PT101308B - Processo para a preparcao de novos n-derivados de (feniletil-beta-ol)-aminas - Google Patents
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- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
DESCRIÇÃO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS N-DERIVADOS Dg (FENILETIL-
a-OU-AMlNAS
Descricáo A presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos N-derivados de (feniletil-li-ol)-aminas. Estes produtos são agonistas de '1 i| receptores β-adrenérgicos.
A invenção revela um processo para a preparação de um derivado de N-(2,4- ou 2,5-(tetrahidrofurilo dissubstituido)-alquil]-N-(feniletil-a-ol)-amina, numa forma racémica ou como enantiómero, de fórmula geral I R-.
O 2 \
\5 /;^L_ (CH2)n-NH-C^ -CH —4 OH ;oh /ch2oh na qual -R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono; um grupo heteroarilo, um radical fenilo ou um radical fenilo substituído de fórmula
F.P -1 -
I
na qual os radicais R-|, R2, R3, R4 e R5, independentemente uns dos outros, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alcoxi contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical alquilsulfonilo i contendo 1 a 5 átomos de carbono; - n tem os valores 1 a 10; | e dos seus sais farmacêutica mente aceitáveis. Estes sais são formados a partir de ;; ácidos orgânicos ou minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídríco, sulfúrico, i fumárico ou maleico. O estado da técnica actual pode ser ilustrado pelo pedido de patente britânica n° 2 230 775, pedido de patente britânica n° 2 140 800 e pedido de i patente europeia n° 422 889; os pedidos de patente citados referem-se a compostos i de tipo éter, com uma ligação éter em vez da cadeia -(CH2)n- dos compostos da presente invenção.
De acordo com a invenção o processo para a preparação de um ; composto de fórmula I compreende os seguintes passos;
- condensação de uma benzilamina substituída de fórmula geral II
4-—(CH-L-NH-CHnPh
2 II com 5-bromoacetil-saliciiato de metilo III, num dissolvente prótico ou acetonitrilo, na presença de trietilamina, a uma temperatura compreendida desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, durante 2 a 18 horas, - em seguida a redução, sob atmosfera inerte, com um hidreto - 2 -
como agente redutor, num dissolvente de tipo éter, durante 2 a 8 horas, a uma j ! temperatura compreendida.desde 0°C até à temperatura ambiente, do composto IV assim obtido de fórmula
R
O (CH2) n-N-CH 2-CO CH^Ph
OH
IV CO£H 3 - e finalmente, a desbenzilação do composto V de fórmula
O R... v_i
-(CH ^ n-N-CH ^CH -CH2Ph OH i j /
OH CH pH por hidrogenaçáo na presença de um catalisador apropriado, a uma pressão de 2 a 5,5 χ 102 kPa, a uma temperatura compreendida desde a temperatura ambiente até 40°C, durante 10 minutos até 5 horas.
De acordo com a invenção a reacção de condensação pode ser I realizada num dissolvente prótico tal como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo. Na reacção de redução o agente redutor usado pode ser de preferência um hidreto, tal j: como por exemplo L1AIH4; a reacção pode ser realizada num dissolvente de tipo éter, tal como por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietílico. Na reacção de desbenzilação o catalisador apropriado pode ser escolhido de entre Pd/C ou PtC>2. Numa forma de realização preferida, quando R representa um grupo heteroarilo ou um radical fenilo j substituído por um ou mais átomos de halogéneo, a desbenzilação pode ser I realizada com o catalisador Pt02, à temperatura ambiente, durante 10 a 30 minutos e a uma pressão de 4 a 5,5 χ 102 kPa. Numa outra forma de realização preferida, quando R representa um grupo alquilo ou um radical fenilo eventualmente substituído . por um ou mais radicais alcoxi ou alquilsulfonilo, a desbenzilação pode ser realizada -3-
I
>om Pd/C (a 10%) a uma pressão de 2 - 3,5 * 102 kPa. O processo de preparação anterior pode ser ilustrado pelo jsquema de reacções 1. Os isómeros cis e trans dos compostos de fórmula I podem ier obtidos quer por HPLC preparativa dos compostos racémicos, ou a partir dos sómeros cis/trans de compostos intermediários. Estes compostos podem ser Reparados em diferentes fases da síntese, particularmente quando R representa um adical arilo. Cada um dos compostos cis e trans é uma mistura de dois enantiómeros que podem ser obtidos por síntese assimétrica, j A bromocetona de fórmula III pode ser obtida por um rearranjo de fries do éster fenólico do salicilato de metilo, seguido pela bromaçáo da metilcetona. í; Os compostos de partida de fórmula II são compostos novos e jjodem ser obtidos por várias vias de acordo com as posições dos substituintes e do jiúmero de átomos de carbono n na cadeia de alquilo. A benziiamina pode ser bondensada com um composto heteroclclico de ciclopentilo substituído por um jialogenoalquilo, ou um correspondente mesilato do álcool.
Os vários processos para a preparação dos compostos de partida de fórmula II podem ser ilustrados pelos esquemas de reacções 2 a 6 anexos; ds esquemas de reacções 2, 3, 4 e 5 ilustram a síntese do composto de partida de jórmula II com uma dissubstiíuição nas posições 2,5, representando R um grupo jenilo eventualmente substituído e sendo n = 1, 2, 3 e n >3, respectivamente; para além disso, o esquema de reacção 6 descreve a síntese do composto de partida de fórmula II com uma dissubstituição em posição 2,4 e no qual R representa um grupo fenilo eventualmente substituído e n = 1. Obviamente, quando R representa um heteroarilo ou um grupo alquilo, os esquemas de reacção podem ser idênticos aos descritos nos esquemas de reacção 2 a 6 anteriores.
Na descrição do processo de preparação de qualquer dos ompostos de partida de fórmula II tal como são ilustrados adiante e mais especifica mente quando R representa um radical fenilo substituído, adiciona-se uma letra como índice ao número do composto para simplificar e distinguir os diferentes Substituintes para um determinado valor de n. Esta convenção, válida para toda a oresente especificação, éa seguinte : - 4 -
Substituição R1 R2 r3 r4 r5 n 1 índice 2,5- H H H H H 1 a 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 1 b 2,5- ch3o ch3o ch3o H H 1 c 2.5- Cl H H H H 1 d 2,5- H Cl H H H 1 e 2,5- F H H H H 1 f 2,5- H ch3o c3h7o ch3so2 H 1 g 2,5- H H H H H 2 h 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 2 i 2,5- H ch3o ch30 ch3o H 3 j 2,5- Cl H H H H 3 k 2,5- H ch3o ch3o ch3o H 7 1 2,4- H ch3o ch3o ch3o H 1 m 2,4- Cl H H H H 1 n
j; A) Processo para a preparação do composto de partida de fórmula H j dissubstituido na posição 2.5 com n = 1 j ! i I A-P Processo de acordo com o esquema de reaccão 2 para a preparação do : composto de fórmula II no aual R = arilo | Compostos'com o grupo'5-áril-5-hidroxi-penteno - 1 1 Os aldeídos usados são em geral compostos comerciais. Para a preparação do composto lg o aldeído foi obtido a partir de iodovanilina, de acordo com o método do A. S. Thomson (Tetrahedron Letters, vol. 31, pág. 6953,1990).
A reacção foi realizada sob atmosfera de árgon. Adicionou-se ao| || reagente de Grignard obtido a partir de 11 g (80 mmol) de 4-bromobuteno e 2 g (80 mmol) de magnésio em tetrahidrofurano (THF), 50 mmol do aldeído apropriado em . 100 ml de THF, à temperatura ambiente. Manteve-se a agitação durante 1 hora. A - 5 - csaasBaesm
mistura reactiva foi abafada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de amónio e j foi extraída com clorofórmio. Depois do tratamento pós-reactivo habitual o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (éter de petróleo/acetato de etilo 80:20, depois 70:30) obtendo-se o álcool 1 como um produto viscoso.
Composto 1a: Rf=0.37 (EP/AcOEt 80:20) I Composto 1b: Rf=0.43 (EP/AcOEt 50:50) :
Composto 1q: Rf=0.39 (EP/AcOEt 50:50) i
Composto 1ς|: Rf=0.55 (EP/AcOEt 95:5) 'Composto 1e: Rp0.35 (EP/AcOEt90:10)
Composto 1f: Rp0.23 (EP/AcOEt 90:10)
Composto 1g: Rf=0.27 (EP/AcOEt 70:30) j
Todos os álcoois apresentam em espectroscopia de 1H-RMN | (100 MHz, CDCI3, TMS, 5 ) os seguintes sinais: 5.8 (m, 1H, CH=C); 5.0 (t, 2H, C=CH2); 4.6 (t, 1H, CHOH); 2.1 (2m. 4H, CH2-CH2). ' i i :! Compostos com o arupo 2-aril-5-iodometil-tetrahidrofurano - 2 j1 I; !| Uma solução homogeneizada do álcool 1 (71 mmol) em 250 ml ;! de éter e 70 ml de água foi arrefecida a 0°C. Adicionaram-se-lhe em pequenas porções 8,9 g (1,5 equivalentes) de bicarbonato de sódio (NaHCC>3). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 noite. Adicionou-i se-lhe uma solução de tiossulfato de sódio (a 10%). Após a decantação e lavagem a I fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia instantânea (éter de petróleo/acetato de etilo 80:20, depois 30:70) obtendo-se o composto 2 na forma de uma mistura (rendimento cerca de 80 - 85%). !' Em alguns casos podem ser isolados os isómeros cis e trans.
Composto 2a: Rf(cis) = 0.25 Rf(trans) = 0.31 (EP/AcOEt 95:5)
Composto 2b Rf(cis) = 0.29 Rf(trans) = 0.35 (EP/AcOEt 70:30) j. Composto 2c·' Rf(rac) = 0.39 (EP/AcOEt 08:20) • Composto 2d: Rf(rac) = 0.70 (EP/AcOEt 95:5) | Composto 2q\ Rf(cis) = 0.36 Rf(trans) = 0.45 (EP/AcOEt 90:10) j Composto 2f: Rf(rac) = 0.48 (EP/AcOEt 95:5) !j IR (cm_yl): vc-o-c = 1600 , \och3 =1120 1H-NMR (100 Mhz, CDCI3 TMS, δ), sinais característicos:
Composto trans: 5.0 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5); 3.3 (m, 2H CH2O; 2.5-1.7 (m, 4H, I CH2-CH2)
Composto cis: 4.9 (m, 1H, H2); 4.1 (m, 1H, H5). - 6 -
Quando o radical fenilo é substituído por um ou mais grupos alquilsulfonilo a síntese do composto de fórmula II pode ser realizada através dos ; compostos intermediários 3_e 4, como se mostra no esquema de reacçào 2. 2-(3,-metoxi-4,-propiloxi-5,-metilsulfonii-fenin-5-hidroximetil-tetrahidrofurano 3
Uma solução de ácido m-cloroperbenzoico anidro (m-CPBA)(14,7 g, 85,2 mmol) em 100 ml de diclorometano anidro foi adicionada lentamente a 0°C a uma solução de 6,3 g (21,3 mmol) do álcool 1_g em 200 ml de idiclorometano anidro. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante uma noite, em seguida adicionou-se uma solução saturada de tiossulfato de sódio. Após decantação a fase orgânica foi lavada com uma solução 1 N de hidróxido de sódio, |em seguida com água, e secou-se. Após a eliminação do dissolvente o resíduo assim 'obtido foi purificado através de uma coluna de sflica-gel (eluente CH2Cl2/MeOH 98:2), obtendo-se um produto viscoso (5,12 g, rendimento 70%). TLC : Rf = 0.43 (CHCiyMeOH 95:5) | IR (cm-1): v0h - 3500; vCH3SQ2 =1310 11H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, &), sinais característicos: 5 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5); 3.8 (m, 2H, CH2OH); 3.2 (s, 3H, CH3S02). í I Mesilato de 2-(3,-metoxi-4,-propiloxi-5‘-metilsulfonil-fenil)-5-hidroximetil-tetrahidro-T'urano4 O mesilato 4 foi obtido por acção de cloreto de mesilo (MeS02CI) isobre o composto 3 e foi usado sem qualquer purificação adicional no passo jseguinte. pTLC : Rf = 0.54 (CHCl3/MeOH 95:5) 1H NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5);4.3 (m, 3H, H5 e CH2OMes).
