinigt.
Man erhält zwei Stereoisomere
R = 0,15 und 0,12 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 70 : 30 :1)
Die NMR Spektren dieser beiden Isomeren sind praktisch identisch! 0,9 ppm (3 H, endständige CH^-Gruppe); 3»6 ppm (breites Multiplett, 1 H, Proton an C-); 8,0 ppm (breites Singulett,
2 H, Hydroxyl- und Carboxylproton); 5»0 - 5»6 ppm (Multiplett, 2H, olefinische Protonen).
Beispiel 5 b:
15-Hydroxy-11-oxo-20-dihomo-cis-6-prostensäure
Analog Beispiel 5 a aus 7- y3 .3--Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-1-decyl)-1,5-dioxaspiro[5>4]dec-8-yl V" -cis-6-heptensäure.
R = 0,18 und 0,i4 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 70 : 30 : 1)
609836/0912 - /21
- 21 NMR: 3,6 ppm (breites Multiplett, 1 F); "5,0 - 5,6 ppm
(Multiplett, 2 H); 6,4 ppm (breites Singulett, 2 H). Beispiel 5 c:
7-[2-( 5-Phenyl-3-hydroxypentyl)-3-oxocyclopentyl] -cis-6-heptensäure
Analog Beispiel 5 a aus 7- 3>3-Dimethyl-7-(3-tetrahydropyranyloxy-5-phenyl-1-pentyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-yl -cis-6-heptensäure
R„ = Ο·, 16 und 0,12 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 7O:3O:i) J?
NMR: 3,55 ppm (breites Multiplett, 1 H); 5,0 - 5,6 ppm (Multiplett, 2 H); 6,4 ppm (breites Singulett, 2 H):, 7,2 ppm (5 Xl).
Beispiel 6 a:
11,15-Dihydroxy-cis-6-prostensäure
Zu einer Lösung von 135 mg 15-Hydroxy-11-oxo-cis-6-prostensäure (langsam laufendes Isomeres) in 2,5 ml Isopropanol und 0,25 ml H 0 fügt man 70 mg NaBHr. Nach 30 Minuten wird mit wäßriger Oxalsäure auf pH 2-3 gebracht und die Reaktionslösung zwischen Wasser und Äther verteilt. Die org. Phase wird getrocknet, eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel Cyclohexan/Essigester/Eisessig 70 : 30 : 1 und 60 : 4o : 1)
NMR: 3,4 - 4,2 ppm (Multiplett, 2 H); 5,6 ppm (Singulett, 3 H) teilweise überlagert von Multiplett bei 5»3 PPm (2 H).
609836/0912
Beispiel 6 b:
11,15-Dihydroxy-20-dihomo.cis-6-prostensäure
Analog Beispiel 6 a aus 15-Hydroxy-1 1 -oxo-20-dihomo-cis-6-prostensäure (langsam laufendes Isomeres)
R = 0,29 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 6O:4O:1)
Das NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 6 a beschriebenen praktisch identisch
Beispiel 6 c:
7-[2-(5-Phenyl-3-hydroxypentyl)-3-hydroxycyclopentyl]-cis-6-heptensäure
Analog Beispiel 6 a aus 7-[2-(5-Phenyl-3-hydroxypentyl)-3-oxo· cyölopentyl]-cis-6-heptensäure
R1, = 0,18 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60 ι kO i 1)
NMR: 3,^-^.3 ppm (breites Multiplett, 2 H); 5,1-5,5 ppm Singulett, überlagert von Multiplett, 5 H) ; 7,2 ppm (5 H).
609836/0912 ·

Claims (1)

