AT403693B - N-(phenylethyl-beta-ol)aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
N-(phenylethyl-beta-ol)aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT403693B AT403693B AT0142793A AT142793A AT403693B AT 403693 B AT403693 B AT 403693B AT 0142793 A AT0142793 A AT 0142793A AT 142793 A AT142793 A AT 142793A AT 403693 B AT403693 B AT 403693B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compound
- trans
- cis
- tetrahydrofuran
- nmr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 73
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 210
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 61
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- -1 phenylethyl- Chemical group 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 58
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 36
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1NC=2C=CC=C(C=2C=1)OC)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)[C@@H]1CCNC1=O JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WNRVBQZTUBUPBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxolan-2-yl]hexoxy]oxane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2OC(CCCCCCOC3OCCCC3)CC2)=C1 WNRVBQZTUBUPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DTGZORBDGLEVNY-UHFFFAOYSA-N 2-propyloxolane Chemical class CCCC1CCCO1 DTGZORBDGLEVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- SGTKOERNGLWTLL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pent-4-en-1-ol Chemical compound COC1=CC(=CC(OC)=C1OC)C(=C)CCCO SGTKOERNGLWTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NHCIXEPZNPKEAR-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-2-yloxy)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOC1CCCCO1 NHCIXEPZNPKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMQJYHLIUACCG-UHFFFAOYSA-N 8-nitroindolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=C([N+](=O)[O-])C=C4C(=O)C3=NC2=C1 UFMQJYHLIUACCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XLZXHINLXKFNIM-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCCC1OCCC1 Chemical compound NCCCCCCCC1OCCC1 XLZXHINLXKFNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FRRBOHVBOXCURC-UHFFFAOYSA-N [5-(3-methoxy-5-methylsulfonyl-4-propoxyphenyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(OCCC)=C(OC)C=C1C1OC(CO)CC1 FRRBOHVBOXCURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical group CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126136 compound 5i Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- SFSNRRMPXZWJGX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;oxolane Chemical class CS(O)(=O)=O.C1CCOC1 SFSNRRMPXZWJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
AT 403 693 B
Die Erfindung bezieht sich auf N-(Phenylethyl-/S- ol) aminderivate, ihre Herstellungsverfahren und darauf beruhende pharmazeutische Massen. Diese Produkte sind Agonisten von jS-adrenergenen Rezeptoren.
Die Erfindung betrifft ein N-(2,4- oder 2,5-disubstituiertes Tetrahydrofurylalkyl)-N-(phenylethyl-ß-ol)-aminderivat in racemischer oder enantiomerer Form der allgemeinen Formel I cx
ch2oh I (CH2)n-NH-CH2-CH-<(J>-OH“ OH '-C. worin - R eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Heteroarylgruppe, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der Formel
Rs in der die Reste Ri, R2, R3, R« und R5 unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen; - n 1 bis 10 ist; und pharmazeutisch zulässige Salze hievon. Solche Salze werden aus organischen oder anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Fumar- oder Maleinsäure, gebildet.
Der Stand der Technik kann durch die GB-Patentanmeldung Nr. 2 230 775, die GB-Patentanmeldung No. 2 140 800 und die EP-Patentanmeldung No. 422 889 dargestellt werden: diese Patentanmeldungen beziehen sich auf ätherähnliche Verbindungen, mit einer Ätherbindung anstatt der -(CH2)n-Kette der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das folgende Stufen umfaßt:
- Kondensation eines substituierten Benzylamins der allgemeinen Formel II
R
CL
(CH2)n-NH-CH2Ph Π mit Methyl-5-bromacetylsalicylat III, in einem protischen Lösungsmittel oder Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung in 2 bis 18 h, - darauffolgender Reduktion in inerter Atmosphäre mit einem Hydrid als Reduktionsmittel in einem ätherischen Lösungsmittel in 2 bis 8 h bei einer Temperatur von 0*C bis Raumtemperatur einer so erhaltenen Verbindung IV der Formel 2
AT 403 693 B 5
R
Q
(CH2)n-N-CH2-COCH2Ph
C02CH3
IV und schließlich die Debenzylierung einer Verbindung V der Formel 10
R
15
-N-CH2-CH I 2 I
CH2Ph OH
OH
CH2OH V 20 durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bei 2 bis 5,5 bar, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 40* C in 10 min bis 5 h.
Gemäß der Erfindung kann die Kondensation in einem protischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid durchgeführt werden. In der Reduktionsreaktion können das eingesetzte Reduktionsmittel, vorzugsweise Hydride, wie z.B. LiAIH4 sein; die Reaktion kann in einem ätherischen Lösungsmittel, wie beipielsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther ausgeführt werden. In der Debenzylierungsreaktion kann 25 der geeignete Katalysator aus Pd/C oder Pt02 ausgewählt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann, wenn R für eine Heteroarylgruppe oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest steht, die Debenzylierung mit Pt02 als Katalysator bei Raumtemperatur in 10 bis 30 min und bei 4-5,5 bar ausgeführt werden. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann, wenn R für eine Alkylgruppe oder einen durch einen oder mehrere Alkoxy- oder Alkylsulfonylreste substituierten Phenylrest 30 steht, die Debenzylierung mit Pd/C (10 %) bei 2-3,5 bar ausgeführt werden.
Das obige Herstellungsverfahren kann mittels des Reaktionsschemas 1 dargestellt werden. Die cis- und trans-isomere der Verbindungen der Formel I können entweder mittels präparativer HPLC der racemischen Verbindungen oder ausgehend von cis/trans-lsomeren von Zwischenverbindungen erhalten werden. Diese Verbindungen können in verschiedenen Stufen der Synthese abgetrennt werden, insbesondere wenn R für as einen Arylrest steht. Jede cis- und trans-Verbindung ist eine Mischung von zwei Enantiomeren, die durch asymmetrische Synthese erhalten werden können.
Das Bromketon III kann durch eine Fries-Umlagerung des Methylsalicylatphenolesters gefolgt von einer Bromierung des Methylketons erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen II sind neue Verbindungen und können auf verschiedenen Wegen entspre-40 chend den Substituenten Stellungen und der Zahl der Kohlenstoffatome n in der Alkylkette erhalten werden. Benzylamin kann mit einem durch ein Halogenalkyl substituierten Cyclopentylheterozyklus oder einem entsprechenden Mesylat des Alkohols kondensiert werden.
Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung II können in den angeschlosse-nen Reaktionsschemata 2 bis 6 dargestellt werden; die Reaktionsschemata 2, 3, 4 und 5 zeigen die 45 Synthese der Ausgangsverbindung II mit einer 2,5-Disubstitution, worin R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und n = 1, 2, 3 bzw. n > 3; darüberhinaus zeigt das Reaktionsschema 6 die Synthese der Ausgangsverbindung II mit einer 2,4-Disubstitution, worin R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und worin n = 1. Wenn R eine Heteroaryl- oder eine Alkylgruppe bedeutet, können selbstverständlich die Reaktionsschemata, wie in den obigen Reaktionsschemata 2 bis 6 dargestellt sein, so Die Erfindung betrifft schließlich eine pharmazeutische Masse, enthaltend ein (Phenylethyl-jS-ol)-aminderivat der Formel I wie oben angegeben oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz eines solchen Derivates, und der Beimengung eines pharmazeutisch zulässigen Streckmittels oder Trägers.
Bei der Beschreibung des Herstellungsverfahrens einer der nachfolgend angegebenen Ausgangsverbindungen II und insbesondere, wenn R für einen substituierten Phenylrest steht, ist der Zahl der Verbindung 55 der Einfachheit halber und besseren Unterscheidung der verschiedenen Substituenten für einen gegebenen Wert von n ein Buchstabe als Index zugegeben. Diese durchgehend befolgte Regel ist wie folgt: 3 s 10 15 20
AT 403 693 B
Substitution Ri Rz r3 FU Rs n Index 2.5- H H H H H 1 a 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 1 b 2,5- ch3o ch3o ch3o H H 1 c 2,5- CI H H H H 1 d 2,5- H CI H H H 1 e 2,5- F H H H H 1 f 2,5- H CH30 C3H70 CH3S0z H 1 9 2,5- H H H H H 2 h 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 2 i 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 3 j 2,5- CI H H H H 3 k 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 7 I 2,4- H ch3o ch3o ch3o H 1 m 2,4- CI H H H H 1 n 25 A) Verfahren zur Herstellung einer in der 2,5-Stellung disubstituierten Ausgangsverbindung II mit n = 1 A-1) Verfahren gemäß Reaktionsschema 2 zur Herstellung einer Verbindung II, worin R = Aryl 30 Gruppe von 5-Aryl-5-hydroxy-penten-Verbindungen 1 35 40
Die eingesetzten Aldehyde sind im allgemeinen im Handel erhältlich. Zur Herstellung der Verbindung 1Q wird der Aldehyd erhalten, ausgehend von Jodvanillin nach der Methode von A.S. Thomson (Tetrahedron Letters, Bd. 31 ,S. 6953, 1990). Die Reaktion wird unter Argon ausgeführt. Dem aus 11 g (80 mmol) 4-Brombuten und 2 g (80 mmol) Magnesium in Tetrahydrofuran (THF) erhaltenen Grignard-Reagenz werden 50 mmol des geeigneten Aldehyds in 100 ml THF bei Raumtemperatur zugesetzt. Es wird 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 10 %-igen wässerigen Ammoniumchloridlösung abgelöscht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem üblichen Arbeitsablauf wird der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Petroläther) (light Petroleum), EP/Ethylacetat, AcOEt 80:20, dann 70:30) gereinigt. Es wird der Alkohol 1 als viskoses Produkt erhalten. 45 50
Verbindung 1a: R, = 0.37 (EP/AcOEt 80:20) Verbindung 1b: R, = 0.43 (EP/AcOEt 50:50) Verbindung 1 c: Ri = 0.39 (EP/AcOEt 50:50) Verbindung 1d: Rt = 0.55 (EP/AcOEt 95:5) Verbindung 1e: Ri = 0.35 (EP/AcOEt 90:10) Verbindung 1,: R, = 0.23 (EP/AcOEt 90:10) Verbindung 1g: R, = 0.27 (EP/AcOEt 70:30) Alle Alkohole zeigen im 1H-NMR Spektrum (100 MHz, CDCI3,TMS, 5), die folgenden Signale: 5.8 (m, 1H, CH = C); 5.0 (t, 2H, C = CH2); 4.6 (t, 1H, CHOH); 2.1 (2m, 4H, CH2-CH2).
Gruppe von 2-Aryl-5-jodmethyl-tetrahydrofuran-Verbindungen 2 Eine gerührte Lösung von Alkohol 1 (71 mmol) in 250 ml Äther und 70 ml Wasser wird auf 0*C 55 gekühlt. 8,9 g (1,5 Äquivalente) Natriumbicarbonat (NaHC03) werden in kleinen Mengen portionsweise zugesetzt, die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Eine Natriumthiosulfatlösung (10 %) wird zugesetzt. Nach Abdekantieren und Waschen wird die organische Phase getrocknet und 4
AT 403 693 B eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie Petroläther (light petroleum) (EP)/Ethylacetat (AcOEt) 80:20, dann 30:70) gereinigt. Man erhält die Verbindung 2 als Mischung (Ausbeute ungefähr 80-85 %). In einigen Fällen können die cis- und trans-isomere isoliert werden.
Verbindung 2a: Verbindung 2b: Verbindung 2C: Verbindung 2d: Verbindung 2e: Verbindung 2(: IR (cm'1): »c-o-c R((cis) = 0.25 Rj(trans) = 0.31 (EP/AcOEt 95:5) R,(cis) = 0.29 R,(trans) = 0.35 (EP/AcOEt 70:30) R,(rac) = 0.39 (EP/AcOEt 80:20) R,(rac) = 0.70 (EP/AcOEt 95:5)
Rf(cis) = 0.36 Rf(trans) = 0.45 (EP/AcOEt 90:10) R,(rac) = 0.48 (EP/AcOEt 95:5) 1600; VOCH3 = Π20 1H-NMR (100 MHz, CDCls TMS, «), charakteristische Signale :
Trans Verbindung: 5.0 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, Hs); 3.3 (m, 2H CH2I); 2.5-1.7 (m, 4H, CH2-CH2)
Cis Verbindung: 4.9 (m, 1H, H2); 4.1 (m, 1H, Hs).