Compostos com 0 grupo 2-aril-5-benzilaminometil-tetrahidrofurano - II
Uma solução de benzilamina (4 equivalentes) e ou do diodeto 2 (42 mmol) ou do mesilato 4 em 200 ml de acetonitrilo anidro foi aquecida ao refluxo lldurante 5 horas, depois foi evaporada até à secura e o resíduo foi tomado em 250 ml ij ide clorofórmio. Depois da lavagem com água e secagem eliminou-se 0 dissolvente. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia instantânea (eluente CHCI3 em seguida CHCl3/MeOH 95:5). Foi obtida a a mina com um rendimento de cerca de 70 Η- 75%.
Composto !la: Composto lljj! Composto !lc: Composto lld·' 1 Composto lle: | Composto llf: [Composto Hg: IR (cm-1): vNH
Rf(cis) = 0.16 Rf(trans) = 0.22 (AcOEt)
Rf(cis) = 0.15 Rf(trans) = 0.24 (CHCl3/MeOH 95:5) Rf(rac) = 0.28 (CHCl3/MeOH 95:5)
Rf(rac) = 0.42 (CHCl3/MeOH 90:10)
Rf(cis) = 0.26 Rf(trans) = 0.25 (CHCI3/MeOH 96:4) Rf(rac) = 0.25 (AcOEt)
Rf(rac) = 0.25 (CHCI3/MeOH 95:5) = 3300 | ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), sinais característicos: | Composto trans: 4,9 (t, 1H. H2); 4.3 (m, 1H, H5); 3.8 (d, 2H, NCH20); 2.7 (d, 2H, | CH2N). I; Composto cis: 4.1 (m, 1H, H5); 2.8 (d, 2H, CH2N).
Os enantiómeros do composto ll(cis) e do composto ll(trans) j podem ser obtidos separadamente a partir dos correspondentes enantiómeros 2(cis) lle 2(trans), respectivamente, ou 3(cis) e 3(trans) respectivamente, de acordo com o j processo descrito anteriormente (ver A-1) Preparação do composto II). I Os referidos enantiómeros dos compostos 2 ou 3 podem ser i!obtidos por oxidação do correspondente álcool 1 seguida por redução assimétrica e Iciclização. A síntese dos referidos enantiómeros é ilustrada adiante para 0 composto llb de acordo com os seguintes passos sucessivos T e 2'. ii Passo 1': 2-(3',4',5'-trimetoxifenil)-5-pentanona
Uma solução do álcool ij-, (4 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de clorocromato de piridínio (1,5 equivalentes), j! acetato de sódio (0,04 equivalentes) e celite (1.5 g) em CH2C!2 anidro (8 ml) a 0°C isob atmosfera de azoto. Deixou-se a mistura reactiva aquecer até â temperatura J ambiente e agitou-se durante cerca de 4 horas (acompanhamento por TLC). Os • insolúveis foram eliminados por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo assim |l obtido foi purificado por cromatografia instantânea (EP/AcOEt 70:30), obtendo-se a cetona na forma de um sólido branco (rendimento 81%).
Ponto de fusão: p.f.= 64°C; TLC : Rf = 0.60 (EP/AcOEt 1:1) IR (cm-1): vco = 1680 ; v 0 = 1590 | 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, B) : ! 7.3 (s, 2H, .0) ; 5.9 (m, 1H, HC=C) ; 5.1 (m, 2H, =CH2) ; 3.9 (s, 9H, OCH3) ; 3.1 (m, - 8 -
2Η, -C(0)-CH2) ; 2.5 (q, 2H, CH2-C=) } Passo 2‘: 2-(3‘,4\5'-trimetoxifenil)-5-(-)-hidroxipenteno | Este passo foi realizado de acordo com Brown H. C.. J. Org.
Chem. 50, 5446(1985).
Adicionou-se gota a gota uma solução de (-) cloreto de DIP (β-clorodiiso-pinocanfocil-borano) (1,4 equivalentes) em THF anidro (4,5 ml) a uma solução da cetona (31,8 mM) em THF anidro (45 ml) a 0°C sob agitação. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante uma noite. O ! dissolvente foi evaporado e o resíduo assim obtido foi tomado em éter dietílico e adicionou-se-lhe dietil-etanolamina (2,2 equivalentes). Decorridos 30 minutos os ; insolúveis foram eliminados por filtração e lavou-se com pentano. A eliminação do j filtrado produziu um produto viscoso que foi purificado por cromatografia instantânea l(EP/AcOEt 3:1) obtendo-se o álcool (-) (65%). TLC : Rf = 0.34 (EP/AcOEt 2:1) [a]D23= .32.6 (CHCI3, 0.82 g/100ml) íO álcool (+) pode ser obtido de acordo com o processo descrito acima mas utilizando j (+) DIPCI em vez de (-) DIPCI. J[a]d23 =+30,49 (CHCI3, 0.9 g/100 ml).
Os compostos 2b(+)trans e 2b(-)trans podem ser obtidos de acordo com o processo descrito acima (A-1) Preparação do composto 2) partindo-se dos álcoois apropriados 1 b(+)trans e 1 b(-)trans respectivamente. l·Composto 2b(+) trans: [a]D23 = +47.05 (CHCI3, 1.27 g/100 ml)
Composto 2b(-) trans: [a]D23 = -46 (CHCI3, 1.8 g/100 ml) !' Os compostos llb(+)trans e llb(-)trans podem ser obtidos de acordo com 0 processo descrito acima (ver A-1: Preparação do composto II), a partir dos compostos apropria dos" 2 b(+)trans e 2b(-)trans, respectivamente. ; Composto llb(+) trans: [«]d23= + 34.545 (CHCI3 2.2 g/100 ml) j; Composto llb(-) trans: [a]D23= -35.1 (CHCI3,2 g/100 ml)
I A-21 Processo para a preparação do composto II no qual R = heteroarilo i 2-(4'-piridin-5-hidroxi-penteno 1 O composto 1 foi obtido como se descreve acima e purificado por . cromatografia instantânea (eluente: AcOEt) produzindo-se um óleo castanho (60%) - 9 -
liTLC : Rf = 0.19 (AcOEt) jIR (cm-1): vpjridina = 1620 e 1590. !1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) : 8.5 (m, 2H, HaN) ; 7.3 (m, 2H, H aromático) ; ! 5.8 (m. 1H, HC=) ; 5 (m, 2H. C=CH2) ; 4.7 (t. 1H. CHOH) ; 1.9-2.2 (m. 5H, OH e |2CH2). ! ; 12-(4,-piridil)-5-iodometil-tetrahidrofurano 2 | Esto composto foi obtido a partir do correspondente álcool 1, jcomo se descreve acima, e foi purificado por cromatografia instantânea (eluente j I EP/AcOEt 30:70 e depois 20:80) (70%). !tLC : Rf = 0.22 (EP/AcOEt 30:70) !!!R (cm-1): = 1600 e 1460 ; vc-o-c = 1050 i; 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) : 8.5 (m, 2H, HaN) ; 7.3 (m, 2H, 2H aromático) ; 5 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1 Η, H5); 3.4 (m, 2H, CH2I) ; 2.5-1.7 (m, 4H, CH2- :CH2).
j 2-(4'-piridil)-5-benzilaminometil-tetrahidrofurano II i: | Esta amina foi obtida a partir do correspondente composto 2, ; como se descreve acima, e foi purificada por cromatografia instantânea (eluente CHCl3/MeOH 90:10 e depois 80:20 e 70:30). ÍTLC: Rf = 0,40 (CHCiyMeOH 70:30). : A-3) Composto de partida II no qual R = alquilo
Os passos sucessivos para a preparação dos compostos 1, 2 e U j respectivamente, são realizados nas mesmas condições que foram descritas acima (ver A-1). B) Processo para a preparação do composto de partida II dissubstituido nas posições 2,5, com n = 2 B-11 Processo de acordo com o esquema de reacção 3 para a preparação do composto II no qual R = arilo
Compostos com 0 grupo 2-aril-5-cianometil-tetrahidrofurano 5 - 10-
Uma mistura de 2-aril-5-iodometil-teírahidrofurano 2_e cianeto de J potássio (1,5 equivalentes) em 20 ml de sulfóxido de dimetilo foi aquecida a 80°C durante 3 horas. Depois do arrefecimento adicionaram-se-lhe 30 ml de solução j saturada de cloreto de sódio e o produto foi extraído com éter. A eliminação do i dissolvente deixa um resíduo que cristalizou ou que foi purificado por cromatografia I através de uma coluna de silica-gel (eluente EP/AcOEt 50:50 e depois 40:60). Os j i compostos 5 foram obtidos com um rendimento da ordem de 70 - 75%. J Composto 5^ : Rf (cis) = 0.32 Rf (trans) = 0.38 (EP/AcOEt 70:30) : Composto 5j : Rf (cis) = 0.34 Rf (trans) = 0.41 (EP/AcOEt 40:60) O composto 5hcis e 5jCÍs são compostos viscosos. Composto 5jtrans: pf.: 98-100°C. I IR (cm-1): V&>N = 2240 | ; 1H-NMR (100 MHz. CDCI3, TMS, δ), sianais característicos:
Composto trans: 5.1 (m, 1H, H2); 4.5 (m, 1H, H5) ; 2.7 (m, 2H, CH2CN).
Composto cis: 4.9 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5). | j; Compostos com o grupo 2-aril-5-(8-amino-etiT)-tetrahidrofurano - 6 | A redução do nitrilo 5 foi efectuada com UAIH4 (3 equivalentes) i em THF à temperatura ambiente. Depois da hidrólise em condições básicas o produto foi extraído com clorofórmio, foi seco e eliminou-se 0 dissolvente. O óleo | viscoso 6 assim obtido foi utilizado sem purificação. Rendimento bruto 80%. | Composto 6h : Rf (cis) = 0.28 Rf (trans) = 0.35 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1)
Composto 6j : Rf (cis) = 0.25 Rf (trans) = 0.31 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1) IR (cm-1): vNH2 = 3350 - 3300 1|H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) sinais principais :
Composto trans : 4.8 (m, 1H, H2); 4.3 (m, 1H, H5) ; 2.9 (m, 2H, CH2N).
Composto cis : 4.7 (m, 1H, H2) ; 4.2 (m, 1H, H5). | Compostos com 0 grupo 2-aril-5-(S-benzoilamino-etil)-tetrahidrofurano - 7
Uma solução de cloreto de benzoilo (1 equivalente) em diclorometano foi adicionada lentamente a 0°C a uma mistura da amina 6 e trietilamina (1,1 equivalentes) em diclorometano. Manteve-se a agitação durante 1 hora. Após a filtração o dissolvente foi eliminado e 0 produto foi purificado por uma coluna de sílica-gel (eluente CHC^/MeOH 98:2 e em seguida 97:3)(rendimento !Í 90%). ! Composto 7h : Rf (cis) = 0.52 Rf (trans) = 0.60 (CHCI3/MeOH/NH3 97:3) -11 -
Composto 7f Rf (cis) = 0.50 Rf (trans) = 0.57 (CHCI3/MeOH/NH3 97:3) IR (cm-1): vNH = 3300 ; vC0 =1710 jlH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, S), sinais principais: [Compostotrans : 7.7 (m. 2H. H ato CO); 4.9 (m, 1H. H2); 4.4 (m. 1H, H5) ; 3.4 (m. ;2H, CH2NCO).
[Composto cis . 4.8 (m, 1H, H2) ; 4.2 (m, 1H, H5).