  1. HOE 75/F 051 PATENTANSPRÜCHE:
    (1) Verbindungen der Formel I
    in welcher bedeuten:
    R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder
    1 2 eine Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind
    -2 Il
    R^ und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
    ■5 4
    R"^ und R verschieden sind
    Br einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen
    sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I mit organischen und anorganischen Basen und ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen und araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
    2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die Hydroxylschutzgruppe in einer Verbindung der Formel VII
    /24
    609B36/0912 .
    HOE 75/F 051
    CO0H
    3 * VII
    worin Γτ die gleiche Bedeutung hat wie zur Formel I in Anspruch 1 genannt,
    R und R' verschieden sind und Jeweils V/asserstoff oder eine
    8 I 9 R-C-O-Ir
    - Gruppe bedeuten, worin
    R8 und
    10
    Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
    8 Q atomen bedeuten oder R und R^ zusammen Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes sind.
    Sauerstoff oder Schwefel und
    Y eine einfache Bindung, eine -CHp-Gruppe oder eine CH3
    - C - Gruppe bedeuten, CH,
    durch saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel VIII
    VIII
    /25
    609836/091 2
    HOE 75/F 051
    worin R , R und Ίτ die gleiche Bedeutung haben wie zur Formel I in Anspruch 1 genannt und X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel VII, erhalten wird und anschließend die Ketalgruppierung in einer Verbindung der Formel VIII entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel VII in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls
    1 2
    die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I,
    12 1
    in der R und R Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten und R
    ungleich R ist, reduziert und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in die physiologisch verträglichen Salze oder Ester überführt.
    Verfahren gemäß Anspruch 2; dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII
    a) einen Aldehyd der Formel II
    II
    CHO
    worin X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine Einfach-Bindung oder eine -CH?-Gruppe oder eine OH,
    - C - Gruppe bedeuten, mit einer metallorganischen
    Verbindung der Formel III
    M-R
    III
    609836/0912
    /2β
    HOE 75/F 051
    worin Fr dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I und M ein Alkali_jnetallatom oder einen Rest HaI-Mg bedeutet, wobei Hai, Chlor, Brom oder Jod darstellt, zu einem Alkohol der Formel IV
    IV
    worin R , R und R·^ dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II, umsetzt
    b) den Alkohol der Formel IV mit Enoläthern in Gegenwart saurer Katalysatoren in eine Verbindung der Formel V
    worin R-^ dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II und R und R' verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine
    I
    0
    ß I Q Q Q
    R - C - 0 - R- Gruppe bedeuten, worin R und R-7 Alkyl mit R10
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Alkyl mit
    O Q
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R^ zusammen Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes sind, überführt
    609836/0912 /27
    HOE 75/F 051
    d) die Verbindung der Formel V zu einem Aldehyd der Formel VI
    CHO
    VI
    worin R-^ dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Formel II und R und R' dieselbe Bedeutung haben wie in Formel V, reduziert und
    d) den erhaltenen Aldehyd der Formel VI mit dem Ylid aus 5-Carboxy alkyl-triphenylphosphoniumhalogenld umsetzt.
    4) Verbindungen der Formel IV
    IV
    "5 4 5
    worin R^, R und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine Einfachbindung, eine -CHO-Gruppe oder eine -C(CH^)0- Gruppe bedeuten.
    5) Verbindungen der Formel V
    CN
    * V
    R1
    609836/0912
    HOE 75/F 051
    worin Tr die zur Formel I in Anspruch 1. X und Y die zur Formel IV in Anspruch 4 genannten Bedeutungen haben und R und R' verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine
    Q I η 8 Q
    ^ _ C - O - R- Gruppe bedeuten, worin R und R-^ Alkyl mit
    ,10
    bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R und R^ zusammen Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes sind.
    6) Verbindungen der Formel VI
    CHO
    15 6 7
    worin B die zur Formel I in Anspruch 1, R und R' die zur Formel V in Anspruch 5 und X und Y die zur Formel IV in Anspruch 4 genannten Bedeutungen haben.
    7) Verbindungen der Formel VII
    CO2H
    R-
    VII
    ς 6 7
    worin R-^ die zur Formel I in Anspruch 1, R und R' die zur Formel V in Anspruch 5 und X und Y die zur Formel IV in An ■spruch 4 genannten Bedeutungen haben.
    609836/091 2
    /29
    HOE 75/F 051
    8) Verbindungen der Formel VIII
    VIII
    3 4 ε
    worin Fr, R und Fr die zur Formel I in Anspruch 1 und X und Υ die zur Formel IV in Anspruch 4 genannten Bedeutungen haben.
    9) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform
    bringt.
    10) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen
    Verbindung.
    11) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Arzneimittel oder als Arzneimittel.
    609836/0912
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4142052A (en) * 1975-09-17 1979-02-27 The Upjohn Company ω-Aryl-PGD compounds
WO2000015614A1 (en) * 1998-09-14 2000-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8143463B2 (en) * 2005-11-17 2012-03-27 Sinclair Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof

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NL7601553A (nl) 1976-08-24
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