Wenn der Phenylrest mit einer oder mehreren Alkylsulfonylgruppen substituiert ist, kann die Synthese der Verbindung II über die Zwischenprodukte 3 und 4 wie im Reaktionsschema 2 gezeigt, durchgeführt werden. 2-(3’-Methoxy-4'-propyloxy-5'-methylsulfonyl-phenyl)-5-hydroxymethyltetrahydrofuran 3
Eine Lösung wasserfreier m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) (14,7 g, 85,2 mmol) in 100 ml trockenem Dichlormethan wird langsam bei 0"C einer Lösung von 6,3 g (21,3 mmol) Alkohol 10 in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan zugesetzt. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann eine gesättigte Lösung von Natriumthiosulfat zugesetzt. Nach Abdekantieren wird die organische Phase mit 1N Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der so erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule (Eluierungsmittel CH2CI2/MeOH 98:2), um ein viskoses Produkt (5,12 g, Ausbeute 70 % ) zu erhalten. TLC: Rf = 0.43 (CHCI3/MeOH 95:5) IR (cm-1): *on = 3500; VCH3S02 * 131° 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), charakteristische Signale: 5 (m, 1H, Hs); 4.3 (m, 1H, Hs); 3.8 (m, 2H, CH2OH); 3.2 (s, 3H, CH3S02). 2-(3'-Methoxy-4,-propyloxy-5,-methysulfonyl-phenyl)-5-hydroxymethyl tetrahydrofuranmesylat 4
Das Mesylat 4 wird durch Einwirkung des Mesylchlorids (MeS02CI) auf die Verbindung 3 erhalten und ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet. TLC: R, = 0.54 (CHCI3/MeOH 95:5) Ή NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, i): 4.3 (m, 3H, H5 und CH2OMes).
Gruppe von 2-Aryl-5-benzylaminomethyl-tetrahydrofuran-Verbindungen II
Eine Benzylaminlösung (4 Äquivalente) und entweder das Jodid 2 (42 mmol) oder das Mesylat 4 in 200 ml wasserfreiem Acetonitril wird 5 h im Rückfluß gekühlt, dann zur Trockne eingedampft und in 250 ml Chloroform aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (Eluiermittel CHCI3, dann CHCls/MeOH 95:5) gereinigt. Das Amin wird in einer Ausbeute von ungefähr 70-75 % erhalten.
Verbindung lla: R((cis) = 0.16 R,(trans) = 0.22 (AcOEt)
Verbindung llb: R((cis) = 0.15 R,(trans) = 0.24 (CHCI3/MeOH 95:5)
Verbindung llc: R((rac) = 0.28 (CHCI3/MeOH 95:5) 5
AT 403 693 B
Verbindung lld: R,(rac) = 0.42 (CHCI3/MeOH 90:10)
Verbindung II,: R,(cis) = 0.26 R,(trans) = 0.25 (CHCb/MeOH 96:4)
Verbindung ll(: R((rac) = 0.25 (AcOEt)
Verbindung llg: R)(rac) = 0.25 (CHCla/MeOH 95:5) IR (cm-1): »nh = 3300 1H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, 5), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, Ha); 4.3 (m, 1H, H5): 3.8 (d, 2H, NCH20); 2.7 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.1 (m, 1H, Hs): 2.8 (d, 2H, CH2N).
Die Enantiomeren der Verbindung II (cis) und Verbindung ll(trans) können getrennt aus den entsprechenden Enantiomeren 2(cis) bzw. 2(trans) oder 3(cis) bzw. 3(trans) nach den oben beschriebenen Verfahren (vergleiche A-1) Herstellung der Verbindung II) erhalten werden.
Die Enantiomeren der Verbindung 2 oder 3 können durch Oxidation des entsprechenden Alkohols 1, gefolgt von asymmetrischer Reduktion und Cyclisierung erhalten werden. Die Synthese solcher Enantiomeren ist nachfolgend für die Verbindung llb entsprechend den aufeinanderfolgenden Stufen T und 2' beschrieben.
Stufe 1': 2-(3\ 4', 5'-Trimethoxyphenyl)-5-pentanon
Eine Lösung des Alkohols 1b (4 mmol) in CH2CI2 (3 ml) wird tropfenweise einer Mischung von Pyridinchlorchromat (1,5 Äquiv.), Natriumacetat (0,04 Äquiv.) und Ceiite (1,5 g) in wasserfreiem CH2CI2 (8 ml) bei 0 ° C unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur stehen gelassen und ungefähr 4 h gerührt (gefolgt von TLC). Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand wird mittels Rash-Chromatographie (EP/AcOEt 70:30) gereinigt; es wird das Keton als weißer Feststoff (Ausbeute 81 %) erhalten.
Schmelzpunkt: Fp = 64· C; TLC: R( = 0.60 (EP/AcOEt 1:1) IR (cm-1) »co = 1680; »0 = 1590 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ): 7.3 (s, 2H, 0); 5.9 (m, 1H, HC = C); 5.1 (m, 2H, = CH2); 3.9 (s, 9H, OCH3); 3.1 (m, 2H, -C(0)-CH2); 2.5 (q, 2H, CH2-C = )
Stufe 2': 2-(3', 4', 5'-Trimethoxyphenyl)-5-(-)-hydroxypenten
Diese Stufe wird nach Brown H.C., J. Org. Chem. 50, 5446 (1985) ausgeführt.
Eine Lösung von (-) DIP Chlorid (0-chlordiisopinocamphocylboran) (1,4 Eq.) in wasserfreiem THF (4,5 ml) wird tropfenweise einer Lösung des Ketons (31,8 mmol) in trockenem THF (45 ml) bei O’C unter Rühren Zugesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der so erhaltene Rückstand wird in Diethyläther aufgenommen und Diethylethanolamin (2,2 Äquiv.) wird zugesetzt. Nach 30 min wird das unlösliche Material abfiitriert und es wird mit Pentan gewaschen. Die Einengung des Filtrates ergibt ein viskoses Produkt, das mittels Flash-Chromatographie (EP/AcOEt 3:1) gereinigt wird, wobei der (-) Alkohol (Ausbeute 65 %) erhalten wird. TLC: R, = 0.34 (EP/AcOEt 2:1) [a]D23 = -32.6 (CHCI3, 0.82 g/100 ml)
Der ( + ) Alkohol kann nach dem oben beschriebenen Verfahren jedoch unter Verwendung von ( + ) DIPCI anstatt (-)-DIPCI erhalten werden.
[a]D23= +30.49 (CHCb, 0.9 g/100 ml)
Die Verbindungen 2b( + ) trans und 2b(-) trans können nach dem oben beschriebenen Verfahren (A-1) Herstellung der Verbindung 2) erhalten werden, wobei von den entsprechenden Alkohlen 1b( + ) trans bzw. 1 b(-) trans ausgegangen wird.
Verbindung 2b( +) trans: [a]023 = + 47.05 (CHCI3, 1.27 g/100 ml)
Verbindung 2b(-)trans: Wo23® * 46 (CHCI3, 1.8 g/100 ml)
Die Verbindungen llb( + ) trans und llb(-) trans können nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche A-1: Herstellung der Verbindung II) erhalten werden, wobei von den entsprechenden Verbindungen 2b( +) trans bzw. 2b(-) trans ausgegangen wird.
Verbindung llb( + ) trans: [a]D23 = + 34.545 (CHCI3, 2.2 g/100 ml)
Verbindung llb(-)trans: [a]D23 = - 35.1 (CHCI3, 2 g/100 ml) 6
AT 403 693 B A-2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Heteroaryl 2-(4'-Pyridyl)-5-hydroxy-penten 1
Diese Verbindung 1 wird wie oben beschrieben, erhalten und mittels Flash-Chromatographie (Eluiermit-tel: AcOEt) gereinigt, um ein braunes Öl (60 % Ausbeute) zu erhalten. TLC: R, = 0.19 (AcOEt) IR(cm"1): ypyhdin = 1620 und 1590. 1H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ): 8.5 (m, 2H, H„N); 7.3 (m, 2H, H aromatisch); 5.8 (m, 1H, HC = ); 5 (m, 2H, C = CH2); 4.7(t, 1H, CHOH); 1.9-2.2 (m, 5H, OH und 2CH2). 2-(4'-Pyridyl)-5-jodmethyl-tetrahydrofuran 2
Diese Verbindung wird aus dem entsprechenden Alkohol 1, wie oben beschrieben, erhalten und mittels Flash-Chromatographie (Eluiermittel EP/AcOEt 30:70, dann 20:80) (70 %) gereinigt. TLC: R, = 0.22 (EP/AcOEt 30:70) IR (cm-1): pPyridin = 1600 und 1560; pc-o-c = 1050 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ): 8.5 (m, 2H, HaN); 7.3 (m, 2H, 2H aromatisch); 5 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, Hs); 3.4 (m, 2H, CH2I); 2.5-1.7 (m, 4H, CH2-CH2).
2-(4'-Pyridyl)-5-benzylaminomethyl-tetrahydrofuran II
Das Amin wird aus der entsprechenden Verbindung 2, wie oben beschrieben, erhalten und mittels Flash-Chromatographie (Eluiermittel CHCls/MeOH 90:10, dann 80:20 und 70:30) gereinigt. TLC: R( = 0.40 (CHCfe/MeOH 70:30). A-3) Ausgangsverbindung II, worin R = Alkyl
Die aufeinanderfolgenden Stufen zur Herstellung der Verbindungen 1, 2 bzw. II werden unter den gleichen Bedingungen wie oben beschrieben (vergleiche A-1) ausgeführt. B) Verfahren zur Herstellung der in 2,5-Stellung disubstituierten Ausgangsverbindung II mit n = 2 B-1) Verfahren gemäß Reaktionsschema 3 zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Aryl
Gruppe von 2-Aryl-5-cyanomethyl-tetrahydrofuran-Verbindungen 5
Eine Mischung von 2-Aryl-5-jodmethyltetrahydrofuran 2 und Kaliumcyanid (1,5 Äquivalente) in 20 ml Dimethylsulfoxid wird 3 h bei 80 *C erwärmt. Nach Abkühlung wird 30 ml Salzsole zugesetzt und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Beseitigung des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, der umkristallisiert wird oder mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule (Eluiermittel EP/AcOEt 50:50, dann 40:60) gereinigt wird. Die Verbindungen 5 werden in einer Ausbeute von ungefähr 70 - 75 % erhalten. Verbindung 5h: Rf(cis) = 0.32 Rf(trans) = 0.38 (EP/AcOEt 70:30)
Verbindung 5i: Rf(cis) = 0.34 Rf(trans) = 0.41 (EP/AcOEt 40:60)
Verbindung 5h cis und 5i cis u.viskose Verbindungen.Verbindung 5, trans:Fp:98-100*C. IR (cm-1): pon = 2240 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 5.1 (m, 1H, H2); 4.5 (m, 1H, Hs); 2.7 (m, 2H, CH2CN).
Cis Verbindung: 4.9 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5).
Gruppe von 2-Aryl-5-(/S-amino-ethyl)-tetrahydrofuran - Verbindungen 6
Die Reduktion des Nitrils 5 wird mit LiAIH4 (3 Äquivalente) in THF bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach Hydrolyse unter basischen Bedingungen wird das Produkt mit Chloroform extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wird beseitigt. Das so erhaltene viskose Öl 6 wird ohne Reinigung verwendet. Rohausbeute 80 %.
Verbindung 6h: R,(cis) = 0.28 R,(trans) = 0.35 (CHCI3/MeOH/NH3 80:19:1)
Verbindung 6i: R,(cis) = 0.25 R,(trans) = 0.31 (CHCI3/MeOH/NH3 80:19:1) 7
AT 403 693 B IR (cm'1)
Vnh2 = 3350 * 3300 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.8 (m, 1H, Ha); 4.3 (m, 1H, Hs); 2.9 (m, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.7 (m, 1H, H2); 4.2 (m, 1H, Hs).