I ! I
I
I
'Compostos com o grupo 2-aril-5-(ft-benzilamino-etil>>-tetrahidrofurano - II
Os compostos |[ foram obtidos por redução da amida 7 com LÍAIH4 ao refluxo em THF. O produto foi purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica-gel (eluente CHCI3 e depois CHCl3/MeOH 95:5)(rendimento cerca ide 70%).
Composto llft : Rf (cis) = 0.28 Rf (trans) = 0.30 (CHCtyMeOH 90:10) | Composto IIj : Rf (cis) = 0.24 Rf (trans) = 0.29 (CHCiyMeOH 90:10) IR (cm-1): vNH = 3300 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) sinais principais: í Composto trans : 4.9 (m, 1H, H2) ; 4.3 (m, 1H, H5); 3.7 (s, 2H, NCH20) ; 2.8 (m, 2H, CH2N)
Composto cis : 4.8 (m, 1H, H2) ; 4.1 (m, 1 Η, H5). i j| B-21 Processo para a preparação do composto II no qual R = alquilo ou heteroarilo
Os passos sucessivos para a preparação dos compostos 5, 6, 7 e U respectivamente, podem ser realizados como foi descrito acima (ver B-1). C) Processo para a preparação do composto de partida II dissubstituido nas posições 2,5 com n = 3 C-11 Processo de acordo com 0 esquema de reacçáo 4 para a preparação do ! composto II no qual R = arilo
Compostos com 0 grupo 2-aril-5-fS-dicarboxietil-etil)-tetrahidrofurano - 8 -12 - ! ί
I A uma suspensão de hidreto de sódio (1,1 equivalentes) em 50 ml de THF anidro adicionou-se gota a gota uma solução de malonato de etilo (1 equivalente). Manteve-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se depois a 0°C 2-aril-5-iodometil-tetrahidrofurano 2 (1 equivalente) dissolvido em THF, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 horas. Depois do arrefecimento o iodeto de sódio foi separado por filtração. O dissolvente foi evaporado; e eliminado e o resíduo foi dissolvido em éter e lavado. Depois do tratamento pós-reactivo habitual o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (eluente EP/AcOEt 90:10 e em seguida 80:20) produzindo um óleo viscoso incolor com um rendimento de cerca de 60%.
Composto 8j : Rf (cis) = 0.28 Rf (trans) = 0.31 (EP/AcOEt 70:30)
Composto 8^ : Rf (rac) = 0.51 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm-1): vco= 1740 e 1730. 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6) sinais principais:
Composto trans: 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (m, 5 Η, H5 e 2 OCH2CH3) ; 3.65 [t, 1H, CH(C02Et)2];1.2(m,6H,2CH3) j
Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2).
Compostos com o grupo 2-aril-5-(S-carboxi-etil)-tetrahidrofurano - 9
Uma solução etanólica de hidróxido de potássio (2,05 equivalentes) foi adicionada lentamente a uma solução do diéster 8 em etanol. Passadas 1,5 horas (monossaponificação, acompanhada por TLC) a mistura foi| aquecida ao refluxo uma noite, foi evaporada à secura e tomada em água. A fase aquosa foi primeiro extraída com clorofórmio, foi depois acidificada e extraída de novo com clorofórmio. A eliminação do dissolvente produziu o diácido (rendimentoj 98%). A descarboxilação foi obtida aquecendo o diácido num banho de óleo a 120°C até que cessasse a evolução de dióxido de carbono (cerca de 1 hora). Depois do arrefecimento 0 ácido 9foi obtido com um rendimento quantitativo. IR (cm_1). vq|_| queijo — 3400-3300 , vço — 1730 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, o), sinais principais:
Composto trans : 5.7 (1H, OH); 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (q, 1H, H5) ; 2.6 (m, 2H, CH2CO) Composto cis : 7.3 (1H, OH); 4.8 (t, 1H, H2); 4.1 (m, 1H, H5).
Compostos com o grupo 2-aril-5-fy-hidroxi1-propil-tetrahidrofurano -10 A redução do ácido 9 por L1AIH4 (2,5 equivalentes) à
!| temperatura ambiente conduziu ao álcool 10. A purificação foi realizada por meio de uma coluna de sílica-gel (eluente AcOEt/EP 90:10 e depois AcOEt puro). Rendimento: 79%.
Composto 10j: Rf(cis) = 0.28 Rf (trans) = 0.328 (AcOEt/EP 90:10) I ! Composto 10fc : Rf (rac) = 0.40 (AcOEt) IR (cm-1): v0H = 3400 i ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) sinais principais: | Composto trans : 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (m, 1H, H5) ; 4.1 (m, 2H, CH2OH) ; 2.8 (1H, OH).
Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2); 4.1 (m, 3H, H5 e CH2OH); 2.6 (1H, OH). í j Compostos com 0 grupo mesilato de 2-aril-5-(7-hidroxfl-Dropifl-tetrahidrofurano -11 i O mesilato foi obtido por acçáo de cloreto de mesilo em | diclorometano na presença de trietilamina à temperatura ambiente. O produto foi usado no passo seguinte sem purificação.
Composto 11j Rf (cis) = 0.52 Rf (trans) = 0.49 (AcOEt) j Composto 111<: Rf (rac) = 0.60 (AcOEt) j IR (cm-1): vS02= 1360 e 1180 ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6) sinais principais: : Composto trans : 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (m, 3H, H5 e CH2OMS) ; 2.9 (s, 3H, S02Me) |i Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.2 (t, 2H, C^OMes) ; 4 (m, 1H, H5').
Sinais específicos para o composto 11 ^ : 5.3 (m, 1 Η, H2)
Compostos com o grupo 2-aril-5-fN-benzil-5-aminopropin-tetrahidrofurano - II A condensação do mesilato H e da benzilamina foi realizada em acetonitrilo fervente, de acordo com 0 processo já descrito (ver A-1) Processo de j; acordo com 0 esquema 2, passo 3). A purificação por cromatografia através de uma i i coluna de silica-gel (eluente CHCl3/MeOH 95:5 e em seguida 90:10) produziu o composto II (rendimento aproximado 60%). !· Composto llj : Rf (cis) = 0.48 Rf (trans) = 0.55 (CHCiyMeOH 80:20) | Composto ll|ç : Rf (rac) = 0.51 (CHCiyMeOH 80:20) C-21 Processo para a preparação do composto II no qual R = alquilo ou heteroarilo
Os passos sucessivos para a preparação dos compostos 8, 9, -14-
1Q, 11 e U respectiva mente, podem ser realizados como foi descrito acima (ver C-1). j ! D) Processo para a preparação do composto de partida II dissubstituido nas j posições 2.5 com n = 7 iD-t) Processo de acordo com o esquema de reacçào 5 para a preparação do j composto II no qual R = arilo j | ' 2-fbromohexil-oxil-tetrahidropirano 13
Este composto foi obtido pela bromaçào de 2-(hidroxihexil-oxi)-tetrahidropirano, o qual pode ser preparado a partir de 1,6-hexanodiol e dihidropirano. ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) sinais principais: j 4.6 (m, 1H, O-CH-O) ; 3.7 (m, 2H, 2HotO) ; 3.3 (t, 4H, OCH2 e CH2Br) ; 1.9-1.3 (m, 14H, 7CH2). | 2-(,3l,4l.5'-trimetoxifeniP-5-ftetrahidropirano-2-oxihexin-tetrahidrofurano 14
Uma mistura de Cu(1)l (0.7 mmol) e do composto 2b (trans) em 20 ml de THF anidro foi arrefecida a -40°C, sob atmosfera de azoto. O reagente de | Grignard preparado a partir do composto 13 em THF foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos, elevou-se até a temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Depois !' do isolamento habitual o produto foi cromatografado (eluente AcOEt) produzindo-se o composto 14·, trans (60%). Rf (trans) = 0.51 (AcOEt) ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais principais : ! 6.8 (s, 2H, 0) ; 5 (m, 2H, H2) ; 4.6 (m, 1H, O-CH-O) ; 4.2 (m, 1H, H5) ; 3.9 (d, 9H, 3CH30) ; 3.3 (t. 2H, CH20) ; 2.6-1.7 (m, 16H. 2H3, 2H4, 6CH2).
Os seguintes passos sucessivos para a preparação dos compostos 15 e U podem ser realizados como foi descrito acima (ver esquema de reacção 4). D-2) Processo para a preparação do composto II no qual R = alquilo ou heteroarilo
Os passos sucesivos para a preparação dos compostos 12, 12, • ! • 14,15 e Η respectivamente, podem ser realizados como foi descrito acima (ver D-1). -15 -
|ί E) Processo para a preparação do composto de partida II dissubstituido nas i posições 2.4 com n = 1 E-1) Processo de acordo com o esquema de reacçáo 6 para a preparação do i composto II no aual R = arilo j
Compostos com o grupo 4-aril-4-oxo-2-ciano-butirato de etilo -16 A uma suspensão de hidreto de sódio (1,1 equivalentes) em THF anidro adicionou-se gota a gota 5,8 g (52 mmol) de cianoacetato de etilo dissolvidos jem 100 ml de THF. A mistura foi agitada ainda mais 30 minutos e depois foi j arrefecida a 0°C e adicionou-se-lhe lentamente uma solução de 52 mmol de ! bromometii-aril-cetona em 150 ml de THF. Deixou-se a mistura aquecer até á temperatura ambiente e aqueceu-se depois ao refluxo durante 1 hora. A hidrólise !' seguida por uma extracção com clorofórmio produziu, depois do isolamento habitual,
; I jum produto. A purificação deste por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente EP/AcOEt 60:40) originou o composto 16.
Composto 16m : Rf = 0.5 (EP/AcOEt 50:50) ! Composto 16n : Rf = 0.62 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1): vCN = 2240 ; vco2Et= 1730 ; vco= 1680. 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), sinais principais: j 4.3 (q, 2H, OCH2CH3) ; 4.1 (t, 1H, CH) ; 3.6 (m, 2H, COCH2) ; 1.3 (t, 3H, CH3). |
Compostos com o grupo 4-aril-2-ciano-1.4-diol-butano -17 O composto 17 foi obtido por redução das fracções éster e cetona do composto 16, com LÍBH4 (2,2 equivalentes) em THF à temperatura ambiente. Depois do tratamento habitual a purificação por cromatografia de coluna com sílica-gel (eluente AcOEt/EP 80:20 e depois 90:10 e finalmente AcOEt) produziu ; o diol 17 (rendimento 75%). li Composto 17m : Rf (rac) = 0.31 (AcOEt)
Composto 17n : Rf (rac) = 0.39 (AcOEt) IR (cm-1): vqj^ = 3400 ; vcn = 2240 |j 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), sinais principais: 5.35 (t, 2H, CHOH) ; 3.8 (m. 2H, CH2OH) ; 3.15 (m, 1H. CHCN) ; 2.7 (2H, 20H permutável com D20); 1.9 (m, 2H. CH2CHCN) -16 -
jj Compostos com o grupo 4-aril-2-ciano-tetrahidrofurano -18
Uma mistura do diol 17 (28 mmol) e 0,2 g de ácido p-tolueno- j sulfónico em 100 ml de benzeno anidro foi aquecida ao refluxo num aparelho dotado j ; de um dispositivo de Dean e Stark, durante 5 horas. Depois da eliminação do dissolvente o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (eluente EP/AcOEt 60:0) obtendo-se o composto 18 na forma de isómeros cis, trans (rendimento 75-78%). ί Composto 18m : Rf (cis) = 0.36 Rf (trans) = 0.41 (EP/AcOEt 50:50) | Composto 18n : Rf (cis) = 0.46 Rf (trans) = 0.58 (EP/AcOEt 50:50) i IR (cm-1): vqhj = 2240 : ''c-o-c111 1^10 i 1H-NMR (100 MHz, CDCI3. TMS, δ)
Composto trans : 5 (t, 1 Η, H2) ; 4.4 e 4.1 (2m, 2H, 2H5) ; 2.7 e 2.1 (2m, 2H, H3) Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.3 e 4.1 (2m, 2H, 2H5) ; 2.7 e 2.1 (2m. 2H, H3). i Compostos com 0 grupo 4-aril-2-amino-metil-tetrahidrofurano -19 A redução do nitrilo 18 com LÍAIH4 conduziu à amina 19 j (rendimento 89%). i Composto 19m : Rf (rac) = 0.49 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1)
Composto 19n : Rf (rac) = 0.51 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1) IR (cm-1): vNH2 = 3400 e 3350 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, õ) (mistura) : U.85 (m, 1H, H2) : 4.3-3.6 (m, 4H, 2H5, CH2N) ; 2.7 (m, 1H, H4) ; 2.4 e 2 (2m, 2H, J H3) ; 1.5 (2H, NH2 permutável com D20). j
I Compostos com 0 grupo 4-aril-2-fN-benzil-aminometin-tetrahÍdrofurano - II A amina 19 foi condensada com cloreto de benzoilo e a amida j; assim obtida foi reduzida com UAIH4. O produto II assim obtido foi purificado por i uma coluna de sílica-gel (eluente CHCI^MeOH 98:2 e seguidamente 95:5).
