DE2541883C2 - 9-Oxo-15xi-hydroxy-20-alkylidenprost-13(trans)-ensäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes Arzneimittel - Google Patents
9-Oxo-15xi-hydroxy-20-alkylidenprost-13(trans)-ensäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes ArzneimittelInfo
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Description
OH R1
sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstofiktomen stehen,
R3 und R" gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R5 ein Wasserstofiatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
OH
:_ j~— λ. x»l n2 ώ3 .m.j *d4 j:ä
Definition haben, R5 ein Wasserstoffatom oder eine
Gruppe -OR6 bedeutet und R6 für eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe steht, oxydiert, aus
der gebildeten Verbindung der Formel
in der A, R1, R2, R3, R4, R5' und R6 die vorstehend gegebene Definition haben, die Hydroxyl-Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls Verbindungen, in
denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise in pharmazeutisch geeignete Salze überführt.
15. Arzneimittel, enthaltend ein Prostansäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen
üblichen, pharmazeutisch geeigneten Träger.
Es war bekannt, daß bestimmte natürlich vorkommende Prostaglandine gute Wirksamkeit als Bronchodilatatoren besitzen. Die bisher wirksamste Substanz,
so Prostaglandin E2 (PGE2) zeigt bei der Verabreichung
durch Inhalation oder durch intravenöse Injektion eine außerordentlich gute bronchienerweiternde Wirkung.
Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, neue Prostaglandinderivate zur Verfügung zu
stellen, die im Hinblick auf die bronchienenveiternde Wirkung ebensogut oder besser als die bisher bekannten Prostaglandine sind und welche darüber hinaus
äußerst geringe Toxizität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Prostaglandinderivate der Formel
in der A eine Äthylengruppe oder eine cis-Vinylengruppe bedeutet, R1 und R* gleich oder verschieden
OH R
in der A eine Äthylengruppe oder eine cis-Vinylengruppe
bedeutet, R1 und R gleich oder verschieden
sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
bedeutet, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Prostaglandinderivate.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate der Formel (I) sind wertvoll als Antiulcusmittel oder als
Broncbodilatatoren.
In der vorstehenden Formel (I) können R1 und R2 für
gleiche oder verschiedene Reste stehen und jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl- oder Isopropylgruppe bedeuten. R3 und R4
können gleich oder verschieden sein und jeweils vorzugsweise für eine Methyl-, Athyi-, n-?ropyl- oder eine
Isopropylgruppe stehen.
In der Formel (I) und auch an jeder anderen Stelle dieser Beschreibung ist eine mit dem Cyclopentakern verknüpfte
Bindung, die α-Konfiguration hat, d. h. die sich unterhalb der Ebene des Cycloperjtanrings erstreckt,
durch eine gestrichelte Linie dargestellt, während eine Bindung in der ^-Konfiguration, die sich oberhalb der
Ebene des Cyclopentanrings erstreckt, durch eine durchgezogene Linie dargestellt wird. Eine Wellenlinie
zeigt an, daß jede beliebige Konfiguration möglich ist
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I), in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
können mit Hilfe üblicher Methoden in pharmazeutisch geeignete Salze übergeführt weroen. Beispiele für
pharmazeutisch geeignete Salze sind Salze von Alkalioder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Magnesium
und Calcium, Ammoniumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-,
Benzyltrimethylammonium- oder Phenyltriäthylammoniumsalze, Salze eines niederen aliphatischen, acyclischen oder aromatisch-aliphatischen
Amins, wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triethylamin,
N-Methylhexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin,
Benzylamin, Dibenzylamin, e-Phenyläthylamin
und Äthylendiamin, Salze von heterocyclischen Aminen oder deren niederen Alkylderivaten, wie von
Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin und 4-Äthylmorpholin, und Salze
von hydrophile Gruppen enthaltenden Aminen, wie Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin und 2-Amino-1-butanol.
Die Prostaglandinderivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen,
die bisher noch nicht in Veröffentlichungen beschrieben worden sind.
Als Ergebnis eingehender Untersuchungen wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Prostaglandinderivate
der Formel (I) hervorragende inhibierende Wirkung auf die Magensaftsekretion und hervorragende
bronchienerweiternde Aktivität haben und andererseits keine oder nur geringfügige blutdrucksenkende und das
Darmrohr kontrahierende Wirkung besitzen.
Aus einem nachveröffentlichten Artikel von Makoto Murao et al in »Advances in Prostaglandin and Thromboxane
Research«, Vol. 7, New York, 1980, Seiten 985 bis 988, geht gutachtlich hervor, daß eine repräsentative
erfindungsgemäße Verbindung, die an späterer Stelle auch als »Verbindung B« bezeichnet wird (in der Veröffentlichung
»CS-412«), speziell im Hinblick auf ihre
geringe Toxizität vorteilhaft ist Bei Verabreichung der erfindungsgf.mäßen Verbindung B durch Inhalieren ist
die broncbienerweiternde Wirkung nahezu die gleiche, wie die der bisher wirksamsten Substanz, Prostaglandin
E 2, während bei der intravenösen Injektion die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung nahezu
doppelt so hoch ist.
id Bei der durch Histamin verursachten Bronchienkonstriktion
(Methode nach Konzett-Rössler) zeigte sich, daß die broncbienerweiternde Wirkung bei Verabreichving
der erfindungsgemäßen Verbindung bereits mit einer Dosis von 0,04 ug/kg erreicht wurde, während bei
is PGE2 etwa die fünffache Dosis erforderlich war.
Demgegenüber steht eine außerordentlich geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung, verkörpert
durch einen LD50-WeIt von mehr als 440 mg/kg,
während der LDS0-Wert für PGE2 24 mg/kg beträgt
κ» Die inhibierende Wirkung auf die Magensaitsekretion
und die bronchienerweiternde Wirkung der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate I ist aus den
nachstehenden Daten von pharmakologischen Vergleichsversuchen ersichtlich.
(1) Hemmung der Magensaftsekretion
Versuchsmethode
Versuchsmethode
Die angewendete Methode war im wesentlichen die
ίο gleiche, wie sie von M. N. Gosh und H. O. Schild in »British
Journal of Pharmacology and Chemotherapy«, Band 13, S. 54 bis 61 (1958) beschrieben ist.
Eine durch Verabreichung von Urethan anästhetisierte minnliche Ratte (Donryu-Stamm) erhielt eine
:i5 Magenperfusion mit einer physiologischen Kochsalzlösung,
die eine geringe Menge Natriumhydroxid enthielt, in einer Rate von von 1 ml/min. Danach wurde ein
die Magsinsaftsekretion stimulierendes Mittel, Tetragastrine,
in einer Menge von 10 μg/kg/h kontinuierlich
ίο der Ratte intravenös injiziert, bis der pH-Wert des ausströmenden
Perfusats einen Wert von etwa 3 erreicht hatte und bei diesem Wert blieb. Danach wurde eine
bestimmte Menge der zu prüfenden Verbindungen in einer bestimmten Rate während 30 Minuten in die
4.5 Vene verabreicht, und der pH-Wert des ausströmenden
Perfusats wurde gemessen. Die Messung wurde nach dem Variieren der verabreichten Menge wiederholt.
Ergebnis
In Tabelle 1 sind die Mengen angegeben, die erforderlich
sind, um durch intravenöse Verabreichung den pH-Wert um 1,0 zu erhöhen.
Mittel
Verbindung A
Verbindung B
PGE1
Verbindung B
PGE1
0,074
0,070
0,086
0,070
0,086
9-OKO-lla,15a-dihydroxy-17>methyl-20-isopropyliden-6:3 prost-13(trans)-ensäure.
9-Oko-I la.lSa-dihydroxy-lT/J-methyWO-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure.
Wie aus den vorstehenden Werten hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B gleiche
oder bessere Wirkung zur Inhibierung der Magensaftsekretion als Prostaglandin E1 (PGE1). Durch weitere
Untersuchungen hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) im Hinblick auf
die uteruskontrahierende Wirkung nur etwa ein Zweihundertstel dsr Wirkung von Prostaglandin E1 aufweisen.
Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Eigenschaften, die bei den natürlichen Prostaglandinen
nicht vorkommen.
(2) Bronchienerweiternde Wirkung
Testmethode
Testmethode
Die zu prüfenden Verbindungen wurden durch intravenöse Injektion Meerschweinchen (Körpergewicht
400 bis 600 g) verabreicht, die durch Verabreichung von Natriumpentobarbital anästhetisiert waren. 2 bis
3 ug/kg Histamin wurden durch intravenöse Injektion verabreicht Die Inhibitionsrate einer Erhöhung des
Widerstands der Luftwege wurde mit Hilfe einer Variante der Konzett-Rössler-Methode (Archiv für Experimentelle
Pathologie und Pharmakologie, Band 196, S. 71 [1940]) bestimmt
Ergebnisse
Die geprüften Prostaglandine zeigten bei Meerschweinchen bronchienerweiternde Aktivität. Die Ertät
von Salbutamol und Isoproterenol hemmen, Dicht inhibiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind daher wertvolle Arzneimittel zur
Inhibierung der Magensaftsekretion oder als Bronchodilatatoren. Für den zuerst genannten Anwendungszweck können sie durch parenteral Verabreichung., wie
durch intravenöse, subkutane und intramuskuläre Injektion, oder durch orale Verabreichung mit Hufe von
ίο Tabletten, Granulat, Kapseln und dergleichen gegeben
werden. Die zu verabreichende Dosis kann in Abhängigkeit von dem Zustand, Alter, Körpergewicht, dem
Verabreichungsweg und dergleichen variieren und kann im allgemeinen bei einem Erwachsenen zwischen etwa
0,1 mg bis 15 mg pro Tag liegen. Zur Verabreichung als Bronchodilatator kann gewöhnlich ein Aerosolspray
verwendet werden. Die zu verabreichende Dosis kann in Abhängigkeit von dem Zustand, Alter, Körpergewicht
usw. des Patienten variieren 'ind kann ncrmalerweise
bei einem Erwachsenen zwrsrhen etwa 20 ag bis
μg pro Tag liegen.
Repräsentative Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel (T) werden nachstehend angegeben,
ohne daß die Erfindung auf diese speziellen Ver-
2:1 bindungen beschränkt sein soll.
(1)
30
| gebnisse sind in Tabelle 2 | gezeigt | bei Meerschweinchen | 20 - isopropylidenprost - 5(cis), | JJ | (2) |
| Tabelle 2 | ID50 (y/kg i- r.) | ||||
| Dosis für die 50%ige Inhibierung (ID50) der Erhöhung | 0,019 (0,026-0,015)*) | 40' | (3) | ||
| des Luftwege-Widerstands | 0,014 (0,019-0,010) | 9-Oxo-ll<r,15ir-diliydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),- | |||
| Mittel | 0,032 (0,048-0,022) | 13(trans)-diensäure. | (4) | ||
| Verbindung A | 0,021 (0,035-0,013) | d) | |||
| Verbindung B | 0,039 (0,056-0,028) | Bei den der Erfindung zugrundeliegenden Untersu- | |||
| Verbindung C | 0,14(0,19-0,11) | 45 | |||
| Verbindung D | 0,21 (0,28-0,16) | ||||
| Verbindung E | 0,08 (0,14-0,05) | (6) | |||
| PGE1 | 0,042(0,058-0,031) | ||||
| PGE2 | 50 | ||||
| Isoproterenol | |||||
| Salbutamol | (7) | ||||
| *) 95% Vertrauensgrenze. | |||||
| Verbindung A: | |||||
| Wie oben. | 55 | (8) | |||
| Verbindung B: | 9-Gxo-15a-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-en- | ||||
| Wie oben. | säure. | ||||
| Verbindung C: | Verbindung D: | ||||
| 9 - Oxo - 15if - hydroxy - | (9) | ||||
| 13(trans)-diensäure. | 60 | ||||
| Verbindung E: | |||||
| (10) | |||||
| 65 | |||||
| nn | |||||
| κ11/ | |||||
| (12) |
chungen wurde gelinden, daß die bronchienerweiternde Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
I durch^-adrenergische Blocker, welche die Aktivi-9-Oxo
- llur,15e(oder Jf) - dihydroxy - 20 - isopropy Iidenprost-13(trans)-ensäure
und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-llff,15a(oderjS)-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-lliz,15e(oderj?)-dihydroxy-17/?-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-llff,15o(oderJs)-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und Ihr Methyl-, Äthyi-, n-Propyi- und Isopropylester, 9-Oxo-llff,15o(oderjß)-dihydroxy-17>methyl-20-(l'-methyl)-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und Ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-llff,15a(oderjS)-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-lliz,15e(oderj?)-dihydroxy-17/?-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-llff,15o(oderJs)-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und Ihr Methyl-, Äthyi-, n-Propyi- und Isopropylester, 9-Oxo-llff,15o(oderjß)-dihydroxy-17>methyl-20-(l'-methyl)-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und Ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-llar,15e(oder^)-dihydroxy-17>msthyl-20-(1'-methyl)
- isopropylidenprost - 5(cis),13(trans) diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und
Isopropylester,
9-Oxo-lla,15u{oderj3)-dihydroxy-17j8-rnethy1-20-(l',3'-dimethyl)
- isopropylidenprost - 13(trans) ensäure unJ ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und
Isopropylester,
9-Oxo-llor,15a(oderj0)-dihydroxy-17>methyl-2O-(l',3'-dimethyl)
- isopropylidenprost- 13(trans)- ensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-llc,15a(oder/)-dihydroxy-20-(l'-methyl)-isopropylidenprost
- 13(trans) - ensäure und ihr Methyl-, Äfhyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
9-Oxo-lla,15o(oderJ/J)-dihydroxy-2q-(l'-methyl)-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester, 9 - Oxo - llff,15£r(oderß) - dihydroxy - 20 - (l',3' - dimethyl)-isopropyiidenprost-13(trans)-ensäureund ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester, 9-Oxo-llff,15a(oder./ß)-dihydroxy-20-(l\3'-dimethyl) - isopropylidenprost - 5(cis),13(trans) - diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isoprcpylester,
9-Oxo-lla,15o(oderJ/J)-dihydroxy-2q-(l'-methyl)-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester, 9 - Oxo - llff,15£r(oderß) - dihydroxy - 20 - (l',3' - dimethyl)-isopropyiidenprost-13(trans)-ensäureund ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester, 9-Oxo-llff,15a(oder./ß)-dihydroxy-20-(l\3'-dimethyl) - isopropylidenprost - 5(cis),13(trans) - diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isoprcpylester,
(13) 9 - Oxo - 15a(oderβ) - hydroxy - 20 - isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(14) 9-Oxo-15e(oderjj)-hydroxy-17^-methyl-20-isopropylidenprost
- 13(trans) - ensäure und ihr s Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(15) 9-0x0-15 α(οάπβ) - hydroxy - 20 - isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensaure
und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropyleste,
(16) 9-Oxo-15a(oder^)-hydroxy-17Ä-:nethyl-20-iso- ιο
propylidenprost-5(cis),13(trans)^diensäure und ihr Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der vorher erläuterten allgemeinen Formel
(I) hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
(Π)
20
25
in der A, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend gegebene
Definition haben, R5 ein Wasserstoflatom oder eine
Gruppe - OR6 bedeutet und R6 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellt, oxydiert wird, wobei eine
Verbindung der allgemeinen Formel
(ffl)
35
40
gebildet wird, in der A, R1, R2, R3, R4, R5' und R6 die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, und in dem gebildeten Produkt die Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen
entfernt werden.