Gruppe von 2-Aryl-5-(/S-benzoylaminoethyl)-tetrahydrofuran - Verbindungen 7
Eine Lösung von Benzoylchlorid (1 Äquivalent) in Dichlormethan wird langsam bei 0 * C einer Mischung des Amins 6 und Triethylamin (1,1 Äquivalent) in Dichlormethan zugesetzt. Es wird 1 h gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel beseitigt und das Produkt an einer Silicagelsäule (Eluiermittel CHClä/MeOH 98:2, dann 97:3) (Ausbeute 90 %) gereinigt.
Verbindung 7„: Rf(cis) = 0.52 R,(trans) = 0.60 (CHCI3/MeOH 97:3)
Verbindung 7,: Rf(cis) = 0.50 R,(trans) = 0.57 (CHCI3/MeOH 97:3) IR (cm 1): »nh = 3300; vco = 1710 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), Hauptsignale:
Trans Verbindung: 7.7 (m, 2H, Η α to CO); 4.9 (m, 1H, H2); 4.4 (m, 1H, Hs); 3.4 (m, 2H, CH2NCO).
Cis Verbindung; 4.8 (m, 1H, H2); 4.2 (m, 1H, H5).
Gruppe von 2-Aryl-5-(/3-benzylamino-ethyl)-tetrahydrofuran - Verbindungen II
Die Verbindungen II werden durch Reduktion des Amids 7 mit LiAIH4 unter Rückfluß in THF erhalten. Das Produkt wird mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluiermittel CHCI3, dann CHCI3/MeOH 95:5) (Ausbeute ungefähr 70 %) gereinigt.
Verbindung llh: R((cis) = 0.28 R,(trans) = 0.30 (CHCI3/MeOH 90:10)
Verbindung II,: R,(cis) = 0.24 R,(trans) = 0.29 (CHCI3/MeOH 90:10) IR (cm-1): ?νη = 3300 Ή NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5); 3.7 (s, 2H, NCH2e); 2.8 (m, 2H, ChfeN)
Cis Verbindung : 4.8 (m, 1H, H2); 4.1 (m, 1H, H5). B-2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Alkyl oder Heteroaryl
Die aufeinanderfolgenden Stufen zur Herstellung der Verbindungen 5, 6, 7 bzw. II können wie oben beschrieben (vergleiche B-1) ausgeführt werden. C) Verfahren zur Herstellung der in 2,5-Stellung disubstituierten Ausgangsverbindung II mit n = 3 C-1) Verfahren nach dem Reaktionsschema 4 zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Aryl
Gruppe von 2-Aryl-5-(/3-dicarboxyethyl-ethyl)-tetrahydrofuran - Verbindungen 8
Einer Suspension von Natriumhydrid (1,1 Äquivalente) in 50 ml wasserfreiem THF wird eine Lösung von Ethylmalonat (1 Äquivalent) tropfenweise zugesetzt. Es wird eine 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 2-Aryl-5-jodmethyl-tetrahydrofuran 2 (1 Äquivalent) gelöst in THF wird dann bei 0*C zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluß 30 h erwärmt. Nach Abkühlung wird das Natriumjodid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Äther gelöst und gewaschen. Nach dem üblichen Arbeitsvorgang wird der Rückstand mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Eluiermittel EP/AcOEt 90:10, dann 80:20); es wird ein farbloses viskoses Öl in einer Ausbeute von ungefähr 60 % erhalten. Verbindung 8,: R,(cis) = 0.28 R,(trans) = 0.31 (EP/AcOEt 70:30)
Verbindung 8*: R,(rac) = 0-51 (EP/AcOEt 70:30) IR(cm'1): *Co = 1740 und 1730. 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (m, 5 Η, H5 und 2 OCH2CH3); 3.65 [t, 1H, CHtCO^thl; 1.2 (m, 6H, 2 CH3) 8
AT 403 693 B
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2).
Gruppe von 2-Aryl-5-(j3-carboxy-ethyl)-tetrahydrofuran - Verbindungen 9
Eine ethanolische Lösung von Kaliumhydroxid (2,05 Äquivalente) werden langsam einer Lösung des Diesters 8 in Ethanol zugesetzt. Nach 1,5 h (Monoverseifung, kontrolliert mittels TLC) wird die Mischung über Nacht in Rückfluß gehalten, zur Trockne eingeengt und in Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird zuerst mit Chloroform extrahiert, dann angesäuert und wiederum mit Chloroform extrahiert. Durch Beseitigung des Lösungsmittels erhält man das
Diacid (Ausbeute 98 %). Eine Decarboxylierung wird erzielt durch Erwärmen des Diacids auf einem Ölbad bei 120*C bis die Entwicklung von Kohlendioxid beendet ist (ungefähr 1 h). Nach Abkühlen wird die Säure 9 in einer quantitativen Ausbeute erhalten. IR(cm ’): PoHCheiat = 3400*3300; reo = 1730 ’H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), Hauptsignale:
Trans Verbindung: 5.7 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (q, 1H, Hs); 2.6 (m, 2H, CH2CO)
Cis Verbindung: 7.3 (1H, OH); 4.8 (t. 1H, H2); 4.1 (m, 1H, Hs).
Gruppe von 2-Aryl-5-(7*hydroxy)-propyl-tetrahydrofuran - Verbindungen 10
Die Reduktion der Säure 9 mit LiAIH4 (2,5 Äquivalente) bei Raumtemperatur führt zum Alkohol 10. Die Reinigung wird an einer Silicagelsäule (Eluiermittel AcOEt/EP 90:10, dann reines AcOEt) durchgeführt. Ausbeute : 79 %.
Verbindung 10j: Rf(cis) = 0.28 Rf(trans) = 0.32 (AcOEt/EP 90:10)
Verbindung 10k: Rt(rac) = 0.40 (AcOEt) IR (cm*1): r0H = 3400 ’H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, «) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (m, 1H, Hs); 4.1 (m, 2H. CH2OH); 2.8 (1H, OH).
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2); 4.1 (m, 3H, H5 und CH2OH); 2.6 (1H, OH).
Gruppe von 2-Aryl-5-(7-hydroxy)-propyl)-tetrahydrofuran - Mesylat-Verbindungen 11.
Das Mesylat wird durch Einwirkung von Mesylchiorid auf Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur erhalten. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.
Verbindung 11 j: Rf(cis) = 0.52 R,(trans) = 0.49 (AcOEt)
Verbindung 11k: R((rac) = 0.60 (AcOEt) IR (cm-1): yS02 = 1360 nd 1180 Ή NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (m, 3H, Hs nd CH2OMs); 2.9 (s, 3H, S^Me).
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2); 4.2 (t, 2H, CH2OMes); 4 (m, 1H, H5).
Spezifische Signale für Verbindung 11k:5,3 (m, 1H, H2)
Gruppe von 2-Aryl 5-[N-benzyl-8-aminopropyl] tetrahydrofuran- Verbindungen II
Die Kondensation des Mesylats 11 und des Benzylamins wird in siedendem Acetonitril gemäß dem bereits beschriebenen Verfahren (vergleiche A-1) Verfahren nach Schema 2, Stufe 3) ausgeführt. Es wird durch Reinigung mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluiermittel CHCla/MeOH 95:5, dann 90:10) die Verbindung II (ungefähre Ausbeute 60 %) erhalten.
Verbindung llj: R,(cis) = 0.48 R,(trans) = 0.55 (CHCb/MeOH 80:20)
Verbindung llk: R((rac) = 0.51 (CHCls/MeOH 80:20) C-2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Alkyl oder Heteroaryl
Die aufeinanderfolgenden Stufen zur Herstellung der Verbindungen 8, 9, 10, 11 bzw. II können, wie oben beschrieben (vergleiche C-1) durchgeführt werden
AT 403 693 B D) Verfahren zur Herstellung der in 2,5-Stellung disubstituierten Ausgangsverbindung II mit n = 7 D-1) Verfahren nach Reaktionsschema 5 zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Aryl 2-(Bromhexyl-oxy)tetrahydropyran 13
Diese Verbindung wird durch Bromierung von 2-(Hydroxyhexyl-oxy)tetrahydropyran erhalten, das aus 1-6 Hexandiol und Dihydropyran erhalten werden kann. Ή NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), Hauptsignale: 4.6 (m, 1H, O-CH-O); 3.7 (m, 2H, 2HaO); 3.3 (t, 4H, OCH2und CH2Br); 1.9-1.3 (m, 14H, 7CH2). 2-(3’, 4', 5'-Trimethoxyphenyl)-5-[tetrahydropyran-2-oxyhexyl] tetrahydrofuran 14
Eine Mischung von Cu(1)l (0,7 mmol) und Verbindung 2b (trans) in 20 ml trockenem THF wird unter Stickstoffatmosphäre bei -40’C gekühlt. Das aus Verbindung 13 in THF zubereitete Grignard-Reagenz wird tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 30 min gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und dann 6 h in Rückfluß gehalten. Nach üblichem Arbeitsablauf wird das Produkt chromatogra-phiert (Eluiermittel AcOEt), wobei die Verbindung 14t trans (60 %) erhalten wird. Rf(trans) = 0,51 (AcOEt) 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), Hauptsignale: 6.8 (s, 2H, 0); 5 (m, 2H, H2); 4.6 (m, 1H, O-CH-O); 4.2 (m, 1H, Hs); 3.9 (d, 9H, 3CH30): 3.3 (t, 2H, CH20); 2.6-1.7 (m, 16H, 2H3, 2H*. 6CH2).
Die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte zur Herstellung der Verbindungen 15 und II können, wie oben beschrieben (vergleiche Reaktionsschema 4) ausgeführt werden. D-2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Alkyl oder Heteroaryl
Die aufeinanderfolgenden Stufen zur Herstellung der Verbindungen 12, 13, 14, 15 bzw. II können, wie oben (vergleiche D-1) ausgeführt werden. E) Verfahren zur Herstellung der in 2,4-Stellung disubstituierten Ausgangsverbindung II mit n = 1 E-1) Verfahren nach Reaktionsschema 6 zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Aryl
Gruppe von Ethyl 4-aryl-4-oxo-2-cyano-butyrat - Verbindungen 16
Einer Suspension von Natriumhydrid (1,1 Äquivalent) in wasserfreiem THF werden tropfenweise 5,8 g (52 mmol) Ethylcyanoacetat in 100 ml THF zugesetzt. Die Mischung wird 30 min gerührt, dann auf 0*C gekühlt und es wird eine Lösung von 52 mmol Brommethyl-aryl-keton in 150 ml THF langsam zugesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 1 h in Rückfluß gehalten. Eine Hydrolyse gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform führt in üblicher Arbeitsweise zu einem Produkt. Eine Reinigung mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluiermittel EP/AcOEt 60:40) ergibt die Verbindung 16.
Verbindung 16m: Rf = 0.5 (EP/AcOEt 50:50)
Verbindung 16n: Rf = 0.62 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1): vCN = 2240; vCO:Et = 1730 ; »co = 1680. Ή-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), Hauptsignale: 4.3 (q, 2H, OCH2CH3); 4.1 (t, 1H, CH); 3.6 (m, 2H, COCH2); 1.3 (t, 3H, CH3).
Gruppe von 4-Aryl-2-cyano-1,4-diol-butan - Verbindungen 17
Die Verbindung 17 wird durch Reduzieren der Keton- und Esteranteile der Verbindung 16 mit LiBH4 (2,2 Äquivalente) in THF bei Raumtemperatur erhalten. Nach den üblichen Verfahrensweisen ergibt eine Reinigung an einer Silicagelsäule (Eluiermittel AcOEt/EP 80:20, dann 90:10, dann AcOEt) das Diol 17 10
AT 403 693 B (Ausbeute = 75 %).
Verbindung 17m: Rf(rac) = 0.31 (AcOEt)
Verbindung 17n: R,(rac) = 0.39 (AcOEt) IR (cm'1): *0H = 3400; »Cn = 2240 'H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), Hauptsignale: 5.35 (t, 2H, CHOH); 3.8 (m, 2H, CH2OH); 3.15 (m, 1H, CHCN); 2.7 (2H, 20H austauschbar mit D2O); 19 (m, 2H, CH2CHCN)
Gruppe von 4-Aryl-2-cyano-tetrahydrofuran - Verbindungen 18
Eine Mischung von Diol 17 (28 mmol) und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Benzol 5 h in einer mit einem Dean und Stark Abscheider ausgerüsteten Vorrichtung unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Rash-Chromatographie (Eluiermittel EP/AcOEt 60:0) gereinigt, wobei die Verbindung 18 als cis-, trans-isomere erhalten wird (Ausbeute 75-78 %).