Composto llm : Rf (rac) = 0.38 (CHC^/MeOH 98:2)
Composto lln : Rf (rac) = 0.40 (CHCI3/MeOH 98:2) i IR (cm-1): vNH= 3300 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS. 5) : 7.3 (m. 5H, 0) ; 4.8 (m. 1H, H2) ; 4.3-3.5 (m. 6H. 2H5, CH2NCH2) ; 2.6 (1H. NH) ; ! 2.5-2 (2m, 2H, H3). -17-
E-2) Processo para a preparação do composto 11 no qual R = alquilo ou heteroarilo j: Os passos sucessivos para a preparação dos compostos 16, 17, 18, 19 e II respectivamente podem ser realizados como é descrito acima (ver E-1). j Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção.
Exemplo 1 2-fenil-5-fN-fft-f3'-hidroximetil-4'-hidroxi-fenin-fc-hidroxi-eti!|-aminometil1- tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = 1 e R = fenilo i Passo 1:
2-fenil-5-fN-benzil-N-f3,-metoxicarbonil-4'-hidroxi-fenacini-aminometil-tetrahidrofurano IV j! Uma solução de saciiitato de metil-5-bromoacetiío III (1,05
I equivalentes) em 100 ml de acetonitrilo anidro foi adicionada gota a gota a uma ! solução da amina II apropriada (28 mmol) e de trietilamina (1,1 equivalentes) em 120 IIml de acetonitrilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2,5 ; horas, depois foi concentrada até à secura e o resíduo foi tomado em clorofórmio. Depois do tratamento habitual o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (EP/AcOEt 90:10 a 70:30) obtendo-se o composto IV (71 %). M = 473 g jjTLC : Rf (rac) = 0.47 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm-1): v0h = 3100 ; vco2Me= 1690; vco = 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais carcterísticos :
Composto trans : 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2) ; 8.1 (2d, 1H, H6) ; 7.3 (m, 5H, 0) ; jl6.9 (d, 1H, H5') ; 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.4 (m, 1H, H5) ; 3.85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, !NCH20) ; 2.8 (d, 2H, CH2N).
Composto cis : 4.2 (m, 1 Η, H5) ; 2.9 (d, 2H, CH2N). !j Passo 2:
Í2-fenil-5-[[N-benzil-N-fR-hidroxi-6-(3'-hidroximetil-4l-hidroxi-fenil)-etiH-aminometil1-tetrahidrofurano V -18-
II A uma suspensão de L1AIH4 (3 equivalentes) em 50 ml de i tetrahidrofurano anidro (THF), arrefecida a 0°C sob atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota uma solução do composto IV tal como foi obtido acima (16 mmol) em 100 i ml de THF. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se I durante mais 1,5 horas. A mistura reactiva foi abafada em meio básico. Depois da extracção com clorofórmio e 0 tratamento habitual 0 resíduo foi purificado por ! cromatografia (AcOEt/EP 80:20 e seguidamente AcOEt) obtendo-se o composto V (77%). M = 447 g TLC : Rf (rac) = 0.24 (CH2CI2/MeOH 95:5) í 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais carcterísticos :
Composto trans : 11.1 (1H, OH) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.5 (m, 3H, H5 e CH2OH) ; 2.8-2.7 ; (m, 4H, CH2NCH2). | Composto cis . 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 e CH2OH).
Passo 3: | 2-fenil-5-[N^-(3'-hidroximetil-4'-hidroxi-fenil)-e-hidroxi-etir|-aminometiH-
II
tetrahidrofurano I ! O composto I foi obtido por hidrogenólise do composto V obtido lanteriormente, em metanol, na presença de Pd/C a 10%, a uma pressão de 2,7 χ 102 kPa durante 2 a 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e 0 dissolvente foi j eliminado. O produto foi purificado por cromatografia através de uma coluna de j;sílica-gel (eluente CHCI^/MeOH 95:5 e em seguida 90:10) obtendo-se o composto I (73%). A pureza foi confirmada por cromatografia de camada fina (TLC) e HPLC . M = 343 g ; TLC : Rf (rac) = 0.16 (CHCiyMeOH 80:20). jHPLC : coluna de fase inversa C18-5,u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : jjTRmin = 12.5 eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o- débito 1ml/min) jIR (cm-1), bandas gerais de absorção : j vOH e VNH = 3400-3300 ; v® = 1590 , vC OH = 1220 ; vC-O-C = 1040 ! 1 H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 1)
I O sal fumarato foi preparado aquecendo ao refluxo durante 5 minutos uma mistura equimolecular do composto I obtido anteriormente e ácido fumárico, em etanol absoluto. . Ponto de fusão (°C): pf(rac) = 98 !
I i -19 -
arninometiri-tetrahidrofurano íj Composto I com uma dissubstituiçáo em posição 2,5, no qual n = 1 e R = 3,4,5-trimetoxifenilo
Passo 1:
! 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenil)-5-[N-benzil-N-(3'-metoxicarbonii-4'-hidroxifenacil)]-I aminometil-tetrahidrofurano IV | O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto de partida II apropriado (71%), i M = 549 g ij TLC : Rf (cis) - 0.42 Rf (trans) = 0.38 (EP/AcOEt 60:40) | IR (cm-1) : voh = 3100; vqq2m6 = 1690 , vCq - 1670 ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), sinais característicos: I Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H. H2') ; 8.1 (2d, 1H, H6) ; 7.3 (m, 5H, 0) ; I 6.9 (d, 1 Η, H5O ; 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.4 (m, 1H, H5) , 3.85 (m. 7H, C=2Me. NCH2CO, NCH2.0) : 2.8 (d, 2H, CH2N).
Composto cis : 4.2 (m, 1H, H5) ; 2.9 (d, 2H. CH2N). ; Passo 2: I -
2-f3'.4l.5l-trimetoxifenil)-5-frN-benzil-N-ffi-hidroxi4S-(,3'-hidroximetil-4'-hidroxi-fenil)-i etil)-aminometil)-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com 0 processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV tal como foi ij obtido acima (77%). ! M = 523 g i j TLC : Rf (cis) = 0.41 Rf (trans) = 0.43 (AcOEt) ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais característicos : | Composto trans .11.1 (1H, OH) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.5 (m, 3H, H5 e CH2OH) ; 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composto cis . 4.8-4.5 (m, 4H, H2' H5 e CH2OH). • ii Passo 3: - 20 -
2-(3\4\5'-trimetoxifenil)-5-fN^-(3'-hidroximetil-4l-hidroxi-fenil)^-hidroxi-etin- j
aminometin-tetrahidrofurano I O composto I foi obtido de acordo com o processo descrito j anteriormente (ver exemplol, passo 3) partindo-se do composto V obtido acima 1(71%). |M = 433 g TLC : Rf (cis) = 0.25 Rf (trans) = 0.21 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C18-5,u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : iTRmin (cis) = 12.4; TRmin (trans) = 7.2 eluente MeOH/F^O/TFA 50:50:0.5 %o -débito 0.5ml/min) IR (cm-1), bandas gerais de absorção : voh s vnh = 3400-3300 ν,-τ,= 1590 , vq Q|_j= 1220 ; vq_q_c = 1040 ; ^ 00-13 = 11 30 | 1H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 1) ' Composto I trans(+) [<*]d23 = +32.147 (CHCI3, 0.871 g/100 ml)
Composto I trans(-) Hd23 = -34.2 (CHCI3, 0.92 g/100 ml) O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi | obtido anteriormente e ácido fumárico. Pontos de fusão (°C): pf(cis) = 111-113 |pf (trans) = 124.
Exemplo 3 2-(2'.3'.4'-tr)metoxifenil)-5-N^-(3l-hidroximetil-4'-hidroxifenil)-8-hidroxi-etin-il aminometin-tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = 1 e R = 2,3,4-trimetoxifenilo | Passo 1:
i2-f2,.3,.4l-trimetoxifenil)-5-rN-benzil-N-(3,-metoxicarbonil-4,-hidroxifenacil)1-aminometil-tetrahidrofurano IV O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito iacima (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto de partida II apropriado (76%). M = 549 g TLC :Rf (rac) = 0.25 (EP/AcOEt 70:30) -21 - IR (cm-1): vq^- 3100 ; vCQ2^e - 1690 ; vgg- 1670 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), sinais característicos:
Composto trans : 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2') ; 8.1 (2d, 1H, H6) ; 7.3 (m, 5H, 0) ; 5.9 (d, 1H, H5') ; 4.8 (t. 1H. H2) ; 4.4 (m, 1H. H5) ; 3.85 (m, 7H. C02Me. NCH2CO. j; NCH20) ; 2.8 (d, 2H, CH2N). j;
Passo 2:
2-(2'.3'.4l-trimetoxifenil)-5-fN-benzil-N-f8-hidroxi-S-(3,-hidroximetil-4'-hidroxi-fenil)-etill-aminometill-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com o processo descrito ; acima (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV obtido anteriormente (80%). M 0 523 g TLC : Rf (rac) = 0.40 (CH2CI2/MeOH 10:90) ! 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), sinais característicos: | Composto trans : 11.1 (1H, OH) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, H5 e CH2OH) ; 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composto cis : 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 e CH2OH). !Í ! Passo 3:
2-(2l.3'.4'-trímetoxifeni))-5-fN-f8-f31-hidroximetil-4'-hidroxi-feni0-8-hidroxi-etil]-aminometill-tetrahidrofurano I O composto i foi obtido de acordo com o processo descrito | anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V obtido acima. Os isómeros cis e trans são separados por HPLC preparativa (70%). M = 433 g TLC : Rf (cis) = 0.37 Rf (trans) = 0.32 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C18-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : I TRmin(cis) = 47; TRmin(trans) = 45 eluente Me0H/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito 1ml/min) IR (cm-1), bandas gerais de absorção : voh e ^'nh ~ 3400-3300 , v.g = 1590 , vqqi_| = 1220 ; vq_o_q = 1040 ; vqq^j = 1130 1 H-NMR : δ (ppm) (ver quadrol) O sal fumarato foi preparado utilizando 0 composto I obtido -22-
jj anteriormente e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(trans) = 145.
Exemplo 4 2-(2l-clorofeniD-5-[N-^-(,3,-hidroximetil-4l-hidroxi-fenin^-hidroxi-et!ll-arriinometin- tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição na posição 2,5, no qual n = 1 e R = 2-clorofenito jj Passo 1 : 2-{,2'-clorofeniO-5-rN-benzil-N-(3l-metoxicarbonil-41-hidroxi-fenacini-aminometil-
tetrahidrofurano IV j O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito
J anteriormente (ver exemplo 1, passo 1), partindo-se do composto de partida II apropriado (69%). ! M = 493.5 g TLC :Rf (cis) = 0.26 Rf (trans) = 0.21 (EP/AcOEí 80:20) IR (cm-1): vq^ = 3100 ; vco2Me = 1^90 | vqq= 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), sinais caracteristicos :
Composto trans : 11.2 (1H. OH); 8.5 (d. 1H, H2') ; 8.1 (2d. 1H. H6) ; 7.3 (m. 5H. 0) ; j 5.9 (d, 1 Η, H5 ) ; 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.4 (m, 1H, H5) ; 3.85 (m, 7H, CCbMe, NCH2CO, NCH20) ; 2.8 (d, 2H, CH2N).
