CH617676A5

CH617676A5 -

Info

Publication number: CH617676A5
Application number: CH707975A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Lerch; Milos Dr Babej; Wilhelm Dr Bartmann; Rudolf Dr Kunstmann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-06-04
Filing date: 1975-06-02
Publication date: 1980-06-13
Also published as: ES454307A1; AU8178975A; IE41834L; AT351685B; US4078081A; ES437058A1; DE2426853A1; CA1064922A; LU72628A1; BE829865A; IE41834B1; ATA420475A; GB1515315A; SE7506406L; JPS516948A; DK246375A; FR2273528B1; FR2273528A1; IL47402A0; NL7506452A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, natürlichen Prostaglandinen nahestehender Cyclopen-tanderivate, welche der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel (I) entsprechen.

Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkungen verantwortlich, von denen hier nur die Beeinflussung der Kontraktionen der glatten Muskulatur und des Blutdruckes erwähnt seien. Bezüglich weiterer pharmakologischer Eigenschaften, siehe unter anderem M.F. Cuthbert «The Prostaglandins», Pharmacological and Therapeutic Advances, William Heinemann Medicai Books Ltd., London 1973. Bezüglich der Herstellungsmethoden sei auf N.M. Weinshenker, N.H. Andersen in The Prostaglandins, ed. by P. W. Ramwell, Plenum Press N.Y. - London, Vol. 1 (1973) S. 5, verwiesen.

Die Symbole in Formel (I) haben bevorzugt die nachstehend aufgeführten Bedeutungen:

R3 Methyl oder Äthyl;

R4 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Rs unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine CO-Gruppe ersetzt sein kann, einen unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen durch eine Cyanogruppe oder eine C2-C4-Alkoxycarbonylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei als besonders bevorzugte Bedeutungen für Rs Wasserstoff und Tetrahydropyranyl und als weitere besonders geeignete Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Octyl, Benzyl, Methoxymethyl, Thiomethoxymethyl, 1-Methoxyäthyl, Ace-tonyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, Cyanomethyl, Cyanoäthyl, Cya-nopropyl, Äthoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyläthyl, Ace-tyl, Octanoyl, Succinoyl, 2-Carboxybenzoyl, Methoxycarbo-nyl und Äthoxycarbonyl zu nennen sind;

U eine Polymethylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder von den übrigen genannten Gruppen diejenigen, in denen R6 bzw. R7 einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und

X, W und V zusammen eine gegebenenfalls verzweigte Kette mit bis zu 10 Gliedern, wobei, falls V einen Phenylen-oder Phenoxyrest darstellt, die Reste U und W in o-, m- oder p-Stellung zueinander angeordnet sein können.

Die Verbindungen der Formel (I) werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel (I) können durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen, worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, übergeführt werden.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel (III), die nach der in der BE-PS 766 521 beschriebenen Methode hergestellt werden können, zu Verbindungen der Formel (IV) kann nach Methoden erfolgen, wie sie für die Addition von Wasserstoff an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen an sich bekannt sind, z. B. durch katalytische Hydrierung, chemische oder mikrobiologische Reduktion.

Für die katalytische Hydrierung eignen sich Metalle, wie Kobalt, Iridium, Rhodium, vorzugsweise Nickel, Palladium und Platin in feinverteilter Form, gegebenenfalls auf Trägern, wie Calcium-, Strontium- oder Bariumsulfat, Calcium-, Strontium- oder Bariumcarbonat, Aluminiumoxyd, Kieselgur oder Aktivkohle. Weiterhin eignen sich für die katalytische Hydrierung Katalysatoren, wie Nickelborid, Nickel- oder Kupfer-chromit, Rutheniumoxyd oder lösliche Metallkomplexe, wie Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid oder Tris-(triphe-nyIphosphin)-rutheniumdichlorid. Für die Hydrierung eignen sich auch Metallsalze, wie Nickelchlorid oder Kobaltchlorid, zusammen mit komplexen Hydriden, wie NaBH4 oder Li-thium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, wie beispielsweise in Tetr. Lett. 1968, 6313 beschrieben.

Für die katalytische Hydrierung können, je nach Aktivität des Katalysators, Temperaturen von 0 bis 150° C, vorzugsweise 20 bis 60° C, und Wasserstoffdrücke von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise Normaldruck, angewendet werden.