Rf(cis) = 0.36 R,(trans) = 0.41 (EP/AcOEt 50:50)
Rf(cis) = 0.46 R,(trans) = 0.58 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm 1) kcn = 2240; »c-o-c = 1010 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ)
Trans Verbindung: 5 (t, 1H, H2); 4.4 und 4.1 (2m, 2H, 2H5); 3.3 (m, 1H, H4); 2.6 und 2.2 (2m, 2H, H3)
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2); 4.3 und 4.1 (2m, 2H, 2Hs); 2.7 und 2.1 (2m, 2H, H3).
Gruppe von 4-Aryl-2-aminomethyl-tetrahydrofuran - Verbindungen 19
Die Reduktion des Nitrils 18 mit LiAIH4 führt zu dem Amin 19 (Ausbeute 89 %).
Verbindung 19m: R,(rac) = 0.49 (CHCl3/MeOH/NH3, 80:19:1)
Verbindung 19n: Rf(rac) = 0.51 (CHCI3/MeOH/NH3, 80:19:1) IR (cm-1) VNH2 = 3400 und 3350 Ή NMR (100 MHz, CDCI3l TMS, δ) (Mischung): 4.85 (m, 1H, H2); 4.3-3.6 (m, 4H, 2H5, CH2N); 2.7 (m, 1H, H4); 2.4 und 2 (2m, 2H, H3); 1.5 (2H, NH2 austauschbar mit D20).
Gruppe von 4-Aryl-2-(N-benzyl-aminomethyl)-tetrahydrofuran - Verbindungen II
Das Amin 19 wird mit Benzoylchlorid kondensiert und das so erhaltene Amid wird mit LiAIH4 reduziert. Das so erhaltene Produkt II wird an einer Silicagelsäule (Eluiermittel CHCI3/MeOH 98:2, dann 95:5) gereinigt.
Verbindung llm: Rf(rac) = 0.38 (CHCI3/MeOH 98:2)
Verbindung ll„: Rf(rac) = 0.40 (CHCI3/MeOH 98:2) IR (cm-1): *NH = 3300 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ): 7.3 (m, 5H, 0); 4.8 (m, 1H, H2); 4.3-3.5 (m, 6H, 2H5, CH2NCH2); 2.6 (1H, NH); 2.5-2(2m, 2H, H3). E-2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung II, worin R = Alkyl oder Heteroaryl.
Die aufeinanderfolgenden Stufen zur Herstellung der Verbindungen 16, 17, 18, 19 bzw. II können, wie oben beschrieben (vergleiche E-1) durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-Phenyl-5-[N-[j9-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-i8-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, in welcher n = 1 und R = Phenyl 11
AT 403 693 B
Stufe 1:
2-Phenyl-5-[N-benzyl-N-(3’-methoxycarbonyl-4,-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl-tetrahydrofuran IV
Eine Lösung von Methyi-5-bromacetylsalicylat III (1,05 Äquivalente) in 100 ml wasserfreiem Acetontril wird tropfenweise einer Lösung des entsprechenden Amins II (26 mmol) und Triethylamin (1,1 Äquivalente) in 120 ml Acetontril zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur noch 2,5 h gerührt, dann zur Trockne eingeengt und in Chloroform aufgenommen. In üblicher Verfahrensweise wird der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (EP/AcOEt 90:10 bis 70:30) gereinigt, wobei die Verbindung IV (71 %) erhalten wird. M = 473 g TLC: Rt(rac) = 0,47 (EP/AcOEt 60:40) IR(cm'1):i-oH = 3100; vcozMe = 1690; »co — 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, He); 7.3 (m, 5H, 0); 6.9 (d, 1H, H5); 4.8(t, 1H, H2); 4.4 (m. 1H, Hs); 3.85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.2 (m, 1H, Hs); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2:
2-Phenyl-5-[[N-benzyl-N-[/3-hydroxy-£-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran V
Einer Suspension von LiAIH4 (3 Äquivalente) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird bei Kühlung auf 0 * C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung der oben erhaltenen Verbindung IV (16 mmol) in 100 ml THF zugesetzt.
Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird in basischem Medium gelöscht. Nach Extrahieren mit Chloroform und üblicher Verfahrensweise wird durch Chromatographie (AcOEt/EP 80:20, dann AcOEt) der Rückstand gereinigt, wobei Verbindung V erhalten wird (77 %), M = 447 g TLC: R,(rac) = 0.24 (CH2CI2/MeOH 95:5) 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4.5 (m, 3H, Hs und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, Hs und CH2OH).
Stufe 3:
2-Phenyl-5-[N-[g-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-i8-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird durch Hydrogenolyse der oben erhaltenen Verbindung V in Methanol in Gegenwart von Pd/C 10 %, unter einem Druck von 2,7 bar in 2-4 h erhalten. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel beseitigt. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluier-mittel CHCls/MeOH 95:5, dann 90:10) gereinigt, wobei die Verbindung I (73 %) als Ausbeute erhalten wird. Die Reinheit wird mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) und HPLC überprüft. M = 343 g TLC: Rf(rac) * 0.16 (CHCI3/MeOH 80:20). HPLC: Reversphasensäule Ci8-5 u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin = 12,5 (Eluiermittel Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Durchflußmenge 1 ml/min) IR (cm'1), allgemeine Absorptionsbanden: »oh und »nh s 3400-3300; »0 = 1590; »coh = 1220; »c-o-c = 1040 Ή-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird durch Erwärmen 5 min lang unter Rückfluß einer äquimolaren Mischung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure in absolutem Äthanol hergestellt.
Schmelzpunkt (* C): Fp (rac) = 98 12 5
AT 403 693 B
Beispiel 2 2-(3',4',5,-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4,-hydroxy-phenyl)-;8-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstituion, in der n = 1 und R = 3, 4, 5-Trimethoxyphenyl Stufe 1:
io 2-(3’,4',5,-Trimethoxyphenyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach den oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (71 %) ausgegangen wird. ;5 M = 549 g TLC: Rf(cis) = 0.42 Rf(trans) = 0.38 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm-1): »oh = 3100; vC02Me * 1690 ; ^co = 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, 5), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, Hs); 7.3 (m, 5H, 0); 6.9 (d, 1H, Hs); 4.8 (t, 25 1H, H2); 4.4 (m, 1H, H5); 3.85 (m, 7H, COzMe, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.2 (m, 1H, Hs); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2:
30 2-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-5-[[N-benzyl-N-[j3-hydroxy-/S-(3'-hydroxymethyl-4’-hydroxy-phenyl)-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) erhalten, wobei von der oben erhaltenen Verbindung IV (77 %) ausgegangen wird. 35 M = 523 g TLC: Rf(cis) = 0.41 Rf(trans) = 0.43 (AcOEt) ’H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4:5 (m, 3H, Hs und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 und CH2OH). 40
Stufe 3: 2-(3',4',5’-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[/3-(3’-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-j8-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-
tetrahydrofuran I 45
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der oben erhaltenen Verbindung V (71 %) ausgegangen wird. M = 433 g TLC: R|(cis) = 0.25 R,(trans) = 0.21 (CHCI3/MeOH 80:20) 50 HPLC: Reversphasensäule Ci8-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin (cis)= 12.4; TRmin (trans) = 7.2 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 50:50:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min) IR (cm-1), Hauptabsorptionsbanden: »oh und ρνη ~ 3400-3300; v$ — 1590 ; »coh = 1220; »c-o-c = 1040 ; V0CH3 = 1130 13
AT 403 693 B MH-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Verbindung I trans( + ) [a]D23 = +32.147 (CHCb, 0.871 g/100 ml)
Verbindung I trans(-) [ab23 = *34.2 (CHCb, 0.92 g/100 ml)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt, s Schmelzpunkte (* C): Fp(cis) = 111-113 Fp/trans = 124
Beispiel 3 2-(2',3',4'-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[)S-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-)S-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-70 tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 2,3,4-Trimethoxyphenyl Stufe 1: 15
2-(2,.3',4'-Trimethoxyphenyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl-tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) 20 erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (76 %) ausgegangen wird. M = 549 g TLC: R,(rac) = 0.25 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm-1): .-oh = 3100; vC02Me = 1690 ; •'co - 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale: 30 Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, Hs): 7.3 (m, 5H, 0); 6.9 (d, 1H, H5 ); 4.8 (t, 1H, H2); 4.4 (m, 1H, Hs); 3.85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.2 (m, 1H, Hs); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2: 35
2-(2',3',4,-Trimethoxyphenyl)-5-[N-benzyl-N-[j3-hydroxy-g-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ethyl]-aminomethylj-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten (vergleiche Beispiel 1, Stufe 40 2), wobei von der oben erhaltenen Verbindung IV (80 %) ausgegangen wird. M = 523 g TLC: Rf(rac) = 0.40 (CH2CI2/MeOH 10:90) 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4.5 (m, 3H, H5 und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2). 45 Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 und CH2OH).
Stufe 3: 2-(2',3,.4'-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[g-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-j8-hydroxy-ethyl]-aminomethyll-
50 tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der oben erhaltenen Verbindung V ausgegangen wird. Die cis- und trans-isomere werden mittels präparativer HPLC (70 %) getrennt. 55 M = 433 g TLC: Rf(cis) = 0,37 R,(trans) = 0,32 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule C18-5 u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(cis) = 47; TRmin(trans) = 45 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Durchflußmenge 1 ml/min 14
AT 403 693 B IR (cm ’), allgemeine Absorptionsbanden: »oh und «ήη = 3400-3300; pq = 1590; »coh = 1220; »c-o-c = 1040; v0CH3 =1130 ’H-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (* C): Fp(trans) = 145
Beispiel 4 2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[N-[/3-(3’-hydroxymethyl-4,-hydroxy-phenyl)-j3-hydroxy ethyl]-aminomethyll-tetrahydro-furan
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R * 2 Chlorphenyl Stufe 1: 2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl-tetrahydrofuran
IV
Die Verbindung IV wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (69 %) ausgegangen wird. M = 493.5 g TLC: Rf(cis) = 0.26 R,(trans) = 0.21 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm-1): »oh = 3100; vC02Me = 1690; »co - 1670 Ή-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, H6); 7.3 (m, 5H, 0); 6.9 (d, 1H, Hs ); 4.8 (t, 1H, H2); 4.4 (m, 1H, Hs); 3.85 (m, 7H, COzMe, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.2 (m, 1H, H5); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2
2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[[N-benzyl-N-[<3-hydroxy-/3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxyphenyt) ethyll-aminomethyl]-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem Verfahren, wie oben beschrieben, erhalten (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2), wobei von der Verbindung IV, wie oben erhalten, (75 %) ausgegangen wird. M = 467.5 g TLC: Rt(cis) = 0.41 Rf(trans) = 0.44 (EP/AcOEt 10:90) Ή-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4.5 (m, 3H, Hs und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2). Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, Hs und CH2OH).
Stufe 3
2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[N-[/3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/9-hydroxymethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3), wobei von der Verbindung V, wie oben in Gegenwart von Pt02 anstelle von Pt/C (73 %) erhalten, ausgegangen wird. M = 377,5 g 15
AT 403 693 B TLC: R,(cis) = 0.18 R,(trans) = 0.15 (CHClj/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule C18-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin (Cis) = 38; TRmin (Trans) = 35 (Eluiermittel Me0H/H207TFA 13:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) IR (cm-1), Hauptabsorptionsbanden: »oh und »nh = 3400-3300; vg — 1590; »coh = 1220; »c-o-c = 1040 ’H-NMR: 5 (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (* C): Fp(cis) = 90 Fp(trans) = 80
Beispiel 5 2-(3’-Chlor-phenyl)-5-[N-[j3-(3,-hydroxymethyl-4’-hydroxy-phenyl)-/3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl)- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 3-Chlorphenyl Stufe 1: 2-(3'-Chlor-phenyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl-tetrahydrofuran
IV
Die Verbindung IV wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (79 %) ausgegangen wird. M = 493.5 g TLC: Ri(cis) = 0.23 R,(trans) = 0.29 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm-1): »0H = 3100; vC02M« = 1690; »co = 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), charakteristische Siganle:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, He); 7.3 (m, 5H, 0); 6.9 (d, 1H, H5); 4.8 (t, 1H, H2); 4.4 (m, 1H, Hs); 3.85 (m, 7H, COjtMe, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.2 (m, 1H, Hs); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2:
2-(3'-Chlor-phenyl)-5-[[N-benzyl-N-[ff-hydroxy-fl-(3,-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ethyll-aminomethyl]-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) erhalten, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV ausgegangen wird. M * 467,5 g TLC: Ri(cis) = 0.35 R,(trans) = 0.33 (EP/AcOEt 20:80) 1H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t. 1H, H2); 4.5 (m, 3H, Hs und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2). Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 und CH2OH).