Composto cis : 4.2 (m, 1 Η, H5) ; 2.9 (d, 2H, CH2N).
Passo 2:
| 2-í2'-clorofeniO-5-[fN-benzil-N-fH-hidroxi^-f3,-hidroximetil-4,-hidroxifeniO-etir[-aminometiU-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com 0 processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV obtido acima ' (75%). M = 467.5 g TLC : Rf (cis) = 0.41 Rf (trans) = 0.44 (EP/AcOEt 10:90) 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, o), sinais caracteristicos:
Composto trans :11.1 (1H, OH) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.5 (m, 3H, H5 e CH2OH) ; 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2). . Composto cis : 4.8-4.5 (m, 4H, H2, 5 e CH2OH). - 23 -
Passo 3: 2-(/2l-clorofeniD-5-N-f&-(3'-hidroximetil-4,-hidroxi-fenin-S-hidroxietiii-aminometil]-
I
i tetrahídrofurano I i, O composto I foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V obtido acima na presença de PtC>2 em vez de Pd/C (73%). M = 377,5 g li TLC : Rf (cis) = 0.18 Rf (trans) = 0.15 (CHCl3/MeOH 80:20) i HPLC : coluna de fase inversa C18-5.U, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin(cis) = 38; TRmin(trans) = 35 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito 1ml/min) IR (cm-1), bandas gerais de absorção : voh e vnh = 3400-3300 ; vq = 1590 , = 1220 ; vq_q-c = 1040 ^H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 1) O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(cis) = 60 pf(trans) = 80 jj Exemplo 5 : 2-(3,-clorofenil)-5-fN-fR-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-8-hidroxi-etir|-aminorrietM]-tetrahídrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = j 1 e R = 3-clorofenilo Passo 1:
2-(3l-clorofenil)-5-fN-benzil-N-f3'-metoxicarbonil-4,-hidroxi-fenacil)j-aminometil-tetrahidrofurano IV O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto de partida II apropriado (79%). M = 493.5 g TLC :Rf (cis) = 0.23 Rf (trans) = 0.29 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm-1), vqh = 3100 ; \'co2Me = 1690 i vco = 1670 .* 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), sinais característicos : -24 -
jj Composto trans : 11.2 (1H, OH); 8.5 (d, 1H, H2') ; 8.1 (2d, 1H, Hg) ; 7.3 (m, 5H, 0); II 6.9 (d, 1H, H5 ) ; 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.4 (m, 1H, H5) ; 3.85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, !; NCH20); 2.8 (d, 2H. CH2N). j
Composto cis : 4.2 (m, 1H. H5); 2.9 (d, 2H, CH2N).
Passo 2: j; 2-(3^10^6011)-5-(^-56 nzil-N-fS-hidroxi-R-(3'-hidroxirnetil-4'-hidroxifenil)-etin- !
! aminometill-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com o processo descrito ( ; anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV tal como foi obtido acima. M = 467.5 g TLC : Rf (cis) = 0.35 Rf (trans) = 0.33 (EP/AcOEt 20:80) 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais caracteristicos:
Composto trans : 11.1 (1H, OH) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.5 (m, 3H, H5 e CH2OH) ; 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composto cis : 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 e CH2OH). ί
Passo 3:
2-f3'-clorofenil)-5-rN^-f3l-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-S-hidroxieíiH-aminometil]-tetra hidrofura no I O composto I foi obtido de acordo com 0 processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V obtido acima na presença de Pt02 em vez de Pd/C (73%). M = 377,5 g TLC : Rf (cis) = 0.17 Rf (trans) = 0.14 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C18-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin(cis) = 35 ; TRmin(trans) = 32.5 (eluente Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 %o - débito 1ml/min) IR (cm-1), bandas, gerais de absorção : vqh e vnh = 3400-3300 ; vg = 1590 , vç qh = 1220 ; vq.q.q = 1040 ^H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 1) O sal fumarato foi preparado utilizando 0 composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(cis) = 72 pf (trans) = 84 -25-
Exemplo 6 2-(2,-fluorfenil)-5-fN-[e-(31-hidroximetil-4‘-hidroxi-fenil)-&-hidroxi-etil]-aminometiri- tetrahidrofurano
Composto i com uma dissubstituição na posição 2,5, no qual n = 1 e R = 2-fluorfenilo I! i; Passo 1:
2-(2l-fluorfenil)-5-fN-benzil-N-(3'-metoxicarbonil-4'-hidroxi-fenacil)1-aminometil-tetrahidrofurano IV 1 f O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto de partida II apropriado (78%). M = 477.5 g TLC : Rf (rac) = 0.34 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm-1) : v0h = 3100 ; vC0,Me = 1690 ; vco = 1670 ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6)· sinais característicos:
Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H, H2) ; 8.1 (2d, 1H, H6) ; 7.3 (m, 5H, O) ; 6.9 (d, 1H, H5 ) ; 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.4 (m, 3H. H5) ; 3.85 (m, 7H, COgMe, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d. 2H. CH2N).
Composto cis : 4.2 (m, 1 Η, H5 ) ; 2.9 (d, 2H, CH2N). i'
Passo 2:
2-(2'-fluorfenil)-5-ffN-benzil-N-f8-hidroxi-8-(3'-hidroximetil-4l-hidroxi-fenil)-etil-aminometill-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com 0 processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV obtido acima (78%). M = 451 g TLC : Rf (rac) = 0.46 (EP/AcOEt 10:90) ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais característicos:
Composto trans : 11.1 (1H, OH) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.5 (m. 3H, H5 e CH2OH) ; 2.8-2.7 (m, 4H, CH2NCH2). i Composto cis : 4.8-4.5 (m, 4H, H2, H5 e CH2OH).
[ Passo 3: -26-
2-(2l-fluorfenilV5-[N-fc-(3l-hidroximetil-4l-hidroxi-fenilPe-hidroxi-etil]-arninometil1-tetrahidrofurano I O composto I foi obtido de acordo com o processo descrito íj anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V obtido acima, na jj presença de Pt02 em vez de Pd/C (75%). M = 361 g TLC : Rf (rac) = 0.16 (CHCiyMeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C18-5,u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : i TRmin (rac) = 16.5 ; (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o- débito 1ml/min) IR (cm-1), bandas gerais de absorção : v'oh e vnh = 3400-3300 j v.ç··, = 1590 , \'coh = 1220 ; ^'c-O-C = 1040 ; vq_p =1230 1H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 1) 0 sal fumarato foi preparado utilizando 0 composto I obtido acima e ácido fumárico. | Ponto de fusão (°C): pf(rac) =170
Exemplo 7 2-(3,-metoxi-4l-propiloxi-5l-metilsulfonil-fenacil)-5-fN-|E-f3'-hidroximetil-4,-hídroxi- fenin^-hidroxi-etin-aminometill-tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição na posição 2,5, no qual n = 1 e R = 3-metoxi-4-propiloxi-5-metilsulfonil-fenilo í Passo 1: I -
2-(3'-metoxi-4'-propiloxi-5,-metilsulfonil-fenil)-5-fN-benzil-N-(3,-metoxicarbonil-4l-hidroxi-fenaciO|-aminometii-tetrahidrofurano IV O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1. passo 1) partindo-se do composto de partida II apropriado (74%). M = 625 g | TLC : Rf (rac) = 0.33 (CH2CI2) IR (cm-1): vqh = 3100 ; vC0:Me = 1690 I vCO= 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, ô)· sinais característicos:
Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H, H2 ) ; 8.1 (2d, 1H, Hg) ; 7.3 (m, 5H, C) ; ! 6.9 (d, 1H, H5O ; 4.8 (t, 1H, H2) ; 4.4 (m, 1H, H5) ; 3.85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2.8 (d, 2H. CH2N).
Composto cis : 4.2 (m, 1H, H5); 2.9 (d, 2H, CH2N). -27-
!í Passo 2: I;
2-í3l-metoxi-4,-propiloxi-5,-metilsulfonil-fenin-5-fGN-benzil-N-^-hidroxi4l-(3'-hidroximetil-4'-hidroxi-fenib-etil]-aminometil]-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV obtido acima j; (76%). i M = 599 g TLC : Rf (rac) = 0.37 (CH2CI2/MeOH 95:5) ; ^H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), sinais característicos:
Composto trans : 11.1 (1H. OH) ; 4.9 (t. 1H. H2) ; 4.5 (m. 3H. H5 e CH2OH) ; 2 8-2.7 (m. 4H. CH2NCH2). |: Composto cis : 4.8-4.5 (m, 4H, H2l H5 e CH2OH). i ! Passo 3:
2-(3,-metoxi-4,-propiloxi-5,-rnetilsulfonil-fenin-5-N-ffe-(3'-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-8-hidroxi-etill-aminometin-tetrahidrofurano I | jl O composto I foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V obtido acima (75%). Os iaómeros cis e trans são separados por HPLC preparativa. M = 509 g I TLC : Rf (cis) = 0.23 Rf (trans) = 0.19 (CHCl3/MeOH 80:20) j; HPLC : coluna de fase inversa C^q-Sli, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin (cis) = 23 ; TRmin (trans) = 19 (eluente Me0H/H20/TFA 60:40:0.5 %o - débito 0.6ml/min) IR (cm-1), bandas gerais de absorção : | vOH e vnh= 3400-3300 ; Vq = 1590 , vç qh = 1220 ; vc-0-C = 1640 ; vgQ.(^e = 1305 ; vCOHs= 1140 1H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 1) O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(cis) = 156 pf(trans) =126
Exemplo 8 jj 2-í3V4,-dimetoxifenilV5_-fN^-(3'-hidroximetil-4'-hidroxi-fenih^-hidroxi-etill-• aminometill-tetrahidrofurano -28-
Composto I com uma dissubstituição na posição 2,5, no qual n = i i· ! 1 e R = 3,4-dimetoxifenilo.
Os passos 1 a 3 foram realizados como foi descrito anteriormente (ver exemplo 1, passos 1 a 3) obtendo-se o composto pretendido. M = 403 g TLC : Rf (cis) = 0.27 ; Rf (trans) = 0.22 CHCl3/MeOH 80:20) ( HPLC : coluna de fase inversa C18-5li, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 ji I mm : TRmin (cis) = 13.6 ; TRmin (trans) = 6.5 (eluente MeOH/h^O/TFA 50:50:0.5 %o -j débito 0.5ml/min) ! "'H-NMR : S (ppm) (ver quadro 1) O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(cis) =118 pf(trans) = 129
I ;j Exemplo 9 2-(4'-metoxifenil)-5-fN-ffc-(3,-hidroxirnetii-4,-hidroxi-fenil)-(l-hidroxietilj-aminometill- tetrahidrofurano i Composto I com uma dissubstituição na posição 2,5, no qual n = |í 1 e R = 4-metoxifenilo.
I i
Os passos 1 a 3 foram realizados como foi descrito anteriormente (ver exemplo 1, passos 1 a 3) obtendo-se o composto pretendido. M = ! 373 g j TLC : Rf (cis) = 0.22 ; Rf (trans) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) ;; HPLC : coluna de fase inversa C^g-S.u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin (cis) = 45 ; TRmin (trans) = 41 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito I 1 ml/min) j 1 H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 1) ; O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi j: obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(cis) =101 pf(trans) = 112
Exemplo 10 2-(2'.6,-diclorofenin-5-fN^-(3,-hidroximetil-4'-hidroxi-fenil)^-hidroxietiij-aminometÍI]- tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = -29-
li 1 e R = 2,6-diclorofenilo.
Os passos 1 a 3 foram realizados como foi descrito aníeriormente ; (ver exemplo 4. passos 1 a 3) para se obter o composto pretendido. M = 412 g j TLC : Rf (rac) = 0.19 ; (CHCl3/MeOH 80:20) ; HPLC : coluna de fase inversa Cig-5u, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 i mm : ! TRmin (cis) = 39 ; (eluente MeOH/F^O/TFA 25:75:0.5 %o- débito 1ml/min) ' 1H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 1) y O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi ( i; i obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(rac) = 92 Exemplo 11 2-propil-5-fN-fft-(3'-hidroximetil-4'-hidroxifenin-&-hidroxi-etil]-aminometin- . tetra hidrofura no |Í ii Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = i 1 e R = propilo í j! Os passos 1 a 3 foram realizados como foi descrito aníeriormente •j (ver exemplo 1, passos 1 a 3) para se obter o composto pretendido. M = 309 g TLC : Rf (rac) = 0.12 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C-jg-SLi, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 i mm : !; TRmin (cis) = 8.3 (eluente Me0H/H20/TFA 25:75:0.5 %o- débito 1ml/min) | 1 H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 1)
I ! O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi ji obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (eC): pf(rac) = 127.
Exemplo 12 2-f4l-piridil)-5-ÍN^-(3l-hidroximetil-4l-hidroxi-fenil)-(^-hidroxi-etil1-aminometil1- j! tetra hidrofura no |
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = 1 e R = 4'-piridilo. . Passo 1: -30-
I,
! 2-f4,-piridn)-5-fN-benzii-N-f3'-metoxicarbonii-4,-hidroxi-fenaci[)]-aminometil-terahidrofurano IV O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do correspondente composto de partida de fórmula II (69%). | M = 474 g. TLC : Rf (rac) = 0.25 (CHCiyMeOH 90:10).
Passo 2:
2-M,-DÍridil)-5-[[N-benzil-N-^-hidroxi-K-f3'-hidroximetil-4l-hidroxi-fenil)-etil|-aminometin-tetrahidrofurano V j I O composto V foi obtido de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do correspondente composto IV (78%). | M = 448 g ! TLC : Rf (rac) = 0.20 (CHCI3/MeOH 80:20).
Passo 3:
I
i 2-f4,-piridiO-5-fN^-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil^-hidroxi-etin-amÍnometin-tetrahidrofurano I | O composto I foi obtido de acordo com o processo descrito I anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do correspondente composto V na presença de Ρί03 em vez de Pd/C (72%). M = 344 g TLC : Rf (rac) = 0.18 (CHCiyMeOH 60:40) j HPLC : coluna de fase inversa C-|8^. Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 i mm : TRmin (rac) = 12 (eluente MeOH/H20/TFA 15:85:0.5 %o- débito 0.6ml/min) ; IR (cm-Ί), bandas gerais de absorção : ! voh e vnh = 3400-3300 ; v0 = 1590 , vc 0h = 1220 ; vc.0_c = 1040 ; vpindina = 1600 e 1560 ^H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 1) i
Exemplo 13 . 2-fenil-5-fN^-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-&-hidroxi-etii]-aminoetin-tetrahidrofurano -31 -
Composto 1 com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = j j 2 e R = fenilo j
Passo 1:
2-fenil-5-írN-benzil-N-f3,-metoxicarbonil-4,-hidroxi-fenaciD1-aminoetil-tetrahidrofurano i IV O composto IV foi obtido de acordo com o processo descrito i anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto II apropriado (73%). TLC : Rf (cis) = 0.47 Rf (trans) = 0.43 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm-1) : vCO;Me = 1690 ; vco= 1675 i 1H-NMR (100 MHz. CDCI3. TMS, δ), sinais característicos: !! Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H, H2') ; 8.1 (2d, 1H, Ηβ) ; 7.3 (s, 5H, 0 CH2) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (m, 1H, H5) ; 4.1 (s. 5H, NCH2CO e C02Me) ;3.8 (2H, NCH20) ; 2.7 (t, 2H, CH2N). ; 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 da cadeia)
Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2).
Passo 2:
2-fenil-5-ffN-benzil-N-^-hidroxi^-(31-hidroximetil-41-hidroxi-fenil1-etilj-aminoetilj-! tetrahidrofurano V ; O composto V foi obtido de acordo com 0 processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV tal como foi obtido acima (70%). |i M = 445 g ; TLC : Rf (cis) = 0.24 Rf (trans) = 0.28 (CHCl3/MeOH 95:5) IR (cm-1): vOH = 3400 1H-NMR (100 MHz, CDCI3. TMS. 5). sinais característicos: |i Composto trans : 4.9 (t, 1H, H2); 4.7 (s, 2H, CH2OH) ; 4.6 (m, 1H, H5) ; 4.15 (m, 1H, CHOH) ; 3.9 e 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Composto cis : 4.7 (m, 4H, H5 , H2, e CH2OH). i ij Passo 3: 2-fenil-5-fNr&-(3'-hidroximetil-41-hidroxi-fenilVS-hidroxi-etil]-aminoetil]-tetrahidrofurano
I -32- 1 O composto I foi obtido de acordo com 0 processo descrito
I I; j anieriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V tal como foi obtido acima (71%). M = 355 g TLC : Rf (cis) = 0.48 Rf (trans) = 0.40 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa Cf 5-5μ. Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 [' mm : j TRmin (cis) = 52 ; TRmin (trans) = 48 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito j 1ml/min) jj ^ H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 2) li l| O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi i! obtido acima e ácido fumárico. POnío de fusão (°C): pf(cis) = 145 pf(trans) = 130. í;
Exemplo 14 2-(3,.4'.5,-trimetoxifeni0-5-fN-f8-(3'-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-8-hidroxi-etil)-aminoetin-tetrahidrofurano *
Composto I com uma dissubstituição em posição 5, no qual n = 2 ; e R = 3,4,5-trimetoxifenilo Γ j
Passo 1:
2-(3'.4'.5l-trimetoxifenil'i-5-lfN-benzil-N-f3,-metoxicarbonil-4,-hidroxi-fenacil>)1-i aminoetil-tetrahidrofurano IV O composto IV foi obtido de acordo com o processo desccrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto II apropriado. TLC : Rf (cis) = 0.40 Rf (trans) = 0.28 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1) : vCOjMe = 1690 ; vco= 1675 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ)> sinais característicos:
Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H, H2·) ; 8.1 (2d, 1H. H6) ; 7.3 (s, 5H. Θ CH2) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (m, 1H, H5) ; 4.1 (s. 5H, NCH2CO e C02Me) ;3.8 (2H, I NCH20) ; 2.7 (t, 2H. CH2N). ; 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 da cadeia)
Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2). i PAsso 2:
2-(3'.4l.5,-trimetoxifeniD-5-ffN-benzil-N-fH-hidroxi-íl-(3'-hidroximetil-4'-hidroxi-fenin-etill-aminoetil|-tetrahidrofurano V O composto V foi obtido de acordo com o processo descrito -33-
I; anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV tal como foi I obtido acima (72%). M = 535 g TLC : Rf (cis) = 0.60 Rf (trans) = 0.65 (CHCl3/MeOH 80:20) ' IR (cm-1) : v0H = 3400 ”*H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais caracterfsticos:
Composto trans : 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.7 (s, 2H, CH2OH) ; 4.6 (m, 1H, H5)4.15 (m, 1H,; CHOH) ; 3.9 e 3.5 (2d, 2H, NCH23) ; Composto cis : 4.7 (m, 4H, H5 , H2, e CH2OH).
Passo 3:
j 2-(3,.4l.5l-trimetoxifenil)-5-fN-^-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)^-hidroxi-etil1-!: aminoetiil-terahidrofurano I
I O composto I foi obtido de acordo com 0 processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo3) partindo-se do composto V tal como foi obtido ; acima (74%). M = 455 g ! TLC : Rf (cis) = 0.18 Rf (trans) = 0.13 (CHCl3/MeOH 80:20) j HPLC : coluna de fase inversa C^g-Su, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin (cis) = 24 ; TRmin (trans) =19.5 (eluente Me0H/H20/TFA 25:75:0.5 %o- débito I 1 ml/min) ;i ^H-NMR : 6 (ppm) (ver quadro 2) j = i i O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi i obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusáo (°C): pf(cis) = 180 pf(trans) = 220. i
Exemplo 15 2-f3,.4,.5,-trimetoxifenil)-5-rN-rS-(3,-hidroximetil-4'-hidroxi-fenil)^-hidroxi-etin- aminopropil]-tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = : 3 e R = 3,4,5-trimetoxifenilo
Passo 1:
2-(3l.4l.5l-trimetoxifenil)-5-N-benzil-N-(3l-metoxicarbonil-4'-hidroxi-fenacin-;i aminopropil]-tetrahidrofurano IV -34-
O composto !V foi preparado de acordo corri o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto II apropriado (75%). TLC : Rf (cis) = 0.38 Rf (trans) = 0.26 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm_1) : VQo-jMe = "1690 ; vCo = 1675 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6)· sinais característicos:
Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H, H2') ; 8.1 (2d, 1H, H6') ; 7.3 (s, 5H, 0 CH2) ; 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.2 (m, 1H, H5) ; 4.1 (s, 5H, NCH2CO e C02Me) ,3.8 (2H NCH20) ; 2.7 (t, 2H, CH2N). ; 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 da cadeia)
Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2).
Passo 2:
2-(3l.4l.5l-trimetoxifeni0-5-ríN-benzil-N-r8-hidroxi-8-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenih-etin-aminoDropin-tetrahidrofurano V
I O composto V foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do compdsto IV tal como foi obtido acima (78%). M = 547 g TLC : Rf (cis) = 0.36 Rf (trans) = 0.38 (CHCiyMeOH 90:10) IR' (cítí-1) ; v-qh = 3400 1 H-NfvlR (100 MHz, CDCI3, TMS, S), sinais característicos:
Composto trans : 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.7 (s, 2H, CH2OH) ; 4.6 (m, 1H, H5) ; 4.15 (m, 1H, CHOH) ; 3.9 e 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Composto cis : 4.7 (m, 4H, H5 , H2, e CH2OH).
Passo 3:
2-(3,.4,.5,-trimetoxifenin-5-fl\l-f8-i'3'-hidroximetil-4,-hidroxi-fenin-8-hidroxi-etil|-aminopropill-tetrahidrofurano I O composto I foi preparado dde acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V tal como foi obtido acima (72%). M = 457 g TLC : Rf (cis) = 0.18 Rf (trans) = 0.15 (CHCIs/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa Ciq-5h, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : ‘ TRmin(cis) =' 38 ; TRmin(trans) =30 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito -35-
Sny-a. 1 ml/min) ^ H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 3) 0 sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(cis) = 205 pf(trans) = 162
Exemplo16 2-(2,-clorofenil)-5-[N^-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenih-ft-hidroxi-etin-aminopropil|-tetra hidrofura no
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = j 3 e R = 2-cíorofenilo Passo 1:
2-(2,-clorofenil)-5-fN-benzil-N-(3,>metoxicarbonil-4,-hidroxi-fenaciD-aminopropir|-tetrahidrofurano IV O composto IV foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exxemplo 1, passol) partindo-se do composto II apropriado (75%). TLC : Rf (rac) = 0.40 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm-1): vco,Me= 1690: vc0=1675 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ)· sinais característicos:
Composto trans : 11.2 (1H, OH) ; 8.5 (d, 1H, H2') ; 8.1 (2d, 1H, Hg') ; 7.3 (s, 5H, 0 CH2) ; 4.9 (t, 1H. H2) ; 4.2 (m, 1H, H5) ; 4.1 (s, 5H, NCH2CO e C02Me) ;3.8 (2H, NCH20) ; 2.7 (t, 2H, CH2N). ; 2.4-1.5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 da cadeia)
Composto cis : 4.8 (t, 1H, H2).
Passo 2:
2-f2'-clorofenil)-5-rrN-benzil-N-fó-hidroxi-S-í3l-hidroximetil-4'-hidroxifeniO-etin-aminopropin-tetrahidrofurano V O composto V foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV tal como foi obtido acima (79%). M = 491.5 g TLC : Rf (rac) = 0.42 (CHCiyMeOH 95:5) IR (cm-1) : vOH = 3400 * 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais característicos: -36-
Composto írans : 4.9 (t, 1H, H2) ; 4.7 (s, 2H, CH2OH) ; 4.6 (m, 1H, H5) ; 4.15 (m, 1H, CHOH) ; 3.9 e 3.5 (2d, 2H, NCH20)
Composto cis : 4.7 (m, 4H, H5 , H2, e CH2OH).
Passo 3:
2-(2'-clorofenil)-5-fN-flS-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-&-hidroxi-etiri-aminopropill-tetrahidrofurano I O composto I foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 3) partindo-se do composto V tal como foi obtido acima, na presença de RO2 em vez de Pd/C (73%). M = 401,5 g TLC : Rf (rac) = 0.14 (CHCl3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C-js-Su, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin(rac) = 19.4 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o- débito 1ml/min) ^ H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 3) O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(rac) = 210
Exemplo 17 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenin-5-fN-^-f31-hidroximetil-4,-hidroxi-fenir)^-hidroxi-etir[- aminoheptil-tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,5, no qual n = 7 e R = 3,4,5-trimetoxifenilo
Os passos 1 a 3 foram realizados como foi descrito anteriormente (ver exemplo 1, passos 1 a 3) obtendo-se 0 composto pretendido. M = 513 g TLC : Rf (trans) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC : coluna de fase inversa C-js-Sli, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin(trans) = 35 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o- débito 1ml/min) 1 H-NMR : δ (ppm) (ver quadro 4) O sal fumarato foi preparado utilizando o composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. Ponto de fusão (°C): pf(trans) = 156
Exemplo 18 -37-
2-(3,.4,.5,-trimetoxifenilM-fN-K-^,-hidroximetil-4‘-hidroxi-feniÍ)-&-hidroxi-etill- aminometil]-tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituição em posição 2,4, no qual n = 1 e R = 3,4,5-trimetoxifenilo
Passo 1:
2-(3,.4,.5l-trimetoxifenilM-fN-benzii-N-(3,-metoxicarbonil-4,-hidroxi-fenacit)-j aminometill-tetrahidrofurano IV O composto IV foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se da amina II apropriada (rendimento 69%). TLC : Rf (rac) = 0.42 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1): vco (éster e acetona) = 1690 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), sinais característicos: 4.7 (m, 1H, H2) ; 4.2-3.5 (m, 16H, 4CH3Ot NCH2CO, NCH20) ; 2.7-1.7 (m, 5H, 2H3, 1H4 e CH2N).
Passo 2:
2-í3,.4,.5'-trimetoxifenin-4-fN-benzil-N-rB-f3,-hidroximetil-4,-hidroxifeniD-ft-hidroxi-etin-I aminometin-tetrahidrofurano V í i O composto V foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 2) partindo-se do composto IV tal como foi obtido acima (rendimento 70%). TLC : Rf (rac) = 0.27 (CHCI^MeOH 85:15) IR (cm-1) ; vOH= 3450-3300 I H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sinais característicos: II OHfenólico ; 7.3-6.8 (m, 8H, 0 e Hg, H10. H-j-j) ! 6 5 (d. 2H, -) I 48 (m- 3H, OH, H2, e H12) : 3.8 (m, 14H, 3CH30, 2H5, NCH20 e Hg) ; 2.6-1.9 (m, 8H, 30H, Hg. H7 e H4).
Passo 3:
2-f3,.4l.5‘-trimetoxifenilT4-rN-H-f3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenil)-8-hidroxi-etin-aminometilj-tetrahidrofurano I
Depois da hidrogenólise do composto V 0 composto I assim - 38-
obtido foi purificado por cromatografia através de uma coluna de silica-gel (eluente CHCI^MeOM 95:5, 90:10 e em seguida 70:30). | (74%). M = 433 g TLC : Rf (rac) = 0.23 (CHCÍ3/MeOH 80:20) 1H-NMR : 5 (ppm) (ver quadro 5) HPLC : coluna de fase inversa C-jg-Sp, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 mm : TRmin = 7.5 (eluente MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito 1 ml/min) O sal fuma rato foi preparado utilizando o composto I tal como foi obtido acima e ácido fumárico. M = 549 g; ponto de fusão (°C): 118°C.
Exemplo 19 2-(2,-clorofeniD-4-rN-fR-(3,-hidroximetil-4,-hidroxi-fenin-8-hidroxi-etvin-aminometin- tetrahidrofurano
Composto I com uma dissubstituiçáo em posição 2,4, no qual n = 1 e R = 2-clorofenilo
Passo 1:
2-f2,-clorofenil)-4-[-N-benzil-N-('3l-metoxicarbonil-4'-hidroxi-fenacin)-aminometil]-tetrahidrofurano IV O composto IV foi preparado de acordo com o proccesso descrito anteriormente (ver exemplo 1, passo 1) partindo-se do composto II apropriado (rendimento 67%). TLC : Rf (rac) = 0.46 (EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1): vco (éster e acetona) = 1690 "I H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 0). sinais característicos: 4.7 (m, 1H, H2) : 4.2-3.5 (m, 7H, CH3O, NCH2CO. NCH20) ; 2.7-1.7 (m, 5H, 2H3, 1H4 e CH2N).
Passo 2:
2-f2l-clorofenil1-4-fN-benzil-N-IB-(3'-hidroximetil-4l-hidroxifenil)-8-hidroxi-etill-a m i n ometi I] -tetra h i d rof u ra η ο V i O composto V foi preparado de acordo com o processo descrito anteriormente (ver exemplo 1. passo 2). partindo-se do composto IV tal como foi [ obtido acima (rendimento 71 %). -39-
TLC : Rf (rac) = 0.29 (CHCI3/MeOH 85:15) j; IR (cm-1) : vOH= 3450-3300 ! 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), sinais característicos: 11 OH fenólico ; 7.3-6.8 (m. 8H, 0 e Hg, H^o. H-j 1) ; 4.8 (m, 3H, OH, H2, e H12) : 3.8 (m, 5H, 2H5, NCH20 e Hg) ; 2.6-1.9 (m, 8H, 30H, Ηβ. H7 e H4). ; Passo 3:
2-(2'-clorofenii)-4-rN-f&-(3l-hidroximetil-4'-hidroxi-fenil)-f3.-hidroxi-etil]-aminometil]-i tetra hidrofura no I ! O composto I foi preparado de acordo com o processo descrito i. anteriormente (ver exemplo 1. passo 3) partindo-se do composto V tal como foi obtido acima, na presença de Pt02 em vez de Pd. TLC : Rf (rac) = 0.19 (CHCI3/MeOH 80:20) : HPLC : coluna de fase inversa C-jg-Su, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4.6 : mm : iT^min = 38 (eluente Me0H/H20/TFA 25:75:0.5 %o - débito 1 ml/min) 1H-NMR : 8 (ppm) (ver quadro 5) O sal fumarato foi preparado utilizando 0 composto I tal como foi obtido acima e 'acido fumárico. M = 493,5 g; ponto de fusão (°C): 79°C.
Quadro 1 ^H-RMN (100 MHz, CD3OD, TMS, 6): os protões permutáveis não são visíveis.8(ppm) de acordo com a seguinte fórmula: 11 10 2 \ 3 0 /5
8 i j 0H 9
12 0H ixemplo 1 : Racémico : 7.3 (s, 5H) ; 7.1-6.6 (m, 3H, Hg, H10, H11) ; 4.9 (m, 1H, H2) : 4.6 (s, 2H, H12) : 4.4 (m. 2H. H5 e He) : 2.8 (m. 4H, H6 e Hy) ; 2.3-1.7 (m, 4H, H3 e H4) i -40
Exemplo 2 : Trans : 7.4-6.9 (m, 3H, Hg, H10, H11) ; 6.8 (s, 2H, 0) ; 5.2 (m, 3H, H2 e H12) ; 4.7 (m, 2H, H5 e H8) ; 3.9 (d, 9H, 3CH30) ; 3.15 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.5-1.9 (m. 4H, H3 e H4) Cis : 5 (m, 3H, H2 e H-|2) ; 4.5 (m, 1H. H5) Exemplo 3 j I i : Trans : 7.2-6.9 (2m, 5H, Hg, H10, H11 e 3) ; 5.3 (m. 1H, H2) ; 5.1 (s, 2H, H12) ; 4.9 (m, 1H, H5) ; 4.7 (m, 1H, Hg) ; 3.9 (d, 9H, 3CH30) ; 3.15 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.5-1.9 (m, 4H, H3 e H4) Cis : 4.5 (m, 1H, H5) Exemplo 4 : Trans : 7.6-7.3 (m, 6H, Hg, H11 e 0) ; 6.9 (d, 1H, H10) ; 5.5 (t, 1H, H2) ; 4.9 (m. 3H, H12 e Hg); 4.7 (m, 1H, Hg) ; 3.2 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.6-1.9 (m,4H, H3eH4) Cis : 5.4 (t, 1H, H2) ; 4.5 (m, 1 Η, H5) ; 3.3 (m, 4H, Hg e H7) Exemplo 5 I I : Trans : 7.6-7.3 (m, 6H, Hg, H11 e 0) ; 6.9 (d, 1H, H10) ; 5.3 (t, 1H, H2) ; 4.8 (m, 4H, H12, Hg e H5) ; 3.1 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.6-1.7 (m, 4H, H3 e H4) Cis : 4.4 (m. 1H. H5) ; 3.3 (m, 4H, Hg e H7) Exemplo 6 I J : Racémico : 7.5-7 ím. 6H. Ho. H11 e 0) : 6.9 rd. 1H. H101 : 5.4 ftn. 1H, H2) ; 4.7 (m, 3H, Hg e H-|2) ; 4.6 (m, 1H, H5) ; 3.1 (m, 4H, Hg e H7);2.6-1.7(m,4H.H3eH4) Exemplo 7 - : Trans : 7.6-7 (m, 4H. Hg, H11 e 0) ; 6.9 (d, 1H, H10) ; 4.9 (m, 1H, H2) ; 4.7 (m, 3H, H12 e Hg) ; 4.5 (m, 1H, H5) ; 4 (t, 2H, OCH2) ; 3.8 (s, 3H, OCH3) ; 3.2 (I, 3H, S02CH3) ; 3 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.6-1.6 (m. 6H. CH2, H3 e H4); 0.9 (t. 3H. CH3) Cis : 4.7 (m, 1H, H2) ; 4.3 (m, 1H, H5) ; 3.2 (m, 7H, S02CH3, Hg e H7) Exemplo 8 : Trans : 7.4-7 (m, 3H, Hg, H10, H11) ; 6.8 (m, 3H, 3) ; 5.2 (m, 3H, H2 e H-|2); 4.7 (m, 2H, H5 e Hg); 3.8 (s, 6H, 2CH30) ; 3.2 (m, 4H, Hg e Hg) ; 2.5-1.9 (m, 4H, H3 e H4) Çis : 5 (m, 3H, H2 e H12) : 4-5 (m. 1H. H5) Exemplo 9 : Trans : 7.4-7 (m, 5H, Hq. H10. H11.0) : 6.8 (d. 2H. H. in σ of OMe) :
Exemplo 2 -41 -
ί 5.2 (m, 3Η, Η2 θΗ12): 4·7 (m- 2Η· Η5 e Η8> ί 38 (s- 3Η· 0CH3) I 3.15 (m, 4Η, Hg e Η7) ; 2.15-1.9 (m, 4H, H3 e H4 Qis : 5 (m, 3H, H2 e H12) ; 4.5 (m, 1H, H5)
Exemplo 10 : Racémico : 7.5-6.S (m, 6H, Hg, Hiq, H^, Z) ; 5.5 (t, 1H, H2) ; 4.9 (m, 3H, Η ί 2 e h8) ' 4·6 1H· H5) ! 3·2 (m· 4H- H6 e H7) I 2.6-1.9 (m, 4H, H3 e H4)
Exemplo11 : Racémico : 7-6.6 (m, 3H, Hg, Hm, Η-η) ; 5 (s, 2H, H-|2) ; 4.8 (m, 1H, Hg) ; 4.1-3.9 (m, 2H, H2 e H5) ; 3.2 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.3-1.4 (m, 8H, 4CH2) ; 0.9 (t. 3H, CH3) 'Exempio 12 : Racémico : 8.5 (m, 2H, 2Hr,N) ; 7.4-6.9 (m, 5H, 2H piridina, Hg, ΗΊρ,
Hii) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4.8-4.5 (m, 4H, H5, Hg e 2H-|2) ; 3.1 (m, 4H, Hg e H7) ; 2.6-1.9 (m, 4H, H3 e H4)
Quadro 2 1H-RMN (100 MHz, CD3OD, TMS, δ): os protões permutáveis não são visíveis.ô(ppm) de acordo com a seguinte fórmula: ί.
R 0 ΝΤΪ 2\ /5 4
8 OH 0H X 10 9 "" í ) r.-·" 18 12 . '''s,__ 11 0H jlExemplo 13 : Trans : 7.3 (s, 5H) ; 7.1-6.6 (m, 3H, H^q. H-] 1, H12) I 51 (s, 2H, H13) ; 5 (m, 2H, H2 e Hg) ; 4.1 (m, 1H, H5) ; 3.2 (m, 2H, Hg) ; 2.75 (m, 2H, Ι H7) ; 2-1.4 (m, 6H, H3, H4 e Hg)
Cis : 4.9 (m, 2H, H2 e Hg) ; 3.9 (m, 1H, H5)
Exemplo 14
Trans : 7.4-6.9 (m. 3H, Hiq. H^, Η-|2) ; 6.8 (s, 2H. 0) ; 5.2 (s. 2H, H-j3) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4.8 (m, 1H, Hg) ; 4.6 (m, 1H, H5) ; 3.9 (d, 9H, - 42 - i ji
3CH30) ; 3.2 (m, 2H, Hg) ; 2.5 (m, 2H, H7) ; 2.2-1.7 (m, 6H, H3, H4i; H6) | Cis : 4.8 (m, 1H. Hg); 4.3 (m. 1H. H5)
Quadro 3 ^H-RMN (100 MHz, CD3OD, TMS, 5): os protões permutáveis \ nâo são visíveis.5(ppm) de acordo com a seguinte fórmula: 13 6 8
OH R. 0 2"\ \ V 3 \ ,·-·/5 4 9 ; { /ιοχχ-χ- 11
-J4 i OH
Exemplo 15 : Trans : 7.5-6.9 (m, 3H, H^.H^, H13) ; 6.7 (s, 2H, 0) ; 5.1 (m, 2H, H2 e H10) ; 4.9 (s, 2H. H14) ; 4.3 (m. 1H. H5) ; 3.9 (d. 9H. 3CH30) ; 3.2 (m. 4H. Hg e Hg); 2.6-1.7 (m, 8H, H6, Hy, H3 e H4)
Os : 5 (m, 4H, H2, H-jo e H14) ; 4.1 (m, 1H, H5)
Exemplo 16 : Racémico : 77-6.6 (m, 7H, H-j -j, H-|2- H-j3 e .0) ; 5.4 (m, 1H, H2) ; 5.1 (s, 2H, H14) ; 4.9 (m, 1H, H10) ; 4.3 (m, 1H, H5) ; 3.2 (m, 4H, Hg e Hg) ; 2.2-1.3 (m, 8H, Hg, H7, H3 e H4)
Quadro 4 ^H-RMN (100 MHz, CD3OD, TMS, δ): os protões permutáveis não são vislveis.ó(ppm) de acordo com a seguinte fórmula:
0H R- 0
0H 6 x (CHz)e NH ^ 0 X -r .10
! I : V 4 12 11
0H 2\ 7 -43-
I
\‘ Exemplo 17 : Trans : 7.4-6.9 (m, 3H, H^o. H-| f, H-|2) i 6-7 (s, 2H, <ó>) ; 5.1 (m, 2H, H2 C :~:s; ; 4.3 (m, 1H, H5) ; 3.9 (d, 9H, 3CH30) ; 3.2 (m, 4H, H7 e Hg) ; 2.5 l./ : 5H, H3. H4, e 6CH2)
Quadro 5
I I n, ^H-RMN (100 MHz, CD3OD, TMS, 6): os protões permutáveis são visíveis.5(ppm) de acordo com a seguinte fórmula: !
R 2Λ 0
NH
OH 3
6 OH I -"'12 11 10
OH
Exemplo 18 : 7.5-6.8 (m, 3H, Hg, H10, H^) ; 6.7 (d, 2H, 0) ; 4.8 (m, 3H, H2 e H12) : 4.3 (m. 1H, Hg) : 3.8 (m, 11H, 3CH30 e 2H5) ; 2.8 (m. 4H, H6 e H7) ; 2.3 (m, 3H, H3, e H4).
Exemplo 19 : 7.5-6.8 (m, 6H, Hg, Hn e 0) ; 6.9 (d, 1H, H10) ; 5 (m, 3H, H2 e H12) j ; 4.4 (m, 1H, H8) ; 3.8 (m, 2H. 2H5) ; 2.8 (m, 4H, H6 e H7) ; 2.3 (m, 3H, 2H3 e H4).
Toxicoloaia | Não se notou qualquer toxicidade para qualquer dos compostos de acordo com A invenção quando administrados per se, em doses até 50 mg/kg, A ratazanas e ratos. Não se verificou qualquer morte por via IP em doses de 30 mg/kg para os mesmos animais. Í | | Farmacologia
Os compostos da invenção são potentes agonistas do β2 -44-
“I
i
I j adrenocepíor com uma longa duração de acção nos músculos macios das vias I respiratórias e actuam como broncodilatadores in vivo. i; I- f! II In vitro os estudos de ligação a radioligantes na membrana : pulmonar mostraram que diversos dos compostos têm uma melhor afinidade para ο β i adrenoceptores do que o Salbutamol, usado como referência. Os resultados estão resumidos no quadro A. Genericamente a actividade é melhor para os isómeros trans do que para os cis. j: i ln vivo
Os diferentes compostos apresentaram um efeito broncodilatador | com uma duração de acção melhor do que o Salbutamol na sua capacidade de inibir ||a broncoconstrição induzida por acetilcolina. |j ' Método:
Porcos da Guiné Hartley machos (450 - 500 g) foram ; anestesiados com carbamato de etilo e foram preparados para o registo da [; broncoconstrição de acordo com o método de Konzett e Rossler (Naunym iSchmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmakol (1940) 195, 71). Para abolir a respiração espontânea preparou-se uma injecção IV de brometo de vecurónio (2 mg/kg). A broncoconstrição foi induzida por uma injecção IV de acetilcolina e os animais receberam uma dose de composto agonista β2 (IV) 5 minutoa mais tarde. Os | resultados são indicados tomando como referência o Salbutamol, e estão resumidos no quadro B.
Para além disso, o exemplo 2(cis) mostrou uma actividade a-antagonista (ligação a, receptor Ki = 61 nM) e foi um inibidor da contracção isolada da aorta induzida porfenilefrina (pA2: 7,75).
Os compostos de acordo com a invenção comparados com o Salbutamol não são mais activos mas as suas acções perduram por um período de tempo mais longo, o que é uma vantagem muito importante. ! Apresentação - posologia II Em terapia humana uma dose diária está compreendida de 0,01 - 45-
até 50 mg; para administração oral a composição farmacêutica pode tomar a forma I por exemplo de comprimidos ou cápsulas; por esta via as doses apropriadas são | 0,01 mg até 50 mg. Por via IP as doses diárias correspondentes são 0,01 mg a 20 mg. j !
Quadro A AFINIDADE DE LIGAÇÃO(Ki, nM) Salbutamol 2500 Exemplo 1 410 Exemplo 2 (trans) 80 Exemplo2 (cis) 410 Exemplo2 (trans) (+) 50 Exemplo 2 (trans) (-) 350 Exemplo 3 (trans) 1600 Exemplo 4 (trans) 400 Exemplo 4 (cis) 347 Exemplo 5 (trans) 750 Exemplo 5 (cis) 760 Exemplo 6 1800 Exemplo 8 (trans) 1050 Exemplo 8 (cis) 1100 Exemplo 9 (trans) 590 Exemplo 9(cis) 810 Exemplo 11 520 Exemplo 12 350 Exemplo 14 (cis) 1900 Exemplo 15 (trans) 760 Exemplo 15 (cis) 1900 Exemplo 16 570 Exemplo 18 1600 -46-
Quadro B COMPOSTOS DOSt umol/kg, IV PROTECÇÂO DA BRONCO-CONSTRIÇÃO DURAÇÃO DE ACÇÃO (mn) 5 mn COTAÇÃO 15 mn 30 mn Salbutamol 0 13 10 4 4 4 0 0 0.42 30 4 4 + 4-4-4- 0 Exemplo 1 4.8 0 0 0 0 Exemplo 2 (trans) 0.13 30 4 4 4 4- 4- 4 0.42 > 50 4-4-4- 4-4-4- 4 4 4 Exemplo 2 (cis) 4.6 5 4- 0 0 Exemplo 3 (trans) 1.53 5 4- 0 0 3.6 30 4- 4- 4- 4 Exemplo 4 (trans) 0 46 10 4* 4“ 4“ 0 0 1.48 > 25 4-4-4- + 4- 4 4 Exemplo 4 (cis) 0.46 10 4- + 0 0 1.5 < 40 4- 4- 4- 4- 4 Exemplo 5 (trans) 0.46 > 20 4- 4- 4- 4 Exemplo 5 (cis) 0.47 < 10 4- 0 0 Exemplo 6 0.47 < 30 4- 4- 4- 4 Exemplo 8 (trans) 0.13 30 4· 4- 4- 4 0.46 > 30 4- 4- 4- 4- 4 Exemplo 8 (cis) 0.48 < 30 4- 4- 4- 0 Exemplo 9 (trans) 0.46 > 30 4-4-4- 4 4- 4 Exemplo 9 (cis) 0.46 20 4- 4- 4- 0 Exemplo 12 0.13 > 30 4- + 4- 4 0.42 > 30 4- 4- + 4- 4 Exemplo 14 (cis) 1.50 30 4-4-4- 4- 4 Exemplo 15 (trans) 0.42 20 4-4-4- 4 4 0 4.18 > 50 4-4-4- 4 4 4 4 4 Exemplo 16 1.6 >15 4- 4 0 Exemplo 18 1.6 30 4 4- 4 4 -47-
As legendas de cotações são as seguintes:
Cotação 0 : inibição = < 20% cotação + : inibição = 20-50 % cotação ++ : inibição = 50-75% cotação +++: inibição > 75%.
Lisboa, 15 de Julho de 1993.
-48 -
Esquema de reacção 1
II
+ Br-CH2-CO
OH
co2ch, III o.
OH
\ y-(CH2)n-N-CH2-CO CHn
CO?CH-,
IV
(λ
(CH-,)n - NH-CHi-CH - n - , OH
CHiOH
I
Esquema de reacção 2 R'
Br ÇH2—CH2—CH=CH2
CHO
Me ( ;
II n=l
II η=2
Esquema de reacção 4
x ch2ch2-co2h
CH2CH2-CH2OMs R’ 0. CH2CH2CH2-NH-CH2h(^)
I I s>
Esquema de reacção 5
HOCH2-(CH2)n'-CH2OH
II n > 3
Esquema de reacçào 6 R'
COCH2Br
R'
16 CO,Et
LiBH4
COCH.CH
ChN
1 7 ch2oh chch2ch oh 'c=n
PTSA
LiAIH,
19 ^CH2NH2
R
CsN 0.
CHiNHCH
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