Als Lösungsmittel eignen sich solche, die unter den gewählten Bedingungen nicht reduziert werden, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahy-drofuran, 1,2-Dimethoxyäthan und Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert.-ButanoI, Ester, wie Äthylacetat, Carbonsäuren, wie Eisessig, dipolar-aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Bei der katalytischen Hydrierung von Verbindungen der Formel (III), worin R5 Tetrahydropyranyl oder 1-Alkoxy-alkyl bedeutet, in protischen Lösungsmitteln, wie Äthanol,

wird in Gegenwart katalytischer Mengen von Säure dieser Rest abgespalten und gegen Wasserstoff ersetzt. Als chemisches Reduktionsmittel kommt z. B. Diimin (vgl. J. org. Chem. 30 [1965] 3985) in Betracht.

Die bei der Hydrierung erhaltenen Produkte können in üblicher Weise aufgearbeitet und, gegebenenfalls chromatographisch, gereinigt werden.

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Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wobei man zweckmässigerweise in einer inerten Atmosphäre und bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zu 140° C arbeitet. Die Umsetzung kann in besonders vorteilhafter Weise durchgeführt werden, indem man wie folgt vorgeht.

Man löst eine Verbindung der Formel (IV), in welcher Rs vorzugsweise den Tetrahydropyranyl- oder einen niedermolekularen 1-Alkoxyalkylrest bedeutet, in einem absoluten, apro-tischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xy-lol. und fügt 1 bis 1,5 Mol einer wasserfreien Base, vorzugsweise Natriumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat, zu und rührt 30 Minuten bis 3 Stunden in inerter Gasatmosphäre bei Raumtemperatur. Danach gibt man 1 bis 2 Mol eines Halogencarbonsäureesters der Formel (V) zu und rührt bei Temperaturen zwischen 20 und 140° C - je nach Reaktivität der eingesetzten Halogenverbindung — zwischen 1 und 20 Stunden unter Sauerstoffausschluss (siehe auch BE-PS 766 521). Anschliessend arbeitet man in üblicher Weise auf, wobei man die meist als Öl anfallenden Verbindungen chromatographisch reinigt.

Als Halogencarbonsäureester der Formel (V) sind solche bevorzugt, in denen Hai Brom oder Jod bedeutet. Es seien beispielsweise genannt:

7-Jod-heptansäureäthylester 7-Jod-2-methylheptansäureäthylester 7-Jod-3 -methylheptansäureäthylester 7-Jod-4-methylheptansäureäthylester 7-Jod-5-methylheptansäureäthylester 7-Jod-6-methylheptansäureäthylester 7-J od-2-äthylheptansäureäthylester 7-Jod-3 -äthylheptansäureäthylester 7-Jod-4-äthylheptansäureäthylester 7-J od-5-äthylheptansäureäthylester 7-J od-6-äthylheptansäureäthylester 7-Jod-3 -propylheptansäureäthylester 7-Jod-4-propylheptansäureäthylester 7-Jod-5-propylheptansäureäthylester

7-Jod-2-n-butyIheptansäureäthylester 6-Jod-hexansäureäthylester 6-Jod-2-methylhexansäureäthylester 6-Jod-2-n-butylhexansäureäthylester

6-Jod-2-äthylhexansäureäthylester 5-Jodpentansäureäthylester 5-Jod-2-methyl-pentansäureäthylester

5-Jod-2-äthylpentansäureäthylester 4-Jod-3-methylbutansäureäthylester

8-Jodoctansäureäthylester 4-Bromcrotonsäureäthylester

4-Brom-3-methylcrotonsäuremethylester

7-Jod-3-oxa-heptansäuremethylester 7-Jod-3 -oxa-heptansäureäthylester 7-Jod-2-methyl-3-oxa-heptansäureäthylester 7-Jod-3-methyl-4-ocaheptansäureäthylester 7-Brom-3-oxa-cis-5-heptensäuremethylester

7-Brom-3-oxa-trans-5-heptensäuremethylester

6-Jod-3-oxa-hexansäureäthylester

5-J od-3-oxa-pentansäuremethylester

8-Brom-4-oxa-cis-6-octensäuremethylester

7-Jod-5,5-dimethyl-heptansäureäthylester 7-Jod-6,6-dimethyl-3-methyl-2,4-heptadiensäureäthylester 4-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester

3-(3 -J odpropyl )-benzoesäureäthylester 2-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthylester

2-(4-Jodbutyl)-benzoesäureäthylester

4-Brommethylhydrozimtsäureäthylester

3-Brommethylhydrozimtsäureäthylester

2-Brommethylhydrozimtsäureäthylester

4-(3-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester

4-(2-Brommethylphenyl)-buttersäureäthylester

4-(2-Jodäthoxy)-benzoesäureäthylester

4-(3-Jodpropoxy)-benzoesäureäthylester

3-(2-Jodäthoxy)-benzoesäureäthylester

2-(3-Jodpropoxy)-benzoesäureäthylester

4-Brommethylbenzoesäureäthylester.

Die bei der Umsetzung erhaltenen Ester der Formel (I) stellen öle dar, die direkt oder nach chromatographischer Reinigung, z. B. an Kieselgel, dem vorgesehenen Verwendungszweck zugeführt oder für weitere Umsetzungen eingesetzt werden können.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin Rs einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, oder eine 1-Alkoxyalkylgruppe bedeutet, können durch Solvolyse unter schonenden Bedingungen in die entsprechenden Verbindungen, worin R5 Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden. Zweckmässigerweise führt man die Solvolyse in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem niedermolekularen absoluten Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, mit einem sauren Katalysator, beispielsweise einer anorganischen oder organischen ein- oder mehr-basigen Säure oder einem sauren Ionenaustauscher, bei Temperaturen von 0 bis 60° C, durch.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin Rs Wasserstoff bedeutet, können durch Verätherung in entsprechende Verbindungen, worin R5 einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, der jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung aufweist, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyan- oder niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, bedeutet, übergeführt werden.

Die Verätherung kann nach den Methoden der Alkylie-rung durch Umsetzung mit einem den Rest R5 abgebenden Mittel, z. B. Methyljodid, Bromessigsäureäthylester, Chlor-acetonitril, Chloraceton oder w-Bromacetophenon, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, erfolgen. Ausserdem kann die Verätherung durch Addition an eine entsprechende Verbindung mit aktivierter Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bewirkt werden. Hierfür geeignete Verbindungen sind beispielsweise cyclische oder offenkettige Vinyläther, wie Di-hydropyran oder Äthylvinyläther oder Vinylthioäther, die in Gegenwart saurer Katalysatoren, z. B. p-ToluoIsulfonsäure, BF3-Ätherat oder saure Ionenaustauscher, eingesetzt werden, oder «^'-ungesättigte Ketone oder Säurederivate, wie Methyl-vinylketon, Acrylsäuremethylester oder Acrylnitril, die in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumtertiärbutylat, Natriummethylat oder basische Ionenaustauscher, eingesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet, lassen sich ausserdem durch Acylierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Rs einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Acylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführen.

Als Acylierungsmittel eignen sich Säureanhydride, wie Acetanhydrid, Säurechloride, wie Benzoylchlorid, sowie Chlorameisensäureäthylester. Die Acylierung wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oderTri-äthylamin, vorgenommen.

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Wie bereits erwähnt, können erhaltene Verbindungen der Formel (I) zu entsprechenden Verbindungen, worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, reduziert werden. Die Reduktion wird zweckmässigerweise mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. einem Metallboranat, vorzugsweise einem Alkaliboranat, wie Natriumborhydrid, oder mit Zinkborhydrid in ätherischer oder alkoholischer Lösung, vorzugsweise in absolut alkoholischer Lösung, durchgeführt. Dabei kann man bei Temperaturen zwischen -10 und + 60° C arbeiten; im allgemeinen hat sich eine Temperatur von 0 bis 10° C bewährt.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die derart reduzierten Ester der Formel (I) in die entsprechenden Halbester übergeführt werden können, wenn man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahy-drofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, mit einer Base, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd, oder Natriumcarbonat verseift. Dabei wird nur die Estergruppe mit dem Rest R4 gespalten. Das Verfahrensprodukt kann dann als Salz oder als freie Säure isoliert werden. Als Salze sind solche mit physiologisch verträglichen Kationen, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallionen, bevorzugt. Weitere geeignete Kationen sind die von organischen Basen, wie Benzylamin, Morpholin oder Piperidin, oder von Amino-carbonsäureestern, wie Glutaminsäurediäthylester, abgeleiteten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Cyclopentanderivate können in Form ihrer Stereoisomere vorliegen, und zwar, falls R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, bezüglich der Positionen 8 und 12 und, falls eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, bezüglich der Positionen 8, 9 und 12. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für den vorgesehenen Verwendungszweck in Form ihrer Isomerengemische eingesetzt werden. Sollen die Isomere in reiner Form erhalten oder einzelne oder mehrere Isomere angereichert werden, so kann dies mit Hilfe üblicher Trennverfahren, wie Dünnschicht- oder Säulenchromatographie, bewerkstelligt werden.

Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens können ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: (5RS,3"SR)-l-(6'-Isobutyloxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäu-remethylester (5RS,3"SR)-(6' -Methoxycarbonylhexy 1) -2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyr|-cyclo-pentancarbonsäurebutylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-oxa-trans-2'-hexe-nyl)-2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3"'SR)-l-[3'-(4"-Äthoxycarbonylphenyl)-pro-pyl]-2-oxo-5-[3"'-äthoxyäthoxy)-l"'-octyll-cycIopen-tancarbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-2'-methyl-trans-2'-hexenyI)-2-hydroxy-5 -(3 ' ' -hydroxy-1 " -octy 1) -cyclopentancar-bonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-0X0-5-(3 " -methoxymethoxy-1 " -octyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Octyloxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3"-propionyloxy-l"-octyl)-cyclopentancar-bonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonyl-5',5'-dimethylhe-xyl)-2-oxo-5-(3"-benzoyloxy-l"-octyl)-cyclopentan-carbonsäuremethylester (5RS,3"'SR)-l-[3'-(2"-Äthoxycarbonylphenoxy)-pro-

pyl]-2-oxo-5-(3"'-hydroxy-r"-octyl)-cyclopentancarbon-säureäthylester

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(5RS,3"SR)-l-(6-Äthoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-2-oxo-5-(3"-benzyloxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyldecyl)-2-oxo-

5 -(3 " -äthoxycarbonylmethoxy- l"-octyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-oxahexyl)-2-oxo-5-(3 "-methoxy-1 "-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

(5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonylbenzyl)-2-oxo-

5-(3"-carboxyäthylcarbonyloxy-l"-octyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-hydroxy-5-(3"-heptadecanylcarbonyloxy-l"-octyI)-cyclopen-tan-carbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6-Äthoxycarbonylnonyl)-2-oxo-

5-(3"-cyanoäthoxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

(5RS,3"'SR)-l-[2"-(Äthoxycarbonyläthyl)-benzyl]-2-oxo-5-[3"'-(3""-oxobutoxy)-l"'-octyl]-cyclopen-tancarbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(7'-Methoxycarbonylheptyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2" '-tetrahydropyranyloxy)-1 "-octyll-cyclo-pentancarbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(5'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-hydroxy-5-(3 " -hydroxy-1 ' ' -octyl) -cyclopentancarbonsäureäthyl-ester

(5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-5'-oxa-cis-2'-hexenyl)-2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancar-bonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-

5-(3"-propyloxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-âthylestër

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-(3"-octyIoxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-

5-(3"-phenacyloxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-

5-(3"-cyanmethoxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-

5-(3"-thiomethoxy-methoxy-l"-octyl)-cyclopentan-carbonsäureäthylester (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-

5-(3"-äthoxycarbonyloxy-l"-octyl)-cyclopentancarbon-säureäthylester.

Überraschenderweise haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die, wie eingangs festgestellt wurde, strukturell den natürlichen Prostaglandinen nahe verwandt sind,

eine starke prostaglandinantagonistische Wirkung. Gibt man beispielsweise zum isolierten Meerschweinchenileum oder -uterus eine Lösung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Wasser und fügt zu dieser Lösung beispielsweise Prostaglandin E2 oder F2a in Konzentrationen, die das isolierte Ileum oder den isolierten Uterus normalerweise zu starken Kontraktionen anregen, dann ist je nach den angewendeten Konzentrationen nur ein abgeschwächter oder kein spasmogener Effekt der Prostaglandine E2 und F2a nachzuweisen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können wegen ihrer antagonistischen Wirkung gegenüber den natürlichen Prostaglandinen als Arzneimittel verwendet werden.

Insbesondere ist die Hemmung oder Unterdrückung einer oder mehrerer der vielen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine - z. B. der spasmogenen Wirkung auf bestimmte glatte Muskeln - sehr erwünscht.

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form ihrer wässrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln, z. B. ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid oder Dime-thylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern, wie Polyvinylpyrrolidon, zur Anwendung gelangen. Als Zubereitungen kommen neben den üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen auch Tabletten in Betracht. Bevorzugt sind ferner örtlich anwendbare Zubereitungen, wie Crèmes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für sich allein oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, wie z. B. Prostaglandinsynthetasehem-mern, wie dem Natriumsalz der Acetylsalicylsäure, zur Anwendung gelangen.

Für die enterale und parenterale Applikation beträgt die Tagesdosis allgemein 5 bis 500 mg, bevorzugt 5 bis 100 mg, die Einheitsdosis 5 bis 50 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.

Weiterhin stellen die oben beschriebenen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese neuer Prostaglandine dar.

Beispiel 1

a) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-

l'-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester

In einer Hydrierapparatur werden 1,83 g (5 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-trans-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester in 30 ml absolutem Äthanol mit 150 mg 10% Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (nach etwa 2 Stunden) wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt.

Der ölige Rückstand stellt reines Produkt dar, das gleiche chromatographische Eigenschaften wie das Ausgangsmaterial besitzt.

RF = 030 (Cyclohexan/Essigester 8:2); 051 (Benzol/Aceton 9:1) (Kieselgelplatten).

Im NMR-Spektrum fehlt jedoch im Vergleich zum Ausgangsmaterial das Multiplett für die olefinischen Protonen bei 5,4 bis 5,75 ppm. MNR-Signale bei 4,68 ppm (breites Singu-lett); 425 ppm (Quadruplett), das teilweise von einem Multiplett zwischen 3,2 und 4,2 ppm überlagert wird.

b) (5RS,3"SR)-1 -(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-

cyclopentancarbonsäureäthylester

1,83 g (5 mMol) (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetra-hydropyranyloxy)-l'-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthyl-ester werden in 20 ml trockenem Toluol bei Raumtemperatur mit 675 mg (6 mMol) Kaliumtertiärbutylat 30 Minuten unter Argon gerührt und nach Zugabe von 3,0 g (10 mMol) 7-Jod-5-methylheptansäureäthyIester 8 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Die dünnschichtchromatographische Analyse (Cyclohexan/Äther 1:1 auf Al2ö3-Platten) zeigt das Ende der Reaktion an. Man verdünnt mit 100 ml Benzol, wäscht die kalte organische Phase mit Wasser, das 3 ml 2n NaH2P04-Lö-sung enthält, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Der Rückstand wird an 120 g Kieselgel (Merck) mit 1,5 1 eines Gemisches von Cyclohexan/Essigester 9:1 chromatogra-phiert und das Eluat in 90 gleiche Fraktionen aufgeteilt. Die Fraktionen 43 bis 69 ergaben nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 1,51 g (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyl-oxy )-1 "-octyl ]-cyelopentancarbonsäureäthylester.

R(. = 0,26 (Cyclohexan//Essigester 85:15 auf Si02-Platten)

NMR: 4,62 ppm (1 H, breites Singulett), 3,2 bis 4,2 ppm (Multiplett), teilweise überlagert von Quadruplett bei 4,15 ppm (4H).

Beispiel 2

(5RS,3"SR)-l-(6'-ÄthoxycarbonyI-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-

äthylester

2,4 g (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methyl-hexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-oc-tyll-cyclopentancarbonsäureäthylester und 150 mg p-Toluol-sulfonsäure werden in 160 ml abs. Äthanol bei 40° C unter Argon gerührt. Nach 4 bis 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Reaktionslösung wird mit Triäthylamin auf pH 7 bis 8 gebracht, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Durch Chromatographie an 130 g Kieselgel mit 2,11 Cyclohexan/Essigester 8:2 erhält man 108 Fraktionen. Das Produkt (1,4 g) wird durch Eindampfen der Fraktionen 52 bis 99 im Vakuum isoliert.