Stufe 3:
2-(3'-Chlor-phenyl)-5-[N-[ft-(3'-hydroxynnethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ff-hydroxyethyl]-aminomethyl}-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der wie oben in Gegenwart von Pt02 anstatt von Pd/C (73 %) erhaltenen Verbindung V ausgegangen wird. M = 377,5 g TLC: R,(cis) = 0.17 R,(trans) = 0.14 (CHCI3/MeOH 80:20) 16
AT 403 693 B HPLC: Reversphasensäule Ci8-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin(cis) = 35; TRmin(trans) = 32.5(Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) IR (cm-1), Hauptabsorptionsbanden: »oh und »nh ~ 3400-3300; »0 = 1590; »c oh = 1220; »c-o-c = 1040 1H-NMR: S (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (*C): Fp (cis) = 72 Fp (trans) = 84
Beispiel 6 2-(2'-Fluor-phenyl)-5-[N-[ft-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-j3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 2-Fluorphenyl Stufe 1: 2-(2'-Fluor-phenyl)-5-[N-benzyl-N-(3’-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl-tetrahydrofuran
IV
Die Verbindung IV wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (78 %) ausgegangen wird. M = 477.5 g TLC: Rf(rac) = 0.34 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm-1): »0H = 3100; VC02Me = 1690 ; »co = 1670 ’H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, Ha·); 8.1 (2d, 1H, H6); 7.3 (m, 5H. 0); 6.9 (d, 1H, H5); 4.8 (t, 1H, H2); 4.4 (m, 1H, Hs); 3.85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCHz0); 2.8 (d, 2H, Cf^N).
Cis Verbindung: 4.2 (m, 1H, Hs); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2:
2-(2'-Fluor-phenyl)-5-[[N-benzyl-N-[/g-hydroxy-)8-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxyphenyl) ethyl-aminomethyl]-te-trahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) erhalten, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV (78 %) ausgegangen wird. M = 451 g TLC: Rf(rac) = 0.46 (EP/AcOEt 10:90) ’H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4.5 (m, 3H, Hs und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, Hs und CH2OH).
Stufe 3: 2-(2'-Fluor-phenyl)-5-[N-[ff-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxv-phenylb3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-
tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der wie oben in Gegenwart von Pt02 anstatt von Pd/C erhaltenen Verbindung V (75 %) ausgegangen wird. M = 361 g TLC: Rf(rac) = 0.16 (CHCI3/MeOH 80:20) 17
AT 403 693 B HPLC: Reversphasensäule Ci8-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin(rac) = 16.5 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:25:0,5 Promille - FlieSgeschwindigkeit 1 ml/min) IR-(cm-1), Hauptabsorptionsbanden: »oh and "nh = 3400-3300; »a = 1590; »coh = 1220;»c-o-c = 1040; »c-f = 1230 ’H-NMR: 8 (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (* C): Fp(rac) = 170
Beispiel 7 2-(3'- Methoxy-4'-propyloxy-5'-methylsulfonyl-phenyl)-5-[N-[g-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-g-hy-droxy-ethyl ]-aminomethyl]-tetrahydrafuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 3-Methoxy-4-propyloxy-5-methylsulfo-nylphenyl.
Stufe 1:
2-(3'-Methoxy-4’-propyloxy-5'-methylsulfonyl-phenyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminomethyl-tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (74 %) ausgegangen wird. M = 625 g TLC: Rf(rac) = 0.33 (CH2CI2) IR (cm-1): »oh = 3100;
VcojMe = 1690; »co — 1670 ’H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ), charakteristische Signale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, Hy); 8.1 (2d, 1H, He); 7.3 (m, 5H, 0); 6.9 (d, 1H, Hs); 4.8 (t, 1H, H2); 4.4 (m, 1H, Hs); 3.85 (m, 7H, COzMe, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Cis Verbindung: 4.2 (m. 1H, Hs); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Stufe 2: 2-(3'-Methoxy-4’-propyloxy-5'-methylsulfonyl-phenyl)-5-[[N-benzyl-N-[ft-hydroxy-fl-(3'-hydroxymethyl-4'-
hydroxy-phenyl)-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuranV
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) erhalten, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV (76 %) ausgegangen wird. M = 599 g TLC: Rf(rac) = 0.37 (CH2CI2/MeOH 95:5) ’H-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, 5), charakteristische Signale;
Trans Verbindung: 11.1 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2); 4.5 (m, 3H, Hs und CH2OH); 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Cis Verbindung: 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 und CH2OH).
Stufe 3:
2-(3'-Methoxy-4'-propyloxy-5'-methylsulfonyl-phenyl)-5-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/3-hydroxy-ethyl ]-aminomethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung V (75 %) ausgegangen wird. Die cis- und transisomere werden mittels präparativer HPLC getrennt. M = 509 g TLC: Rf(cis) = 0.23 Rf(trans) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) 18
AT 403 693 B HPLC: Reversphasensäule Cig-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin(cis) = 23; TRmin (trans) = 19 (Eluiermittel HaO/MeOH/TFA 60:40:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 0,6 ml/min) IR (cm'1), Hauptabsorptionsbanden: 5 «»oh and i»nh = 3400-3300 ; vg = 1590; ec oh = 1220; jo-o-c = 1040; vSO:Me = 1305 ; 70 vochj = 1140 1H-NMR: S (ppm) (vgl. Tabelle 1) 75 Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (· C): Fp(cis) = 156Fp(trans) = 126
Beispiel 8 20 2-(3',4l-Dimethoxyphenyl)-5-[N-[i6-(3,-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-g-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 3,4-Dimethoxyphenyl.
Die Stufen 1 bis 3 werden wie oben beschrieben, ausgeführt (vergleiche Beispiel 1, Stufen 1 bis 3), um 25 die entsprechende Verbindung zu erhalten. M = 403 g TLC: Rf(cis) = 0.27; R,(trans) = 0.22 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule C18-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin (cis) = 13.6; TRmin (trans) = 6.5 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 50:50:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min) 30 1H-NMR: 5 (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (*C): Fp(cis) = 118 Fp(trans) = 129
Beispiel 9 35 2-(4l-Methoxyphenyl)5-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-g-hydroxyethyl]-aminomethyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 4 Methoxyphenyl. 40 Die Stufen 1 bis 3 werden wie oben beschrieben ausgeführt (vergleiche Beispiel 1, Stufen 1 bis 3), um die entsprechende Verbindung zu erhalten. M = 373 g TLC: Rt(cis) = 0.22; R,(trans) = 0.19 (CHCiyMeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule C18-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin(cis) = 45; TRmin(trans) = 41 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 45 1 ml/min) 1H-NMR: 5 (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergesteilt. Schmelzpunkt (* C): Fp(cis) = 101 Fp(trans) = 112 so Beispiel 10 2-(2',6'-Dichlor-phenyl)-5-[N-[fl-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ff-hydroxy-ethyl]aminomethyl]- tetrahydrofuran 55 Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = 2,6-Dichlorphenyl.
Die Stufen 1 bis 3 werden wie oben beschrieben, ausgeführt (vergleiche Beispiel 4, Stufen 1 bis 3), um die entsprechende Verbindung zu erhalten. M = 412 g TLC: R,(rac) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) 19
AT 403 693 B HPLC: Reversphasensäule Ci3-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin = 39 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) 1H-NMR: S -(ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (* C): Fp (rac) = 92
Beispiel 11 2-Propyl-5-[N-[/S-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxyphenyl)-8-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 1 und R = Propyl.
Die Stufen 1 bis 3 werden wie oben beschrieben (vergleiche Beispiel 1, Stufen 1 bis 3) ausgeführt, um die entsprechende Verbindung zu erhalten. M = 309 g TLC: Rf(rac) = 0.12 (CHClj/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule Cie-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin = 8.3(Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) 1H-NMR: δ -(ppm) (vgl. Tabelle 1)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung, der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (*C): Fp(rac) = 127
Beispiel 12 2-(4,-Pyridyl)-5-[N-[ff-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran Verbindung I mit einer 2,5 -Disubstitution. worin n = 1 und R = 4'-Pyridyl.
Stufe 1:
2-(4'-Pyridyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)Faminomethyl-tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispeil 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Ausgangsverbindung II (69 %) ausgegangen wird. M = 474 g. TLC: Rf(rac) = 0.25 (CHCI3/MeOH 90:10).
Stufe 2:
2-(4'-Pyridyl)-5-[[N-benzyl-N-[ff-hydroxy-jS-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) erhalten, wobei von der entsprechenden Verbindung IV (78 %) ausgegangen wird. M = 448 g TLC: Rf(rac) = 0.20 (CHCI3/MeOH 80:20)
Stufe 3:
2-(4'-Pyridyl)-5-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-|3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der entsprechenden Verbindung V in Gegenwart von Pt02 anstatt von Pd/C (72 %) ausgegangen wird. M = 344 g TLC: Rf(rac) = 0.18 (CHCI3/MeOH 60:40) HPLC: Reversphasensäule Cie-5u., Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4.6 mm: TRmin(rac) = 12 (Eluiermittel Me0H/H20/TFA 15:85:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 0,6 ml/min IR (cm-1), Hauptabsorptionsbanden: <oh and vnh = 3400*3300; = 1590; »ό-oh = 1220; »c-o-c = 1040; "pyridine = 1600 and 1560 20
AT 403 693 B ’H-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 1)
Beispiel 13 2-Phenyl-5-[N-[)3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/S-hydroxy-ethyl]-aminoethyl]-tetrahydrofuran Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 2 und R = Phenyl Stufe 1:
2-Phenyl-5-[[N-benzyl-N-(3’-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminoethyl-tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Verbindung II (73 %) ausgegangen wird. TLC: R,(cis) = 0.47 R,(trans) = 0.43 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm 1): vco2Me = 1690; »co ~ 1675 1H NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, H6); 7.3 (s, 5H, 0CH2); 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (m, 1H, Hs); 4.1 (s, 5H, NCH2CO und C02Me); 3.8 (2H, NCH20); 2.7 (t, 2H, CH2N); 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H*, 2CH2 der Kette)
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2).
Stufe 2:
2-Phenyl-5-[[N-benzyl-N-(j3-hydroxy-fl-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl) ethyl]-aminoethyl}-tetrahydrofu-ran V
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) erhalten, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV (70 %) ausgegangen wird. M = 445 g TLC: Rf(cis) = 0.24 Rf(trans) = 0.28 (CHCI3/MeOH 95:5) IR (cm-1): »oh a 3400 ’H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.7 (s, 2H, CH2OH); 4.6 (m, 1H, H5); 4.15 (m, 1H, CHOH); 3.9 nd 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Cis Verbindung: 4.7 (m, 4H, H5, H2 und CH2OH).
Stufe 3:
2-Phenyl-5-[[N-[^-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/3-hydroxy-ethyl]-aminoethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung V ausgegangen wird (71 %). M = 355 g TLC: Rf(cis) = 0.48 Rf(trans) = 0.40 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule C18-5u., Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 x 4.6 mm: TRmin(cis) = 52; TRmin(trans) = 48 (Eluiermittel: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - FlieSgeschwindigkeit 1 ml/min) 1H-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 2)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (*C): Fp(cis) = 145 Fp(trans) = 130
Beispiel 14 2-(3',4’,5'-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[/3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-<9-hydroxy-ethyl]-aminoethyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 2 und R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl 21
AT 403 693 B
Stufe 1: 2-(3,,4’,5'-Trimethoxyphenyl)-5-{[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)]-aminoethyl-
tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) erhalten, wobei von der entsprechenden Verbindung II ausgegangen wird. TLC: Rf(cis) = 0.40 R,(trans) = 0.28 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1): «όκμθ = 1690; »co = 1675 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, «) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, Ha); 8.1 (2d, 1H, H6); 7.3 (s, 5H, 0CH2); 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (m, 1H, H5); 4.1 (s, 5H, NCH2CO and C02Me); 3.8 (2H, NCH20); 2.7 (t, 2H, CH2N); 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 der Kette)
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2).