Die verwendeten Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe unterliegen ieiner spezifischen Beschränkung,
solange durch sie während der Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe mit Wasserstoff, die anschließend
durchgeführt wird, der übrige Teil der Verbindung nicht
angegriffen wird. Beispiele für eine solche Schutzgruppe sind 5- oder ogliedrige cyclische Gruppen, die
im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit Alkoxygruppen substituiert sein können, beispielsweise
eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-,
2-Tetrahydrothienyl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-
und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-Gnippe; geradekettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-
oder Isopentylgruppe; geradekettige oder verzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Alkoxysubstituenten aufweisen, beispielsweise die
Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl-,
n-Pentoxymethyl-, Isopentoxyraethyl-, 1-Äthoxymethyl-,
1-Äthoxypropyl-, 2-Äthoxybutyl- und 1-Äthoxypentylgruppe; geradekettige oder verzweigte
Trialkylsilylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. die Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tri-n-propylsi-IyI-,
Triisopropylsilyl-, Tri-n-butylsilyl-, Triisobutylsilyl-
und Tri-n-pentylsily!gruppe; Carbonsäureesterreste der
Formel
XOCO-
in der X eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder n-Pentylgruppe,
eine Äthylgruppe, die in/J-Stellung mit 1
bis 3 Halogenatomen substituiert ist, beispielsweise eine 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2-Jodathyigruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie eine Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Chlorphenyl-
oder 2,4-Dichlorphenylgruppe, oder eine Aralkylgruppe,
die aus einem substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring und einer 1 bis 5 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkylengruppe besteht, beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-,
Phenylbutyl-, Phenylpentyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 4-Chlorphenäthylgruppe
bedeuten.
Die vorziehend gegebene Aufzählung für geeignete Schutzgruppen ist jedoch nicht erschöpfend; es können
beliebige bekannte Schutzgruppen verwendet werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der vorstehenden
Formel (III) durch Oxydation einer Verbindung der angegebenen Formel (II) mit Hilfe eines Oxydationsmittels
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Das verwendete Oxydationsmittel
kann vorzugsweise ein Oxydationsmittel
auf Basis von Chromsäure sein, wie Chromsäure, Chromsäureanhydrid, ein Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex
(Collins-Reagenz), Chromsäureanhydridconc. Schwefelsäure-Wasser (Jones-Reagenz), Natriumbichromat
und Kaliumbichromat; aktive organische Halogenverbindungen, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid,
N-Bromphthalimid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid
und N-Chlorbenzolsulfonamid; Aluminiumalkoxide,
wie Aluminium-tert.-butoxid und Aluminium-isopropoxid;
Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid.
Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, so unterliegt dieses keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt,
daß es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden jedoch die nachstehend angegebenen Lösungsmittel.
Falls als Oxydationsmittel eine Chromsäure verwendet wird, so wird eine organische Säure oder ein
Gemisch aus einer organischen Säure und einem organischen Säureanhydrid, wie Essigsäure, Essigsäure-Essigsäureanhydrid
oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff,
wie Dichlonnethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff,
bevorzugt Falls als Oxydationsmittel eine aktive halogenierte organische Verbindung eingesetzt
wird, so wird vorzugsweise ein wässrig-organisches Lösungsmittel verwendet, wie wässriges tert-ButanoI,
wässriges Aceton und wässriges Pyridin. Falls ein Aluminiumalkoxid verwendet wird, wird als Lösungsmittel
ein aromatisches Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol
und Xylol bevorzugt Wenn Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid oder Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid
verwendet wird, so ist gewöhnlich kein anderes Lösungsmittel speziell erforderlich, wenn
Dimethylsulfoxid im Überschuß eingesetzt wird. Bei Verwendung eines Aluminiumalkoxids wird bevorzugt,
als Wasserstoffakzeptor einen Überschuß eines Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon oder
Benzochinon zusätzlich zu dem vorstehend angegebenen Lösungsmittel anzuwenden. Bei dieser Reaktion
muß Wasser vollkommen aus dem Reaktionssystem entfernt werden. Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid wird in der üblichen
Weise eine katalytisch^ Menge einer Säure, wie Phosphorsäure oder Essigsäure, eingesetzt. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion wird als am stärksten bevorzugtes Oxydationsmittel gewöhnlich eine Chromsäure,
insbesondere ein Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex (Collins-Reagenz) oder Chromsäureanhydridconc.-Schwefelsäure-Wasser (Jones-Reagenz) verwendet. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner speziellen Beschränkung; vorzugsweise wird jedoch zur Vermeidung von Nebenreaktionen eine relativ niedere
Temperatur eingehalten. Die Temperatur kann gewöhnlich in einem Bereich von -20° C bis Raumtemperatur
liegen und am stärksten bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von 0° C bis Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer schwankt hauptsächlich in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Oxydationsmittels, sie kann jedoch im Bereich
von etwa S Minuten bis 2 Stunden liegen.
Nach Beendigung der Reaktion wird die durch die Oxvdationsreaktion angestrebte Verbindung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. So
wird beispielsweise nach Vervollständigung der umsetzung ein organisches Lösungsmittel, wie Äther, dem
Reaktionsgemisch zugesetzt und die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Der gebildete organische
Lösungsmittelanteil wird gewaschen und getrocknet und danach wird das Lösungsmittel aus der organischen
Lösungsmittelschicht abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Die so erhaltene
gewünschte Verbindung kann in üblicher Weise weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, falls dies
erforderlich ist.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe von
der Hydroxylgruppe der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (III), die auf diese
Weise erhalten worden ist, hängt.von der Art der gewählten Schutzgruppe ab. Falls die Schutzgruppe für
die Hydroxylgruppe beispielsweise eine heterocyclische Gruppe, wie eine 2-Tetrahydropyranylgruppe,
eine Alkoxysubstituenten aufweisende Alkylgruppe, wie eine Methoxymethylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe, die Alkoxysubstituenten aufweist, wie eine
l-Methoxycyclohexylgmppe, ist, wird die Reaktion in
einfacher Weise durchgeführt, indem die Verbindung mit einer Säure in Berührung gebracht wird. Als Säure
kann vorzugsweise eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure und Malonsäure, oder eine Mineralsäure, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden. Die Reaktion kann
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch ein
Lösungsmittel verwendet, damit ein glatter Reaktionsablauf gewährleistet ist. Die Art des verwendeten
Lösungsmittels unterliegt keiner spezifischen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es nicht an der Reaktion teilnimmt, und es können vorzugsweise Wasser,
Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Gemische aus einem solchen organischen Lösungsmittel und Wasser verwendet
werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner speziellen Beschränkung, und die Reaktion kann bei einer
Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu Rückflußtemperatur des Lösungsmittels vorgenommen
werden. Am stärksten wird bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen. Wenn als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Alkylgruppe, wie
eine Methylgruppe, vorliegt, wird die Reaktion in einfacher Weise durchgeführt, indem die Verbindung mit
einem Borhalogenid, wie Bortrichlorid und Bortribromid, behandelt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen
werden. Vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel
eingesetzt, um die Reaktion glatt durchzuführen. Das verwendete Lösungsmittel unterliegt keiner speziellen
Beschränkung, vorausgesetzt, daß es nicht sn >*cr »vsa«-
tion teilnimmt, und bevorzugte Beispiele für ein solches
Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan und Chloroform. Auch
die Reaktionstemperatur unterliegt keiner speziellen Beschränkung; vorzugsweise werden jedoch zur Vermeidung von Nebenreaktionen relativ niedrige Tempe-
raturen angewendet. Die bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von -300C bis Raumtemperatur.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine Trialkylsilylgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe darstellt, kann die Reaktion in einfa-
eher Weise durchgeführt werden, indem die Verbindung mit Wasser oder eine Säure oder eine Base enthaltendem Wasser in Berührung gebracht wird. Als in dem
Wasser vorliegende Säure oder Base können ohne jede spezielle Beschränkung organische Säuren, wie Amei
sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxal
säure und Malonsäure, oder eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und
Schwefelsäure, ein Hydroxid eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie Kaliumhydroxid oder Calciumhy-
droxid, oder ein Carbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder
Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, verwendet werden. Wenn als Lösungsmittel Wasser angewendet wird,
ist ein zusätzliches Lösungsmittel nicht speziell erfor
derlich. Als anderes Lösungsmittel kann ein Gemisch
aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, und einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol,
verwendet werden. Auch die Reaktionstemperatur
so unterliegt keiner speziellen Beschränkung; normalerweise wird jedoch die Reaktion vorzugsweise bei Raumtsmperatur durchgeführt. Falls als Schutzgruppe für die
Hydroxylgruppe ein Rest eines Kohlensäureesters vorliegt, wie eine Äthoxycarbonylgnippe, so kann die
Reaktion leicht durchgeführt werden, indem die Verbindung mit einer Säure oder einer Base in Berührung
gebracht wird. Bevorzugte Beispiele für die zu verwendende Säure oder Base sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefel-
säure, und Hydroxide von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid, sowie Carbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und Calciumcarbonat, Die Reaktion kann vorzugsweise
unter basischen Bedingungen durchgeführt werden.
Ferner läßt sich die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vornehmen; vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel eingesetzt, um
einen glatten Reaktionsverlauf zu gewährleisten. Das
verwendete Lösungsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es nicht an der Reaktion
teilnimmt. Bevorzugte Beispiele Tür ein solches Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol
und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Gemische "ms Wasser mit einem dieser organischen
Lösungsmittel. Auch die Reaktionstemperatur unterliegt keiner spezifischen Beschränkung, und die
Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Reaktionsdauer schwankt hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe.
Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemei-
IO
15
nen Formel (I), die In der beschriebenen Weise erhalten
werden und die als Rest R2 ein Wasserstoffatom aufweisen, können in üblicher Weise in ihre Salze übergeführt
werden.
Die in der vorstehenden Weise erhaltene gewünschte Verbindung ist ein Gemisch aus ihren verschiedenen
geometrischen Isomeren und/oder optischen Isomeren. Die verschiedenen geometrischen Isomeren können
isoliert bzw. das razemische Gemisch der optischen Isomeren kann in einer geeigneten Stufe der Synthese gespalten
werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet wird, ist eine neue Verbindung und kann mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das durch
die folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht wird.
(1) Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II), in der A eine Äthylengruppe und
R.'' eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten
COR7
R7—C=Z
(CH2XCOOR10
1. Stufe
(CHj)4COOR10
2. Stufe
R7— C=Z
R7—C=Z
(CHJ6COOR13
3. Stufe
R11O CH2OH
(vno
(CH2XCOOR12
R11O COOR9
4. Stufe
COR7
OCOR7
(CHj)6COOR13
5. Stufe
R11O CH2OH
(X)
6. Stufe
OCOR7
7. Stufe
R11O
OCOR7
(CHj)4COOR13
0 R
(ΧΠ)
8. Stufe
OCOR7
(CHj)6COOR13
R11O
9. Stufe OCOR7
(CHACOOR13
OH R1
(xm)
(XIV)
10. Stufe
OH
In den vorstehenden Formeln haben A, R1, R2, R3, R4,
R5' und R6 die bereits vorher angegebene Bedeutung.
Die Schutzgruppe R6 für die Hydroxylgruppe ist eine Gruppe, die nicht gleichzeitig entfernt werden kann,
wenn die Schutzgruppe R7CO- für die Hydroxylgruppe entfernt wird.
R7 bedeutet eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe,
beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und n-Pentylgruppe.
R8 und Ru bedeuten Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen. Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen
unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß keine anderen Teile des Moleküls angegriffen
werden, wenn diese Schutzgruppe in einer späteren Stufe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.
Beispiele für diese Schutzgruppe sind die gleichen Schutzgruppen, die vorstehend für R5 genannt wurden.
R9 bedeutet eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe,
beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe. R10 und R13 stellen Schutzgrup-(Π)
pen für die Carboxylgruppen dar. Die Schutzgruppen
so für die Carboxylgruppe unterliegen keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß keine anderen Teile
des Moleküls angegriffen werden, wenn diese Schutzgruppe später durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.
Beispiele für diese Schutzgruppe sind Kohlenwasser-
stoffgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylgruppen, halogenierte
Alkylgruppen, beispielsweise die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, sowie heterocyclische Gruppen, wie
eine 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrothiopyranol-, 2-
Tetrahydrofuranyl- oder 4-Methoxytetrahydropyran^-
yl-Gruppe. Die tatsächlich verwendeten Gruppen sind jedoch nicht auf die vorstehend genannten Schutzgruppen
beschränkt
R12 ist ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppen,
R12 ist ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppen,
6ü die vorher als Beispiele für die Schutzgruppe der Carboxylgruppe
genannt wurden. Z stellt eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe dar. Im Hinblick auf die Schutzgruppe
für die Carboxylgruppe besteht keine spezielle
15 16
Beschränkung, vorausgesetzt, daß andere Teile des wonach erforderlichenfalls, wenn R12 ein Wasserstoff-Moleküls der Verbindung nicht angegriffen werden, atom bedeutet, die Carboxylgruppe geschütz!: wird. Die
wenn in einer späteren Stufe diese Schutzgruppe ent- Reduktion wird gewöhnlich mit Hilfe eines Reduktionsfernt wird. Beispiele für eine solche Schutzgruppe sind mittels in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeeine Hydroxyiminegruppe, die ein Oxim bildet, eine 5 führt.
gruppe, eine Alkylendioxygruppe, wie eine Methylen- dung der allgemeinen Formel (DQ gerichtet und kann
dioxy- oder Äthylendioxygruppe, und eine Alkylendi- durchgeführt werden, indem die Schutzgruope von der
thiogruppe, wie die Trimethylendithiogruppe. Die Er- Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen For-
findung ist jedoch nicht auf die angegebenen Schutz- io inel (VQI) entfernt wird. Die Art der Reaktion zum Ent-
gruppen beschränkt. fernen der Schutzgruppe von der geschützten Carbonyl-
Nachstehend wird jede Stufe des Verfahrens ausführ- gruppe hängt von der Art der vorliegenden Schutzlicher erläutert, wobei als Ausgangsverbindung auf die gruppe ab.
bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (V) Die fünfte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbin-Bezug genommen wird, die in der japanischen Patent- i5 dung der allgemeinen Formel (X) und kann durch Oxyveröffentlichung 57 958/73 beschrieben ist dation einer Verbindung der allgemeinen Formel (LX)
Die erste Stufe besteht in der Herstellung einer Ver- durchgerührt werden. Diese Reaktion kann vorgenombindung der allgemeinen Formel (VI)Jn dieser Stufe men werden, indem die Verbindung mit einem Peroxid
wird die Carbonylgruppe der Verbindung der vorste- in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
hend angegebenen allgemeinen Formel (V) geschützt 20 behandelt wird. Als Peroxid wird vorzugsweise eine
und, erforderlichenfalls, die Schutzgruppe für die organische Persäure, wie Perameisensäure, Peressig-Hydroxylgruppe substituiert oder ausgetauscht. säure, Perpropionsäure, Perlaurinsäure, Perkampfer-
Die Reihenfolge der angegebenen Reaktion zum säure, Trifluoressigsäure, Perbenzoesäure, n-Chlorper-Schützen der Carbonylgruppe und der Reaktion zur benzoesäure und Monoperphthalsäure, oder Wasser-Substitution der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe 25 stoffperoxid verwendet Diese Reaktion kann in Gegenkann geändert werden. Die Reaktion, in der die Carbo- wart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vornylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (V) genommen werden.
geschützt wird, wird vorgenommen, indem die Verbin- Die sechste Stufe betrifft die Herstellung einer Verdung (V) in Gegenwart oder Abwesenheit eines bindung der vorher angegebenen allgemeinen Formel
Lösungsmittels mit einer Verbindung in Berührung ge- 30 (XI) und kann durch Oxydation einer Verbindung der
bracht wird, die zur Ausbildung einer Schutzgruppe für allgemeinen Formel (X) durchgeführt werden. Die Redie Carbonylgruppe befähigt ist. Bevorzugte Beispiele aktion wird mit Hilfe eines Oxydationsmittels vorfür die zur Ausbildung der Schutzgruppe für die Carbo- genommen. Sowohl die Art des verwendeten Oxydanylgruppe verwendete Verbindung sind oximbildende tionsmittels als auch die Reaktionsbedingungen sind
Hydroxylamine, wie Hydroxylamin selbst, Methylhy- 35 die gleichen wie im Fall der vorstehend beschriebenen
droxylamin und Natriumhydroxylaminsulfonat, Ketale Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der allgebildende Orthoameisensüire, wie Orthoameisensäure- meinen Formel (III) durch Oxydation einer Verbindung
methylester und Orthoameisensäure-äthylester, ein der allgemeinen Formel (II).