RF = 0,29 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). Im NMR fehlt das für die Tetrahydropyranyläthergruppie-rung charakteristische Signal bei etwa 4,65 ppm.

Beispiel 3

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-

2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-oc-tyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Zu 538 mg (1 mMol) (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycar-bonyl-3'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropy-ranyloxy)-l"-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester in 15 ml abs. Äthanol gibt man portionsweise 115 mg (3 mMol) Natriumborhydrid.

Es wird 2 Stunden unter Argon gerührt, bei 0° C mit Eisessig auf pH 7 gebracht und das Lösungsmittel im Vakuum bei 20° C Badtemperatur abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die organische Phase mit MgS04 getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde an 15 g Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 85:15 chromatographiert.

RF = 039 (Cyclohexan/Essigester 7:3).

Die NMR-Spektren der beiden Isomeren sind nahezu identisch: 4,63 ppm (breites Singulett), 3,2 bis 4,3 ppm (Quadruplett, überlagert von Multiplett).

Beispiel 4

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancarbon-

säureäthylester 300 mg (5RS,3"SR)-l-(6'-ÄthoxycarbonyI-3'-methyl-hexyl) -2 -hydroxy-5-[3 ' ' - (2"' -tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester werden analog der in Beispiel 2 beschriebenen Methoden mit p-Toluolsulfon-säure in Äthanol behandelt und analog aufgearbeitet.

Die Chromatographie an 15 g Kieselgel ergibt ein farbloses Öl mit einem Rp-Wert von 0,49 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1 ).

Beispiel 5

(5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-3'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopen-

tancarbonsäureäthylester Man rührt 420 mg (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbo-nyl-3'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-[3"-(2"'-tetrahydro-pyrany!oxy)-l"-octyl ]-cyclopentancarbonsäureäthylester mit 7 ml 0,6n NaOH und 10 ml Methanol 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Das Lösungsmittel wird bei 25° C Badtemperatur im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

nach Zugabe von Äther und Wasser mit verdünnter HCl unter starker Kühlung auf pH 2 gebracht.

Die organische Phase wird säurefrei gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Das Rohprodukt wird an 40 g Kieselgel mit Cyclohexan/ Aceton 7:3 chromatographiert.

Rf = 039 (Cyclohexan/Aceton 1:1)

NMR: 4,66 ppm (1H); 3,3 bis 4,5 ppm (5H).

Beispiel 6

(5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-3'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-

äthylester a) 450 mg (5RS,3"SR)-l-(6'-Carboxy-3'-methylhe-xyI)-2-hydroxy-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyloxy)-l"-oc-tyll-cyclopentancarbonsäureäthylester in 10 ml Äthanol und 4 ml 2 % wässriger Oxalsäure werden 90 Minuten bei 70° C unter Argon erwärmt. Die Reaktionslösung wird bei reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Äther und gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl an 40 g Si02 mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig 50:50:1 chromatographiert.

Rf = 024 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1).

NMR: 4,9 ppm (3 Hydroxylprotonen, breites Singulett), 3,8 bis 4,3 ppm (4H, Multiplett).

b) 300 mg (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-me-thylhexyl)-2-hydroxy-5-(3 ' '-hydroxy-1 ' '-octyl)-cyclopen-tancarbonsäureäthylester, 5 ml 0,6n NaOH und 7 ml Methanol werden unter Argon 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit 2n HCl auf pH 1 bis 2 gebracht. Das Produkt wird in Äther aufgenommen und, wie unter 8a) beschrieben, gereinigt.

Beispiel 7

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"' -tetrahydropyranyloxy ) -1 " -octy 1]-cyclopentancarbonsäureäthylester

Versuch analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-1-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-l'-octyl]-cyclopentan-carbonsäureäthylester und 7-Jod-3-methylheptansäureäthyl-ester.

RF = 0,55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 6:4).

Das NMR-Spektrum ist mit dem des Produktes aus Beispiel 2 fast deckungsgleich.

Beispiel 8

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-cis-2'-hexenyl)-2-oxo-

5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl|-cyclopen-tancarbonsäureäthylester

Versuch analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-l'-octyl]-cyclopentancar-bonsäureäthylester und 7-Jod-cis-5-heptensäureäthylester.

RF = 025 (Cyclohexan/Essigester 85:15).

NMR: 5,5 bis 5,8 ppm (2H, Multiplett).

Beispiel 9

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-oxahexyl)-2-oxo-

5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopen-tancarbonsäureäthylester

Versuch analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-l'-octyll-cyclopentancar-bonsäureäthylester und 7-Jod-3-oxaheptansäureäthylester.

Rf = 037 (Cyclohexan/Essigester 7:3).

NMR: 3,2 bis 4,7 ppm (12H).

617 676

Beispiel 10

(5RS,3"SR)-l-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-cis-2'-hexe-nyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-oc-tyll-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-1 '-octyl|-cyclopentan-carbonsäureäthylester und 7-Brom-3-oxa-cis-5-heptensäure-methylester.

Rf = 0,33 (Cyclohexan/Essigester 8:2).

NMR: 5,5 bis 5,8 ppm (2 olefinische H), 4,65 ppm (1 H).

Beispiel 11

(5RS,3"'SR)-l-[3'-(4"-ÄthoxycarbonylphenyI)-pro-pyl]-2-oxo-5-[3"'-(2""-tetrahydropyranyloxy)-l'"-oc-

tyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-l'-octyll-cyclopentancar-bonsäureäthylester und 4-(3-Jodpropyl)-benzoesäureäthyl-ester.

Rp = 0,60 (Cyclohexan/Essigester 1:1).

NMR: 7,6 ppm (4H, A2B2); 4,65 ppm (1 H), 4,55 bis 3,3 ppm (7H).

Beispiel 12

(5RS,3"'SR)-l-[3'-(2"-Äthoxycarbonylphenoxy)-pro-pyll-2-oxo-5-[3"'-(2""-tetrahydropyranyloxy)-l'"-oc-

tyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Versuch analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-l'-octyl]-cyclopentan-carbonsäureäthylester und 2-(3-Jodpropoxy)-benzoesäure-äthylester.

Rp = 039 (Cyclohexan/Essigester 7:3).

NMR: 6,8 bis 7,9 ppm (4 H, Multiplett), 4,65 ppm (1 H, breites Singulett), 3,2 bis 4,6 ppm (9 H, Multiplett).

Beispiel 13

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-äthylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hydroxy-l"-octyI)-cyclopentancarbonsäureäthylester Herstellung analog Beispiel 2 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äth-oxycarbonyl-4'-äthylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahy-dropyranyloxy)-l"-octyll-cyclopentancarbonsäureäthylester (Beispiel 3).

RF = 035 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). NMR: 4,18 ppm (Quadruplett, 4 H), 3,60 ppm (breites Multiplett, 1H).

Beispiel 14

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-äthylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester Herstellung analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5 - [3 ' - (2" -tetrahydropyranyloxy) -1 ' -octyl] -cy clopentancar-bonsäureäthylester und 7-Jod-5-äthylheptansäureäthylester. Rp = 033 (CHC13).

NMR: 4,6 ppm (breites Signal, 1 H), Quadruplett bei 4,15 ppm (4H), teilweise überlagert von Multiplett.

Beispiel 15

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-äthylhexyl)-2-oxo-5-(3" -hydroxy-1 ' ' -octyl)-cy clopentancarbonsäureäthylester Herstellung analog Beispiel 2 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-3'-äthylhexyl)-2-oxo-5-[3"-2"'-te-trahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopentancarbonsäure-äthylester.

Rp = 0,14 (CHCU).

NMR: 3,95 bis 4,2 ppm (Quadruplett, 4 H), 3,4 bis 3,8 ppm (breites Multiplett, 1H).

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617 676

Beispiel 16

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-methylhexyI)-2-oxo-5-[3"-(2'"-tetrahydropyranyIoxy)-l"-octyI]-cy-

clopentancarbonsäureäthylester Herstellung analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5 - [3 ' - (2" -tetrahydropyranyloxy) -1 ' -octyl] -cyclopentancar-bonsäureäthylester und 7-Jod-4-methylheptansäureäthylester. Rf = 0,48 (Chloroform/Essigester 9:1).

Beispiel 17

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

Herstellung analog Beispiel 2 aus (5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopentan-carbonsäureäthylester.

Rp = 025 (Chloroform/Essigester 9:1).

NMR: 0,7 bis 1,1 ppm (Multiplett, 6 H), 3,6 ppm (Multiplett, 1 H), 4,15 (Quadruplett, 4 H).

8

Beispiel 18

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-2'-methylhexyl)-2-oxo-5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester s Herstellung analog Beispiel lb) aus (5RS,3'SR)-2-Oxo-5-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-l'-octyl]-cyclopentancar-bonsäureäthyleester und 7-Jod-6-methylheptansäureäthylester. Rf = 0,59 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1).

io Beispiel 19

(5RS,3"SR)-l-(6'-Äthoxycarbonyl-2'-methylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hydroxy-l"-octyl)-cyclopentancarbonsäure-äthylester

Herstellung analog Beispiel 2 aus (5RS,3"SR)-15 1 -(6'-Äthoxycarbonyl-2'-methylhexyl)-2-oxo-

5-[3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-l"-octyl]-cyclopen-tancarbonsäureäthylester.

Rp = 0,38 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1). NMR: 3,9 bis 4,2 (Quadruplett, 4 H), 3,4 bis 3,8 (Multi-20 plett, 1H).

Claims

617 676

1-Alkoxyalkylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Säure zu der entsprechenden Verbindung, worin Rs Wasserstoff be-

45 deutet, solvolysiert.

2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt 60 ist, bedeutet, überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin die Symbole R1 bis R4, U, V, W und X die angegebene

40 Bedeutung haben und Rs einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, oder eine

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

,co2r-

R

-c = c-

oder

R6 R7

I I

-c = c-

R'

oder wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;

V eine Einfachbindung, Sauerstoff oder eine Gruppe der Formel

R

i oder -C-

è 7

r'

oder wobei R6 und R7 die angegebene Bedeutung haben;

W eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel

R

8

î

' 9

Ry wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und

X eine -(CH2)n-Gruppe, wobei n Null oder eine Zahl von 1 bis 5 darstellt,

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III)

(iii)

'ch2-u-v-w-x-c02r

I

òr5 (i)»

worin

R1 und R2 zusammen Sauerstoff;

R3 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

R4 Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

Rs Wasserstoff, einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, der jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung aufweist, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyan- oder niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die -CH2-Gruppe in 2-Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom ersetzt ist, einen aliphatischen, cycloali-phatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe;

U eine -(CH2)m-Gruppe, wobei m Null oder eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder eine Gruppe

15

reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel (IV)

0

(iv)

anschliessend in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Basen mit einem Halogencarbonsäureester der Formel (V)

Hal-CH2—U—V—W—X-COOR4 (V),

35

worin Hai Halogen bedeutet, umsetzt.

3

617 676

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin die Symbole R1 bis R4, U, V, W und X die angegebene Bedeutung haben und Rs Wasserstoff bedeutet, durch Verso ätherung in eine entsprechende Verbindung, worin Rs einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, der jedoch keine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-55 Mehrfachbindung aufweist, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyan- oder niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die -CH2-Gruppe in

4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung nach den Methoden der Alkylierung durch Umsetzung mit einem den Rest R5 abgebenden Mittel bewirkt.

65

5. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung durch Addition an eine entsprechende Verbindung mit aktivierter Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bewirkt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin die Symbole R1 bis R4, U, V, W und X die angegebene Bedeutung haben und R5 Wasserstoff bedeutet, durch Acylie-rung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R5 einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Acylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet und die anderen Symbole die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel (I), worin R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, herstellt und diese reduziert.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, R4 Wasserstoff oder ein physiologisch verträgliches ein- oder mehrwertiges Kation darstellt, Rs die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Acylrestes mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder einer niederen Alkoxycarbonylgruppe hat und die verbleibenden Symbole die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel (I), worin R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, herstellt, diese zu einer Verbindung der Formel (I), worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, reduziert, die so erhaltene Verbindung verseift und das Verfahrensprodukt als Salz oder als freie Säure isoliert.