Stufe 2:
2-(3',4,,5,-Trimethoxyphenyl)-5-[[N-benzyl-N-[j3-hydroxy-/3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl) ethyl]-ami-noethylj-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren erhalten (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2), wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV (72 %) ausgegangen wird. M = 535 g TLC: R»(cis) = 0.60 Rt(trans) = 0.65 (CHCI3/MeOH 80:20) IR (cm-1): *0H = 3400 1H NMR (100 MHz. CDCI3, TMS, S) Hauptsignaie:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.7 (s, 2H, CH2OH); 4.6 (m, 1H, Hs); 4.15 (m, 1H, CHOH); 3.9 und 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Cis Verbindung: 4.7 (m, 4H, Hs, H2 und CH2OH)
Stufe 3:
2-(3,,4,,5'-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[g-(3'-hydroxymethyl-4’-hydroxy-phenyl)-^-hydroxy-ethyl]-aminoethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) erhalten, wobei von der erhaltenen Verbindung V (74 %) ausgegangen wird. M = 455 g TLC: Rf(cis) = 0.18 Rf(trans) = 0.13 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule Ci8-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 x 4.6 mm: TRmin(cis) = 24; TRmin(trans) = 19.5 (Eluiermittel: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) 1H-NMR: 5 (ppm) (vgl. Tabelle 2)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (*C): Fp(cis) = 180 Fp(trans) = 220
Beispiel 15 2-(3'.4',5'-Trimethoxyphenyl)-5-[-N-[fl-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/3-hydroxy-ethyl]-aminopropyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 3 und R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl 22 5
AT 403 693 B
Stufe 1:
2-(3',4,,5,-Trimethoxyphenyl)-5-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)-aminopropyl]-tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) hergestellt, wobei von der entsprechenden Verbindung II (75 %) ausgegangen wird. TLC: Rf(cis) = 0.38 R,(trans) = 0.26 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm ’): ><co2Me = 1690; »co = 1675 10 Ή NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2); 8.1 (2d, 1H, H6); 7.3 (s, 5H, 0CH2); 4.9 (t, 1H, H2); 4.2 (m, 1H, H5); 4.1 (s, 5H, NCH2CO und COaMe); 3.8 (2H, NCH^); 2.7(t, 2H, CH2N); 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H*. 2CH2 der Kette)
Cis Verbindung: 4.8 (t, 1H, H2). 15
Stufe 2: 2-(3',4,,5'-Trimethoxyphenyl)-5-[[N-benzyl-N-[j3-hydroxy-j3-(3'-hydroxymethyl-4’-hydroxy-phenyl) ethyl]-ami-nopropyl]-tetrahydrofuran V 20
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) hergestellt, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV (78 %) ausgegangen wird. M = 547 g TLC: Rf(cis) = 0.36 Rf(trans) = 0.38 (CHCI3/MeOH 90:10) 25 IR (cm-1): j-0h = 3400 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.7 (s, 2H, CH2OH); 4.6 (m, 1H, Hs); 4.15 (m, 1H, CHOH); 3.9 und 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Cis Verbindung: 4.7 (m, 4H, Hs, H2 und CH2OH). 30
Stufe 3: 2-(3,,4'.5'-Trimethoxyphenyl)-5-[-N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-<3-hydroxy-ethyl]-aminopropyl]-tetrahydrofuran I 35
Die Verbindung I wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) hergestellt, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung V (72 %) ausgegangen wird. M = 457 g TLC: R,(cis) = 0.18 R,(trans) = 0.15 (CHCI3/MeOH 80:20) 40 HPLC: Reversphasensäule Ci8-5u, Nucleosi! 125, CFCC 3F 10386,150 x 4.6 mm: TRmin(cis) = 38; TRmin(trans) = 30 (Eluiermittel: MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) Ή-NMR: S (ppm) (vgl. Tabelle 3)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure 45 hergestellt. Schmelzpunkt (* C): Fp(cis) = 205 Fp(trans) = 162
Beispiel 16 2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[N-[g-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-^-hydroxy-ethyl]-aminopropyl]-50 tetrahydrofuran
Verbindung l mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 3 und R = 2-Chlorphenyl 23 55
AT 403 693 B
Stufe 1: 2-(2,-Chlor-phenyl)-5-[N-benzyl-N-(3’-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)-aminopropyl]-tetrahydrofuran
IV
Die Verbindung IV wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) hergestellt, wobei von der entsprechenden Verbindung II (75 %) ausgegangen wird. TLC: Rt(rac) = 0.40 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm"1): vC02Me = 1690; •"co = 1675 15 ’H NMR (100 MHZ, CDCI3, TMS, δ) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 11.2 (1H, OH); 8.5 (d. 1H. H2); 8.1 (2d, 1H, H6 ); 7.3 (s. 5H, 0CH2); 4.9 (t, 1H, Hj); 4.2 (m, 1H, Hs); 4.1 (s, 5H, NCH2CO und CCfeMe); 3.8 (2H, NCHga); 2.7 (t, 2H, CHjN); 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H*. 2CH2 der Kette)
Cis Verbindung 4.8 (t, 1H, H2). 20
Stufe 2:
2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[[N-ben2yl-N-[j3-hydroxy-<3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl) ethyl]-aminopropyl]-tetrahydrofuran V 25
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1. Stufe 2) hergestellt, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV (79 %) ausgegangen wird. M = 491.5 g TLC: Rf(rac) = 0.42 (CHCI3/MeOH 95:5) 30 IR (cm-1): f0H * 3400 ’H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6) Hauptsignale:
Trans Verbindung: 4.9 (t, 1H, H2); 4.7 (s, 2H, CH2OH); 4.6 (m, 1H, H5); 4.15 (m, 1H, CHOH); 3.9 und 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Cis Verbindung: 4.7 (m, 4H, Hs, H2 und CH2OH). 35
Stufe 3:
2-(2'-Chlor-phenyl)-5-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-ff-hydroxy-ethyl]-aminopropyl]-tetrahydrofuran I 40
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) hergestellt, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung V in Gegenwart von Pt02 anstatt von Pd/C ausgegangen wird (73 %). M = 401,5 g TLC: R,(rac) = 0.14 (CHCI3/MeOH 80:20) 45 HPLC: Reversphasensäule Cie-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 x 4.6 mm: TRmin(rac) = 19.4 (Eluiermittel: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) Ή-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 3)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. Schmelzpunkt (*C): Fp(rac) = 210 50
Beispiel 17 2-(3’,4',5'-Trimethoxyphenyl)-5-[N-[J3-3l-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-g-hydroxy-ethyl]-aminoheptyl- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,5-Disubstitution, worin n = 7 und R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
Die Stufen 1 bis 3 werden wie oben beschrieben, ausgeführt (vergleiche Beispiel 1, Stufen 1 bis 3), um die entsprechende Verbindung zu erhalten. M = 513 g 24 55
AT 403 693 B TLC: Rf(trans) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule Ci3-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 x 4.6 mm: TRmin(trans) = 35 (Eluiermittel MeOH/FfeO/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) 1H-NMR: S (ppm) (vgl. Tabelle 4)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt.
Schmelzpunkt (· C): Fp(trans) = 156 Beispiel 18 2-(3',4,,5,-Trimethoxyphenyl)-4-[N-fl-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-j3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,4-Disubstitution, worin n = 1 und R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl Stufe 1:
2-(3',4',5,-Trimethoxyphenyl)-4-[N-benzyl-N-(3'-methoxycarbonyl-4'-hydroxy-phenacyl)-aminomethyl]-tetrahydrofuran IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1) hergestellt, wobei von dem entsprechenden Amin II ausgegangen wird (Ausbeute 69 %). TLC: Rf(rac) = 0.42 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1): »co (Ester und Ketone) = 1690 Ή NMR (100 MHz, CDCls, TMS, δ) charakteristische Signale: 4.7 (m, 1H, H2); 4,2-3.5 (m, 16H, 4CH30, NCH2CO, NCH20); 2.7-1.7 (m, 5H, 2H3, 1H* und CH2N).
Stufe 2:
2-(3,,4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-[-N-benzyl-N-[/S-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-/3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) hergestellt, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV ausgegangen wird (Ausbeute 70 %). TLC: Rf(rac) = 0.27 (CHCI3/MeOH 85:15) IR (cm-1): »oh = 3450-3300 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakteristische Signale: 11 ( Phenol OH); 7.3-6.8 (m, 8H, 0 und H9, H10, H„); 6.5 (d, 2H. 0); 4.8 (m, 3H, OH, Hj und H12); 3.8 (m, 14H, 3CH30, 2Hs, NCH20 und H8); 2.6-1.9 (m, 8H, 30H, Hs, H7 und H*).
Stufe 3:
2-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-[N-/S-(3,-hydroxymethyl-4,-hydroxy-phenyl)-j3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran I
Nach Hydrogenolyse der Verbindung V wird die so erhaltene Verbindung I mittels Chromatographie an einer Silicasäule (Eluiermittel CHCls/MeOH 95:5, 90:10, dann 70:30) gereinigt wird (74 %). M = 433 g TLC: Rf(rac) = 0.23 (CHCI3/MeOH 80:20) Ή-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 5) HPLC: Reversphasensäule Cie-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 x 4.6 mm: TRmin = 7.5 (Eluiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min).
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt.
M = 549 g; Schmelzpunkt (*C): 118*C 25
AT 403 693 B
Beispiel 19 2-(2'-Chlor-phenyl)-4-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-j3-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]- tetrahydrofuran
Verbindung I mit einer 2,4-Disubstitution, worin n = 1 und R = 2-Chlorphenyl Stufe 1: 2-(2'-Οιΐ0Γ-ρΙΐθηνΙ-4-[Ν^6ηζνΙ-Ν-(3·-πηβΐΐΊ0χν03ί1χ>ηγΙ-4'-Ι^Γ0χγ-ρ1ΐθη80νΙ)>3Γηιη0Γη6ΐ>ινΙΗβΐΓ3>^κ)ίυΓ3η
IV
Die Verbindung IV wird nach dem wie oben beschriebenen Verfahren hergestellt (vergleiche Beispiel 1, Stufe 1), wobei von der entsprechenden Verbindung II ausgegangen wird (Ausbeute 67 %). TLC: Rf(rac) = 0.46 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1): *co (Ester und Ketone) = 1690 1H NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ) charakteristische Signale: 4.7 (m, 1H, H2): 4.2-3.5 (m. 7H, CH30, NCH2CO, NCH20); 2.7-1.7 (m, 5H, 2H3> 1H* und CH2N).
Stufe 2:
2-(2'-Chlorphenyl |)-4-[-N-benzyl-N-[;3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxyphenyl)-jS-hydroxy-ethyl]-aminomethylh tetrahydrofuran V
Die Verbindung V wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 2) hergestellt, wobei von der wie oben erhaltenen Verbindung IV ausgegangen wird (Ausbeute 71 %). TLC: Rf(rac) = 0.29 (CHCI3/MeOH 85:15) IR (cm-1): *0H = 3450-3300 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) charakteristische Signale: 11 ( Phenol OH); 7.3-6.8 (m, 8H, 0 und H9, H10, Hn); 4.8 (m, 3H, OH, H2 und Hi2); 3.8 (m, 5H, 2HS, NCH20 und HB); 2.6-1.9 (m, 8H, 30H, Hg, H7 und H*).