cyclisches Ketal bildende Alkylenglycole, wie Methy- Die siebente Stufe betrifft die Herstellung einer Verlenglycol und Äthylenglycol, und cyclische Thioketale «0 bindung der allgemeinen Formel (XII) und kann durchbildende Alkylendithioglycole, wie Äthylendithiogly- geführt werden, indem eine Verbindung der allgemeicol und Trimethylenthioglycol. Die Reaktion variiert in nen Formel (XI) mit einem Wittig-Reagenz der Formel
Abhängigkeit von der Art der zur Bildung der Schutz- }
gruppe für die Carbonylgruppe verwendeten Verbin- K
dung. 45
der allgemeinen Formel (V), kann uurchgeführt wer- 1 R'
den, indem die Schutzgruppe R* von der Hydroxyl- O Mf
gruppe entfernt und die gebildete Verbindung mit einer so (XV)
Verbindung in Berührung gebracht wird, die zur Ausbildung einer bevorzugten Schutzgruppe befähigt ist. umgesetzt wird, in der R1, R3 und R4 die vorstehend ge-
Die zweite Stufe betrifft die Herstellung einer Verbin- gebene Definition haben, RM eine Alkylgruppe, wie
dung der allgemeinen Formel (VIl) und umfaßt die Re- eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, wie eine Pheaktion, in der erforderlichenfalls R10, die Schutzgruppe, ss nylgnippe, bedeutet und Mf für ein Metallion, wie ein
von der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemei- Natrium-, Kalium- oder Lithiumion steht. In dieser Renen Formel (VI) entfernt wird. Die Reaktion kann aktion besteht keine spezielle Beschränkung im Hindurchgeführt werden, wenn sich dafür Gelegenheit bie- blick auf das verwendete Lösungsmittel, vorausgesetzt,
tet. In der nachfolgenden dritten Verfahrensstufe daß es zu Lösungsmitteln gehört, die bei üblichen Wit-(Reduktionsreaktion) wird eine höhere Ausbeute μ tig-Reaktionen verwendet werden,
erzielt, wenn R10, die Schutzgruppe für die Carboxyl- Die achte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbingruppe, vor der Reduktion entfernt worden ist. Die Re- dung der allgemeinen Formel (XIII) und kann durch
aktion variiert in Abhängigkeit von der Art der Schutz- Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
gruppe für die Carboxylgruppe. (XII) erfolgen. Diese Reaktion kann mit Hilfe eines Re-
Die dritte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbin- es duktionsmittelj in Gegenwart oder Abwesenheit eines
dung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Lösungsmittels vorgenommen werden. Das verwendete
(VIII) und kann durch Reduktion einer Verbindung der Reduktionsmittel unterliegt keiner spezifischen Beallgemeinen Formel (VII) durchgeführt werden, schränkung, vorausgesetzt, daß es die Carbonylgruppe
in eine Hydroxylgruppe überführen kann, ohne die Doppelbindung zu reduzieren. Zu derartigen Reduktionsmitteln
gehören vorzugsweise Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid,
Zinkborhydrid, Lithiüm-tri-tert-butoxyaluminiurnhydrid,
lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid
und Lithium-^b-boraperhydrophenalenhydrid.
Die genannte Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden.
Die neunte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XTV) und kann
durchgeführt werden, indem in der Verbindung der allgemeinen Formel QiUl) R11, die Schutzgruppe für die
Hydroxylgruppe, entfernt (ausgetauscht) wird und die Hydroxylgruppe wieder geschützt wird. Die verwendete
Schutzgruppe unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß sie nicht entfernt wird, wenn
später die R7CO-Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe
entfernt wird. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem die Schutzgruppe R11 von der Hydroxylgruppe
entfernt und danach die gebildete Verbindung mit einer Verbindung in Berührung gebracht wird, die zur Ausbildung
einer bevorzugten Schutzgruppe befähigt wird. Verbindungen, die zur Bildung einer Schutzgruppe für
die Hydroxylgruppe befähigt sind, und die angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie
vorher für die erste Stufe beschrieben wurden.
Die zehnte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (II) und kann durchgeführt werden, indem die Schutzgruppen R7CO- und Ru
von der Hydroxyl- und Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XTV) entfernt werden
und erforderlichenfalls die Carboxylgruppen verestert werden. In bestimmten Fällen ist es nicht erforderlich,
die Schutzgruppe Ru von der Carboxylgruppe zu entfernen,
nachdem die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe R7CO- von der Hydroxylgruppe vorgenommen
wurde. Dies ist deshalb der Fall, weil manchmal gleichzeitig die Schutzgruppe Ru von der Carboxylgruppe
entfernt wird, während die Reaktion zur Entfernung der
Schutzgruppe R7CO- von der Hydroxylgruppe durchgeführt wird.
Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe R7CO- von der Hydroxylgruppe kann in einfacher
Weise durchgeführt werden, indem die Verbindung mit einer Säure oder einer Base in Berührung gebracht wird.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgrippe Ru
von der Carboxylgruppe variiert in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe.
Die Reaktion zur Veresterung der Carboxylgruppe, die falls erforderlich durchgeführt wird, wird vorgenommen,
indem die Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem veresternden
Mittel in Berührung gebracht wird. Das verwendete Veresterungsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung,
vorausgesetzt, daß es zu Veresterungsmitteln gehört, die in üblicher Weise für die Reaktion zur
Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe verwendet werden.
(2) Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (IT), in der A eine cis-Vmylengruppe und
R5' eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten
1. Stufe
R15O
O R1
(X VID
2. Stufe
R3 3. Stufe
R15O
OH R
(XIX)
(xvm)
4. Stufe
OH
OH
5. Stufe
(XX)
In den vorstehenden Formeln haben A, R1, R2, R1, R4,
R5 und R6 die vorstehend gegebene Definition. R1S bedeutet
eine Sdsidzgnippe für die Hydroxylgruppe, und
die Wahl dieser Schutzgruppe unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß bei der später
durchzuführenden Reaktion, in der diese Schutzgruppe
durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, andere Teile der
Verbindung nicht angegriffen werden. Diese Schutzgruppe ist die gleiche wie die für R6 vorher angegebene
Schutzgruppe.
Jede der angewendeten Verfahrensstufen wird nachstehend erläutert, wobei als Ausgangsverbindung auf
die bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) Bezug genoi/imen wird, die in J. Am. Chem. Soc,
91, 5675 (1969) beschrieben ist.
Die erste Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVK" und kann durchgeführt
werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen
Formel (XV) umgesetzt wird. Die in diesem Fall angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen
wie die Bedingungen in der siebenten Stufe zur Herstellung einer Verbindung der vorher angegebenen allgemeinen
Formel (XII).
Die zweite Stufe ist auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) gerichtet und
kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) reduziert wird. In dieser
Stufe werden die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet, wie in der achten Stufe zur Herstellung einer
Verbindung der vorher angegebenen allgemeinen Formel (XIII).
Die dritte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeiner. Formel (XIX) und kann durchgeführt
werden, indem R15 der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe
einer Verbindung der allgemeinen For-(D)
mel (XVm) ausgetauscht wird und die Hydroxylgruppe
der erhaltenen Verbindung wieder geschützt wird. Die in diesem Fall angewendeten Reaktionsbedingungen
sind die gleichen wie in der neunten Stufe zur Herstellung einer Verbindung der vorher angegebenen allgemeinen
Formel (XTV).
Die vierte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX) und kann durchgeführt
werden, indem sine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) reduziert wird.
Die fünfte Stufe ist auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gerichtet und kann
vorgenommen werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) mit einem Wittig-Reagenz der
allgemeinen Formel
(R1V-CH-(CH2)J-COOMi (XXI)
umgesetzt wird, in der R16 eine Kohlenwasserstoffgruppe,
wie eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe, oder eine Alkylgmppe, wie eine n-Batylgruppe bedeutet
und M2 für ein Alkalimetailatom, wie ein Natriumoder Kaliumatom steht, und indem die gebildete Verbindung
durch Behandlung mit einer Säure nach der üblichen Verfahrensweise in die freie Säure übergeführt
wird und erforderlichenfalls die Carboxylgruppe der erhaltenen freien Säure verestert wird.
Die Reaktion zur Veresterung der Carboxylgruppe der gebildeten freien Säure, die erforderlichenfalls
durchgeführt wird, wird vorgenommen, indem die freie Säure mit einem l'eresterungsmittel in Berührung
gebracht wird. In dieser Reaktion können die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie in der
zehnten Stufe zur Herstellung einer Verbindung der voiiier angegebenen allgemeinen Formel (II).
(3) Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II), in der A eine Äthylengruppe und
R5' ein Wasserstoffatom bedeuten
1. Stufe
CH2OH
OH
2. Stufe
CH2OR"
CH2OR14
(ΧΧΠ)
(XXIV)
21
OR11
OR11
(XXVII)
OR11
O R
(XXX)
9. Stufe
OR1»
OH R1
(XXXI)
COOR
4. Stufe
6. Stufe
8. Stufe
10. Stufe
22
3. Stufe
OH
COOR1
CH2OR16
(XXV)
OR"
COOR"
7. Stufe
OR"
COOR17
CHO
(XXIX)
OR"
(ΧΧΧΠ)
11. Stufe
OH
(P)
In den vorstehenden Formeln haben R1, R2, R3, R4
und R6 die bereits vorher angegebene Bedeutung. R6, die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, soll jedoch
nicht entfernt werden, wenn der Rest R" der Schutzgruppe für eine andere Hydroxylgruppe entfernt wird. 5
Jeder der Reste R16 und R bedeutet eine Schutzgruppe
für jede der Hydroxylgruppen. Im Hinblick auf die Schutzgruppe Tür die Hydroxylgruppe besteht keine
spezielle Beschränkung, vorausgesetzt, daß der spätere
Ersatz dieser Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom ίο
nicht andere Gruppen des Moleküls angreift. Beispiele für solche Schutzgruppen sind die gleichen Schutzgruppen, die vorher Tür R angegeben wurden. Als Schutzgruppe R18 kann vorzugsweise eine Acylgruppe, wie
eine Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Butyryl-, 15
Isobutyryl-, Benzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, 2,4-Dichlorbenzoyl- oder Phenylacetylgruppe
vorliegen. R17 stellt eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe dar. Diese Schutzgruppe für die Carboxylgruppe nisi(XXVtl) hergestellt wird. Die für die Reaktion ver-
Kaliumatora bedeuten, die gebildete Verbindung durch
Behandlung mit einer Säure nach dem üblichen Verfall· ren in die freie Säure übergeführt wird und die Carboxylgruppe der erhaltenen freien Säure geschützt wird
Die Reaktion zum Schützen der Carboxylgruppe wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittel:
vorgenommen, indem die Verbindung in Berührung mil einer Verbindung gebracht wird, die zur Bildung einei
Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe befähigt ist.
Die vierte Stufe ist auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) gerichtet und
kann durchgeführt werden, indem die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXV]
geschützt wird.
Die fünfte Stufe betrifft eine Reaktion, durch welche
die Schutzgruppe R1' von der Hydroxylgruppe einei
Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) entfernl wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen For-
unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß andere Gruppen des Moleküls nicht angegriffen werden, wenn diese Schutzgruppe in einer späteren
Stufe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Beispiele für eine solche Schutzgruppe sind Kohlenwasserstoffgruppen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopro-
pyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, halogenierte Alkylgruppen, wie eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, und heterocyclische Gruppen, beispielsweise eine 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-, 2-TetrahydrofuranyI- oder 4-Methoxyte-
trahydropyran-4-yl-Gruppe. Die vorstehend gegebene Aufzählung für geeignete Schutzgruppen ist jedoch
nicht erschöpfend.
Jede der Verfahrensstufen wird nachstehend genauer erläutert, wobei als Ausgangsverbindung auf die
bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) Bezug genommen wird, die in »Tetrahedron Letters«,
1972, Seite 115 beschrieben ist.
Die erste Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIII) und in dieser Stufe wird die
Reaktion zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) durchgeführt, in der die Hydroxylgruppe geschützt ist.
Die zweite Stufe ist auf die Herstellung einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel
(XXTV) gerichtet und kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) reduziert wird. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines
Reduktionsmittels durchgeführt. Das verwendete Reduktionsmittel kann vorzugsweise ein Metallhydrid so
sein, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid oder
Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid.
Die dritte Stufe ist auf die Herstellung einer Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (XXV)
gerichtet und kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXTV) mit einem
Winig-Reagenz der allgemeinen Formel
θ θ «>
(R1V-CH-(CHj)3-COOM3
(ΧΧΧΙΠ)
umgesetzt wird, in der R19 eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe,
oder eine Alkylgruppe, z. B. eine n-Butylgruppe, und
M3 ein Alkylimetallatom, wie ein Natrium- oder
wendete Säure oder Base und die bei der Reaktion angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen
wie bei der Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), die vorstehend erläutert worden
ist.
Die sechste Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII)
und kann Carch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) durchgeführt werden. Diese
Reaktion wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Das
verwendete Reduktionsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es sich um ein
Reduktionsmittel handelt, welches die Doppelbindung in eine Äthylengruppe überführen kann, ohne die Carbonylgmppe zu reduzieren. Vorzugsweise wird die katalytische Reduktion mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohle oder Platinoxid, angewendet.
Die siebente Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIX) und
kann durch Oxydation einer Verbindung der angegebenen Formel (XXVHT) durchgeführt werden. Diese
Reaktion wird in Gegenwart eines Oxydationsmittels vorgenommen. Bei der Reaktion können das gleiche
Oxydationsmittel und die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden, die an vorhergehender Stelle
für die Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IT) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (ITT) aufgeführt worden sind.
Die achte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) und kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΧΧΓΧ) mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel
(R^O)2P-CH-C
O M? O
(XXXTV)
in der R1, RJ und R* die vorstehend gegebene Definition
haben, R eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, und Mf
ein Metallion, beispielsweise ein Natrium-, Kaliumoder Lithiumion, bedeuten, umgesetzt wird.
In der neunten Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI) hergestellt, was durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX)
erfolgen kann. Die Reaktion wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels vorgenommen. Das verwendete Reduktionsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung,
vorausgesetzt, daß es sich um ein Reduktionsmittel handelt, welches die Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe umwandeln kann, ohne die Doppelbindung zu
reduzieren. Zu derartigen Reduktionsmitteln gehören vorzugsweise Metallhydride, wie Natriumborhydrid,
Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid und
Lithium-9 b-boraperhydrophenalenhydrid.
Die zehnte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII), die
durch Schützen der Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)(Xl) erfolgt.
Die verwendete Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe unterliegt keiner speziellen Beschränkung,
solange sie nicht gleichzeitig entfernt werden kann, wenn der Rest R , die Schutzgruppe einer anderen
Hydroxylgruppe, in einer späteren Stufe entfernt wird. Zur Ausbildung dieser Schutzgruppe können die gleichen Verbindungen und die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden, die in der ersten Stufe
angegeben worden sind.
Die elfte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und kann durchgeführt werden, indem die Schutzgruppen R" und R17 von
der Hydroxyl- und Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII) entfernt werden und
danach, falls erforderlich, die Carboxylgruppe der gebildeten Verbindung verestert wird. In bestimmten Fällen
ist es nicht erforderlich, die Reaktion zum Entfernen der
ίο Schutzgruppe R17 von der Carboxylgruppe gesondert
durchzuführen, nachdem die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe R" von der Hydroxylgruppe beendet
ist. Dies ist darauf zurückzuführen, daß in manchen Fällen die Schutzgruppe R17 von der Carboxylgruppe
is gleichzeitig entfernt wird, wenn die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe R" von der Hydroxylgruppe
durchgeführt wird.
Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe R18 von der Hydroxylgruppe kann in einfacher Weise durch
geführt werden, indem die Verbindung mit einer Säure
oder einer Base in Berührung gebracht wird.
Die Bedingungen der Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe R von der Carboxylgruppe hängen von
der Art der Schutzgruppe ab.
Die Veresterungsreaktion der Carboxylgruppe, die erforderlichenfalls durchgeführt wird, wird vorgenommen, indem die Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Veresterungsmittel in Berührung gebracht wird.
30
(4) Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II), in der A eine cis-Vinyiengruppe und
OR"
OR11
COOR17
1. Stufe
CH2OH
(XXVII)
COOR17
2. Stufe
OR11
OR»
-'/\=/\/NCOOR17
OH R
R*
O R1
(xxxvn)
(XXXVD
4. Stufe
OR17
COOR"
(xxxvm)
5. Stufe
In den vorstehend angegebenen Formeln haben R1
R2, R3, R4, R6, R17 und R18 die vorher gegebene Definition.
Jede der genannten Verfahrensstufen wird nachstehend erläutert, wobei als Ausgangsverbindung auf eine
Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) Bezug genommen wird, die in der vorher gezeigten fünften
Stufe hergestellt worden ist.
Die erste Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel (XXXV) und zu ihrer Durchführung kann eine Verbindung der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel (XXVII) oxydiert werden. Die Reaktionsbedingungen für diese Oxydation
sind die gleichen wie die der siebenten Stufe rur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIX).
Die zweite Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVI), und kann
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXV) mit einem Wittig-Reagenz der vorher
angegebenen allgemeinen Forme! (XXXIV) vorgenommen werden. Bei dieser Reaktion werden die gleichen
Bedingungen angewendet, wie in der achten Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXX).
Die dritte Stufe betrifft um Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XXXVII) und kann vorgenommen werden, indem eine Verbindung der angegebenen
allgemeinen Formel (XXXVI) reduziert wird. Für diese Reduktion werden die gleichen Reaktionsbedingungen
wie in der neunten Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI)
angewendet.
Die vierte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII). In dieser
Stufe wird die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVID durch eine Schutzgruppe
geschützt Bei dieser Reaktion werden die gleichen Bedingungen angewendet, wie in der zehnten
Stufe zur Herstellung einer Verbindung der vorher angegebenen Formel (ΧΧΧΠ).
Die fünfte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Π) und kann durchgeführt
werden, indem die Schutzgruppen R1* und R17 von
der Hydroxyl- und Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVffl) entfernt werden
und danach, falls erforderlich, die Carboxylgruppe der gebildeten Verbindung verestert wird. Die dabei angewendeten
Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie
die der elften Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Π). ■
•»o
■»5
5o In den vorstehend erläuterten Verfahrensstufen kann jede der gewünschten Verbindungen gewonnen werden,
indem das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufgearbeitet wird. Die so
erhaltenen gewünschten Verbindungen können mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen, wie Säulenchromatographie
und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die in vorstehender Weise gebildeten gewünschten Verbindungen liegen in Form eines Gemisches der verschiedenen
geometrischen Isomeren und/oder optischen Isomeren vor und die einzelnen Isomeren können
in einer geeigneten Synthesestufe isoliert bzw. durch Razematenspaltung erhalten werden.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutert.
9-Oxo-l
denprost-13(trans)-ensäure
(1) In 20 ml Aceton wurden 766 mg 9>8-Hydroxy-1
la,15e-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17/?-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei -11 bis -13° C 1 ml Jones-Leagenz
gegeben, welches durch Auflösen von 26,72 g Chromsäureanhydrid in 23 ml Schwefelsäure hergestellt worden
war und danach mit einer bestimmten Menge Wasser vermischt wurde, bis die Gesamtmenge 100 ml
betrug, und das gebildete Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das
überschüssige Reagenz durch Zugabe von Isopropylalkohol
zersetzt und die Lösung wurde nach der Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
dann unter vermindertem Druck aus dem Extrakt verdampft, wobei 652 mg 9-Oxo-llff,i5>di(2-tetrahydropyranyloxy)
- Πβ - methyl - 20 - isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaicm
1745,1712
1745,1712
-1.
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,90 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 5,0 (IH, Triplett,
J = 6 Hz), 5,55 (2 H, Multiple«).
.) In einem Gemisch aus 15 m! Essigsäure, 15 ml
Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran wurden 652 mg 9-Oxo-llff-,15a-di(2-tetrahydropyranyl-oxy)-17>methyl-
20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure gelöst und die
gebildete Lösung wurde 4,5 Stunden bei 35° C gerührt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaiktioiisgemisch
nach der Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt verdampft, wobei 640 mg eines
Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde darm durch Chromatographie an einer Silicagelsäule
gereinigt, wobei 210 mg 9-Oxo-l la,15a-dihydiroxy-17jßmethyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
10
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm ':
3380, 1735, 1710
NMR-Spektrum (CDCl3) öppm:
0,90 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,58 (3 H, Singulett), 1,62 (3 H, Singulett), 4,10 (2 H, Multiplied), 5,57
(2 H, Muiiipiett).
(3) Kaliumsalz: In 10 ml 30%igem wässrigem Alkohol wurden 408 mg der vorstehend erhaltenen Carbonsäure
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 100 mg Kaliumhydrogencarbonat in 10 ml 30%igem wässrigem Methanol
zugefügt und das gebildete Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei niederer Temperatur verdampft, wobei 507 mg des Kaliumsalzes
der 9-Oxo-llaJSff-aihydroxy-njS-methyl-^O-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„„cnr':
1595
9-üxo-11 a, i 5jMihydroxy-l 7/j-meihyi-20-isopropyiidenprost-13(trans)-ensäure
15
JO
9-Oxo-l la .lSa-dihydroxy-njS-methyl^O-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester
(1) 351 mg9jS-Hydroxy-lla,15a-di(2-tet..ar.ydiopyranyloxy)
-1 Iß- methyl - 20 - isopropyliöenprost -13(trans) ensäure-methylester
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 -1 (1) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei
298 mg 9-Oxo-l la,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17j8-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester
als Öl erhalten wurde.
IR-Spektrum (nüssiger Film) ν^,,,ατΓ1:
1746
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 3,68 (3 H, Sigulett),
5,01 (IH, Triplett, J = 6 Hz), 5,55 (2 H, Multiple«)
(2) 280 mg 9-Oxo-11a, 15e-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17j?-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 - (2) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 71 mg
9-Oxo-l laJSa-dihydroxy-Hji-methyWO-isopropylidsn-
-13(trans)-ensäure-methylester in Form eines Öls erhalten
wurden.
(1) 764 mg 9jS-Hydroxy-lla,15j8-di(2-tetrari.ydropyranyloxy)-17j8-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 - (1) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 750 mg 9-Oxo-1
Ia,15>di(2-tetrahydropyranyloxy)-17j3-metfoyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„fltcm ':
1739, 1708
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,90 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 5,03 (1 H, Triplett,
J = 6 Hz), 5,50 (2 H, Multiplen)
(2) 750 mg 9-Oxo-l la,15>di(2-tetrahydropyranyloxy)-17j8-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 - (2) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 163 mg iM)xo-l la,
15je-dihydroxy-17jß-methyl-20-isopropylideHprost-13-(trans)-ensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm~l:
3400, 1730, 968
NMR-Spektnim (CDCl3) <5ppm:
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,58 (3 H, Singulett),
1,64 (3 H, Singulett), 4,10 (2 H, Multrplett), 5,66 (2 H, Multiplett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmu.cm ':
3380, 1735
NMR-Spektrum (CD3COCD3) (5ppm:
0,90 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 3,67 (3 H, Singu- }. lett), 5,57 (2 H, Multiplett)
9-Oxo-l la.lSa-dihydroxy-njS-methyl^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
(1) In 20 ml Aceton wurden 750 mg 9c-Hydroxylla,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17^-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
{rlöst und die gebildete Lösung wurde nach der Zugabe von 1 ml
Jones-Reagenz bei etwa -13° C, 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das überschüssige
Reagenz durch Zusatz von Isopropylalkohol zersetzt. Die Lösung wurde nach der Zugabe von Wasser
so mit Äthylacetat extrahiert. De; Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann von dem
Extrakt verdampft, wobei 631 mg 9-Oxo-l la,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)
-17^-methyl - 20 - isopropyliden -
prost-5(cis),13(trans)-diensäure in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm
1745, 1710
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz)
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz)
(2) In einem Gemisch aus 15 ml Essigsäure, 15 m!
Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran wurden 625 mg 9-Oxo-llu,15ff-di(2-tetrahydropyrany!oxy)-17j«-methy!-
20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure gelöst
und die Lösung wurde 4 Stunden bei 35° C gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt verdampft, wobei 610 mg eines Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde dann an
einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei 203 mg 9-Oxollff.lSa-dlhydroxy-njS-metoyl^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure in Form eines Öls erhalten
wurden.
IR-Spektrum (flüssiger FUm) ν,^^αη"1:
3380, 1740, 1710
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 159 (3 H), 165 (3 H),
4,11 (2 H, Multiplett), 5,38 (2 H, Multiplett), 5,65
(2 H, Multiplett)
9-Oxo-lla,15j8-dihydroxy-17>methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-dienslure
(1) 9e-Hydroxy-l la,15>di(2-tetrahydropyranyloxy)-
15
20
säure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 - (1) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 9-Oxo-lla,15/J-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17/-methyl-20-isopropjrlidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure in Form eines OJs
erhalten wurde.
30
IR-Spektrum (flüssiger Film) V1^Ci
1745,1710
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz)
n-l-
(2) 610 mg 9-Oxo-l lff,15iHÜ(2-tetrahydropyranyloxyH7j^ethyl-20-isopropyU<tenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester wurden in gleicher Weise wie in
Beispiel 4 - (2) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 190 mg 9-Oxo-l lff,15a-dihydroxy-17>methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v.„cm"':
ίο 3400, 1736
0,90 (3 H, Duplett, 6 Hz), 1,58 (3 H, Singulett),
160 (3 H, SingulettX 3,67 (3 H, Singulett), 5,38 (2 H, Multiplen), 5,65 (2 H, Multiplen)
9-Oxo-lIα,15α-dihydΓOxy-20-isopropylidenpΓost-
13(trans>ensäure und 9-Oxo-lla,15>dihydroxy-
20-isopropylidenprost-l 3(trans)-ensäure
(1) 1,01 g9>Hydroxy-lla,15-di(2-tetrahydropyranyI-oxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure wurden
in gleicher Weise wie in Beispiel 1 - (1) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 910 mg 9-Oxo-l la,15-di(2-tetrahydropyranyloxy) - 20 - isopropylidenprost - 13(trans) - en -säure in Form eines Ols erhalten wurden.
35
(2) 9-Oxo-l le,15>di(2-tetrahydropyranyloxy)-17>
methyl - 20 - isopropylidenprost - 5(cis),l 3(trans) - dien -säure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 - (2)
umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 9-Oxo-l la,15>-dihydroxy-17^-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13-(trans)-diensäure in Form eines Öls erhalten wurde.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm ':
3380, 1730, 1710
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,59 (3 H, Singulett),
1,63 (3 H, Singulett), 4,15 (2 H, Multiplett), 5,43 (2 H, Multiplett), 5,69 (2 H, Multiplett)
9-Oxo-l la.lSflr-dihydroxy-lT/J-methyl^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methyiester
(1) 751 mg 9ff-Hydroxy-lla,15ff-di(2-tetrahydropyranyloxy) - \Jß · methyl - 20 - isopropylidenprost - 5(cis),
13(trans)-diensäure-methylester wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 4 - (1) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 630 mg 9-Oxo-l Iar,l5e-di(2-tetrahydropyranyloxy) -Ylß- methyl - 20 - isopropylidenprost - 5(cis),
13(trans)-diensäure in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm'u.
1745
0,90 (3 H, Duplett, J - 6 Hz), 3,67 (3 H, Singulett)
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„„cm"':
1710, 1040, 1020
NMR-Spektrum (CCU) δ ppm:
5,54 (2 H, Multiplett
(2) 910 mg 9-Oxo-l l<r,15-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure wurden in
gleicher Weise wie in Beispie! 1 - (2) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde.
Das gebildete Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines
Gemisches aus Benzol: Dioxan: Essigsäure (18:12:1)
als Entwickiungslösungsmittel gereinigt. Dabei wurden aus dem stärker polaren Anteil 9-Oxo-l la,15a-dihydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure als Öl aus
den weniger polaren Eluaten 9-Oxo-l le,l5ji-dihydroxy-20-isopropylidenprost-13(tnuis)-ensäure erhalten.
15cr-lsomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„„cm"':
3360, 1735, 1710, 970
1.58 (3 H, Singulett), 1,66 (3 H, Singulett), 5,58
(2 H, Multiplett)
15^-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) v^cnT1:
3370, 1735, 1710, 980
1.59 (3 H, Singulett), 1,66 (3 H, Singulett), 5,64
(2 H, Multiplen)
9-Oxo-l la.lSa-dihydroxy^O-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-iliensäure
(1) In 300 ml Aceton wurden 12,9 g 9a-Hydroxylla,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-
45
50
55
prost-5(cis),13(trans)-diensäure gelöst Zu der Lösung
wurden bei —20° C 25 ml Jones-Reagenz zugesetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde bei —20° C gerührt Nach
Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in 21 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestüliert, wobei 10,3 g eines Öls erhalten wurden. Dieses Öl
wurde durch Säulenchromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, wobei 8,41 g 9-Oxo-l la,15<wii(2-tetrahydropyranyloxy) - 20 - isopropylidenprost - 5 (eis), 13 (trans) -diensäure in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmflXcm
1745,1710, 1135,1020,970
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
4,7 (2 H, Multiplett)
5,0-5,8 (5 H, Multiple«)
-i.
(2) Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 — (2), jedoch unter Verwendung von 4,2 g 9-Oxo-Ila,15j8-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure anstelle der 9-Oxo-1 la,15ar-di(2-ietrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-
prost-5(cis),13(trans)-diensäure, wurden 1,2 g 9-Oxo-
\\a,\5ß- dihydroxy - 20 - isopropylidenprost - 5(cis),-13(trans)-diensäure in Form eines Öls erhalten.
ίο IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxom~x:
3380,1730, 1160, 970
4,07 (2 H, Multiplett), 5,15 (IH, Triplett), 5,4
(2 H, Multiple«), 5,68 (2 H, Multiple«)
15
(2) In einem Gemisch aus 100 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran wurden 8,41 g
9-Oxo-llff,15ff-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure gelöst Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei 40° C gerührt Nach der
Zugabe von 100 ml Wasser wurde die Lösung 1,5 Stunden auf 40° C erwärmt Die Lösung wurde mit 500 ml
einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und
Benzol (1 :1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen
und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 6,9 g eitas Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, wobei
2,8 g einer kristallinen Substanz erhalten wurden. Die Kristalle wurden dann aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 2,1 g 9-Oxolla,15a-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13.-(trans)-diensäure in Form von Kristallen, die bei 64 bis
66° C schmolzen, erhalten wurden. ίο
IR-Spektrum (flüssiges Paraffin) vm„cm"':
3380, 1730, 1705, 1160,970
4,08 (2 H, Multiplett), 5,17 (IH, Triplett), 5,42
(2 H, Multiplett), 5,68 (2 H, Multiplett)
9-Oxo-l !«,lSjS-dihydroxy^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
(1) Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel
8 - (1), jedoch unter Verwendung von 6,5 g 9a-Hydroxy-lla,15j8-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure anstelle von 9a-Hydroxy - 11a, 15«-di(2 - tetrahydropyranyloxy) - 20 - isopropylidenprost - 5(cis),13(trans) - diensäure wurden
4,1 g 9-Oxo-l lfif,15>
di (2 = tetrahydropyranyloxy)«20-isopropylidenprost-5-(cis),13(trans)-diensäure in Form
eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm'':
1745, 1710, 1135, 1020,970
NMR-Spektrum (CDCl3) tfppm:
4,7 (2 H, Multiplett)
5,0-5,8 (5 H, Multiplett)
9-Oxo-l 5a(oder j8)-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester
(1) 9-Oxo-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
In 80 ml Aceton wurden 2,6 g 9e-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy>20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure gelöst und bei einer Temperatur von -20 bis
-10° C wurden 5 ml Jones-Oxydationsreagenz unter Rühren zugesetzt Das Rühren wurde dann 30 Minuten
bei -20 bis -10° C fortgesetzt, bis die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Eiswasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 2,6 der
gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
3200,2750,1740,1710,1200,1130,1110,1020,970
5,55 (2 H, Multiplett), 5,10 (IH, Multiplett),4,70
(1 H, Multiplett)
(2) 9-Oxo-l 5a(oder jj)-hydroxy-20-isopropylidenprost-BitransJ-ensäure-methyl'Täter
Jr 50%iger wäßriger Essigsäure wurden 2,6 g 9-Oxo-15-(2-tetrahydrcpyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13-(trans)-ensäure gelöst und die Lösung wurde 1,5 Stunden bei 50° C gerührt, bis die Reaktion beendet war.
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wur-
den 2,2 g eines öligen Rückstands erhalten. Zu dem Rückstand wurde eine ätherische Lösung von Diazomethan gegeben, bis die gelbe Farbe des zugesetzten
Diazomethane in dem Rückstand bestehen blieb. Der Äther wurde dann verdampft, so daß 2,23 g eines öligen
Rückstands verblieben. Der erhaltene Rückstand wurde abgetrennt und durch Säulenchromatographie und
Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei 730 mg des 15ar-Hydroxyderivats und 680 mg des 15/f-Hydroxy-
derivate in Form von öligen Substanzen erhalten wurden.
15ff-Hydroxyderivat
IR-Spektrum (flüssiger Film) V^1xCm'1:
3480, 1740, 1200,1170, 970
3480, 1740, 1200,1170, 970
NMR-Spektmm (CDO3) δ ppm:
3,65 (3H, Singulett), 4,10 (IH, Multiplett),
5,10 (IH, Multiplett), 5,60 (2H, Multiplett)
5,10 (IH, Multiplett), 5,60 (2H, Multiplett)
Massenspektnim m/e: 392
15JJ-Hydroxyderivat
IR-Spektrum (flüssiger Film) v^^cnT1:
3480,1740,1200,1170,970
3480,1740,1200,1170,970
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
3,65 (3H, Singulett), 4,10 (IH, Multiplett),
5,13 (IH, Multiplett), 5,60 (2H, Multiplett)
5,13 (IH, Multiplett), 5,60 (2H, Multiplett)
MassensDektruüt m/e: 392
9-Oxo-15α-hydroxy-20-isopropylidenprost-13
(trans)-ensäUK
In 15 ml Methanol wurden 730 mg 9-Oxo-15ar-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester
gelöst, und tiach der Zugabe von 10 ml einer
5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde die erhaltene Lösung 2 Stunden bei "Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit 150 ml Eiswass^r verdünnt. Die
Lösung wurde dann mit einer 7%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung
neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wurden 730 mg eines öligen Rückstands erhalten. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äther und
η-Hexan umkristallisiert, wobei 524 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen erhalten wurden.
F. 40 bis 45° C.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"':
3400,2670,1740,1460,1410,1280,1220,1160,970
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
4,08 (IH, Multiplett), 5,16 (IH, Triplett),
5,64 (2H, Multiplett), 6,50 (2H, Multiplett)
5,64 (2H, Multiplett), 6,50 (2H, Multiplett)
Massenspektrum m/e: 378
wobei 170 mg der gewünschten Verbindung in Form
eines Pulvers erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiges Paraffin) vmaycm~x:
3400, 1735, 1580-1560
3400, 1735, 1580-1560
9-Oxo-15>·hydΓoxy-20-isopΓopylidenpΓost-13(trans)-ensäure
680 mg 9-Oxo-15jS-hydroxy-20-isopropyIidenprost-
13(trans)-ensäure-methylester wurden in gleicher Weise
Kie in Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet, wobei
6ίΌ mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls
erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v^cnT1:
3400, 2680, 1740, 1720, 1270, 1160, 970
NMR-Spektrum (CD3COCD3) <5ppm:
4,08 (IH, Multiplett), 5,12 (IH, Triplett),
5,60 (2H, Multiplett)
5,60 (2H, Multiplett)
Massenspektnim m/e: 378
9-Oxo-15a(oderj?)-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester
(1) 9-Oxo-15-(2-tc-irahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
2,5 g 9or-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost
- 5(cis),13(trans) - diensäure wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 - (1) umgesetzt und
aufgearbeitet, wobei 2,35 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm<ucTQ~l:
3200, 2650, 1740, 1710, 1130, 1015, 970
(2) 9-Oxo-15a(oderj8)-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester
2,34 g 9-Oxo-l 5-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 - (2) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 0,70 g des gewünschten 15a-Hydroxyderivats
und 0,77 g des 15/?-Hydroxyderivats jeweils in
so Form eines Öls erhalten wurden.
Kaliumsalz der 9-Oxo-15α-hydΓoxy-20-isopΓopylidenprost-13(trans)-ensäure
In einem Gemisch aus 8 ml Methanol und 2 ml Wasser wurden 150 mg 9-Oxo-15ff-hydroxy-20-isopΓopylidenprost-13(trans)-ensäure
gelöst, und nach der Zugabe von 28 mg Kaliumcarbonat wurde die gebildete Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck von der Reaktionslösung verdampft,
15ar-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm
.cm"
3450, 1740, 1435, 1200, 1155, 1010, 970
NMR-Spektrum (CDCl3) <5ppm:
3,65 (3H, Singulett), 4,08 (IH, Multiplett),
5,08 (IH, Triplett), 5,33 (2H, Multiplett),
5,56 (2H, Multiplett)
5,08 (IH, Triplett), 5,33 (2H, Multiplett),
5,56 (2H, Multiplett)
i5/?-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmajfim~l:
3480, 1740, 1430, 1240, 1215, 1155, 970
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
3,65 (3H, Singulett), 4,08 (IH, Multiplett),
5,10 (IH, Multiplett), 5,35 (2H, Multiplett),
5,56 (2H, Multiplett)
5,10 (IH, Multiplett), 5,35 (2H, Multiplett),
5,56 (2H, Multiplett)
!J-Oxo-lSff-hydroxy^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
In 15 ml Methanol wurden 690 mg 9-Oxo-15ff-hydroxy
- 20 - isopropylidenprost - 5(cis),13 (trans) - diensäure-methyleiter
gelöst, und nach Zugabe von 15 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde
die gebildete Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung
mit 100 ml Eiswasser verdünnt Die Lösung wurde dann mit 7%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wurde der ölige Rückstand an einer Chromatographiesäule gereinigt, wobei 511 mg der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v^cnT1:
3400, 2650, 1740, 1710, 1400, 1230, il50, 1060, 960
NMR-Spektrum (CD3COCD3) δ ppm:
4 04 (IH, Multiplen), 5,12 (IH, Multiplen),
5,32 (2H, Multiplen), 5,57 (2H, Multiplen)
Massenspektrum m/e: 376
g-Oxo-lSjS-hydroxy^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
765 mg g-Oxo-lSjS-hydroxy^O-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester
wurden in gleicherweise wie in Beispiel 15 umgesetzt und aufgearbeitet,
wöbe; 567 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm~u.
3400,2650,1740,1710,1400,1230,1150,1000,960
NMR-Spektrum (CD3COCD3) δ ppm:
4,03 (IH, Multiplen), 5,10 (IH, Multiplen),
5,36 (2H, Multiplen), 5,60 (2H, Multiplen)
Massenspektrum m/e: 376
Bezugsbeispiel 1
9>Kydroxy-Ua,15e(oderj8)-di(2-tctrahydropyianyl-
oxy)-17>methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-en-
säure (II)
(1) la-Acetoxy-2>methoxycarbonyl-3ar-(6-äthoxy-
carbohylhexyl)-4ff-(l,l'-äthylendithioäthyl)-
cyclopentan (Vl)
In 50 ml Dichlormethan wurden 22,14 g la-Aeetoxy^
2/-methoxycarbonyl - 3 a- (6 -äthoxycarbonylhexyl) -Aaacetylcyclopentan
(V) gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 80 ml Äthylsndithioglycol und 16 ml
eines Bortrifbiorid-Äthyläther-Komplexes gegeben,
und das Gemiscn wurde 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reakt/in wurde dem Reaktionsgemisch
Eiswasser zugesetzt, und das gebildete Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander
mit Wasser, einer wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei eine gummiartige
Substanz verblieb. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde dann an einer Silicagel-Säule durch Entwicklung
mit Benzol und einer 5% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung gereinigt. Die Eluate wurden kombiniert und
unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft,
wobei 23,0 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
Tcm
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„
1738
1738
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
1,23 (3H, Triplett), 1,78 (3H. Singulett), 2,02 (3H, Singulett), 3,70 (3H, Singulett)
(2) l2-Hydroxy-2>methoxycarbonyl-3a-(6-methoxy-
carbonylhexylHar-(l,l'-äthylenuithioäthyl)-
cyclopentan (VI)
In 250 ml Methanol wurden 23,0 g la-Acetoxy-2>
methoxycarbonyl-3ar-(6-äthoxycarbonylhexyl)-4ff-( 1,1'-äthylendithioäthyl)-cyclopentan
und 10 g Kaliumcarbonat gelöst und die Lösung wurde 2,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reak-
tion wurde das Reaktionsgemisch nach der Zugabe von wäßriger Essigsäure mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde
das Lösungsmittsl verdampft, so daß eine gummiartige
J5 Substanz verblieb. Die erhaltene gummiartige Substanz
wurde durch Absorption an einer Silicagelsäule und Entwicklung mit Benzol und einer 30% Äthylacetat enthaltenden
Benzollösung gereinigt. Die Eluat; wurden
kombiniert und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 20,4 g der gewünschten Verbindung in
t-orm eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm
1730, 3450
1730, 3450
,cm
-ι.
NMR-Spektrum (CDCl3) <5 ppm:
3,66 (3H, Singulett), 3,70 (3H, Singulett)
(3) 1 ß-(2-Tetrahydropyranyl)-2>methoxycarbonyl-
3a-(6-methoxytarbonylhexylHflf-(l,r-äthylendithio-
äthyi)-cyclopentan (VI)
55 In 120 ml Benzol wurden 20,4 g le-Hydroxy-2>
methoxycarbonyl - 3a- (6 - methoxycarbonylhexyl) -4a-(l,l'-äthylendithioäthyl)-cyclopentan
gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 70 ml Dihydropyran
und eine katalytische Menge an Picrinsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden gerührt.
so Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel
von dem Reaktionsgemisch verdampft, wobei eine gummiartige Substanz verblieb. Die trhaltene gummiartige
Substanz wurde durch Adsorption an einer mit neutralem Aluminiumoxid gefüllten Säule (Woelm Co.,
Grad H, 350 g) und durch Entwicklung mit einer 10% Benzol enthaltenden Hexanlösung und einer 5% Athylacetat
enthaltenden Benzollösung gereinigt. Die Eluate wurden kombiniert und eingedampft, um das Lösungs-
mittel zu entfernen, wobei 21,44 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V710xCnT1:
1030, 1730
3,60 (3H, Singulett), 3,65 (3 H, Singulett)
(4) 1 a-(2-Tetrahy dropyrany loxy)-2./f-methoxycarbony 1-
3a-(6-carboxyhexyl)-4a-(l,l'-äthylendithioäthyl)-
cyclopentan (VlI)
In 200 m! einer 30%igen wäßrigen Methanollösung,
die 5% Kaliumcarbonat enthielt, wurden 3,4 g lar-(2-Tetrahydropy ranyloxy) - Iß - methoxycarbonyl - la - (6 -
methoxycarbonylhexyl) - 4e - (1,1' - äthylendithioäthyl) -cyclopentan gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden
und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wüfdc ZU dem ReakiiOIiSgC-misch Wasser zugefügt, und das erhaltene Gemisch
wurde mit Hexan extrahiert. Danach wurde der wäßrige Anteil mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel von dem Extrakt
verdampft, wobei 2,4 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vMIcm"':
1710, 1730
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
3,70 (3H, Singulett)
(5)1 or-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2>hydroxymethyl-
3ff-(6-methoxycarbonylhexyl)-4flt-(l,l'-äthylen-
dithioäthyl)-cyclopentan (VIII)
(6) lflr-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2jß-hydroxymethyl-
3a-(6-melhoxycart>onylhexyl)-
4ar-acetylcyclopentan (IX)
In 300 ml 15%igem wäßrigem Tetrahydrofuran wurden 14,0 g Quecksilber-(II)-oxid und 9,2 g des Bortrifiuorid-Äthyläther-Komplexes suspendiert. Zu dieser
Suspension wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 5,0 g lff-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2^-hydroxymethyl-
Sff-io-methoxycarbonylhexylMar-O.r-äthylendithio-
äthyl)-cyclopenUn gegeben, un.d das Gemisch wurde 25 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion
wurde dem Reaktionsgemisch Äther zugesetzt und dieses wurde dann Filtriert. Das FiIt rat wurde nacheinander
mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann von dem Extrakt verdampft, wobei ein Rückstand
JO
Das Kaliumsalz der Ausgangsverbindung, das aus 2,7 g la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2/?-methoxycarbonyl-3ff-(6-carboxyhexyl)-4ar-(l,r-äthylendithioäthyl)-
cyclopentan und 1,3 g Kaliumhydrogencarbonat hergestellt worden war, wurde in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 3,2 g Lithiumborhydrid
gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und danach 5,5 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure ange- so
säuert und mit Ätht; extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde der Extrakt mit Hilfe von
Diazomethan verestert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Rückstand verblieb. Der erhaltene Rückstand wurde durch
Adsorption an einer Säule mit 41 g neutralem Aluminiumoxid (Woelm Co., Grad ΠΙ) und unter Verwendung
von Benzol und einer 3% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung gereinigt. Die kombinierten Eluate wurden
zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, so daß 1,58 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls
erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm3Xcm"':
1735, 3460
1,75 (3H, Singulett), 3,59 (3H, Singulett)
einer 100 g Aluminiumoxid enthaltenden Säule und unter Verwendung von Benzol und einer 1 bis 40%
Äthylacetat enthaltenden Benzollösung als Elutionsmittel gereinigt. Die Eluate wurden kombiniert und zur
Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 3,421 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls
erhalten wurden.
IR-Spektnim (flüssiger Film) v„„cm"':
1705, 1738, 3450
1,12 (3H, Singulstt), 3,62 (3 H, Singulett)
(7) le-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2^8-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4/?-acetylcyclo-
pentan (IX!)
In 300 ml einer 50%igen wäßrigen Methanollösung, die 2,5% Kaliumcarbonat enthielt, wurden 3,421 g Ia-(2 -Tetrahydropyranyloxy) -2ß- hydroxymethyl - 3a - (6 -methoxycarbonylhexyl) - Aa- acetylcyclopentan gelöst,
das in Bezugsbeispiel 1 - (6) hergestellt worden war, und die Lösung wurde 2,5 Stunden bei 50° C gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methanol von dem Reaktionsgemisch verdampft. Die verbleibende Lösung wurde nach dem Ansäuern mit Essigsäure mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so
erhaltene Rückstand wurde an einer 30 g Aluminiumoxid (Woelm Co., Grad III) enthaltenden Säule unver
Verwendung von Benzol und einer 1 bis 40% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung gereinigt. Die Eluate
wurden kombiniert und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 3,40 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls verblieben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmttrcm"':
1705, 1738, 3460
1,14 (3H, Singulett), 3,62 (3H, Singulett)
(8)1 ff-(2-TetrahydropyranyIox5')-2/J-hydroxymethyl-
3a-(6-methoxycarbonylhexyO-4j8-acetoxycyclo-
pentan OCi
In 70 ml Dichlormethan wurden 3,2 g lar-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2j8-hydroxymethyl-3flT-(6-methoxy-
carbonylhexyl)-4jj-acetylcyclopentan gelöst. Zu der Lösung
wurden 5,3 g festes Natriumhydrogencarbonat und 5,3 g m-Chlorbenzoesäure gegeben, und das Gemisch
wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel
1 - f 1) behandelt, wobei 1,658 g der gewünschten Verbihuung
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vM,cm"':
1740, 3470
1740, 3470
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
1,98 (3H, Singulett), 3,62 (3H, Singulett)
(9) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2y?-formyl-
3ff-(6-methoxycarbonylhexyl)-4jS-acetoxycyclo-
pentan (XI)
In 300 ml Dichlormethan wurden 1,753 g la-(2-Tetrahydropyranyl-oxy)-2^-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4j8-acetoxycyclopentan
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 17 g eines Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurden zu dem Reaktionsgemisch sukzessive Äther und gekühlte verdünnte Chlorwasserstoffsäure
gegeben. Der ätherische Anteil wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Reaktionsgemisch
eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dabei wurden 1,63 g der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm~':
1740, 2700
1740, 2700
NMR-Spektrum (CDCl3) <5ppm:
1,93 (3H, Singulett), 3,58 (3H, Singulett),
9,69 (IH, breites Duplett)
9,69 (IH, breites Duplett)
4,858 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmatcm"':
1715
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,90 (3H, Duplett, J = 6 Hz), 1,57 (3H, Singulett), 1,64 (3H, Singulett), 2,89 (2H, Duplett, J = 23 Hz),
3,66 (6H, Duplett, J = UHz), 4,96 (IH, Triplett, ίο J = 7 Hz)
(10) Dimethyl^-oxo^^-dimethyl^-nonenylphosphonat
(XV)
41 ml einer 15,1% n-Butyllithium enthaltenden Hexanlösung wurden tropfenweise unter Rühren bei
-60° C in einem Argon-Strom zu 80 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 10,2 g Dimethyl-methylphosphonat
enthielt, gegeben, um das Dimethyl-methylphosphonat-Carbanion herzustellen. Zu dem so erhaltenen
Carbanion wurden tropfenweise 30 ml einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 7,227 g Methyl-3,7-dimethyl-6-octenoat
enthielt, wobei die Temperatur bei weniger als -50° C gehalten wurde. Das gebildete
Gemisch wurde dann 3 Stunden und 10 Minuten bei -50 bis -60° C gerührt, und nach dem Entfernen des
Kühlbades wurde das Rühren fortgesetzt, bis die Innentemperatur 0° C erreicht hatte. Nach Beendigung der
Reaktion wurden Essigsäure und Wasser nacheinander zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch
wurde dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Die als Rückstand erhaltene Lösung
wurde bei 124 bis 127° C/0,1 mm Hg destilliert, wobei
(11) 9j?-Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-17j3-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester
(XII)
292 mg einer 52,9%igen Ölsuspension von Natriumhydrid wurden mit trockenem Petroläther zur Entfernung
des Öls gewaschen, und das Natriurnhydrid wurde
in 20 ml Dimethoxyäthan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden in einem Argonstrom tropfenweise
unter Rühren und unter Eiskühlung 1,85 g Dimethyl-2-oxo-4,8-dimethyl-7-nonenylphosphonat
in 20 ml Dimethoxyäthan zugefügt. Nach dem Rühren während
:5 weiterer 3,5 Stunden wurden 10 ml Dimethoxyäthan
zugesetzt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 2,35 g l<r-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2^-formyl
- Za- (6 - methoxycarbonylhexyl)-4/?-acetoxycyclopentan
in 30 ml Dimethoxyäthan gegeben, und das Ge-
jo misch wurde 25 Minuten gerührt. Nach Beendigung der
Reaktion wurden Essigsäure und ein Überschuß an Äther dem Reaktionsgemisch nacheinander zugesetzt.
Der Anteil in organischem Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 4,08 g des Rückstands verblieben. Der erhaltene
Rückstand wurde an einer Aluminiumoxidsäule gereinigt, wobei 2,018 g der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"':
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,90 (3H, Duplett, J =6 Hz), 1,60 (3H, Singulett), 1,64 (3H, Singulett), 1,98 (3H, Singulett),
3,59 (3H, Singulett), 4,90 (2H, Multiplett), 6,31 (2H, Multiplett)
(12) 9j8-Acetoxy-lle-(2-tetrahydropyranyloxy)-lS-hydroxy-'^jS-methyl^O-isopropylidenprost-
13(trans)-ensäure-methylester (ΧΙΙΓ)
1,5 g Natriumborhydrid wurden in kleinen Anteilen unter Eiskühlung zu 2,025 g 9j8-Acetoxy-llor-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 - oxo - Ylß- methyl -20 - isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester
in 50 ml wasserfreiem Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion
wurde Essigsäure zugesetzt, um daß überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wurde
nach der Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt verdampft, wobei 2,2 g eines
Rückstands erhalten wurden. Der erhaltene Rückstand wurde dann an einer Silicagel-Säule gereinigt wobei
1,989 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls
erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"1:
3480, 1740
0,91 (3 H, Dunlett, J = 6 Hz), 1,57 (3 H, Singulett),
1,64 (3 H, S'Kgulett), 1,95 (3 H, Singulett), 3,60 (3 H, Singulett), 5,49 (2 H, Multiplen)
(13) 9ß-Acetoxy-11 a, 15«(oder jS)-dihydroxy-
17^-methy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-
methylester (XlII)
In einem Gemisch aus 40 ml Essigsäure, 17 ml Wasser und 8 ml Tetrahydrofuran wurden 1,987 g 9j8-Acetoxy-llff-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-hydroxy-17^9-methy1-20-i.sonrnnylidennrnst-1.3(trans)-ensiii.ire-methylester gelöst und die Lösung wurde 41/2 Stunden bei
35° C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und dieses
dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem
Extrakt verdampft, wobei 2,11g eines Rückstands erhalten wurden. Der gebildete Rückstand wurde an
Silicagel-Säule gereinigt. Durch Eluieren mit einer 15
bis 20% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung wurden
418 mg des 15j?-Hydroxyisomeren der gewünschten
Verbindung erhalten. Durch Elution mit einer 20 bis 30% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung wurden
419 mg des Gemisches der Isomeren im Hinblick auf die Konfiguration der 15-Stellung erhalten. Außerdem
wurden durch Elution mit einer 30 bis 80% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung 326 mg des 15a-Hydroxyisomeren der gewünschten Verbindung erhalten.
15or-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"':
3380, 1735
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,57 (3 H, Singulett),
1,64 (3 H, Singulett), 3,60 (3 H, Singulett), 4,95 (2 H, Multiplen), 5,45 (2 H, Multiplen)
15j?-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm(Ucm"':
3430, 1735
1,57 (3 H, Sigulett), 1,68 (3 H, Singulett), 1,98
(3 H, Singulett), 3,63 (3 H, Singulett), 4,92 (2 H, Multiple«), 5,58 (2 H, Multiple«)
(14) 9^8-Acetoxy-l lflf,15fl-di(2-tetrahydropyranyloxy>
17/?-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-
methylester (XIV)
5 ml Dihydropyran wurden bei Raumtemperatur zu 510 mg 9>Acetoxy-lla,15a-dmydroxy-17/f-methyl-20-isopropylidenprost-13 (trans)-ensäure-methylester in
. 5 ml Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde nach der Zugabe einer katalytischen Menge von Picrinsäure unter Eiskühiung 2,5 Stunden stehengelassen.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktiunsgemisch sofort an einer mit Aluminiumoxid gefüllten
Säule gereinigt, wobei 1,491 g der gewünschten Verbindung in Form eines rohen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"':
1735, 1030, 1020
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,93 (3 H, Singulett),
3,57 (3 H, Singulett), 5,43 (2 H, Multiplen)
(15) 9^-Acetoxy-l la,15jS-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
17yj-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-
methylester (XVI)
555 mg 9jJ-Acetoxy-lla,15>dihydroxy-17>methyl-20 - isopropylidenprost- 13(trans) - ensäure - methylester
wurden in gleicher Weise wie in Bezugbeispiel 1 - (14) umgesetzt und aufgearbeitet wobei 1,30 der gewünschten Verbindung in Form eines Rohprodukts erhalten
wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmjtcm ':
1735, 1030, 1015
0,89 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,98 (3 H, Singulett), 3,58 (3 H, Singulett), 5,41 (2 H, Multiplen)
(16) 9j8-Hydroxy-lla,15ar-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
17j5-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-
ensäure (II)
nol, die 1,5 g Kaliumhydroxid enthielt, wurden 1,491 g
roher 9j8-Acetoxy-1 lar,15ar-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17)S-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester suspendiert und die Suspension wurde bei
Raumtemperatur, jedoch unter intermittierendem
Erhitzen, kräftig gerührt. Nach 17 Stunden und 45 Minuten wurde dem Reaktionsgemisch Wasser ziieesetzt.
Das erhaltene Gemisch wurde dann mit einer 50% Äther enthaltenden Hexanlösung extrahiert, um neutrale Substanzen zu entfernen, und danach wurde der
wäßrige Anteil nach dem Ansäuern mit Essigsäure mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem
Extrakt verdampft, wobei 766 mg der gewünschten Ver-
bindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm«cm"':
3400,1710
0,91 (3H, Dupiett, 3=6 Hz), 5,03 (1H, Triplett,
J = 6 Hz), 5,47 (2 H, Multiplen)
(17) 9>Hydroxy-llff,15jS-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
17jJ-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure (Π)
1,3 g roher 9ß-Acetoxy-1 lar,15>di(2-tetrahydropyranyioxy)-i7j5-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester wurde in gleicher Weise wie in
Bezugsbeispiel 1 - (16) umgesetzt und aufgearbeitet,
wobei 764 mg der gewünschten Verbindung als öl erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm"':
3400, 1710
3400, 1710
NMR-Spektrum (CCl4) δ ppm:
0,84 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 4,98 (1 H. Triplett, J = 6 Hz), 5,38 (2 H, Multiplett)
Bezugsbeispiel 2
9/?-Hydroxy-lla,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
17>methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-
ensäure-methylester (II)
Diazomethan in Äther wurde zu 125 mg 9/?-Hydroxy-1 Ii? 15£?-di^2-t£trahvdrGnvranvlQxv^-i7^-mcihw!-2Q-!sopropyliden-13(trans)-ensäure
in 5 ml Äther gegeben, bis das R^aktionsgemisch blaßgelb wurde. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei 127 mg der
gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmetcm"':
3400, 1730
3400, 1730
(2) 3-Oxo-6-syn[3a(oderj3)-hydroxy-5,9-dimethyldeca-
!,e-dienylH-anti-acetoxy^-oxabicyclO"
[3.3.0]-octan (XVIII)
0,8 ml einer 0,55 m Zinkborhydrid-Lösung in Dimethoxymethan wurde unter Eiskühlung zu 270 mg 3-Oxo-o-synQ-oxo-S^-dimethyldsca-l.e-dienyO-T-antiacetoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan
in 4 ml Dimethoxyäthan gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunu;
ίο gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Essigsäure
dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um überschüssiges Reagenz zu zersetzen, und das Gemisch wurde
nach der Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Pückstand
wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und durch Entwicklung mit Äther
gereinigt. Dabei wurde 89 mg des ßar-Isomeren der
gewünschten Verbindung aus dem weniger polaren Anteil und 80 mg des 3j8-Isomeren der gewünschten
Verbindung aus dem stärker polaren Anteil erhalten.
Bezugsbeispiel 3
9o-Hydroxy-lla,15o(oderjS)-di(2-tetrahydropyranyl-
oxy)-17J?-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis)-
13(trans)-diensäure (II)
(l)3-Oxo-6-syn(3-oxo-5,9-dimethyldeca-l,8-dienyl)-7-antiaceioxy2-oxabicy!oi3.3.0]-ccian
(XVII)
30
35
321 mg 52,9% Natriumhydrid in Öl wurden mit trokkenem
Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen, und in 20 ml Dimethoxyäthan suspendiert. Zu der
gebildeten Lösung wurden tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung in einem Argonstrom 20 ml einer
Lösung in Dimethoxyäthan gegeben, die 2,035 g Dimethyl-2-oxo-4,8-dimethyl-7-nonenylphosphonat
enthielt, das in Bezugsbeispiel 1 - (10) erhalten worden war. Nach 3stündigem Rühren wurden 10 ml Dimethoxyäthan
zugesetzt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1,35 g 3-Oxo-6-synformyl-7-anti-acetoxy-2-oxabicyclo-[3.3.0]-octan
(XVI) in 30 ml Dimethoxyäthan zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden
Essigsäure uiid Äther nacheinander dem Reaktionsgemisch
zugesetzt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wurde an einer mit Silicagel gefüllten Säule gereinigt, wobei 1,69 g der gewünschten Verbindung in Form
eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmflXcm"1:
1770, 1740, 1695, 1670, 1630
1770, 1740, 1695, 1670, 1630
NMR-Spektrum (CDQ3) tfppm:
0,90 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,61 (3 H, Singulett),
1,65 (3 H, Singulett), 2,03 (3 H, Singulett) 3<7-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmotcm"': 3500, 1780
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmotcm"': 3500, 1780
NMR-Spektrum (CDCl3) <5ppm:
0,91 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,58 (3 H, Singulett), 1,65 (3 H, Singulett), 5,51 (2 H, Multiplett)
3^-Hydroxy-lsomeren
IR-Spektrum (flüssiger Film) vM,cm"': 3500, 1780
IR-Spektrum (flüssiger Film) vM,cm"': 3500, 1780
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
0,90 (3 H, Duplett, J = 6 Hz), 1,57 (3 H, Singulett), i,64 (3 H, Singuiett), 5,51 (2 H, Multipletl)
(3) 3-Oxo-6-syn(3ür-hydroxy-5,9-dimethyldecal,8-dienyl)-7-antihydroxy-2-oxabicyclo-
[3.3.0]-octan (XVIII)
In 2 ml wasserfreiem Methanol wurden i20 mg 3-Oxo-6-syn(3ff-hydroxy-5,9-dimethyldeca-l,8-dienyl)-7-antiacetoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan
gelöst und die Lösung wurde nach der Zugabe von 65 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch nacheinander Essigsäure und Wasser zugesetzt und dieses
wurde dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt verdampft, wobei 93 mg der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„„cm ':
1770
NMR-Spektrum (CDCl3) tfppm:
0,9i (3 H,Duplett, J = 6 Hz), 1,58 (3 H. Singulett).
1,68 (3 H, Singulett), 5,54 (2 H, Multiplett)
(4) 3-Oxo-6-syn(3jS-hydroxy-5,9-dimethyldeca-
l,8-dienyl)-7-antihydroxy-2-oxabicyclo-
[3.3.0]-octan (XVIII)
3-Oxo-6-syn-(3j8-hydroxy-5,9-dimethyldeca-l,8)-7-antiacetoxy-2-oxybicyclo[3.3.0]-octan
wurde in gleicher
Weise wie in Bezugsbeispiel 3 - (3) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei die gewünschte Verbindung in Form
eines Öls erbalten wurde.
IR-Spektrum (flüssiger Film) ν^,αη"1:
1770
0,90 (3H, Duplett, J =6 Hz), 1,57 (3H, Singuiett),
1,68 (3H, Singuiett), 5,54 (2H, Multiple«)
(5) 3-Oxo-6-syn[3a-(2-teirahydropyranyloxy)-
hd
^dimethyldecal.SdienylH^y
pyranyloxy^-oxabicyclo-pj.OJ-octan (XK)
10
15
150 mg 3-Oxo-6-syn(3ff-hydroxy-5,9-dimethyldeca-1,8-dieny!)-7-antihydroxy-2-oxabicyclo[33.0]-octan
wurden in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 - (14) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 301 mg der
gewünschten Verbindung als Rohprodukt erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V1^xCnT1:
1770, 1030
0,91 (3H, Duplett, J =6 Hz)
(6)3-Oxo-6-syn[3or-(2-tetrahydropyranyloxy)-
5^-dimethyldeca-l,8-dienyl]-7-anti(2-tetrahydro
pyranyloxy)-2-oxabicyclo-{3.3.0]-octan (XIX)
30
3-Oxo-6-syn(3jJ-hydroxy-5,9-dimethyldeca-l,8-dienyl>7-antihydroxy-2-oxybicyclo[3.3.0]-octan wurde in
gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 - (14) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei die gewünschte Verbindung in
Form eines Rohprodukts erhalten wurde.
IR-Spektrum (flüssiger Film)
1770, 1025
NMR-Spektrum (CDCl3) <5ppm:
0,90 (3H, Duplett, J = 6 Hz)
45
40
(7) 3-Hydroxy-6-syn[3or-(2-tetrahydropyranyloxy)-
5,9-dimethyldeca-1,8-dienyl]-7-anti(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan (XX)
In 5 ml Toluol wurden 190 mg 3-Oxo-6-syn[3a-(2- so
tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyldeca-l,8-dienyl]-7-anti(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan
gelöst, und die Lösung wurde auf -60° C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 190 mg Diisobutylaluminiumhydrid in 1 ml Toluol gegeben, und das Ge-
misch wurde 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde zu dem Reaktionsgemisch 1 ml Methanoi und Wasser zugesetzt und dieses wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Losungsmittel wurde aus dem Extrakt verdampft,
wobei 170 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) Vn-11Cm"1:
3420, 1030
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
0,91 (3H, Duplett, J = 6 Hz)
(8) 3-Hydroxy-6-syn[3j8-(2-tetrahydropyranyloxy>
pyranyloxy)-2-oxabicyclo{3.3.0]-octan (XX)
3 - Oxo - 6 - synßjff- (2 -tetrahydropyranyloxy) -5,9 - di -methyldeca -1,8 - dienyl] - 7 - anti(2 - tetrahydropyranyloxy)-2-oxabieyclo[33.0]-octan wurde in gleicher Weise
wie in Bezugsbeispiel 3 - (7) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines
Öls erhalten wurde.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vMaicm"'*
3410, 1030
NMR-Spektrum (CDCl3) <Jppm:
0,90 (3H, Duplett, J = 6 Hz)
(9)9ff-Hydroxy-llff,15flr-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
17j5-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-
diensäure (Π)
624 mg Triphenylcarboxybiitylphosphoniumbromid
in 2 ml Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von weniger als -20° C in
einem Argonstrom zu 1,3 ml einer 2 m Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanion in Dimethylsulfoxid
gegeben, wobei eine Ylidlösung mit roter Farbe erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden 220 mg 3-Hydroxy-6-syn[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyldeca-1,8 - dienyl] - 7 - anti(2 - tetrahydropyranyloxy) - 2 -oxabicyclo{3.3.0]-octan in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Beendigung der Reaktion wurde
das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein Rückstand verblieb. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, und das Gemisch wurde dann
mit Äthylacetat gewaschen, um die neutralen Substanzen zu entfernen. Der wäßrige Anteil wurde mit Oxalsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mil
einem Gemisch aus Hexan/Äther (1:1) extrahiert. Dei
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel
wurde von dem Extrakt verdampft, wobei 198 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls verblieben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„„cm"':
3400, 1708
0,91 (3H, Duplett, J = 6 Hz), 5,01 (IH, Triplett,
J = 6Hz)
(10) 9a-Hydroxy-lla,15jS-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
17^-methyl-20-isopropylidenprost-5(ch),13(trans)-
diensäure (II)
3-Hydroxy-6-syn[3j8-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-di·
methyldeca -1,8 - dienyl] - 7 - anti(2 - tetrahydropyranyl
oxy)-2-oxabicyclo{3.3.0]-octan wurde in gleicher Weise
wie in Bezugsbeispiel 3 - (9) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei die gewünschte Verbindung in Form eine:
Öls erhalten wurde.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmicra"':
3400, 1710
0,91 (3H, Duplett, J = 6 Hz), (IH, Triplett,
J =6 Hz)
15
9ff-Hydroxy-llc,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-17jS-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-
diensäure-methylester (Π)
Eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde zu 730 mg 9ff-Hydroxy-lla45a-di(2-tetrahydropyranyloxy) - 17/? - methyl - 20 - isopropylidenprost - 5(cis),
13(trans)-diensäure in 5 ml Äther gegeben, bis das Re- to
aktionsgemisch blaßgelb wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck verdampft, wobei 728 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm«cm"':
3400, 1730
0,91 (3H, Duplett, J = 6 Hz), 5,01 (IH, Triplett,
J = 6 Hz)
9j8-Hydroxy-ll<r,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(tran5)-ensäure
(1) 9>Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure (XII)
117,4 mg einer Suspension von 52,9% Natriumhydrid in Öl, 1 g mit Hilfe des Verfahrens gemäß Bezugsbeispiel 1 - (10) hergestelltes Dimethyl-2-oxo-8-methyl-7-nonenylphosphonat und 680 mg le-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2j8-formyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4j8-acetoxycyclopentan wurden in gleicher Weise wie in Be-
zugsbeispiel 1 -(11) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 898 mg der gewünschten Verbindung in Form
eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vM„cm"':
1735, 1695, 1670, 1625, 1035
1,48 (3H, Singulett), 1,58 (3H, Singulett), 1,87 (3H, Singulett), 3,48 (3H, Singulett),
6,22 (2H, Multiplen)
IR-Spektrum (flüssiger Film)
3420, 1735
(3) 9^-Acetoxy-lla,15a-di(2-tetrahydropyranyloxy)-
20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-
methylester (XIV)
851 mg 9jö-Acetoxy-llflr-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester wurden in gleicher Weise wie in Bezugsbei
spiel 1 - (14) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 1,55 g
der gewünschten Verbindung in Form des Rohprodukts erhalten wurden.
25
40
45
(2) 9>Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-
methylester (XIII) v>
898 mg 9/?-Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxc- 20 - isopropylidenprost- 13(trans) -ensäure - methylester wurden in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel
1 - (12) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 851 mg der
gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
(4) 9jS-Hydroxy-lla,15-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)Tensäure (Π)
1,55 g roher 9jß-Acetoxy-lla,15-di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester wurden in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 - (16) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 1,01 g
der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm<„cm"1:
3380, 1710, 1035, 1020
NMR-Spektrum (CCl4) <Sppm:
5,44 (2H, Multiple«)
9<r-Hydroxy-lla,15c(oderjg)-dip.-tetrahydro-
pyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-
diensäure (II)
(1) 3-Oxo-6-syn(3-oxo-9-methyldeca-l,8-dienyl)-
7-anti(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3.3.0]-
octan (XVII)
346 mg einer 52,9%igen Ölsuspension von Natriumhydrid wurden mit trockenem Petroläther zur Entfernung des Öls gewaschen und in 20 ml Dimethoxyätban
suspendiert Zu der Suspension wurden in einem Argonstrom tropfenweise unter Eiskühlung 20 ml einer
Dimethoxyäthanlösung gegeben, die 2,075 g des in Bezugsbeispiel 5 - (1) erhaltenen Dimethyl-2-oxo-8-methyl-7-nonenylphosphonats enthielt, und anschließend wurde weitere 3 1/2 Stunden gerührt. Der Suspension wurden 10 ml Dimethoxyäthan zugegeben, und
dann wurde tropfenweise unter Eiskühlung 30 ml einer Dimethoxyäthanlösung zugesetzt, die 1,22 g 3-Oxo-6-synformyl - 7 - anti(p - phenylbenzoyloxy) - 2 - oxa - eis - bicyclo[3.3.0]-octan (XVI) enthielt. Das Gemisch wurde
2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch nach der gleichen Verfahrensweise
wie in Bezugsbeispiel 3 - (1) aufgearbeitet, wobei 1,37 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten
wurden.
1783, 1723, 1680, 1635, 1280, 1185, 1120, 755
5,0-5,5 (3H, Multiplett), 6,28 (IH, Duplett),
6,8 (IH, Quadruplet!), 7,3-8,2 (9H, Multiplett)
(2) 3-Oxo-6-syn[3a-(oder 3jS)-hydroxy-9-methyll,8-dienyl)-7-anti(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan (XVIIl)
In 5 ml Dimethoxyäthan wurden 290 mg 3-Oxo-6-syn(3-oxo-9-methyldeca-l,8-dienyl)-7-anti(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan gelöst. Zu
der Lösung wurde unter Eiskühlung 1 ml einer 0,55-molaren Lösung von Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan gegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Nach
Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch nach
der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel 3 - (2) behandelt Das erhaltene Produkt wurde derpräparativen
Dünnschichtchromatographie unterworfen und mit Äther entwickelt, wobei 95 mg des Sa-Isomeren
des gewünschten Produkts aus dem «eniger polaren
Anteil und 77 mg des 3/f-Isomeren des gewünschten
Produkts aus dem stärker polaren Anteil erhalten wurden.
3tr-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) V150xCm"1:
3500,1780,1720,1615,1280,1185,1120,975,750
NMR-Spektrum (CIXl3) δ ppm:
4,13 (IH, Multiplett), 4,9-5,4 (3H, Multiplett),
5,64 (2H, Multiplett), 7,3-8,2 (9H, Multiplett)
5,64 (2H, Multiplett), 7,3-8,2 (9H, Multiplett)
3^-Hydroxy-Isomeres
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmoicm~':
3500,178», 1720,1615,1280,1185,1120,975,750
NMR-Spektrum (CDQ3) δ ppm:
4,13 (IH, Multiplett), 4,9-5,4 (3H, Multiplett),
5,64 (2H, Multiplett), 7,3-8,2 (9H, Multiplett)
5,64 (2H, Multiplett), 7,3-8,2 (9H, Multiplett)
(5) 3-Oxo-6-syn[3ff-(2-tetrahydropyranyloxy)-
9-methyIdecarl,8-dienyl]-7-anti(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0j-octan
(XDQ·
Zu 15 ml einer Benzollösung, die 3,08 g 3-Oxo-6-syn-(3flr-hydroxy-9-methyldeca-l,8-dienyl)-7-antihydroxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan
enthielt, wurden bei Raumtemperatur 1,85 g Dihydropyran gegeben, und danach
wurde eine katalytische Mengs Picrinsäure tinte; Eiskühlung
zugesetzt, wonach das Gemisch 3 Stunden stehengelassen wurde. Nach Beendigung der Reaktion
wurden dem Reaktionsgemisch 200 ml Äther zugesetzt Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an SiIicagel
gereinigt, wobei 4,3 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten wurden.
20
25 IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm ':
1775,1130, 1070, 1015, 970
1775,1130, 1070, 1015, 970
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
4,7 (2H, Multiplett), 4,8-5,2 (2H, Multiplett),
5,0 (2H, Multiplett)
5,0 (2H, Multiplett)
(3) 3-Oxo-6-syn(3a-hydroxy-9-methyldeca-l,8-dienyl)-7-antihydroxy-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
(XVIII)
30
In 3 ml wasserfreiem Methanol wurden 140 mg 3 Oxo - 6 - syn(3ar- hydroxy -*>- metkyldeca -1,8 - dienyl)-7-anti(p-phenylbenzoyioxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
und 75 mg wasserfreies Kaliuv jcarbonat gelöst,
wonach 25 Minuten gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch nach der gleichen Verfahrensweise
wie in Bezugsbeispiel 3 - (3) behandelt, wobei 99 mg des gewünschten Produkts in Form eines
Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmalcm"':
3400,1760,1175,1080,970
3400,1760,1175,1080,970
NMR-Spektrum (CDCl3) <5ppm:
1,60 (6H, Duplett), 3,8-4,2 (2H1 Multiplett),
4,8-5,3 (2H, Multiplett), 5,55 (2H, Multiplett)
(6) 3-Oxo-6-syn[3j8-(2-tetrahydropyranyloxy)-
9-methyldeca-l,8-dienyl]-7-anti(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan (XIX)
Nach dergleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel
6 - (5), jedoch unter Verwendung von 2,7 g 3-Oxo-6-syn-(3j8-hydroxy-9-methyldeca-l,8-dienyl)-7-antihydroxy
- 2 - oxa - eis - bicyclo[3.3.0] - octan anstelle von 3-Oxo-6-syn-(3«-hydroxy-9-methyldeca-l,8-dienyl)-7-antihydroxy-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
wurden 3,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm(IJtcni ':
1775, 1130, 1070, 1015,970
1775, 1130, 1070, 1015,970
NMR-Spektrum (CDCl3) «Spprn:
4,7 (2H, Multiplett), 4,8-5,2 (2H, Multiplett), 5,0 (2H, Multiplett)
(4) 3-Oxo-6-syn(3./?-hydroxy-9-methyldeca-l,8-dienyl)-7-anti-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
(XVIII)
(7) 3-Hydroxy-6-syn-[3ar-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyldeca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
(XX)
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel 6 - (3), jedoch unter Verwendung von 91 mg
3-Oxn - 6 - syn(3j8 - hydroxy - 9 - methyldeca -1.8 - dienyl) 7-anti-ip
- phenylbenzoyloxy) -2 -oxa- cis-bicydo[3.3.0]-octan
anstelle von 3-Oxo-6-syn(3e-hydroxy-9-methyldeca-1,8-dienyl)-7-anti(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cisbicyclo[3.3.0]-octan
wurde das gewünschte Produkt erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"':
3400, 1760, 1175, 1080,970
3400, 1760, 1175, 1080,970
NMR-Spektrum (CDCl3) <5ppm:
1,6 (6H, Duplett), 3,8-4,2 (2H, Multiplen),
4,8-5,3 (2H, Multiplett), 5,55 (2H, Multiplett)
4,8-5,3 (2H, Multiplett), 5,55 (2H, Multiplett)
60
65 Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel 3 - (7), jedoch unter Verwendung von 4,3 g 3-Oxoo-syn-ßa-tetrahydropyranyloxy^-methyldeca-l.S-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 2 - oxa - eis - bicyclo[3.3.0]-octan anstelle von 3-Oxo-6-syn-[3ar-(2-tetrahydropyranyloxyJ-S^-dimethyldeca-l.e-dienylj^-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo{3.3.0]-octan
wurden 4,1 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cm"':
3400, 1130, 1070, 1015,970
3400, 1130, 1070, 1015,970
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
4,7 (2H, Multiplett), 5,15 (IH, Triplett),
5,6 (2H, Multiplett)
5,6 (2H, Multiplett)
15
20
(8)3-Hydroxy-6-syn-[3)8-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyldeca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-2-oxa-cis-bicycIo[3.3.0]-octan (XX)
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel 3 - (7), jedoch unter Verwendung von 3,5 g 3-Oxo-6-syn-[3X2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyldeca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahyarcpyranyloxy)
- 2 - oxa - eis - bicyclo[3.3.0]-octan
anstelle von 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyldeca-l,8-dienyl}-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 2 - oxa - eis - bicyclo[3.3.0]-octan,
wurden 3,3 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm„cnT!:
3400, 1130, 1070, 1015, 970
NMR-Spektrum (CDCl3) ö ppm:
4,7 (2H, Multiplett), 5,15 (IH, Triplett),
5,6 (2H, Multiplett)
(9) 9ff-Hydroxy-llir,15ir-di-{2-tetrahydropyrany!Qxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13
(trans)-dif-.isäure (II)
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel
3 - (9), jedoch unter Verwendung von 4,1 g 3-Hydroxy-6-syn - [3ar-tetrahydropyranyloxy)-9-methyldeca
-1,8 - dienyl] - 7 -anti - (2 - tetranydropyranyloxy) - 2 oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
anstelle von 3-Hydroxy-6-syn-[3ar-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 5,9 - dimethyldecal,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-bi-
cyclopj.Oj-octan, wurden 3,6 g des gewünschten Produkts
in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmej[cm"':
3450, 3200, 2750, 1715, 1160, 1105, 1020 J5
NMR-Spektrum (CDCl3) (5 ppm:
4,73 (2H, Multiplett), 5,17 (IH, Triplett), 5,5 (4H, Multiplett)
(10) 9a-H/droxy-lla,15>di(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
(II)
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel
3 - (9), jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxyo-syn-ßjS-^-tetrahydropyranyloxy^-methyldeca-1,8-
dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyracyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo[3.3.0]-octan
anstelle von 3-Oxo-6-syn-[3ar-(2-tetrahydropyranyloxyJ-S^-dimethyldeca-l.e-dienyll^-anti-(2
- tetrahydropyranyloxy) - 2 - oxa - eis - bicyclo[3.3.0]-octan,
wurden 3,0 g cJr.r gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vTOcm"':
3450, 3200, 2750, 1715, 1160, 1105, 1020
NMR-Spektrum (CDCl3) δ ppm:
4,73 (2H, Multiplett), 5,17 (IH, Triplett),
5,5 (4H, Multiplett)
[3.3.0]-octan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde
nach der Zugabe von 15 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lösung mit 200 ml Athylacetat
verdünnt und mit drei 100-ml-Anteilen einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde
das Lösungsmittel verdampft, wobei 5,95 g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten wur-
10 den.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmajcm~l:
1780, 1165, 1125, 1035
1780, 1165, 1125, 1035
Bezugsbeispiel 7
9a-Hydroxy-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
(II)
(1) 3-Oxo-6-syn-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan
(XXIII)
in 15 ml wasserfreiem 2,3-Dihydropyran wurden
3,35 g 3-Oxo-6-syn-hydroxymethyl-2-oxa-bicyclo-
60
(2) 3-Hydroxy-6-syn-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan
(XXTV)
In 100 ml wasserfreiem Toluol wurden 5,9 g 3-Oxo-6-syn
- (2 - tetrahydropyranyloxymethvl) - 2 - oxa - bicyclo-[3.3.0]-octan
gelöst, das in BezugsUzispiel 7 - (1) erhalten worden war, und die Lösung wurde dann unter
einem Argonstrom bei -70° C gerührt Zu dieser Lösung wurden langsam 21 ml einer Diisobutylaluminiumhydridlösung
(25 g/100 m! η-Hexan) gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten bei -70° C
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden zu der Lösung langsam 180 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran
und Wasser (2:1) gegeben. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches Raumtemperatur
erreicht hatte, wurde die ausgefällte unlösliche Substanz mit Hilfe von Celite abfiltriert. Das Filtrat
wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt und mit Athylacetat extrahiert. Der
organische Anteil wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden 5,89 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm'1:
3450, 1125, 1065, 1025
3450, 1125, 1065, 1025
NMR-Spektrum (CDCl3) ö ppm:
4,6-4,8 (2H, Multiplett), 5,58 (IH, Multiplett)
(3) la-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-
3^-<2-tetrahydropyranyloxymethyl)-
cyclopentan (XXV)
Zu einer Natnummethylsulfonylcarbanion-Lösung, die aus 7,10 g 50% Natriumhydrid in Öl und 200 ml Dimethylsulfoxid
erhalten worden war, wurden bei einer Temperatur von weniger als -20° C in einem Argonstrom
32 g Triphenylphosphoniumbromid gegeben, wobei eine Ylidlösung mit roter Farbe erhalten wurde. Zu
dieser Lösung wurden 20 ml Dimethylsulfoxid, die 5,8 g 3 - Hydroxy - 6 - syn - (2 - tetrahydropyranyloxymethyl^-oxa-bicycloßJ.OJ-octan
enthielten, gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das
Reaktionsgemisch mit 500 ml einer kalten (0° C) 15%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure verdünnt und
mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und ü^er wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei die Carbonsäure in Form eines öligen Rückstands verblieb.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt. Nach dem Verdampfen des Äthers wurden 14 g des Esters als Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 140 g Silicagel der Säulenchromatographie
unterworfen, wobei 6,57 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
3480,1740,1200,1140,1120,1030 to
3,67 (3 H, Singulett), 4,23 (1 H, Multiple«), 4,80 (1 H, Multiple»), 5,50 (2 H, Multiple«)
15
(4) la-Acetoxy^a-fo-methoxycarbonyl^-cis-hexenyl)-
3jS-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-
cyclopentan (XXVI)
In einem Gemisch aus 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid wurden 6,49 g lar-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-3ji-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan gelöst und die erhaltene
Lösung wurde 2 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit
150 ml Wasser verdünnt und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck verdampft, wobei 7,26 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten
wurden.
(6) 1 tt-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3^-hydroxymethyl-cycIopentan (XXVIIl)
In 50 ml Methanol wurden 3,0 g la-Acetoxy-2a-<6-methoxycarbonyl - 2 - eis - hexeny 1) - Iß- hydroxymethyi -cyclopentan gelöst und die erhaltene Lösung in üblicher
Weise unter Verwendung von 2,0 g 5% Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei 2,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls hinterblieben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) »M^m"':
3500, 1740, 1380, 1250, 1175, 1020
2,03 (3 H, Singulett), 3,63 (2 H, Multiple«), 3,70 (3 H, Singulett), 5,28 (1 H, Multiple«)
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm<Ltcm"':
1740, 1245, 1030
2,03 (3 H, Singuicti), 3,67 (3 H, Singuiett), 4,62
(1 H, Multiple«), 5,23 (1 H, Multiple«), 5,42 (2 H, Multiple«)
(5) la-Acetoxy^ff-io-methoxycarbonyl^-cis-hexenyl)-3>hydroxymethyl-cyclopentan (XXVII)
In 150 ml wässrigem Methanol mit einem Gehalt an 10% Wasser wurden 7,20 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-3^-(2-tetrahydropyranyloxymethy!)-cyclopentan gelöst, zu der Lösung wurden 1,4 g
p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Gemisch wurde
dann 1 Stunde bei 40° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde άεζ Gemisch mit 400 ml Äther verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, um die Säure zu entfernen. Nach
dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei 5,79 g eines öligen Rückstands hinterblieben. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 g Silicagel
behandelt, wobei 5,053 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vMJcm'1:
3500, 1740, 1380, 1250, 1170, 1025
2,03 (3 H, Singulett), 3,65 (2 H, Multiplen), 3,68
(3 H, Singulett), 5,25 (1H, Multiplen), 5,45 (2 H,
Multiplen)
35
(7) la-Acetoxy-2<r-(6-methoxycarbonylhexyl)-3>formyl-cyclopentan (XXIX)
Zu einem Gemisch aus 200 ml wasserfreiem Dichlormethan und 11,7 g Pyridin wurden in einem Argonstrom bei 15° C unter Rühren 7,36 g Chromsäureanhydrid gegebt a, um das Oxydationsreagenz nach Collins
herzustellen. Die erhaltene Lösung wurde auf 3 bis 5° C abgekühlt und 2,76 g la-Acetoxy-2<r-(6-methoxycarbonylhexyl) - 3ß - hydroxymethyi - cyclopentan wurden
zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 11 Äther verdünnt. Das Gemisch
wurde dann mit einer 3%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 3%iger Chlorwasserstoffsäure, einer 5%igen
wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 2,56 g der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten wurden.
(8) 9β-Acetoxy-15-oxo-20-isopropylidenpΓost-13(trans)-ensäure-methylester (XXX)
0,495 g 50% Natriumhydrid in Öl wurde mit trocke-
nem Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen.
Das erhaltene Natriumhydrid wurde in 150 ml wasseifreiem Dimethoxyäthan suspendiert und zu dieser
Suspension wurden unter Eiskühlung in einem Argonstrom tropfenweise 2,7 g Dimethyl-2-oxo-8-methyl-7-
nonenylphosphonat gegeben. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Zu der gebildeten Lösung wurden unter Eiskühlung 2,50gl ar-Acetoxy-2ff-(6- methoxycarbonyl) -3ß- formy 1 - cyclopentan
gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt
ω Nach Beendigung derjleaktion wurden zu der gebildeten Lösung 200 ml Äther zugefügt Die organische
Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das organische
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei 4,58 g eines öligen Rückstands erhalten
wurden. Der erhaltene Rückstand wurde an einer mit Aluminiumoxid gefüllten Säule gereinigt, wobei 2,45 g
der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
1740, 1700, 1670, 1625, 1370, 1240, 1170, 1020
2,03 (3 H, Singulett), 3,64 (3 H, Singulett), 5,00 -
5,35 (2 H, Multiplen), 6,10 (1H, Duplett),
6,52 (1H, Quardruplett) |0
(9) 9ar-Acetoxy-lS-hydroxy^O-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester (XXXI)
In 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,4 g 9a- '5
Acetoxy-lS-oxo^O-isopropylidenprost-nitransJ-ensäure-methylester gelöst und die Lösung wurde unter
Rühren auf 3 bis 5° C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 210 mg Natriumhydrid gegeben und das Gemisch
wurde 1 Stunde bei 3 bis 5° C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit kalter 3%iger
wäßriger Chlorwasserstoffsäure verdünnt und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, wobei 2,5 g eines öligen Rückstands erhalten wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit
Hilfe einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei 2,36 der
gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vÄMcm ':
3500, 1740, 1245, 1020
2,0 (3 H, Singulett), 3,65 (3 H, Singulett), 4,07 (1 H, Multiplen). 5.0 - 5.4 (2 H. Multiplen). 5.50
(2 H, Multiplen)
(10) 9<r-Acetoxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-2G-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-
methylester (XXXII)
In 5 ml 2,3-Dihydropyran wurden 2,3 g 9a-Acetoxy-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester gelöst und zu der Lösung wurden 10 mg
p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wurde dann
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 200 ml Äther dem
Gemisch zugefügt. Danach wurde das Gemisch mit drei 100 ml-Anteilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, wobei 2,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v^m"1:
1740, 1375, 1240, 1200, 1020, 965
(11) 9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-l 3(trans)-ensäure (Π)
In 90 ml Methanol wurden 3,0 g 9ar-Acetoxy-15-{2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester gelöst und nach der Zugabe von
30 ml einer 5%igen wäßrigen Natriainhydroxidlösung
wurde das Gemisch 3 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt, mit 7%iger wäßriger Chlorwasserstoff
säure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei 2,6 g der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhalten wurden.
3420, 2750, 1710, 1200, 1110, 1020, 970
4,7 (IH, Multiplen), 5,0 - 5,5 (3 H, Multiplen),
6,0 (2 H, Multiplen)
9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyl)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure (II)
(1) isr-Acetoxy^ff-ifi-rnethoxycarbonyl^-cis-hexenyl)-2>formyl-cyclope'ntan (XXXV)
2,0 g la-Acetoxy^iKo-methoxycarbonyW-cis-hexenyl)-3jS-hydroxymethyl-cyclopentan wurden in gleicher
Weise wie in Bezugsbeispiel 7 - (7) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 1,95 g der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten wurden.
(2) 9a-Ace toxy-15-oxo-20-isopropylidenprost-5(cis),
13(trans)-diensäure-methylester (XXXVI)
1,95 g la-Acetoxy^flKo-methoxycarbonyl^-cis-hexenyl)-3jS-formyl-cyclopenian wurden in gleicher V/eise
wie in Bezugsbeispiel 7 - (8) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 2,53 g der gewünschten Verbindung in Form
eines Öls erhalten wurden.
1735, 1695, 1670, 1630, 1370, 1240, 1160, 1030
2,02 (3 H, Singulett), 3,65 (3 H, Singulett), 5,0 -5,5 (3 H, Multiplen), 6,10 (1 H, Duplett), 6,72 (1 H,
Quadraplett)
40
(3) 9a-Acetoxy-15-hydroxy-20-isopropyliden-5(cis),
13(trans)-diensäure-methylester (XXXVII)
2,58 g 9ff-Acetoxy-15-oxo-20-isopropylidenprost-5-(cis),13(trans)-diensäure-methyester wurden in gleicher
Weise wie in Bezugsbeispiel 7 - (9) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 2,24 g der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten wurden.
55
3500, 1740, 1370, 1240, 1160, 1020, 965
2,01 (3 H, Singulett), 3,67 (3 H, Singulett), 4,08 (IH, Multiplen), 5,0 - 5,6 (5 H, Multiplen)
(4)9e-Acetoxy-15-{2-tetrahydropyranyloxy)-20-iso-
propyllidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-„ methylester (XXXVm)
2,20g 9β-Acetoxy-15-hydroxy-20-isopropyliden-
prost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester wurden in
gleicherweise wie in Bezugsbeispiel 7 - (10) umgesetzt
und aufgearbeitet, wobei 2,90 g der gewünschten Ver-
bindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vm(Ctcm"':
1740, 1370,1240, 1200, 1015, 970
(5) 9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure (II)
In 80 ml Methanol wurden 2,91 g 9a-Acetoxy-15-(2-tetrahydropyranyl - 20 - isopropylidenprost - 5 (eis), 13 -(trans)-diensäure-methylester gelöst und nach Zugabe
von 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde das Gsmisch 3 Stunden bei 40° C gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit 7% wäßriger
ChlorwasserstofTsäure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Wasser gewa-
sehen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel ivurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei 2,51 g der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten wurden.
3450,3150,2650,1710,1200,1130,1110,1015,965
ίο 4,70 (IH, Multiplen), 4,95 - 5,60 (5 H, Multi-
plett), 5,90 (2 H, Multiplett)
Claims (14)
1. Prostansäurederivate der Formel
O
OH R
in der A eine Äthylengruppe oder eine cis-Vinylengruppe bedeutet, R1 und R gleich oder verschieden
sind und jeweils für ein Wasserstoßatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten und R5 ein WassersioSatöm öder eine
Hydroxygruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
2. 9-Oxo-lle,15ß(oderj8)-dihydroxy-17>methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und ihre
pharmazeutisch geeigneten Salze.
3. 9-Oxo-llff,15«(oderjS)-dihydroxy-17>methyl-20 - isopropylidenprost - 13(trans) - ensäure - methylester.
4. Kaliumsalz der 9-Oxo - Ilir,15a(oderj8) - dihydroxy-17
>methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure.
5. 9-Oxo-lla,15a(oder^)-dihydroxy-17>methyl-20 - isopropylidenprost - 5(cis),13(trans) - diensäure
und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
6.9-Oxo- ll<r,15a(oderß) - dihydroxy- 17>methyl -20 - isopropylidenprost - 5(cis),13(trans) - diensäure -methylester.
7.9-Oxo-lle,15e(oderje)-dihydroxy-20-isopropylidenprost - 13(trans) - ensäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
8.9-Oxo-llff,15a(oder^)-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
9. 9-Oxo-15a(oderjS)-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
10. 9-Oxo-15o(oder^)-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester.
11. Kaliumsalz der 9-Oxo-15a(oderj8)-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure.
12. ^-Oxo-lSoOSJ-hydroxy^O-isopropylidenprost-5(eis),13(trans)-diensäure und ihre pharmazeutisch
geeigneten Salze.
13. 9-Oxo-15e(oder^)-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester.
14. Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel
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