Stufe 3:
2-(2,-Chlor-phenyl)-4-[N-[j3-(3'-hydroxymethyl-4'-hydroxy-phenyl)-^-hydroxy-ethyl]-aminomethyl]-tetrahydrofuran I
Die Verbindung I wird nach dem oben beschriebenen Verfahren (vergleiche Beispiel 1, Stufe 3) hergestellt, wobei von der oben erhaltenen Verbindung V in Gegenwart von Pt02 anstelle Pd ausgegangen wird. TLC: Rf(rac) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: Reversphasensäule Cie-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 x 4.6 mm: TRmin = 38 (Etuiermittel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Promille - Fließgeschwindigkeit 1 ml/min). ’H-NMR: δ (ppm) (vgl. Tabelle 5)
Das Fumaratsalz wird unter Verwendung der wie oben erhaltenen Verbindung I und Fumarsäure hergestellt. M = 493,5 g; Schmelzpunkt (*C): 79 *C. 26
AT 403 693 B
Tabelle 1 1H-NMR (100 MHz, CD3OD, TMS. 5):
Die austauschbaren Protonen sind nicht sichtbar. 6 (ppm) gemäß der folgenden Formel: 10
Beispiel 1 : Racemic : 7.3 (s, 5H) ; 7.1-6.6 (m, 3H, Ho, H10, H11) ; 4.9 (ra, LH, H2); 4.6 (s, 2H. H12): 4.4 (ra, 2H, Hsund Hg); 2.8 (m, 4H. Hö und H7); 2.3-1.7 (m, 4H, H3 und H4)
Beispiel 2 : Trans : 7.4-6.9 (m. 3H, H9. Hjo, Hu); 6.8 (s, 2H, 0); 5.2 (m, 3H. H2 und Hi2) ; 4.7 (m, 2H. H5 und Hg); 3.9 (d, 9H, 3CH3O) ; 3.15 (ra. 4H, H6 und H7) ; 2.5-1.9 (m, 4H, H3 und H4)
Cis : 5 (m, 3H, H2und Hi2); 4.5 (m, 1H. H5) 27
AT 403 693 B
Beispiel 3 : Tran? : 7.2-6.9 (2m, 5H, H9, H10, Hu und 0); 5.3 (m, 1H, H2) ; 5.1 (s, 2H, Hi2) ; 4.9 (m, 1H, H5); 4.7 (m, 1H, Hg); 3.9 (d, 9H, 3CH30); 3.15 (m, 4H, H6 und Hy); 2.5-1.9 (m, 4H, H3 und H4) Cis : 4.5 (m, 1H, H5) Beispiel 4 : Tran? : 7.6-7.3 (m, 6H, H9, Hu und 0); 6.9 (d, 1H, Hio); 5.5 (t, 1H, H2); 4.9 (m, 3H, Hi2 und Hg); 4.7 (m, 1H, H5); 3.2 (m, 4H, H6 und Hy); 2.6-1.9 (m, 4H, H3 und H4) QS.: 5.4 (t, 1H, H2); 4.5 (m, 1H, H5); 3.3 (m, 4H, H6 und Hy) Beispiel 5 : Tran? : 7.6-7.3 (m, 6H, H9, Hu und 0); 6.9 (d, 1H, Hio); 5.3 (t, 1H, H2); 4.8 (m, 4H, H12) Hg und H5); 3.1 (m, 4H, H6 und Hy); 2.6-1.7 (m, 4H, H3und H*) Cis : 4.4 (m, 1H, H5); 3.3 (m, 4H, H6 und Hy) Beispiel 6 : Racemic : 7.5-7 (m. 6H. Ho. Hi] und 0): 6.9 (d. 1H. Hm) : 5.4 (m, 1H, H2); 4.7 (m, 3H, Hg und Hi2); 4.6 (m, 1H, Hs) ; 3.1 (m, 4H, H6 und Hy); 2.6-1.7 (m, 4H, H3 und ^) Beispiel 7 : Tran? : 7.6-7 (m, 4H, H9, Hu und 0); 6.9 (d, 1H, H10); 4.9 (m, 1H, H2); 4.7 (m, 3H, H12 und Hg) ; 4.5 (m, 1H, H5); 4(t, 2H, OCH2); 3.8 (s, 3H, OCH3); 3.2 (1, 3H, S02CH3); 3 (m, 4H, H* und Hy); 2.6-1.6 (m, 6H, CH2, H3 und H4); 0.9 (t, 3H, CH3) Cis : 4.7 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5); 3.2 (m, 7H, S02CH3, H6 und Hy) Beispiel 8 : Trans : 7.4-7 (m, 3H, H9, Hio, Hn); 6.8 (m, 3H, 0); 5.2 (m, 3H, H2 und H12); 4.7 (m, 2H, H5 und Hg); 3.8 (s, 6H, 2CH30) ; 3.2 (m, 4H, H6 und Hg); 2.5-1.9 (m, 4H, H3 und H4) Ck : 5 (m, 3H, H2 und H12); 4.5 (m, 1H, H5) 28
AT 403 693 B
Beispiel 9 : : 7.4-7 (m, 5H, H9, H10, Hu, 0); 6.8 (d, 2H, H in 4 of OMe); 5.2 (m, 3H, H2 und Hi2) ; 4.7 (m, 2H, H5 und Hg); 3.8 (s, 3H, OCH3); 3.15 (m, 4H, H6und H7); 2.15-1.9 (m, 4H, H3 und H4)
Os : 5 (m, 3H, H2 und Hi2) ; 4.5 (m, 1H, H5)
Beispiel 10 : Racemic : 7.5-6.9 (m, 6H, H9, H10, Hu, 0); 5.5 (t, 1H, H2) ; 4.9 (m, 3H, Hi2 und Hg); 4.6 (m, 1H, H5); 3.2 (m, 4H, H6 und H7); 2.6-1.9 (m, 4H, H3 und H4)
Beispiel 11 : Racemic : 7-6.6 (m, 3H, H9, H10, Hu); 5 (s, 2H, Hi2) ; 4.8 (m, 1H, Hg); 4.1-3.9 (m, 2H, H2 und H5); 3.2 (m, 4H, Hä und H7); 2.3-1.4 (m, 8H, 4CH2); 0.9 (t, 3H, CH3)
Beispiel 12 : Racemic : 8.5 (m, 2H, 2HaN) ; 7.4-6.9 (m, 5H, 2H tyridin , H9, H10, Hu); 5 (m, 1H, H2) ; 4.8-4.5 (m, 4H, H5, Hg und 2Hi2) ; 3.1 (m, 4H, H6 und H7); 2.6-1.9 (m, 4H, H3 und H4)
Tabelle 2 LH-NMR (100 MHz, CD3OD, TMS, ö), charakteristische Signale: 6 (ppm) gemäß der folgenden Formel:
Beispiel 13 :Trans : 7.3 (s, 5H); 7.1-6.6 (m, 3H, Ηϊ0, Hn, Hi2) ; 5.1 (s, 2H, H13); 5 (m, 2H, H2 und H9); 4.1 (m, 1H, H5); 3.2 (m, 2H, Hg); 2.75 (m, 2H, H7); 2-1.4 (m, 6H, H3, H4 und H6)
Cis : 4.9 (m, 2H, H2 und H9); 3.9 (m, 1H, H5) 29
AT 403 693 B
Beispiel 14 : Trans : 7.4-6.9 (m, 3H, H10, Hu, H12); 6.8 (s, 2H, 0); 5.2 (s, 2H, H13); 5 (m, 1H, H2); 4.8 (m, 1H, H9); 4.6 (m, 1H, H5) ; 3.9 (d, 9H, 3CH30) ; 3.2 (m, 2H, Hg) ; 2.5 (m, 2H, H?) ; 2.2-1.7 (m, 6H, H3, H4, H6) Cis : 4.8 (m, 1H, Hg) ; 4.3 (m, 1H, H5) Tabelle 3 ^-NMR (100 MHz, CD3OD, TMS, 6), charakteristische Signale: 6 (ppm) gemäß der folgenden Formel: 12
Beispiel 15 ‘ \_/ 5 7 11 OH 3 4 : Trans : 7.5-6.9 (m, 3H, Hu, Ηι2, H13); 6.7 (s, 2H, 0); 5.1 (m, 2H, H2 und H10); 4.9 (s, 2H, Hu) ; 4.3 (m, 1H, H5) ; 3.9 (d, 9H, 3CH30); 3.2 (m, 4H, Hg und H9); 2.6-1.7 (m, 8H, H6, H7, H3 und h4) Cis : 5 (m, 4H, H2, Hjq und Η14); 4.1 (m, 1H, H5)
Beispiel 16 : Racemic : 7.7-6.8 (m, 7H, Ηπ, H12, H13 und 0); 5.4 (m, 1H, H2); 5.1 (s, 2H, Hu); 4.9 (m, 1H, Hio); 4.3 (m, 1H, H5) ; 3.2 (m, 4H, Hg und H9); 2.2-1.3 (m, 8H, Hfi, H7, H3 und H4) 30
AT 403 693 B
Tabelle 4 lH-NMR (100 MHz, CD3OD, TMS, 6), charakteristische Signale: ^(ppm) gemäß der folgenden Formel:
Beispiel 17 : Trans : 7.4-6.9 (m, 3H, H10, Hu, H12); 6.7 (s, 2H, 0); 5.1 (na, 2H, H2 und H9); 4.3 (m, 1H, H5); 3.9 (d, 9H, 3CH3O); 3.2 (m, 4H, Ht und Hg); 2.6-1.7 (m, 16H, H3, H4 und 6CH2)
Tabelle 5 lH NMR (100 MHz, CD3OD, TMS, 6) charakteristische Signale: 6 (ppm) gemäß der folgenden Formel:
Beispiel 18 : 7.5-6.8 (m, 3H, H9, H10, Hu); 6.7 (d, 2H, 0); 4.8 (m, 3H, H2 und Hi2); 4.3 (m, 1H, Hg); 3.8 (m, 11H, 3CH30 und 2H5) ; 2.8 (m, 4H, Hg und H7); 2.3 (m, 3H, H3 und H4).
Beispiel 19 : 7.5-6.8 (m, 6H, H9, Hu und 0); 6.9 (d, 1H, H10); 5 (m, 3H, H2 und H12); 4.4 (m, 1H, Hg); 3.8 (m, 2H, 2H5) ; 2.8 (m, 4H, Hg und H7); 2.3 (m, 3H, 2H3 und H4).
Toxikologie
Es wird keine Toxizität für irgendeine der erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt, bei Verabreichung per se in Dosen bis zu 50 mg/kg an Ratten und Mäusen. Intraperitoneal verabreicht wird bei 30 mg/kg bei den gleichen Tieren keine Sterblichkeit festgestellt. 31
AT 403 693 B
Pharmakologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame ß2 Adrenoceptoragonisten mit langer Wirkungsdauer auf glatte Muskeln der Atemwege und wirken als Bronchodilatatoren in vivo.
In vitro zeigten radiologische Untersuchungen der Ligandenbindung in der Lungenmembran, daß einige Verbindungen eine bessere Affinität für ß Adrenoceptoren als Salbutamol, das als Standardsubstanz verwendet wird, haben. Die Ergebnisse sind in Tabelle A zusammengestellt. Im allgemeinen ist die Wirksamkeit des trans-lsomers besser als die des cis-lsomers.
In vivo
Die verschiedenen Verbindungen zeigten einen bronchodilatatorischen Effekt mit besserer Wirkungsdauer als Salbutamol hinsichtlich der Inhibierung von Acetylcholin induzierter Bronchoconstriction.
Methode: Männliche Hartley Meerschweinchen (450-500 g) werden mit Ethylcarbamat anästhesiert und zur Aufzeichnung der Bronchoconstriction nach der Methode von Konzett und Rossler (Naunym Schmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmakol. (1940) 195, 71) vorbereitet. Zur Aufhebung spontaner Atmung wird Vecuroniumbromid (2 mg/kg) intravenös injiziert. Nach Induzierung von Bronchoconstriction durch intravenöses Injizieren von Acetylcholin erhielten die Tiere 5 min später eine Dosis von ß2 Agonistverbindung (intravenös). Die Ergebnisse sind mit Salbutamol als Standardsubstanz angegeben und in Tabelle B zusammengestellt. Überdies zeigt das Beispiel 2 (cis) eine α-antagonistische Wirksamkeit (Bindung a, Receptor Ki = 61 nM) und ist ein Inhibitor isolierter Aorta-Kontraktion, induziert durch Phenylephrin (pA2:7,75).
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, verglichen mit Salbutamol sind nicht wirksamer, doch ihre Wirksamkeit hält längere Zeit an, was ein sehr bedeutender Vorteil ist.
Verabreichung-Posologie
In der Human-Therapie beträgt eine tägliche Dosis 0,01 bis 50 mg; zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Masse, beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben; dabei sind die geeigneten Dosen 0,01 mg bis 50 mg. Bei intraperitonealer Verabreichung sind die entsprechenden täglichen Dosen 0,01 mg bis 20 mg. 32
AT 403 693 B
Tabelle A BINDUNGSAFFINITÄT (Ki, nM) 5 Salbutamol 2500 Beispiel 1 410 Beispiel 2 (trans) 80 Beispiel 2 (cis) 410 Beispiel 2 (trans) (+) 50 10 Beispiel 2 (trans) (-) 350 Beispiel 3 (trans) 1600 Beispiel 4 (trans) 400 Beispiel 4 (cis) 347 Beispiel 5 (trans) 750 15 Beispiel 5 (cis) 760 Beispiel 6 1800 Beispiel 8 (trans) 1050 Beispiel 8 (cis) 1100 Beispiel 9 (trans) 590 20 Beispiel 9 (cis) 810 Beispiel 11 520 Beispiel 12 350 Beispiel 14 (cis) 1900 Beispiel 15 (trans) 760 25 Beispiel 15 (cis) 1900 Beispiel 16 570 Beispiel 18 1600 30 35 40 45 33 50
AT 403 693 B
Tabelle B
i Verbindungen Dosis μΓηοΙ^Λν · BronchoconstrietIonsschütz Wirksamkeits-dauer (min) 5 min Punkte 15 min 30 min Salbutamol 0.13 10 +++ 0 0 0.42 30 +++ -M-+ 0 Beispiel 1 4.8 0 0 0 0 i Beispiel 2vtrans) 0.13 30 +++ ++ + ! i 0.42 >50 +++ +++ +++ Beispiel 2(cis) 4.6 5 + 0 0 Beispiel 3 (trans) 1.53 5 + 0 0 3.6 30 ++ + + Beispiel 4 (trans) 0.46 10 +++ 0 0 1.48 >25 +++ ++ ++ Beispiel· 4 (cis) 0.46 10 ++ 0 0 1 1 1.5 <40 ++ ++ + | Beispiel 5 (trans) 0.46 >20 ++ + + Beispiel 5 (cis) 0.47 < 10 + 0 0 Beispiel 6 0.47 <30 ++ + + Beispiel 8 (trans) 0.13 30 ++ + + 0.46 >30 ++ ++ + Beispiel 8 (cis) 0.48 <30 ++ + 0 Beispiel 9(Irans) (146 > 30 +++ ++ + Beispiel 9(cis) 0.46 20 ++ + 0 Beispiel 12 0.13 >30 ++ + * 0.42 >30 ++ ++ + Beispiel 14 (cis) 1.50 30 +++ + + Beispiel 15 (trans) 0.42 20 +++ ++ 0 4.18 >50 -MH- -M-+ ++ Beispiel. 16 1.6 > 15 + + 0 Beispiel 18 1.6 30 ++ -1- JJ
Die Punktelegenden sind wie folgt:
Punkte 0 : Inhibierung = < 20 % Punkte + : Inhibierung = 20-50 % Punkte + + : Inhibierung = 50-75 % Punkte + + + : Inhibierung > 75 %. 34 55
AT 403 693 B
Reaktionsschema 1
35
AT 403 693 B
Reaktionsschema 2
+ Br CH2—CH2—CH=CH2
Mg '1
36
AT 403 693 B
Reaktionsschema 3
37
AT 403 693 B
Reaktionsschema A
R'
CL CH2CH2-C02H 1
38
AT 403 693 B
Reaktionsschema 5
HOCH2-(CH2)n’-CH2OH
39
Claims (6)
- AT 403 693 B Reaktionsschema 6u (Qf coci 2) LiAlH* Patentansprüche 1. N-(2,4- oder 2,5-disubstituiertes Tetrahydrofurylalkyl)-N-(phenylethyl-/9-ol)aminderivat in racemischer oder enantiomerer Form der allgemeinen Formel I 40 AT 403 693 B R O.4 (CH2)n-NH-CH2-CH· OH)-OH CHjOH ^1 ) worin - R bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Heteroarylgruppe, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der Formelworin die Reste Ri, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen; - n ist 1 bis 10; oder pharmazeutisch zulässige Salze hievon.
- 2. Verfahren zur Herstellung eines Derivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß es die folgenden Stufen umfaßt: - Kondensation eines substituierten Benzylamins der allgemeinen Formel II O.R mit Methyl-5-bromacetylsalicylat (III), in einem protischen Lösungsmittel oder Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Siedepunkt der Reaktionsmischung in 2 bis 18 h, - darauffolgender Reduktion in inerter Atmosphäre mit einem Hydrid als Reduktionsmittel in einem ätherischen Lösungsmittel in 2 bis 8 h bei einer Temperatur von 0*C bis Raumtemperatur der so erhaltenen Verbindung IV der Formel- und schließlich Debenzylierung der Verbindung V der Formel 41 0. AT 403 693 B R(CH2)n-N-CH2-CH CH2Ph OHOH CH20Hdurch Hydrogenierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bei 2-5,5 bar, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 40* C in 10 min bis 5 h.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß der Katalysator in der letzten Stufe aus Pd/C und Pt02 ausgewählt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Debenzylierung mit Pt02 bei Raumtemperatur in 10 bis 30 min bei 4-5,5 bar ausgeführt wird, wenn R für eine Heteroarylgruppe oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest steht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet daß die Debenzylierung mit Pd/C bei 2-3,5 bar ausgeführt wird, wenn R für eine Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkoxy- oder Alkylsulfonylreste substituierten Phenylrest steht.
- 6. Pharmazeutische Masse, dadurch gekennzeichnet daß sie ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz eines solchen Derivates in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. 42
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929215274A GB9215274D0 (en) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ATA142793A ATA142793A (de) | 1997-09-15 |
AT403693B true AT403693B (de) | 1998-04-27 |
Family
ID=10718914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT0142793A AT403693B (de) | 1992-07-17 | 1993-07-19 | N-(phenylethyl-beta-ol)aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5447942A (de) |
JP (1) | JP3204811B2 (de) |
AT (1) | AT403693B (de) |
AU (1) | AU672791B2 (de) |
BE (1) | BE1006429A3 (de) |
CA (1) | CA2100381C (de) |
CH (1) | CH687705A5 (de) |
DE (1) | DE4323976C2 (de) |
DK (1) | DK84793A (de) |
DZ (1) | DZ1704A1 (de) |
ES (1) | ES2067417B1 (de) |
FI (1) | FI933235A (de) |
FR (2) | FR2693723B1 (de) |
GB (2) | GB9215274D0 (de) |
GR (1) | GR1001565B (de) |
HK (1) | HK52596A (de) |
HU (1) | HUT64757A (de) |
IE (1) | IE73266B1 (de) |
IN (1) | IN183086B (de) |
LU (1) | LU88383A1 (de) |
MA (1) | MA22937A1 (de) |
MY (1) | MY109395A (de) |
NL (1) | NL9301241A (de) |
NO (1) | NO302946B1 (de) |
NZ (1) | NZ248041A (de) |
OA (1) | OA09838A (de) |
PL (1) | PL173783B1 (de) |
PT (1) | PT101308B (de) |
RU (1) | RU2060252C1 (de) |
SE (1) | SE503805C2 (de) |
TN (1) | TNSN93081A1 (de) |
ZA (1) | ZA934667B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1771435A4 (de) * | 2004-06-19 | 2008-02-13 | Human Biomolecular Res Inst | Modulatoren von neurotransmittern des zentralen nervensystems |
WO2020148325A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-07-23 | Phenex-Fxr Gmbh | Neutral lxr modulators |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3700692A (en) | 1971-06-04 | 1972-10-24 | Colgate Palmolive Co | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GB2159151B (en) * | 1984-04-17 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
DE3731198A1 (de) * | 1987-02-07 | 1988-08-18 | Bayer Ag | 2-aminomethyltetrahydrofurane |
EP0286242A3 (de) * | 1987-03-12 | 1989-08-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Verbindungen |
GB2230525A (en) * | 1989-04-14 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives |
GB2230775A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-31 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
AU629989B2 (en) * | 1989-10-10 | 1992-10-15 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
-
1992
- 1992-07-17 GB GB929215274A patent/GB9215274D0/en active Pending
-
1993
- 1993-06-24 IE IE930472A patent/IE73266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 GR GR930100276A patent/GR1001565B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 NO NO932383A patent/NO302946B1/no unknown
- 1993-06-29 ZA ZA934667A patent/ZA934667B/xx unknown
- 1993-06-30 IN IN678DE1993 patent/IN183086B/en unknown
- 1993-07-01 NZ NZ248041A patent/NZ248041A/xx unknown
- 1993-07-06 MY MYPI93001317A patent/MY109395A/en unknown
- 1993-07-09 FR FR9308452A patent/FR2693723B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-09 BE BE9300712A patent/BE1006429A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FR FR9308453A patent/FR2693653B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-09 CH CH02076/93A patent/CH687705A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 DZ DZ930084A patent/DZ1704A1/fr active
- 1993-07-13 CA CA002100381A patent/CA2100381C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-13 US US08/091,589 patent/US5447942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 PL PL93299693A patent/PL173783B1/pl unknown
- 1993-07-15 PT PT101308A patent/PT101308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 GB GB9314718A patent/GB2268742B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 LU LU88383A patent/LU88383A1/fr unknown
- 1993-07-15 NL NL9301241A patent/NL9301241A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-07-16 MA MA23237A patent/MA22937A1/fr unknown
- 1993-07-16 RU RU9393046412A patent/RU2060252C1/ru active
- 1993-07-16 ES ES09301603A patent/ES2067417B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 SE SE9302437A patent/SE503805C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-07-16 TN TNTNSN93081A patent/TNSN93081A1/fr unknown
- 1993-07-16 DE DE4323976A patent/DE4323976C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 AU AU42042/93A patent/AU672791B2/en not_active Ceased
- 1993-07-16 JP JP17693293A patent/JP3204811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 FI FI933235A patent/FI933235A/fi unknown
- 1993-07-16 DK DK084793A patent/DK84793A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-16 OA OA60392A patent/OA09838A/fr unknown
- 1993-07-16 HU HU9302057A patent/HUT64757A/hu unknown
- 1993-07-19 AT AT0142793A patent/AT403693B/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-28 HK HK52596A patent/HK52596A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEM. ABSTR. 73:45046T * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0540914B1 (de) | 2-Aminomethyl-chromane als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
EP0427765B1 (de) | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
CH421078A (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoacetylenverbindungen | |
DE69021823T2 (de) | 3-Aryl-Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie. | |
EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
DD272648A5 (de) | Chromon-derivate | |
AT403693B (de) | N-(phenylethyl-beta-ol)aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE19601938A1 (de) | Neue Phosphodiesteraseinhibitoren | |
DE2332707A1 (de) | Tricyclische tetrahydronaphthalinderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
CH510688A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz(b,e)oxepins | |
CH628048A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyron-derivate. | |
DD283616A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierte amine | |
DE1967178C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten | |
DE1618317A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyl bzw. Tetrahydronaphthyl-Formamidinen | |
DE1234212B (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclobutanabkoemmlingen | |
DE2914166A1 (de) | Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE19612828C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren | |
AT218521B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Piperidins und Tetrahydropyridins | |
AT252899B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(3'-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]-cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben | |
DE19813821A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von C1-C6-Bausteinen zur Totalsynthese von Epothilon und Epothilon-Derivaten | |
DE1693032C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2disubstituierten Adamantanverbindungen | |
DE1518020C (de) | 4 (4 Chlorphenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleriansaure, deren Niedrig alkylester und physiologisch vertrag liehen Salze, Verfahren zu deren Her stellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH613961A5 (en) | Process for the preparation of novel tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
AT242137B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren Salzen | |
CH603637A5 (en) | 2-(piperidino or tetrahydropyrido) benzofurans |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
REN | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |