DD284011A5 - Verfahren zur herstellung der (3r,s)-oder(3r)-form einer verbindung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen der * oder * einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin R1 eine Gruppe mit der Formel (II) ist, worin jede der Gruppen Y, die identisch oder unterschiedlich sein koennen, aus den Substituenten Wasserstoff, Halogen und C1-C4-Alkyl ausgewaehlt ist, X (CH2)2, CHCH, CH2S, CH2S, CH2O, S oder O ist und R eine Gruppe mit der Formel (III) ist, worin R2, R3, R4 und R5 bestimmte, spezifizierte Substituenten sind. Die Verbindungen eignen sich fuer die Behandlung von Krankheiten, die mit einer Veraenderung von Motilitaet und/oder Tonus der glatten Muskulatur einhergehen. Formeln (I) bis (III){Herstellungsverfahren; 1-Phenethylpiperidin; * Therapeutika; Muscarinrezeptor; Antagonist}
Description
Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte 1,3-disubstituierte Piperidin-Derivate.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf l-arylethyl-3-substituierte Piperidin-Derivate als selektive Antagonisten der Muscarin-Rezeptoren.
Die GB-780.027 offenbart unter anderen Verbindungen 3-(Benzhydryloxy)- und 3-(Xanthyloxy)-N-aralkylpiperidine als Oxytoxica, die in den eingesetzten therapeutischen Dosen keine spasmolytische Wirkung besitzen. Innerhalb dieser Erfindung wurden keine N-phenethyl-substituierten Beispiele synthetisiert oder beispielhaft erläutert.
- 14 -·
Die US-2.974.146 stellt N-Aralkyl-3-piperidyl-benzhydrylether zur Verfügung, die sedative Aktivität besitzen und den hypnotischen Effekt von Barbituraten verlängern, wobei nur für die entsprechenden quartären Ammoniumsalze vermerkt ist, daß sie gastrointestinale spasmolytische Wirkung besitzen. Obwohl N-Phenethyl-3-piperidyl-benzhydrylether als "eine spezifische Verbindung, die von der Erfindung zur Verfügung gestellt wird", aufgezählt ist, sind keine präparativen Erläuterungen oder pharmakologischen Daten angeführt, und es ist klar, daß die Verbindung in Wirklichkeit nie hergestellt wurde.
Es ist nun unerwarteterweise gefunden worden, daß die l-(phenethyl)- und 1-(2-heteroarylethyl)-3-substituierten Piperidin-Derivate, die von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden, Muscarin-Rezeptor-Antagonisten sind, die eine höhere Spezifität für Muscarin-Rezeptoren der glatten Muskulatur im Vergleich zu Muscarin-Rezeptoren des Herzens aufweisen und keinerlei signifikante Antihistamin-Aktivität besitzen. Deshalb sind die Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten von Wert, die mit veränderter Motilität und/oder verändertem Tonus der glatten Muskulatur einhergehen, wie man sie beispielsweise in Darm, Luftröhre und Harnblase findet. Solche Krankheiten umfassen das Syndrom des irritablen Darms, Divertikulose, Harninkontinenz, Oesophagus-Achalasie und chronische Obstruktion der Luftwege.
Erfindungsgemäß werden die 3R,S- (die racemischen) und die 3R- (die optisch aktiven) Formen der Verbindung mit der Formel
- 15 -
— (D
asymmetrisches Zentrum
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfugung
gestellt,
worin R eine Gruppe mit der Formel
ist, wobei die Gruppen Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter den Substituenten Wasserstoff, Halogen und C,-C.-Alkyl ausgewählt sind,
X -(CH2J2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH3-O-, -S- oder -0- bedeutet und R eine Gruppe mit der Formel
ist, worin
2 3
R und R entweder jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C,-C.-Alkyl, Hydroxy-(C1-C.-alkyl), Hydroxy, C,-C.-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Sulfamoyl, -CO (C1-C4
- 16 -
oder und
-CO0(C1-C.-Alkyl)-, -(CH9) CONR6R7, -(CH0) OCONR6R7, hq zn ζ η η
- (CH2)nNR R
oder -NHSO2NH2 ist, wobei
und R
jeweils unabhängig voneinander H oder C.-C.-Alkyl
8 9 sind, η 0, 1 oder 2 ist und R und R entweder jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C.-Alkyl
8 9
sind oder R Wasserstoff ist und R -SO2(C1-C4-AIkYl), -CO(C1-C4-AIkYl) oder -CONH(C1-C4-AIkYl) ist,
2 3 '
R und R zusammengefaßt sind und, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind, eine Gruppe mit der Formel -0(CH2) 0-, worin m 1, 2 oder ist, -0(CH2)2- oder -(CH2J3- darstellen,
R4 H, C1-C4-AIkYl oder -CONH2 ist
R5 H, C1-C4-AIkYl oder C1-C4-AIkOXy ist.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, Met'noxy und Ethoxy.
Bevorzugte Gruppen für R umfassen:
- 17 -
und
28 4 O ί J
In einer Ausgestaltung sind die Gruppen Y vorzugsweise identisch.
Wenn R eine fakultativ substituierte Phenylgruppe ist, besitzt diese vorzugsweise die Formel
.2
2 3 worin R und R wie fur Formel (I) definiert sind.
Wenn R eine fakultativ substituierte Thiophengruppe ist, besitzt diese vorzugsweise die Formel
worin R wie für Formel (T) definiert ist.
Bevorzugte Gruppen für R umfassen die folgenden:
ο 3 ist, worin R" und R entweder jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C,-C_-Alkyl, Hydroxy-(C,-C^-alkyl), Hydroxy, C,-C9-Alkoxy, Halogen, Sulfamoyl, -CO(C.-C„-Alkyl), -OCO(C1-C2-Alkyl)-, -CONH2, -CONH (C^-Cj-Alkyl) , -OCONH (C1-C2-Alkyl), "NH3, -CH2NH2, -CH2NH (C^C^Alkyl), -NHSO2 (C1-C2-Alkyl) , -NHCO (C^^
- 18 -
-CH2NHCO(C1-C2-AIkYl), -CH2NHCONH(C1-C2-AlKyI) oder -22 ist, oder R und R zusammengefaßt sind und -O(CH„) 0-, worin
m 1, 2 oder 3 ist, -
- oder -
- darstellen,
(b)
*— R
ist, worin R H oder -CONH3 bedeutet,
ist oder
ist.
R ist am meisten bevorzugt
R ist am meisten bevorzugt
Die Verbindungen mit der Formel (I) enthalten mindestens ein asymmetrisches Zentrum und existieren deshalb als Enantiomerenpaar oder als diastereomere Enantiomerenpaare. Solche Enantiomere oder diastereomere Enantiomerenpaare können durch physikalische Methoden aufgetrennt werden, z.B. durch fraktioniertes Umkristallisieren, Chromatographie oder HPLC (Hochleistungsflussigkeitschromatographie) einer racemischen Mischung der Verbindung mit der Formel (I) oder eines von deren geeigneten Salzen oder Derivaten. Es ist am meisten bevorzugt, daß die einzelnen Enantiomeren der Verbindungen mit der Formel (I), die ein asymmetrisches Zentrum tragen, aus optisch reinen Vorverbindungen hergestellt werden.
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Die anticholinerge Aktivität der vorliegenden Verbindungen findet sich vor allem in den 3R-Formen, d.h. in den Verbindungen, in denen R stereochemisch in Position 3 des Piperidinrings angeordnet ist, und deshalb ist die Erfindung auf die 3R- und die 3R,S- (die racemischen) Formen der Verbindungen (I) begrenzt.
Eine besonders bevorzugte einzelne erfindungsgemäße Verbindung ist (3R)-Diphenylmethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenethyl) piperidin wie auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die Erfindung umfaßt auch bestimmte synthetische Zwischenverbindungen, nämlich die 3R,S- und 3R-Formen der Verbindungen mit den folgenden Formeln:
(IV), and
(b) HO
N-CH0CH0R (VI),
wobei R und R die für r'ormel (I) definierte Bedeutung besitzen.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) umfassen Säure-Additionssalze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphatoder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Besylat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat- und Tartratsalze. Eine umfassendere Liste pharmazeutisch annehmbarer Salze lassen sich beispielsweise dem Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66 Nr. 1, Januar 1977. S. 1-19 entnehmen. Diese Salze können nach üblichen Methoden hergestellt werden, z.B. durch Vermischen einer Lösung der freien Base und der Säure in einem geeigneten Solvens, zum Beispiel in Ethanol, und Isolieren des Säure-Additionssalzes entweder als Niederschlag oder durch Eindampfen der Lösung.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können auf einer ganzen Anzahl von Wegen hergestellt werden, wobei auch die folgenden eingeschlossen sind:
Dieser kann wie folgt dargestellt werden:
R1O T^^N-H + QCH11CH2R *
Il " ~" * Verbindungen (I)
an (im
R und R besitzen dieselbe Definition wie in Formel (I), und Q ist eine Abgangsgruppe, z.B. Br, Cl, I, C,-C.-Alkansulfonyl-
oxy (z.B. Methansulfonyloxy) Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy (z„B. p-Toluolsulfonyloxy) oder
Trifluormethansulfonyloxy. Vorzugsweise ist Q Cl, Br, I oder
Methansulfonyloxy.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Pyridin und in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. Acetonitril, bei bis zur Siedetemperatur
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durchgeführt. Reaktionstemperaturen von 60-1200C sind im allgemeinen wünschenswert, und es ist am bequemsten, die Umsetzung unter Rückfluß ablaufen zu lassen. Iod ist im allgemeinen die geeignetste Abgangsgruppe, aber da die Ausgangssubstanzen (III) im allgemeinen am gängigsten als Chloride oder Bromide verfügbar sind, wird die Umsetzung häufig am besten unter Einsatz der Verbindung (III) in Form des Chlorids oder Bromids, jedoch in Gegenwart eines Iodids, z.B. von Natriumoder Kaliumiodid, durchgeführt. Bei der bevorzugten Verfahrenstechnik werden die Verbindungen (II) und (III), (III) in Bromid- oder Chloridform, in Acetonitril in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumiodid zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt (I) kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.
Die 3R,S- oder die 3R-Formen der Ausgangssubstanzen (II) sollten verwendet werden, je nachdem ob die 3R,S- oder die 3R-Produkte gewünscht werden.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (II) können nach üblichen Verfahren, zum Beispiel denen, die in den Herstellungsbeispielen 1 bis 7 beschrieben sind, erhalten werden. Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (III) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die nach üblichen Herstellungstechniken gewonnen werden können. Die Herstellung der neuen Ausgangssubstanzen mit der Formel (III) , welche in den Beispielen eingesetzt werden, ist im sich anschließenden Abschnitt ...it den Herstellungsbeispielen beschrieben.
Dieser Weg kann wie folgt dargestellt werden:
, ^\ Reduktion , RC —Γ N-COCH^R ^. RO
(IV) (I)
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R und R sind wie in Formel (I) definiert: auch hier sollte jeweils wieder je nach Bedarf die 3R,S- bzw. die 3R-Form der Verbindung (IV) verwendet werden.
Die Reduktion kann durchgeführt werden, wie es üblich ist, wobei man typischerweise ein anorganisches Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (AlH. - in situ aus Lithiumaluminiumhydrid und konzentrierter Schwefelsäure hergestellt) oder Diboran in einem geeigneten organischen Solvens wie Tetrahydrofuran, Ether oder Dioxan einsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 00C bis Raumtemperatur durchgeführt. Ein Erhitzen ist im allgemeinen nicht notwendig, obwohl, falls erforderlich, die Umsetzung bei bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden kann. Wiederum kann das Produkt (I) nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangssubstanzen (3R,S- oder 3R-) mit der Formel (IV) können nach üblichen Techniken hergestellt werden, einschließlich nach solchen, die in den folgenden Herstellungsbeispielen beschrieben sind (siehe insbesondere Herstellungsbeispiele 8 bis 14).
Dieser Weg kann wie folgt dargestellt werden:
R1Q + KO -^N-CH2CH2R > R1C
(V) (VI) U)
R und R sind wie in Formel (I) definiert, und Q ist eine Abgangsgruppe, wie sie in Weg A beschrieben wurde. In diesem Weg ist Q vorzugsweise Cl oder Br. Wenn die Verbindung (V)
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2δ4 01 j
ziemlich reaktiv ist, gelingt die Umsetzung bei Raumtemperatur bis zur Vollständigkeit. Wenn es nötig ist, kann die Reaktionsmischung bis zu etwa 160 C aufgeheizt werden, um die Umsetzungsgeschwindigkeit zu beschleunigen. Die Reaktion kann in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. in Methylenchlorid, durchgeführt werden, obwohl in einigen Fällen, wie in Beispiel 8(B), die Anwesenheit eines gesonderten organischen Solvens' unnötig ist. Die Verbindung (I) kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangssubstanzen (V) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können auf üblichem Wege hergestellt werden. Die Verbindungen (VI) können nach gängigen Verfahren hergestellt werden, z.B. nach den in den Herstellungsbeispielen 15 und 16 beschriebenen Techniken. Auch hier sollte wieder die 3R,S- oder die 3R-Form der Ausgangssubstanz (VI) eingesetzt werden, je nachdem ob die 3R,S- oder die 3R-Form der Verbindung (I) gewünscht wird.
Weg D
Dieser Weg eignet sich für die Herstellung von Verbindungen, in denen R 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl ist, und kann wie folgt dargestellt werden:
_i^R3_RW-WH.-rt-
R1O-r/^^N-CH2CH2-^;V
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284 O 1 f
R und R besitzen die für Formel (I) angegebenen Definitionen. Es ist klar, daß die Vinylgruppe in 2- oder 4-Position des Pyridinrings gebunden sein muß.
Die Umsetzung wird typischerweise unter Erhitzen auf bis zu 160 C, vorzugsweise auf 80 C bis 140 C, in einem geeigneten organischen Solvens wie z.B. 1-Butanol durchgeführt. Die Verwendung eines basischen (vorzugsweise einer starken Base, die in einem organischen Solvens löslich ist, wie N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid /""Triton B" - Warenzeichen7) oder eines sauren (vorzugsweise einer C^-C.-Alkansäure) Katalysators ist hilfreich. Es ist das bevorzugte Verfahren, die Reaktionsteilnehmer im organischen Solvens in Gegenwart eines basischen Katalysators wie "Triton B" zum Rückfluß zu erhitzen.
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284Q
Weg E
Verbindungen, in denen R 5-Carbamoyl-2-thienyl ist, können auch auf folgendem Weg hergestellt werden:
(hergestellt z.B. über Weg A)
(i) starke Base, z.B. n-EuLi (ii) CO2
"N-CH„
— COOH (iii) Bildung eines "aktivierten Esters" odor eines Imidazolid-Derivats, z.B. unter Einsatz von 1,1'-CarbonyldiimidazoI
(iv) NH0
RO -
CGV",
R ist wie in Formel (I) definiert. - 26 -
Einige der Verbindungen mit der Formel (I), in denen R eine substituierte Phenylgruppe ist, können wie folgt in andere Verbindungen mit der Formel (I) überführt werden:
(a) Ein -CO2(C1-C4-Alkyl)-Substituent an der Phenylgruppe kann zu -CH3OH reduziert werden. Lithiumaluminiumhydrid ist das am besten geeignete Reduktionsmittel. Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. Ether, bei zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt. Im allgemeinen ist es am bequemsten, die Ausgangssubstanz in Form ihres Methylesters zu verwenden.
(b) Ein Hydroxy-Substitaent an der Phenylgruppe kann durch Acylierung mit einem C,-C.-Alkanoylchlorid oder -bromid oder einem Alkansäureanhydrid in -OCO(C,-C.-Alkyl) überführt werden. Die Gegenwart eines Säureakzeptors ist vorzuziehen. Die Umsetzung wird typischerweise bei etwa Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. Dioxan, durchgeführt.
(c) Ein -CO(C. -C-j-Alkyl) -Substituent an der Phenylgruppe kann zu einem Substituenten mit der Formel -CH(OH)-(C,-C3-Alkyl) reduziert werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Die Umsetzung wird typischerweise zwischen 00C und Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. Methanol, durchgeführt. Natriumborhydrid ist das bevorzugte Reduktionsmittel .
(d) Ein -CO2 (C1-C4-Alkyl)-Substituent, vorzugsweise -CO9CH1, kann durch Umsetzung mit Ammoniak oder dem
fi 7 fi 7
entsprechenden Amin R R NH zu -CONR R umgesetzt werden. Wenn R und R beide H sind, ist die Verwendung von wäßrigem (0,880) Ammoniak im allgemeinen am bequemsten, obwohl man die Umsetzung auch mit Ammoniak in einem organischen Solvens wie Methanol oder Ethanol oder mit unverdünntem Ammoniak in einem
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Autoklaven durchführen kann. Die Umsetzung mit Methylamin wird am bequemsten in Ethanol durchgeführt. Obwohl in manchen Fällen die Umsetzung bei Raumtemperatur in zufriedenstellender Geschwindigkeit ablaufen kann, ist es doch im allgemeinen nötig, auf bis zu 120°C, vorzugsweise auf 60°C bis 1000C, aufzuheizen. Wenn es sich um flüchtige Amine handelt, wird die Reaktion am besten in einem Autoklaven durchgeführt.
(e) Ein Nitro-Substituent an der Phenylgruppe kann auf übliche Weise zu einer Aminogruppe reduziert werden. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Zinn (II)chlorid-Dihydrat, und die Umsetzung wird typischerweise in einem organischen Solvens wie Ethanol unter Rückflußerhitzen durchgeführt.
(f) Ein Amino-Substituent an der Phenylgruppe kann durch Umsetzung mit einem C,-C.-Alkansulfonyl :hlorid oder -bromid oder einem C-j-C.-Alkansulfonsäureanhydrid zu -NHSO2 (C,-C.-Alkyl) umgesetzt werden. Das Vorliegen eines Säureakzeptors wie Pyridin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat ist bevorzugt. Es ist häufig, insbesondere, wenn ein Sulfonylchlorid verwendet wird, am bequemsten, die Umsetzung in Pyridin durchzuführen, wobei das Pyridin sowohl als Solvens als auch als Säureakzeptor fungiert. Erhitzen ist gewöhnlich nicht nötig: normalerweise wird die Umsetzung in zufriedenstellender Geschwindigkeit bei Raumtemperatur ablaufen.
(g) Ein Substituent mit der Formel -(CH9) NH9 , worin η 0,
1 oder 2 ist, kann durch Umsetzung mit einem C,-C.-Alkansäurechlorid oder -bromid oder einem C,-C.-Alkansäureanhydrid in -(CH2) NHCO(C,-C.-Alkyl) überführt werden. Man kann die Reaktion ähnlich wie in (f) oben ablaufen lassen. Der Einsatz von Essigsäureanhydrid in Ethylacetat/Wasser mit Natriumhydrogencarbonat als Säureakzeptor ist bei der Umsetzung bevorzugt.
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28401t
(h) Ein Amino-Substituent an der Phenylqruppe kann auch zu einem Sulfamoyl umgesetzt werden, indem man ihn mit
Sulfamid reagieren läßt, typischerweise unter Rückfluß in einem organischen Solvens wie Dioxan.
(i) Ein Hydroxy-Substituent kann in C,-C--Alkoxy überführt werden, indem er zuerst mit einer starken Base wie Natriumhydrid zur Reaktion gebracht wird und man dann mit einem C,-C .-Alkyliodid umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem Solvens wie Dimethylformamid durchgeführt.
(j) Ein Hydroxy-Substituent mit der Formel -(CH2) OH, worin η 0, 1 oder 2 ist, kann durch Umsetzung mit einem Cj-C.-Alkylisocyanat in -(CH3) OCONH(C,-C.-Alkyl) umgewandelt werden. Die Reaktion wird typischerweise bei etwa Raumtemperatur in einem Solvens wie Methylenchlorid durchgeführt.
(k) Ein Hydroxymethyl-Substituent an der Phenylgruppe kann zu
on 8 9
-CH2NR R umgesetzt werden, worin R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C.-Alkyl sind, indem man ihn zuerst mit Thionylchlorid und zum zweiten mit Ammoniak oder
Q Q
dem entsprechenden Amin R R reagieren läßt. Die Umsetzung mit Thionylchlorid wird typischerweise unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückflußerhitzen, in einem Solvens wie Methylenchlorid durchgeführt. Die Reaktion mit Ammoniak oder dem Amin wird typischerweise bei etwa Raumtemperatur in einem Solvens wie Ethanol durchgeführt.
(1) Ein Acetyl-Substituent kann durch Umsetzung mit Methyllithium, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid oder Methylmagnesiumchlorid in -C(OH)(CH-J2 überführt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Solvens wie Ether bei einer Temperatur von 0 C bis Raumtemperatur durchgeführt.
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- 29 " 2 8 4 0 1 f
(m) Ein Iod-Substituent kann durch typischerweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführte Reaktion mit Kohlenmonoxid in einem C,-C.-Alkanol, der uin Base (z.B. Kaliumcarbonat) und einen Palladium(II)-Katalysator (z.B. Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid) enthält, in C,-C.-Alkoxycarbonyl überführt werden.
(n) Ein Cyano-Substituent an der Phenylgruppe kriiin zu Ami-
nomethyl reduziert werden, typischerweise durch katalytische Hydrierung, z.B., indem man H2/Pd/C in Ethanol verwendet, das eine kleine Menge konzentrierte Salzsäure enthält.
(o) Ein Substituent mit der Formel -(CH2) NH2, worin η 0, 1 oder 2, ist, kann durch Umsetzung mit einem C,-C.-Alkylisocyanat in einen Substituenten mit der Formel - (CH2) nNHCONH (C1-C4-A^yI) überführt werden. Die Reaktion wird typischerweise bei etwa Raumtemperatur in einem Solvens wie Methylenchlorid durchgeführt.
und (p) Ein C,-C.-Alkoxy-Substituent, vorzugsweise Methoxy, kann durch Versetzen mit einem C,-C.-Alkanthiol in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, zu Hydroxy umgesetzt werden. Die Reaktion wird typischerweise durch Rückflußerhitzen der Reaktionspartner in einem geeigneten Solvens, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt. Butanthiol ist das bevorzugte Thiol.
Die Selektivität der Verbindungen als Muscarin-Rezeptor-Antagonisten kann wie folgt gemessen werden.
Männliche Meerschweinchen werden getötet, und das Tleum, die Trachea, die Harnblase und der rechte Herzvorhof werden entfernt und bei 32°C in physiologischer Salzlösung, die mit 95% O„ und 5% CO2 begast wird, unter einer Ruhespannung von 1 g aufgehängt. Die Kontraktionen von Ileum, Harnblase und Trachea werden aufgezeichnet, wobei man einen isotonischen
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28 α ο 1 j
(Ileum) oder isometrischen Wandler (Blase und Trachea) verwendet. Die Kontraktionsfrequenz des spontan schlagenden rechten Vorhofs wird aus den isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen erhalten.
Dosiswirkungs-Kurven auf entweder Acetylcholin (Ileum) oder Carbachol (Trachea, Harnblase und rechter Vorhof) werden bestimmt, indem man jede Dosis des, Agonisten mit einer Kontaktzeit von 1-5 Minuten solange einwirken läßt, bis die maximale Reaktion erreicht ist. Das Organbad wird ausgeleert und wieder mit physiologischer Salzlösung gefüllt, die nun die niedrigste Dosis der Testverbindung enthält. Man läßt die Testverbindung 20 Minuten lang mit dem Gewebe äquilibrieren und widerholt die Aufnahme der Dosiswirkungs-Kurve des Agonisten, bis die maximale Reaktion erreicht ist. Das Organbad wird ausgeleert und nun mit physiologischer Salzlösung gefüllt, die die zweite Konzentration an Testverbindung enthält, und man wiederholt den obigen Vorgang. Typischerweise werden jeweils vier Konzentrationen der Testverbindung an jedem Gewebe durchuntersucht.
Diejenige Konzentration der Testverbindung wird bestimmt, die eine Verdoppelung der Agonistenkonzentration notwendig macht, um die ursprüngliche Wirkung zu erzeugen (pA_-Wert - Arunlakshana und Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., L4, 48-58). Unter Verwendung der obigen analytischen Technik wird die Gewebe-Selektivität für die Muscarin-Rezeptor-Antagonisten bestimmt.
Die Aktivität gegen durch Agonisten induzierte Bronchokonstriktion, Darm- oder Blasenkontraktilitat im Vergleich zu Veränderungen der Herzfrequenz wird am anästhetisierten Hund gemessen. Die orale Aktivität wird im bei Bewußtsein befindlichen Hund bevertet, indem man Wirkungen der Verbindungen auf beispielsweise die Herzfrequenz, den Pupillendurchmesser und die Darmmotilität bestimmt.
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2840
Die Affinität der Verbindungen zu anderen cholinergen Rezeptoren wird in der Maus nach entweder intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung gemessen. So wird sowohl die D^sis, die eine Verdoppelung der Pupillengröße verursacht, als auch die Dosis, die die Speichelabsonderung und den Tremor als Reaktion auf intravenöses Oxotremorin um 50% inhibiert, bestimmt.
Für die Verabreichung an Menschen bei der Heilbehandlung oder der vorbeugenden Behandlung von Krankheiten, die mit veränderter Motilität und/oder verändertem Tonus der glatten Muskulatur einhergehen, beispielsweise beim Syndrom des irritablen Darms, bei Divertikulose, Harninkontinenz, Oesophagus-Achalasie und chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen, werden die oralen Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 3,5 bis 350 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Demzufolge werden die einzelnen Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten typischerweise 1 bis 250 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten, und zwar für die Verabreichung in einzelner oder mehrfacher Dosis, einmal oder mehrmals am Tag. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung werden typischerweise innerhalb eines Bereichs von 0,35 bis 35 mg pro Einzeldosis liegen, je nach Bedarf. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten sein wird, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die obigen Dosierungen sind nur beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, es kann jedoch natürlich einzelne Umstände geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen von Wert sind, und auch diese befinden sich innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
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284
Für den Gebrauch beim Menschen können die Verbindungen mit der Formel (I) allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der in Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben werden, die aromatisierende oder färbende Stoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
In einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung des Syndroms des irritablen Darms.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit einer veränderten Motilität und/oder einem veränderten Tonus der glatten Muskulatur einhergehen, als da sind das Syndrom des irritablen Darms, Divertikulose, Harninkontinenz, Oesophagus-Achalasie und chronische obstruktive Atemwegserkrankungen.
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Die folgenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in 00C angegeben sind, erläutern die Erfindung:
284 O I j
(3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3,4-methylendioxyphenethyl) -
piperidin
Verfahren A:
Ph2CHO
•?h_CHO
Eine Lösung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3,4-methylendioxyphenylacetyl)piperidin (1,08 g) (siehe Herstellungsbeispiel 8) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinweg unter Rühren zu einer eiskalten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,20 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen, die zugegeben wurde, bis sich ein weißer Niederschlag bildete; worauf die Mischung filtriert wurde. Das FiItrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid gereiiiiTt, wobei man Methylenchlorid mit 0-5% Methanol als Elutionsmittel verwandte. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines schwach gelben Öls (0,54 g, 52%) erhielt, das 0,25 Moläquivalente Wasser enthielt.
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Analyse % Gefunden C27H29NO3 2t 0,25 H2O erfordert:
2840 1 f
C 77,2 H 7,2 N 3,3 C 77,2 H 7,0 N 3,3
Verfahren B:
Ph0CHO
N-H
3rCH„CH
Eine Mischung aus OR,S)-Diphenylmethoxy-piperidin (2,67 g) (siehe Herstellungsbeispiel 1), 3,4-Methylendioxyphenethylbromid (2,29 g) (siehe Herstellungsbeispiel 20), Natriumcarbonat, (2,10 g) und Natriumiodid (0,25 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 68 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (50 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 0-5% Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (3,20 g, 77%) erhielt, dessen spektroskopische Daten mit denen des mittels Verfahren A erhaltenen Produkts identisch waren.
1H n.m.r. (CDCl-). £ = 7.22-7.64 (1OH, cn); 7.61-7.30 (3H, η); 5.93 (2H1 s); 5.58 (IH, s); 3.52-3.64 (IH, m); 3.13 (IH, dd, J = 6 Und
2Hz); 2.54-2.85 '5H, a) "Und 1.30-2.17 (6H, m).
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2 8 4 0 1
BEISPIELE 2-7
Die folgenden Verbindungen (R,S-Formen) wurden durch Reduktion der entsprechenden (3R,S)-Ausgangsverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wie sie in Beispiel 1, Verfahren A beschrieben wurde. Alle Verbindungen wurden \in Form von farblosen Ölen erhalten und in dieser Form charakterisiert.
Beispiel 2 wurde durch H-NMR charakterisiert: (CDCl3) :£* 7.2-7.5 (10 H, m); 6.60-O.88 (3H, m); 5.60 (IH, s); 4.24 (4H, s); 3.52-3.65 (IH, m); 3.09 (IH, d, J = 6Hz); 2.54-2.88 (5H, m) Und 1.25-2.15 (6H, o).
Ph0CHO "T M-COCH2R LiAlH4 Ph2CHO —Τ M-CH2CH R
I I
(R,S-Form) (R.S-Γοπη)
Die Piperidin-Ausgangsverbi.adungen sind in den Herstellungsbeispielen 9-14 beschrieben.
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Charakterisierte Form
Freie Base
Freie Base
Freie Base
Freie Base, 0,25 H2O
Freie Base
Freie Base
Analyse in %
(Theoret- Werte in Klammern) C H Μ
Charakterisiert durch H-NMR (siehe oben)
3.4 (73.8
6.4 6.4
3.1 3.2)
81.3 (81.0
7.6 7.5
3.4 3.4)
75.4 (75.8
6.7 6.7
3.7 3.4)
79.8 (80.2
7.3 7.2
3.5 3.6)
78.2 (78.5
7.5 7.5
3.2 3.2)
I CJ
0 1 j
BEISPIEL 8 (3R,S) -Diphenylmethoxy-1- (3-inethoxyphenethyl) piperidin
Verfahren A
Ph9CHO -f ^N-H + BrCH2CH2
Ph7CHO
Ma2CO3 , Mal
OCK,
OCH.
f\
Diese Verbindung wurde de:: Beschreibung in Beispiel 1, Verfahren B entsprechend hergestellt, wobei 3-Methoxyphenethylbromid anstelle von 3,4-Methylendioxyphenethylbromid verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (1,37 g, 68%) erhalten.
Analyse % Gefunden: C?7H31NO2 erfordert:
C 80,5 H 7,8 N 3,3 C 80,8 H 7,8 N 3,5
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28401]
Verfahren B:
Ph2CHO
Eine innige Mischung aus (3R,S)-Hydroxy-1-(3-methoxyphenethyl)piperidin (1,00 g) (siehe Herstellungsbeispiel 16) und Bromdiphenylmethan (0,95 g) wurde eine Stunde lang auf 1400C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Methylenchlorid gelöst, mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurde vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,45 g, 27%) erhielt, dessen spektroskopische Daten mit denen der durch Verfahren A erhaltenen Substanz identisch waren.
1H-NMR (CDCl3): £ = 7.1λ-7.Δ4 (HH, o) J 6.72-6.90 (3H, o); 5.59 (IH,s); 3.80 (3H,s); 3.50-3.63 (IH,m); 3.15 (IH, dd, J » 6 und 2Hz); 2.58-2.86 (5H, m) "und 1.27-2.16 (8H, m).
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284 0 1 j
BEISPIELE 9-25
Die folgenden Verbindungen (R,S-Formen) wurden durch Umsetzen von (3R,S)-Diphenylmethoxypiperidin mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel hergestellt, wie es in Beispiel 1, Verfahren B, beschrieben ist. Die Alkylierungsmittel sind entweder bekannte Verbindungen oder sie sind in den Herstellungsbeispielen 24, 25 und 27 beschrieben. Alle Verbindungen wurden in Form farbloser öle erhalten und in dieser Form charakterisiert, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die Beispiele 17 und 23 Wvirden durch H-NMR charakterisiert: Beispiel 17 (CDCl3): S= 7.99 (2H, d, J = 8H2); 7.22-7.46 (12H, m);
5.58 (IH, s); 3.96 (3H, 5); 3.52-3.62 (IH, m); 3.10 (IH, d, J =» 6Hz); 2.60-2.90 (5H, ra) τ,,ηα 1.25 - 2.20 (6H, m). Beispiel 23 (CDCl3): £ = 6.98-7.63 (UH, m); 5.60 (IH, s);
3.52-3.64 (IH, m); 3.10 (IH, d, J - 6Hz); 2.56-2.80 (5H, m) und 1.26-2.18 (6H, 01).
Ph0CHO -f M-H + QCH CH-R Ph2CHO
Na2CO3 ,
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K)
11
OMe
OMe
12
Charakterisierte Form
Freie Base, Smp. 108-109°
Freie Base
Freie Base
Freie Base
Freie Base
Analyse % (Theoret. Werte in Klammern) CHN
63.3 (62.8
5.8 5.7
2.7 2.8)
Freie Base
77.8 (77.9
7.8 7.7
72.6 (72 J)
6.8 6.8
75.4 (75.0
6.9 6.8
74.6 (75.0
6.6 6.8
80.4 (80.2
7.2 7.2
3.5 3.2)
6.5 6.3)
6.8 6.7)
7.0 6.7)
3.7 3.6)
| Beispiel | K | I | Q | Kr | Charakterisier te Form | Analyse % (Theoret. Werte in Klammner) CHN |
| 15 | J | Br | Freie Base 0,25 H2O | 79.7 7.6 3.6 (79.7 7.6 3.6) | ||
| H) | j | Br | Freie Base | 83.6 7.5 4.2 (84.U 7.9 3.8) | ||
| 17 | J | Bi- | Freie Base | Charakterisiert durch 1H-NMR (siehe oben) | ||
| 18 | J | Cl | Freie Base | 81.2 7.6 3.2 (81.3 7.6 3.4) | ||
| 19 | J | Br | Freie Base Smp. 114-115° | 72.0 6.6 6.4 (72.2 6.5 6.5) | ||
| 20 | ^^ Oil | Freie Base Smp. 138-140° | 80.1 7.4 3.6 (8U.6 7.5 3.6) | |||
| J | ||||||
| ^vv^ COMe | ||||||
Hr
Br
Bl
Cl
Charakterisierte Form
Freie Base
Freie Base
Freie Base
Freie Base
Freie Base
Analyse %
(Theoret. Werte in Klanmern) CHN
75.9 (76.3
7.3 7.2
4.1 3.7)
80.6 (80.8
7.8 7.8
3.4 3.5)
Charakterisiert durch 1H-NMR- (siehe oben)
74.9 (7S.ü
6.7 6.8
6.6 6.7)
8U.7 (80.8
7.8 7.8
3.5 3.5)
28 α ο 1 j
(3R1S)-Di(4-£luorpheny1)methoxy-1-(3,4-methylendioxyphen-
ethyl)piperidin
( F
BrCH.CHri
Na2CO3ZNaI
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1, Verfahren B beschrieben hergestellt, wobei (3R,S)-Di(4-fluorphenyl)methoxypiperidin (siehe Herstellungsbeispiel 2) anstelle von (3R,S)-iDphenylmethoxypiperidin verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (0,70 g, 78%) erhalten.
Analyse % Gefunden: C27H27F3NO3 erfordert:
C 72,4 H 6,2 N 3,0 C 71,8 H 6,0 N 3,1,
- 45 -
284 O 1 j
1-/2-(Benzodioxan-6-yl)ethyl7-(3R,S)-di(4-fluorphenyl)
methoxypiperidin
,CHO
M-H + BrCH2CH2
N-CH-CH 2 <:
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von (3R,S)-Di(4-fluorphenyl)methoxypiperidin (siehe Herstellungsbeispiel 2) und 6-(2-Biomethyl) benzodioxan (siehe Herste.llungsbeispiel 23) dem Verfahren des Beispiels 1, Verfahren B entsprechend hergestellt. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls, das als Hydrat charakterisiert wurde (0,44 g, 51%) ..
Analyse % Gefunden:
C28H29F2NO3 X H2° erfordert:
C 70,0 H 6,3 N 2,8 C 69,9 H 6,4 N 2,9,
- 46 -
2840 t
BEISPIEL ?3 (3R)-Di(4-fluorphenyl)methoxy-1-(3-methoxyphenethyl)piperidin
»ο.
OMe
)2CHO
t>
CH2CH2
OMe
Diese Verbindung v/urde dem in Beispiel 1, Verfahren B beschriebenen Verfahren folgend aus (3R)-Di(4-fluorphenyl) methoxypiperidin (siehe Herstellungsbeispiel 3) und 3-Methoxyphenethylbromid hergestellt. Die Titelverbindung v/urde in Form eines farblosen Öls (0,33 g, 38%) erhalten.
Analyse % Gefunden: C27H?9F2NO2 erfordert:
C 73,9 H 6,6 N 3,1 C 74,1 H 6,6 N 3,2.
- 47 -
284 0
(3R) -Z"(R,S) -1- (2-Methylphenyl) -l-phenylmethoxyj-l- (4-methyl-
phenethyl)piperidin
Mal
Diese Verbindung \/urde dem in Beispiel 1, Verfahren B beschriebenen Verfahren folgend aus (3R) -/"(R,S) -1- (2-Methylphenyl) -l-phenylmethoxy7piperidin (siehe Hersfellungsbeispiel 4) und 4-Methylphenethylbromid hergestellt. Die Tiüelverbindung wurde in Form eines schwach gelben Öls erhalten (0,51 g, 70%), £alpha7p5 + 19,7° (c 1,16 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 84,1 H 8,6 N 3,5 C 84,2 H 8,3 N 3,5
- 48 -
2840
BEISPIEL 30
(3R) -/*1~ (2-tert.-Butylphenyl) -l-phenylmethoxy7-l- (4-methoxyphenethyl)piperidin; Diastereomere A und B
BrCH2CH,-
MaHCO
KI
OMe
Eine Mischung aus (3R) -^T(R, S) -1- (2-tert .-Butylphenyl) -1-phenylmethoxyjpiperidin (siehe Herstellungsbeispiel 5) (4 20 mg) , 4-Methoxyphenethylbroinid (288 mg) , Kaliumiodid (108 mg) und Natriumhydrogencarbonat (169 mg) in Acetonitril (50 ml) wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromat.ographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Dichlormethan plus 0-4% Methanol als Elutionsmittel diente. Die ersten, produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man das Diastereomere A der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhielt (300 mg; 50%), Smp. 117°C,
Analyse % Gefunden:
C31H39NO2 erfordert:
C 81,3 H 8,9 N 2,9 C 81,4 H 8,6 N 3,1.
Weiteres Eluieren erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, das Diastereomere B der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (253 mg, 43%),
- 49 -
2840 1 f
Smp.
Analyse % Gefunden:
C 79,8 H 8,9 N 2,7
C31H39NO2 χ 0,5 H2O erfordert: C 79,8 H 8,6 N 3,0.
(3R,S) -f(llH) -6, H-DihydrodibenzoZb^Jthiepin-ll-yloxyJ-l-(3-methoxyphenethyl)/piperidin
+ BrCH2CH, —^ y
OCH.
- 50 -
2840)1
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von (2^S)-Z 6, ll-.Dihydrodibenzo/bjeJ'thiepin-ll-yloxyj'piperidin (siehe Herstellungsbeispiel 6) und 3-Methoxyphenethylbromid dem in Beispiel 1, Verfahren B beschriebenen Verfahren folgend hergestellt. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (0,12 g, 11%) .
Analyse % Gefunden: C28H31NO2S erf°rdert:
| C | 75, | 4 | H | 6 | ,8 | N | 2 | ,8 |
| C | 75, | 5 | H | 7 | ,0 | N | 3 | /1. |
| BEISPIEL | 32 |
(3R)-Diphenylmethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin
Ph.CHO—j^^NH + BrCH.CH_ 2Il 2 2
(3R-Form)
V CH.
Na CO./NaI
1 £ J
(3R-Fonn)
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1, Verfahren B hergestellt, wobei (3R)-Diphenylmethoxypiperidin (/alpha7^ - 3,3° (c 1,5 in Ethanol) (siehe Herstellungsbeispiel 7) anstelle von (3R,S)-Diphenylmethoxypiperidin verwendet wurde. Die Titelverbindung erhielt man nach Umkristallisieren aus Hexan in Form eines farblosen Feststoffs (1,25 g, 78%), Smp. 52-55°C, Zälpha7p5 +22,5° (c 1,5 in Ethanol).
- 51 -
284 O I f
Analyse %
Gefunden: C 78,4 H 7,2 N3;3
C27H29NO3 erfordert: C 78,0 H 7,0 N 3,4.
BEISPIELE 33-52
Die folgenden Verbindungen (R-Formen) wurden durch Umsetzen von (3R)-Diphenylmethoxypiperidin (siehe Herstellungsbeispiel 7), ^alpha7D -3,0° (c 1,5 in Ethanol) mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln hergestellt, wie in Beispiel 1, Verfahren B beschrieben. Die Alkylierungsmittel sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie sind in den Herstellungsbeispielen 21, 23, 29 und 31 beschrieben. Die Verbindungen wurden als freie Basen in der angegebenen Form charakterisiert.
Ph2CHO
(R-Fortn) Ph2CHO
- 52 -
| Bei spiel | k | Q | Charakteri sierte Form | Optische Drehung | Analyse % (Theoret. Werte in C H | 7.4 | Klammern) N |
| Ti | Br | Öl | [o^Iq5 + 23.9° | 78.1 | 7.3 | 3.0 | |
| (c 1.5 in Ethanol) | (78.3 | 7.8 | 3.3) | ||||
| 34 | Br | ül | [c*.]*5 + 20.7° | 80.1 | 7.8 | 3.5 | |
| (c ].5 in Ethanol) | (80.8 | 7.5 | 3.5) | ||||
| 35 | Br | Smp. 156-158° | foe]*5 + 23.8° | 80.2 | 7.5 | 3.4 | |
| (c 1.0 in Methanol) | -(80.6 | 7.7 | 3.6) | ||||
| 'J fa | Br | "ÖL | fcx:]*5 + 25.3° | 79.1 | 7.9 | 3.2 | |
| Semi hydrate | (c 1.035 in | (79.0 | 3.4) | ||||
| Methanol) | 7.2 7.2 | ||||||
| 37 | -OSO2Me | Ό"ι, £eniihydrate | foe]" + 19.0° (c 1.005 in | 68.2 (68.5 | 5.9 5.9) | ||
| ^^v^ NHSO2Me | Jfethanol) | ||||||
fcfc.
Ln ι
| Bei spiel | R | T | Q | Charakteri sierte Form | Optische Drehung | Analyse % (Theoret. Werte in C H | 7.1 | Klammern) N |
| 4'J | ^v. CN | Br | Ol. | [o*-]^5+ 19.4° | 80.4 | 7.0 | 6.6 | |
| χ | SeinihydraCe | (c 1.025 in | (80.0 | 6.9) | ||||
| Methanol) | 7.3 | |||||||
| 44 | Br | Smp. 68-70° | - | 77.7 | 7.3 | 3.0 | ||
| (78.3 | 7.6 | 3.3) | ||||||
| 4 5 | Cl | fc*L]25+ 27.8° | 77.5 | 7.6 | 3.0 | |||
| Ί | 118.5-119.5 | (c 1.07 in | (77.7 | 3.:.) | ||||
| Methanol) | 7.0 | |||||||
| 4 6 | Hr | Ul | [oc],2)5 + 20.4° | 76.8 | 6.9 | 3.5 | ||
| U | (c 1.5 in Ethanol) | (76.9 | 7.9 | 3.4) | ||||
| 4 7 | Br | ίον-ΐρ5 + 24.9° | 84.5 | 8.1 | 3.4 | |||
| (c 1.5 in Ethanol) | (84.6 | 3.4) |
Beispiel
Charakterisierte Form
Optische Drehung
Analyse % (Theoret. Werte in Klammern)
48
tf.i
+ 16.7°
(c 1.5 in Ethanol)
71.3 (70.9
6.3 6.2
3.3 3.2)
49
xn,
0.25 Hydrate
83.4 (83.1
7.7 7.9
3.8 3.7)
50
OMe
OKe
Ü.l
77.€ (77.8
7.7 7.6
3.5 3.2)
51
Öl
81.7 (81.4
7.6 7.5
3.1 3.4)
52
64.0 (62.9
6.1 5.6
3.4 2.8)
284 O ί
1-(4-Acetoxyphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin
Ph2CHO
CH3COCl
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat NaOH
Ph9CHO -f^ N-
OCOCH,
Eine Lösung aus Acetylchlorid (33 ml) in Dioxan (5 ml) wurde über dreißig Minuten hinweg tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus (3R)-Diphenylmethoxy-1-(4-hydroxyphenethyl)piperidin (150 mg) (siehe Beispiel 35), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,7 mg) (ein Phasentransfer-Katalysator) und gepulvertem Natriumhydroxid (50 mg) in Dioxan (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur vier Tage lang gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Siliciumdioxid (5 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-5% Methanol als Elutionsmittel diente. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (128 mg, 74%) erhielt, /alpha7^5 +24,4° (c 0,775 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 78,3 H 7,3 N 3,5 C 78,3 H 7,3 N 3,3.
- 57 -
BEISPIEL 54
28401t
(3R,S) -Diphenylmethoxy-l-/"2- (4 -pyridyl) ethyl7piperidin
Ph-CHO
-γ^-rn +
Ph2CHO
CH.-CH
"Triton B" Ό
Eine Mischung aus (3R,S)-Diphenylmethoxypiperidin (534 mg) (siehe Herstellungsbeispiel 1), 4-Vinylpyridin (630 mg) und 40%iger wäßriger N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid-Lösung ("Triton B" - Warenzeichen) (5 Tropfen) in 1-Butanol (20 ml) wurde 70 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (8 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-5% Methanol als EIutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines schwach braunen Gummis (310 mg, 42%) anfiel.
Analyse % Gefunden:
C25H28N2° erfordert:
C 80,3 H 7,5 N 7,8 C 80,6 H 7,6 N 7,5.
- 58 -
BEISPIEL 55 OR,S) -Diphenylmethoxy-l-ZiZ- (2-pyridyl) ethyljpiperidin
Ph2CHO -f" NH +
"Triton B"
Ph2CHO
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 54 beschrieben hergestellt, wobei 2-Vinylpyridin anstelle von 4-Vinylpyridin verwendet wurde. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach braunen Gummis (240 mg, 32%).
Analyse % Gefunden:
C25H28N2° errordert:
C 80,9 H 7,6 N 7,5 C 80,6 H 7,6 N 7,5,
BEISPIEL 56 (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-Z^-(2-pyrazinyl)ethyl7piperiJin
Ph2CHO
"Triton B"
Ph2CHO -f" N-CH2CH2
- 59 -
2840
Diese Vebindung wurde wie in Beispiel 54 beschrieben hergestellt, wobei 2-Vinylpyrazin anstelle von 4-Vinylpyridin verwendet wurde. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach braunen Gummis (185 mg, 50%).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C'77,2 H 7,5 N 11,2 C 77,2 H 7,3 N 11,2,
(3R) -/"(5H) -Dibenzo/a,d7cyclohepten-5-yloxy.7-l·- (4-methoxy-
phenethyl)piperidin
HO
N-CH2CH
OCH,
Eine Lösung aus 5-Chlor-(5H)-dibenzo/a,djcyclohepten (0,49 g), (hergestellt durch Chlorierung der im Handel erhältlichen 5-Hydroxy-Verbindung mit Thionylchlorid) und (3R)-Hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)piperidin (siehe Herstellungsbeispiel 15) (0,47 g) (/älpha7p5 -3,0° (c 1,5 in Ethanol)) in Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, mit 2M
- 60 -
284
1t
wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-2% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines schwach orangefarbenen Gummis anfiel, der als Semihydrat (300 mg, 35%) charakterisiert wurde, falphaj^5 +17,4° (c 0,995 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
χ 0,5 H2O erfordert:
C 79,6 H 7,2 N 3,1 C 80,1 H 7,4 N 3,2.
(3R) -/T(5H) -10, ll-Dihydrodibenzo/'a^cyclohepten-S-yl^-l- (4-methoxyphenethyl)piperidin
Cl
V/
N-CH2CH2
0CHr
- 61
284 O ί
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 57 beschrieben ist, wobei man 5-Chlor-(5H)-10,11-dihydrodi' snzo-/*a,d7cyclohepten (im Handel erhältlich) anstelle von 5-Chlor-(5H)-dibenzo/ajd^cyclohepten einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls, das als Semihydrat (491 mg, 58%) charakterisiert wurde, /alpha/p +23,8° ( c 0,95 in Methanol). ·
Analyse % Gefunden:
C29H33NO2 X
H2° erfordert:
C 79,7 H 7,6 N 3,2 C 79,8 H 7,8 N 3,2.
(3R) -ΛΐΙΗ) -6, ll-DihydrodibenzoZh^eJthiepin-U-yloxyJ-l-(4-methoxyphenethyl)piperidin
OCH,
- 62 -
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 57 beschrieben, wobei man 11-Chlor- (HH) -6, ll-dihydrodibenzo/b,e_7-thiepin (hergestellt durch Chlorierung der im Handel erhältlichen 11-Hydroxy-Verbindung mit Thionylchlorid) anstelle von 5-Chlor-(5H)-dibenzo/a,d_7cyclohepten einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls, das als Semihydrat charakterisiert wurde (0,8,0 g, 90%), ^alpha7~ +18,6° (c 0,81 in Methanol).
Analyse %
Gefunden: C 74,0 H 7,0 N 2,9
C00H01NO0S χ 0,5 H0O erfordert: C 74,0 H 7,1 N 3,1.
BEISPIEL 60 (3R,S)-Diphenylmethoxy-l·-(4-hydroxymethylphenethyl) piperidin
Ph2CHO
LiAlH,
Ph2CHO
Eine Lösung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(4-methoxycarbonylphenethyl)piperidin (0,43 g) (siehe Beispiel 17) in Ether (5 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (80 mg) in Ether (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktion durch die aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (0,2 ml), 15%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (0,2 ml) und Wasser (0,6 ml) gestoppt und die Mischung wurde
- 63 -
284 O
filtriert. Oaa Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelvorbindung in Form eines farblosen Feststoffs (270 mg, 67%) anfiel, Smp. 93-95°C.
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 80,2 H 7,9 N 3,3 C 80,8 H 7,7 N 3,5,
BEISPIFL 61 (3R)-Diphenylmethoxy-l-(4-hydroxymethylphenethyl)piperidin
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 60 beschrieben ist, wobei man (3R)-Diphenylmethoxy-l-(4-methoxycarbonylphenethyl)piperidin (siehe Beispiel 44) anstelle von (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(4-methoxycarbonylphenethyl)piperidin einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man nach Umkristallisieren aus Toluol/60-80°C Petrolether in Form eines farblosen Feststoffs (358 mg, 89%), Smp. 94,5-95°C, ^/5 +26,3° (c 0,955 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 80,4 H 7,8 N 3,2 C 80,8 H 7,7 N 3,5.
- 64 -
BEISPIEL 62
(3R,S) -Diphenylmethoxy-l-/^- (1-hydroxyethyl) phenethylj-
piperidin
Ph2CHO
Ph2CHO
-t^ VcOCH3
CH(OH)CH,
Natriumborhydrid (40 mg) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Acetyiphenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin (250 mg) (siehe Beispiel 18) in Methanol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur vierzehn Stunden lang gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (202 mg, 81%) erhielt.
Analyse % Gefunden:
C28H33NO2 erfordert:
C 80,3 H 8,1 N 3,6 C 81,0 H 7,9 N 3,4,
- 65 -
- 6^ - 28401t
BEISPIEL 63 (3R) -Diphenylmethoxy-l-A- (1-hydroxyethyL) phenethyljpiperidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 62 beschrieben hergetellt, wobei man jedoch 1-(4-Acetylphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin (siehe Beispiel 42) anstelle von l-(4-Acetylphenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin einsetzte. Die Titeiverbindung erhielt man in Form eines gelben Öls (131 mg, 33%; .
| Analyse | % | C C | 81 81 | 2 0 | H 8, H 8, | 0 0 | N 3 N 3, | 3 4. | ι | *-C00Me |
| Gefunden | • • 2 erfordert: | BEISPIEL | 64 | |||||||
| -Carbamoylphenethyl)- | (3R)-diphenylmethoxypiperidin | |||||||||
| l-(4 | Ph-CHO —fli-CH | F \= | -CONH | |||||||
| (3R-Form) | ||||||||||
| NH4OH / | "Λ | |||||||||
| Ph0CHO —f^N-CH | ||||||||||
| (3R-Form) | l2 | |||||||||
| Λ | ||||||||||
Eine Lösung aus (3R)-Diphenylmethoxy-1-(4-methoxycarbonylphenethyl)piperidin (0,43 g) (siehe Beispiel 44) in Methanol (10 ml) wurde mit 0,880 wäßrigem Ammoniak (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde sechzehn Stunden lang in einem Stahl-Autoklaven auf 8O0C erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesium-
- 66 -
sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (5 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-5% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs anfiel, der als Semihydrat charakterisiert wurde (75 mg, 16%), Smp. 144,5-145,5°C, /alpha/^5 +25,1° (c 0,475 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
C 76,9 H 7,4 N 6,5 χ 0,5 H2O erfordert: C 76,6 H 7,4 N 6,6.
BEISPIEL 65 1-(4-Carbamoylphenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin
Ph2CHO
COOMe
(3R,S-Form)
HH^OH
Fh2CHO
T N
-O-
(3R,S-Form)
Eine Mischung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(4-methoxycarbonylphenethyl) piperidin (0,43 g) (siehe Beispiel 17) und 0,880 wäßrige Ammoniak-Lösung (5 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde in einem Stahl-Autoklaven neunzehn Stunden lang auf 8O0C erhitzt und dann eingedampft. Dor Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chroma-
- 67 -
234011
tographieren über Siliciumdioxid (8 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid:Ethylacetat (4:1) plus 1-20% Methanol als Elutionsmittel dienten. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs anfiel, der als Semihydrat charakterisiert wurde (150 mg, 37%), Smp. 165-166°C.
Analyse % Gefunden: C27H30N2O2 X
C 76,7 H 7,1 N 6,6 H2O erfordert: C 76,6 H 7,4 N 6,6
(3R) -Diphenylmethoxy-l-A- (N-methylcarbamoyl) phenethyl7'
piperidin
Ph2CHO -^N-
Ph2CH -
COOMe
CONHMe
Diese Verbindung erhielt man wie in Beispiel 64 beschrieben, wobei man 33%ige ethanolische Methylamin-Lösung anstelle der 0,880 wäßrigen Ammoniak-Lösung verwandte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (327 mg, 97%), ^p5 + 24,9° (c 1,005 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
C28H32N2°2 erfordert:
C 78,5 H 7,4 N6,4 C 78,5 H 7,5 N 6,5,
- 68 -
BEISPIEL 67 1-(3-Carbamoylphenethyi)-^R,S)-diphenylmethoxypipetidin
Ph2CHO
Ph2CHO
COOMe
NH4OH
N-CH„CH
CONH,
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 64 beschrieben hergestellt, wobei man jedoch (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(3-methoxycarbonylphenethyl)piperidin (siehe Beispiel 87) anstelle von (3R)-Diphenylmethoxy-1-(4-methoxycarbonylphenethyl)piperidin verwandte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (27 mg, 23%) .
Analyse % Gefunden:
C27H30N2°2 erfordert:
C 78,4 H 7,3 N 6,5 C 78,2 K 7,3 N 6,8,
- 69 -
2 8 4 0
BEISPIEL 68 1-(3-Carbamoylphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin
CO2Me
ONH,
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 64 beschrieben hergestellt, wobei man (3R)-Diphenylmethoxy-1-(3-methoxycarbonylphenethyl)piperidin (siehe Beispiel 88) anstelle von (3R)-Diphenylmethoxy-1-(4-methoxycarbonylphenethyl)piperidin einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form aines farblosen Öls (0,12 g, 24%).
Analyse % Gefunden:
C27H30N2°2 X H2° erfordert:
C 74,4 H 7,2 N 5,6 C 75,0 H 7,4 NG 5
- 70 -
28401t
BEISPIEL 69
[3R,S)-Diphenylmethoxy-l·-/^-(N-methylearbamoyl)phenethyl/-
piperidin
Ph?CHO
Ph?CH0
COOMe
COMHMe
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 64 beschrieben aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3-methoxycarbonyiphenethyl)-piperidin (siehe Beispiel 87) und einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol hergestellt. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (64 mg, 38%).
Analyse % Gefunden: C-Qh" „N„0o erfordert:
Zö J Z Z /
C 78,0 H 7,7 N 6,4 C 78,5 H 7,5 N 6,5
- 71 -
2840 1
BEISPIEL 70 I-(3-AminophenethyU (3R,S)-diphenylmethoxypiperidin
Ph2CHO
Eine Mischung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(3-nitrophenethyl) · piperidin (4,1 g) (siehe Beispiel 12) und Zinn (II)chlorid-Dihydrat (10,8 g) in Ethanol (50 ml) wurde eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt und mit Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (25 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-2% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls anfiel (3,26 g, 93%).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 80,8 H 7,8 N 7,2 C 80,8 H 7,8 N 7,2,
- 72 -
BEISPIEL 71-74
2840 1 J
Die folgenden Verbindungen (R,S-Formen) wurden durch Reduktion der entsprechenden nitro-substituierten Ausgangssubstanzen (R,S-Formen) (siehe Beispiele 13, 19, 11 bzw. 24) mit Zinn(II)chlorid-Dihydrat hergestellt, wie in Beispiel 70 beschrieben. »
Das Produkt des Beispiels 72 wurde durch H-NMR charakterisiert: (CDCl3): S " ·
7.20-7.50 (10 H, m); 6.48-6.66 (3H, m); 5.59 (IH, s); 3.55-3.70 (3H1 m); 3.12 (2H, d, J - 6Hz); 2.51-2.87 (5H, m) und 1.24-2.15 (6H, m).
In Beispiel 71 wurde eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Ether-Lösung zu einer Lösung der rohen, freien Base in Ether gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, und der überstand wurde vom ausgefallenen Öl abgegossen. Das öl wurde getrocknet, wobei man das Hydrochlorid-Salz in Form eines farblosen Schaums erhielt.
Ph2CHO γ N-CH2CH2R
- 73 -
| ... Ί Bei spiel | R | f | NH2 | * | : J* | NH2 | Charakteri sierte Form | Analyse % (Theoret. Werte in | H | Klammern) | 6.6 |
| C | 7.5 | N | 6.7) | ||||||||
| 71 | Hydrochlorid, | 73.6 | 7.4 | 6.4 | 7.2 | ||||||
| f | Schaum | (73.8 | Charakterisiert | 6.6) | 7.2) | ||||||
| 72 | Freie Base, | 1H-NMR | durch | ||||||||
| Öl | 77.2 | (-siehe oben) | |||||||||
| 73 | Freie Base, | (77.8 | 7.8 | ||||||||
| Öl | 80.5 | 7.7 | |||||||||
| 74 | Freie Base, | (80.8 | 7.,8 < | ||||||||
| Öl | 7.8 |
BEISPIEL 75
284
piperidin
Ph2CHO
Ph2CHO
NHSO2Me
Methansulfonylchlorid (0,165 g) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Aminophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin (0,50 g) (siehe Beispiel 71) in Pyridin (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur sechzehn Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (8 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-1% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls anfiel (0,32 g, 53%) .
Analyse % Gefunden: C27H32N2O3S erfordert:
C 69,7 H 6,9 N 6,0 C 69,8 H 6,9 N 6,0,
- 75 -
(3R,S)-Diphenylmethoxy-l·-(3-methansu1fonamidophenethy1)
piperidin
N-CH2CH2
I MeSO2Cl/Pyridin
Ph9CHO -C N-CH0CH.
HSO2Me
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 75 beschrieben hergestellt, wobei man jedoch 1-(3-Aminophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin (siehe Beispiel 70) anstelle von l-(4-Aminophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (0,21 g, 35%) .
Analyse %
Gefunden: C 69,9 H7,l N6,2
C27H32N3O3S erfordert: C 69,8 H 6,9 N 6,0.
- 76 -
284 0 1t
(3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(4-ethansulfonamidophenethyl)
piperidin
Ph2CHO-
NH,
EcSO2Cl/Pyridin
Ph2CHO -f N-CH2CH,
-TV
NHSO2Et
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 75 beschrieben hergestellt, wobei man jedoch Ethansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach gelben Öls (0,40 g, 67%).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 70,0 H 7,4 N 5,8 C 70,3 H 7,2 N 5,8
- 77 -
284Oi]
BEISPIEL 78 1-(4-AcetamidophenethyI)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin
l -S^ N-CH0CH0-/
Ph2CHO -T N-CH2CH2 -^ /~m2
(MeCO)2O/NaHCO3
NHCOMe
Essigsäureanhydrid (154 mg) wurde zu einer Mischung aus l-(4-Aminophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin (0,50 g) (siehe Beispiel 71), Natriumhydrogencarbonat (1,0 g), Ethylacetat (5 ml) und Wasser (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde zwanzig Sekunden lang kräftig geschüttelt und dann zehn Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesäLtigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (8 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-5% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereini jt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,33 g, 60%) anfiel.
Analyse %
Gefunden: C 78,8 H 7,7 N 6,8
C„QHo„N„0o erfordert: C 78,5 H 7,5 N 6,5.
ZO 3 Δ Z Z
- 78 -
BEISPIEL 79 1-(3-Acetamidophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin
Ph2CHO
Ph2CHO
CH2CH2
(MeCO)
NHCOMe
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 78 beschrieben hergestellt, wobei man jedoch 1-(3-Aminophenethyl) -(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin (siehe Beispiel 70) anstelle von l-(4-Aminophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach gelben Öls (0,35 g, 63%), das mit 0,25 Moläquivalenten Wasser charakterisiert wurde.
Analyse % Gefunden:
C28H32N2°2 X °'25 H2° erfordert:
C 77,8 H 7,6 N 6,6 C 77,6 H 7,6 N 6/5,
— ''9 —
284
BEISPIEL 80 1-(4-Acetamidomethylphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin
Ph2CHO -Y^S'N-CH2CH2
(MeCO)2O
Ph2CHO -S^N-CH2CH2 -ff \- CH2NHCOMe
Eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (115 mg) und l-(4-Aminomethylphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin (407 mg) (siehe Beispiel 89) in Methylenchlorid (35 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-5% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhielt, das als Semihydrat charakterisiert wurde (349 mg, 76%), /älpha7p5 +20,6° (c 0,925 in Methanol).
Analyse % Gefunden:
C 76,8 H 8,0 N 5,9 χ 0,5 H2O erfordert: C 77,1 H 7,8 N 6,2.
- 80 -
284
BEISPIEL 81 (3R,S)"Diphenylmethoxy-l·-(4-sulfamoylaminophenethyl)piperidin
Ph2CHO
Ph2CHO-TN-
Eine Lösung aus 1-(4-Aminophenethyl)-(3R,S)-diphenylmethoxypiperidin (0,45 g) (siehe Beispiel 71) und Sulfamid (1,0 g) in Dioxan (10 ml) wurde eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (13 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-5% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Glases anfiel (0,24 g, 44%).
Analyse % Gefunden: C-,H,.N0O,3 erfordert:
Z. Ό Jl J J
C 66,7 H 6,8 N 8,8 C 67,1 H 6,7 N 9,0.
- 81 -
204 0 1t
(3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3-ethoxyphenethyl)piperidin
Ph2CHO-j^^ N-C
Ph2CHO
(i) NaH (ii) C2H5I
y°SH
2"5
Natriumhydrid (64 mg, 50%ige Suspension in Öl) wurde zu einer Lösung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3-hydroxyphenethyl)-piperidin (0,46 g) (siehe Beispiel 15) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, mit Ethyliodid (0,19 g) versetzt, und dann ließ man bei Raumtemperatur drei Stunden lang rühren. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (9 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-1% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Öls anfiel (0,38 g, 77%).
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 80,9 H 8,1 N 3,3 C 80,9 H 8,0 N 3,4
- 82 -
284 O ί
(3R)-Diphenylmethoxy-l-/^-(N-methylcarbamoyloxy)phenethyl7-
piperidin
Ph2CHO
Methylisocyanat (1,0 ml) gab man zu einer Lösung aus (3R)-Diphenylmethoxy-1-(4-hydroxyphenethyl)piperidin (0,50 g) (siehe Beispiel 35) in Methylenchlorid (25 ml) und ließ die Mischung bei Raumtemperatur fünfundsechzig Stunden lang rühren; dann wurde sie eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (4 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-2% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls anfiel, das als Semihydrat charakterisiert wurde (401 mg, 70%).
Analyse %
Gefunden: C 74,0 H 7,7 N 6,5
C28H32N2°3 X 0/5 H2° erfordert: c 74Z1 H 7'3 N 6'2·
- 83 -
BEISPIEL 84
2840 1 (
1-/2- (5-Carbamoyl-?-'.hienyl) ethylj- (3R,S) -diphenylmethoxy-
piperidin
C00H
(i) "CDI" (ii) NH_
N-CH2CH2 J^ s^X- CONH2
Eine Mischung aus l-/"2- (5-Carboxy-2-thienyl) ethylj- (3R,S) diphenylmethoxypiperidin (126 mg) (siehe Herstellungsbeispiel 17) und Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol ("CDI") (49 mg) ir. Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur vier Stunaen lang gerührt und dann mit einer gesättigten Ammoniak-Lösung in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei raumtemperatur zweiundzwanzig Stunden lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylaeefcat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (7 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-20% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbildung in Form eines farblosen Gummis anfiel (50 mg, 40%).
Analyse %
Gefunden: C 71,6 H 6,7 N 7,0
C01-H00N0O0S erfordert: C 71,4 H 6,7 N 6,7. Zb ίο Z Z
- 84 -
28401
(3R)-Diphenylmethoxy-1-(4-methylaminomethylphenethyl)piperidin
Ph2CHO
Ph2CHO
(i) SOCl2
(ii) CH.NH f
CH2NHCH3
Eine Lösung aus Thionylchlorid (0,2 ml) und (3R)-Diphenylmethoxy-1- (4-hydroxymethylphenethyl)piperidin (300 mg) (siehe Beispiel 61) in Methylenchlorid (25 ml) wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit η-Hexan azeotropiert, mit 33%igem Methylamin in Ethanol (25 ml) versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur sechzehn Stunden lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-10% Methanol als Elut;.onsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Öls anfiel (55 mg, 18%), b +20,0° (c 0,52 in Methanol).
Analyse % Gefunden: C28H34N2O erfordert:
C 80,8 H 8,3 N 7,0 C 81,1 H 8,3 N 6,8,
- 85 -
- 85 BEISPIEL 86
20401t
(3R)-Diphenylmethoxy-l·-(2-hydroxyprop-2-ylphenethyl)piperidin
Ph2CHO -f^ N-CH2CH2 -(( J- COCH3
/Γ\
MeLi
Eine 1,4 M Lösung von Methyl lithium in Hexan (O,f'O ml) wurde tropfenweise über fünf Minuten hinweg unter Rühren zu einer eiskalten Lösung aus 1-(4-Acetylphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin (0,50 g) (siehe Beispiel 42) in Ether (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktion mit Wasser beendet, und die Mischung wurde mit Ether verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phare wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-4% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung nach Umkristallisieren aus η-Hexan in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der als Semihydrat charakterisiert wurde (21 mg, 4%), Smp. 83-85 C.
Analyse %
Gefunden: C 79,6 H 8,3 N 3,3
C29H35NO2 χ 0,5 H2O erfordert: C 79,4 H 8,3 N 3,2.
- 86 -
284 O 1 f
(3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3-methoxycarbonylph^nethyl)piperidin
Ph2CHO
Ph2CHO
CO/MeOH
K0CO-/(Ph-P)0PdCl,
O O* \ «*J*· / Λ* UWXa
Man ließ Kohlenmonoxid unter Rühren durch eine Lösung von (3R1S)-Diphenylmethoxy-l-(3-iodphenethyl)piperidin (1,00 g) (siehe Beispiel 23) in Methanol (35 ml) perlen, und hierzu gab man anschließend Kaliumcarbonat (0,70 g) und Bis(triephenylphosphan)palladium(II)chlorid (30 mg). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur drei Stunden lang unter fortlaufender Durchleitung von Kohlenmonoxid gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgetrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (15 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-2% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Öls anfiel (0,31 g, 36%), das durch H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde: (CDCl3); £= 7.91 (2H, s);
7.20-7.46 (12H, m); 5.59 (IH, s); 3.97 (3H, s); 3.52-3.63 (IH, m); 3.14 (IH, dd, J " 6 and 2Hz); 2.54-2.90 (5H, m) und 1.28-2.20 (6H, m).
- 87 -
2840 1 f
BEISPIEL 88 (3R)-Diphenylmethoxy-1-(3-methoxycarbonylphenethyl)piperidin
Ph,
KJ
// V
CO, MeOH, ,K2CO31(Ph3P)2PdCl2
Ph2CHO
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 87 beschrieben hergestellt, wobei man (3R)-Diphenylmethoxy-1-(3-iodphenethyl)-piperidin (siehe Beispiel 52) anstelle von (3R,S)-Diphenylmethoxy-1- (3-iodphenethyl)piperidin einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in ?orm eines farblosen Öls (0,52 g, 60%), das durch H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) £ = 7.91 (2H, s); 7.20-7.55 (12H, τα); 5.60 (IH, s); 3.97 (3H, s); 3.52-3.64 (IH, m); 3.13 (IH, dd,J = 7 and 2 Hz); und 1.25-2.90 (11 H, m) ppm.
- 88 -
BEISPIEL 89 1-(4-Aminomethylphenethyl)-(3R)-diphenylmethoxypiperidin
Ph2CHO -γ"""^ N-CH2CH2
HQl, H./Pd/C
Eine Lösung aus 1-(4-Cyanophenethyl)- (3R)-diphenylmethoxypiperidin (3,18 g) (siehe Beispiel 43) und konzentrierter Salzsäure (3,0 ml) in Ethanol (15!3 ml) wurde unter 310,3 kPa (45 p.s.i.) Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (0,40 g) 44 Stunden lang gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (50 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-15% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls anfiel (2,14 g, 60%).
Analyse % Gefunden:
C27H32N2° erfordert:
C 79,5 H 8,1 N 6,5 C 79,2 H 8,1 N 6,8.
- 89 -
- 89 - 28 4 O i ι
(3R)-Diphenylmethoxy-l·-/^-(3-methylureidomethyl)phenethylj-
piperidin
Ph2CHO -X^ N-CH2CH2 -M'
Ph2CHO ~f " N-CH2CH2 -V \-CH2NHCONHCH3
Methylisocyanat (63 mg) wurde zu einer Lösung aus 1- (4'-Aminomethylphenethyl) -(3R)-diphenylmethoxypiperidin (400 mg) (siehe Beispiel 89) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (10 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-10% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls anfiel (320 mg, 70%), /alpha7p5 +21,1° (c 0,835 in Methanol).
Analyse %
Gefunden: C 75,8 H 7,8 N 9,4
C29H35N3O3 erfordert: C 76,1 H 7,7 N 9,2.
(3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin ium-Fumarat
Eine Lösung von Fumarsäure (0,87 g) in warmem Ethanol (15 ml) wurde zu einer Lösung von (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin (3,11 g) (siehe Beispiel 1) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden
- 90 -
- 90 - 2 8 4 O 1 f
lang gerührt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (3,12 g, 78%) erhielt, Smp. 171-173°C.
Analyse %
Gefunden: C 70,4 H 6,4 N 2,6
C37H29NO3 χ C4H4O4 erfordert: C 70,1 H 6,2 N 2,6.
(3R)-Diphenylmethoxy-l-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperi-
dinium-Fumarat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 91 beschrieben hergestellt, wobei man (3R)-Diphenylmethoxy-l-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin (siehe Beispiel 32) anstelle von (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Feststoffs (0,53 g, 75%), Smp. 167-169°C.
Analyse %
Gefunden: C 70,0 H 6,3 N 2,5
C27H29NO3 χ C4H4O4 erfordert: C 70,1 H 6,2 N 2,6.
(3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3-methoxyphenethyl)piperidinium-
Fumarat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 91 beschrieben hergestellt, wobei man (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3-methoxyphenethyl) piperidin (siehe Beispiel 8) anstelle von (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-(3 , 4-methylendioxyphenethyl)piperidin einsetzte. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,80 g, 50%), Smp. 148-150°C.
- 91 -
184 O 1 f
Analyse % Gefunden:
C 71,6 H 6,7 N 2,7 χ C4H4O4 erfordert: C 71,9 H 6,8 N 2,7.
1-/2-(Benzodioxan-6-yl)ethyljj(3R,S)-diphenylmethoxy-
piperidinium-Fumarat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 91 beschrieben hergestellt, wobei man 1-/2- (Benzodioxan-6-yl) ethyl_7- (3R, S) -diphenylmethoxypiperidin (siehe Beispiel 2) anstelle von (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin verwandte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Feststoffs (2,53 g, 60%), Smp. 213-214°C.
Analyse % Gefunden:
C 70,3 H 6,5 N 2,6 χ C4H4O4 erfordert: C 70,4 H 6,5 N 2,6.
BEISPIEL (3R, S) -Diphenylmet.hoxy-1- (2-hydroxyphenethyl) piperidin
Ph.CHO 2
OCH,
CH3(CH2)3SH/NaH
N-CH0CH L L
- 92 -
28 4 O 1 j
Natriumhydrid (0,16 g; 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung aus Butanthiol (0,31 g) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, mit einer Lösung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(2-methoxyphenethyl)piperidin (0,50 g) (siehe Beispiel 25) in Dimethylformamid (5 ml) versetzt und 3,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde darauf zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (5 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-2% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls anfiel (0,21 g).
Analyse %
Gefunden: C 80,4 H 7,6 N3,3
C0^H00NO0 erfordert: C 80,6 H 7,5 N 3,6.
Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungon, die in den voranstehenden Beispielen verwendet wurden. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf C.
- 93 -
-93 - 2840
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 (3R,S)-Diphenylmethoxypiperidin
-Y^Nh + Ph2CHOH
2CHOH
Eine Lösung aus (3R,S)-Hydroxypiperidin (50,5 g), Benzhydrol (92,0 g) und para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat ("PTSA") (114,0 g) in Toluol (600 ml) wurde vier Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wobei man eine Dean-Stark-Apparatur verwendete, um das gebildete Wasser zu entfernen. Dann wurde die Mischung zwischen 2M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und 10%iger wäßriger Citronensäure aufgetrennt, und die saure Phase wurde mit Ether gewaschen, mit einem Überschuß an festem Natriumcarbonat basisch gemacht und in Ether hineinextrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, v/as die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (89,2 g, 67%) ergab, das durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde: (CDC1 ). β « 7.22-7.45 (1OH, m); 5.59
(IH, s); 3.38-3.48 (IH, m); 3.07 (IH, dd, J - 6 und 2Hz); 2.40-2.88 (3H, m) und 1,30-2.05 (5H, m).
Verfahren B
"TITA"
- 94 -
28401t
Trifluoressigsäure ("TFA") (20 ml) wurde vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von (3R,3)-Hydroxypiperid-n (5,05 g) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde portionsweise mit Benzhydrol (9,20 g) versetzt, bei Raumtemperatur zwei Stunden .lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dioxan (50 ml) gelöst und mit 2M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, in 2M Salzsäure hineinevtrahitrt, diese wurde mit Ether gewaschen, mit einem Überschuß an festem Natriumcarbonat basisch gemacht und in Ether hineinextrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls lieferte (5,30 g, 40%), dessen spektroskopische Daten mit denen des durch Verfahren A erhaltenen Produkts identisch waren.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 (3R,S)-Di(4-fluorphenyl)methoxypiperidin
CH0H
PTSA"
NH
(F
Die Titelverbindung wurde wie in Herstellungsbeispiel 1, Verfahren A beschrieben hergestellt, wobei man Di(4-fluorphenyl) methanol (im Handel erhältlich) anstelle von Benzhydrol verwandte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (4,01 g, 66%), das durch sein H-NMR-
2Ö4 O 1 f
Spektrum charakterisiert wurde:
(CDCl3):£ - 7.31 (AH, dt, J » 8 und 10 Hz);
7.02 (AH, t, J - 8Hz); 5.50 (IH, s); 3.3A-3.A2 (IH, m); 3.08 (IH, dd, J = 6 and 2Hz); 2.60-2.89 (3H, m) und 1.32-2.00 (5H, m).
HERSTELLUNGSBEISFIEL 3 (3R) -Di (4-f luorphenyl) niethoxypiperidin
Me. vMi
HO (R)
NH .
CH2SO3H
(S)-form
PhSO3H, Toluol
) CHO «0^
Γ NH
Eine Mischung aus Di(4-fluorphenyl)methanol (2,20 g), (3R)-Hydroxypiperidinium-(IS)-Campher-10-sulfonat (siehe Herstellungsbeispiel 7) (3,30 9) und Benzolsulfonsäure (1,58 g) in Toluol (60 n;l) wurde 3 Stunden lang in einer Dean-Stark-Apparatur zuri Rückfluß erhitzt, mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und eingedämpft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung extrahiert. Der saure Extrakt wurde, mit Ether gewaschen, mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt, wobei man die Titel-
- 96 -
284
verbindung in Form eines farblosen Öls erhielt (2,40 g, 79%)
Analyse % Gefunden:
C18H19F2NO erfordert:
C 71,7 H 6,3 N 4,7 C 71,3 H 6,3 N 4,6
HERSTELLUNGS&FISPIEL 4 (3R)
-f(R,S)
-1-(2-Methylphenyl)-l-phenylmethoxy/piperidin
CH3 OH
(S)-Form
CH
Diese Verbindung wurde wje in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei 1-(2-Methylphenyl)-1-phenylmethanol und para-Toluolsulfonsäure anstelle von Di(4-fluorphenyl)methanol und Benzolsulfonsäure verwendet wurden. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines gelben Öls (5,76 g, 51%), dar ohne weitere Reinigung direkt in Heispiel 29 eingesetzt wurde.
- 97 -
28 4 O
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 (3R)-^"(R, S)-I- (2-tert.-Butylphenyl) -l-phenylmethoxy^piperidin
CH2SO3H
(S)-IOrTIi
"PISA", Toluol
Diese Verbindung wurde wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei 1-(2-tert.-Butylphenyl)-1-phenylmethanol (siehe J. Med. Chem., 2/ 57 (I960)) und para-Toluolsulfonsäure anstelle von Di(4-fluorphenyl)methanol und Benzolsulfonsäure verwendet wurden. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (847 mg, 72%), das ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel 30 eingesetzt wurde.
- 98 -
28 4 O 1 f
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
(3R,S)-/"(11H) -6, ll-DihydrodibenzoZL^ythiepin-ll-yloxyJ-
piperidin
HO-,
"PTSA"
Diese Verbindung wurde wie in Herstellungsbeispiel 1, Verfahren A beschrieben hergestellt, wobei man (HH) -6,11-Dihydrodibenzo^b,e/thiepin-ll-ol (im Handel erhältlich) anstelle von Diphenylmethanol einsetzte. Die Titelverbindung fiel als schwach orangefarbenes Öl an (1,00 g, 12%), das ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung direkt in Beispiel 31 eingesetzt wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 (3R)-Diphenylmethoxypiperidin
Diese Verbindung wurde wie in Hersteliungsbeispiel 1, Verfahren A beschrieben hergestellt, wobei man (3R)-Hydroxypiperidinium-ι IS)-Campher-10-sulfonat /Tiergestellt nach dem Vefahren von B. Ringdahl, U.F.W. Ohnsorge und J.C. Craig, (J. Chem. Soc. Perkin II, (1981), 697), /alphaj?^5 +23,1° (c 1,5 in 50%igem wäßrigem Ethanol) _7anstelle von (3R,S)~ Hydroxypiperidin verwandte. Die Titelverbindung fiel in Form eines
- 99 -
28401|
farblosen Öls an (2,7 g, 50%), falphaj^3 -3,3° (c 1,5 in Ethanol) .
Analyse % Gefunden: C10H01NO erfordert:
Io ί 1
C 80,2 H 7,9 N 5,1 C 80,9 H 7,9 N 5,2
HERSTELLUNGSVERFAHREN 8
(3R,S)-Diphenylmethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenylacetyl)
piperidin
Ph2CHO
Ph2CHO
HOOCCH
1-Hydroxybenzotriazol , l-Hathylmorpholin und l-(3-3)imethylaminopropyl)-3-
ethylcarbodiimid-Hydrochlorid. 0
N-COCH
1-Methylmorpholin (1,50 g) wurde zu einer Mischung aus (3R,S)-Diphenylmethoxypxperidin (0,80 g) (siehe Herstellungsbeispiel 1), 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure (0,54 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,51 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,20 g) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur vierzig Stunden lang gerührt, nacheinander mit 2M Salzsäure, Wasser, 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (1,19 g, 92%) anfiel, das durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde:
- 100 -
(CDCl3): = 7.2-7.5 (1OH, m); 6.60-6.83 (3H, m); 5.98 (2H, s); 5.38 (s) und 5.64 (s) (IH); 3.20-3.95 (7H, m) und 1.25-2.00 (4H, m).
Die folgenden Verbindungen (R,S-Formen) wurden nach dem im Herstellungsbeispiel 8 beschriebe'nen Verfahren hergestellt, indem die entsprechenden Arylessigsäuren mit (3R,S)-Diphenylmethoxypiperidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) verknüpft wurden. Die Arylessigsäuren sind im allgemeinen bekannte Verbindungen. Die Ausgangssubstanz für Herstellungsbeispiel 14 ist in Herstellungsbeispiel 18 beschrieben.
Die Produkte aus den Herstellungsbeispielen 12 und 13 wurden durch ihre H-NMR-Spektren charakterisiert; Herstellungsbeispiel 12 (CDCl-) ::£ =7.2-7.6 (UH, m); 5.42 (s) und 5.63 (s) (IH); 3.30-3.92 (7H, m) und
1.25-2.00 (4H, m):
Herstellunqsbeispiel 13 (CDCl3): & = 7.22-7.50 (1OH,
m); 6.61-6.88 (3H, m); 5.36 (s) und 5.64 (s) (IH); 4.25 (4H, s); 3.16-4.02 (7H, m) und 1.23-2.00 (4H, m).
Ph2CHO
- 101 -
Herstellungsbeispiel
11
Ana Iy s e* %
(Theoret. Werte in Klammern) CHN
77.2 (77.4
6.5 6.5
3.5 3.5)
78.3 (78.7
6.9 6.8
74.1 (74.1
6.0 6J)
4.0 3.3)
3.2 3.3)
Charakterisiert durch 1H-NMR (siehe oben)
Charakterisiert durch 1H-NMR (siehe oben)
INS Oo
75.5 (76.1
6.9 6.8
3.0 3.0)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 (3R)-Hydroxy-!-(4-methoxyphenethyl)piperidin
Eine Mischung aus (3R)-Hydroxypiperidinium-Campher-lO-sulfonat (8,30 g) (hergestellt nach dem Verfahren von B. Ringdahl, U.F.W. Ohnsorge und J.C. Craig, J. Chem. Soc. Perkin II, (1981), 697), /*alpha7p5 +23,1° (c 1,5 in 50%igem wäßrigem Ethanol)), 4-Methoxyphenethylbromid (5,4 g) ,. Natriumcarbonat (5,30 g) und Natriumiodid (250 mg) in Acetonitril (125 ml) wurde 84 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (60 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-3% Methanol, als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls anfiel (3,80 g, 65%), ^alpha7p +1,6° (c 1,0 in Methanol), das durch sein
,25
H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde: (CDCl3): £ = 7.15 (2H, d, J = 8Hz); 6.83 (2H, d, J = 8Ηε); 3.80-3.88 (IH, tn); 3.79 (3H, s); 2.32-2.80 (9H, m) und 1.48-1.92 (4H, tn).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 (3R,S)-Hydroxy-1-(3-methoxyphenethyl)piperidin
Diese Verbindung wurde wie in Herstellungsbeispiel 15 beschrieben aus (3R,S)-Hydroxypiperidin und 3-Methoxyphenethylbromid hergestellt. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach gelben Öls (1,63 g, 72%), das durch sein "'"H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde: (CDCl3): £ = 7.21 (IH, dd, J = 8 und 7Hz); 6.72-6.83 (3H, m); 3.78-3.88 (IH, m); 3.81 (3H, s); 2.30-2.84 (9H, m) und 1.47-1.90 (4H, m).
- 103 -
(5-Carboxy-2-thienyl)ethyl7- (3R,S) -diphenylmethoxy-
piperidin
(1) nBuLi
Xj
Xj
Eine 2, 6Μ Lösung von η-Butyllithium in Hexan (1,28 ml) wurde tropfenvoise über zehn Minuten hinweg bei -20 C zu einer gerührten Lösung aus (3R,S)-Diphenylmethoxy-l-/^-(2-thienyl)-ethylypiperidin (378 mg) (siehe Beispiel 21) in Ether (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei -200C eine Stunde lang gerührt und auf eine Mischung aus festem Kohlendioxid und Ether gegossen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Eisessig auf pH7 angesäuert und in Ethylacetat hineinextrahiert, Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (7 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-20% Methanol als EIutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Gummis anfiel (70 mg, 17%).
Analyse %
Gefunden: C 70,9 H6,3 N3,3
C25H27NO3S erfordert: C 71,2 H 6,5 N 3,3.
- 104 -
HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 (Benzodioxepan-7-yi)essigsäure
CH2COOH Br
I (CH9)-, KOH
CH2COOH
Eine Mischung aus 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (5,0 g), 1,3-Dibrompropan (7,2 g) und Kaliumhydroxid (7,3 g) in Wasser (25 ml) wurde 17 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, mit 2M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mehrmals in Methylenchlorid hineinextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (75 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-2% Essigsäure als EIutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und in 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung hineinextrahiert. Der basische Extrakt wurde mit Mdthyienchlorid gewaschen, mit 5M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und in Methylenchlorid hineinextrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs anfiel (1,4 g, 23%), Smp. 99-101°C.
Analyse %:
Gefunden:
C11H12O. erfordert:
C 63,4 H 5,9 N 0,0 C 63,4 H 5,8 N 0,0,
- 105 -
HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol
CH0COOH
1 *·
LiAlH. 4
3,4-Methylendioxyphenylessigsäure (18,0 g) wurde portionsweise über 30 Minuten hinweg unter Rühren zu einer eiskalten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (4,0 g) in Ether (400 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch vorsichtiges Zugeben von gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbind-ing in Form eines schwach gelben Öls erhielt (15,01 g, 90%), das durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
1H-NMR: (CDCl3) <5 = 6.69-6.83 (3H, .)· 5.98 (2H, s); 3.82 (2H, dt, J - 7 v^nd 6Hz); 2.81 (2H. t, J - 7Hz) Und 1.44 (IH, t, J 6 Hz, austauschbar mit D2o)·
- 106 -
28401
HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 3,4-Methylendioxyphenethylbromid
HOCH2CH2
PBr..
Eine Lösung aus Phosphortribromid (8,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinweg unter Rühren zu einer Lösung aus 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol (15,0 g) (Herstellungsbeispiel 19^ in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, dann nacheinander mit Wasser (zweimal) , 5M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (100 g) gereinigt, wobei Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Öls anfiel (8,3 g, 40%)*, das durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) 5 β 6.80 (IH, d, J - 8Hz), 6.75 (IH, s); 6.71 (IH, d, J = 8Hz); 6.00 (2H, s); 3.56 (2H, t, J - 7Hz) und 3.13 (2H, t, J = 7Hz).
- 107 -
28 40 ί f
HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 3-Hydroxy-4-methoxyphenethy 1Chlorid
CH2CH2OH
Eine Mischung aus 3-Hydroxy-4-methoxyphenethylalkohol (2,2b g) und Thionylchlorid (5 ml) in Methylenchlorid (120 ml) wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Hexan azeotropiert und durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (30 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid plus 0-6% Methanol als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs anfiel (0,82 g, 33%), Smp. 53-54°C, der durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) 5= 6.86 (IH, d, J = 8Hz); 6.82 (IH, d, J = 2Hz); 6.73 (IH, dd, J = 8 und 2Hz); 5.61 (IR, s, austauschbar mit D2O); 3.92 (3H, s); 3.70 (2H, t, J = 7Hz) und 3.01 (2H, t, J = 7Hz).
- 108 -
HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 6-(2-Hydroxyethyl)benzodioxan
CH2COOH
CH2CH2OH
Diese Verbindung wurde wie im Herstellungsbeispiel 19 beschrieben hergestellt, wobei (Benzodioxan-6-yl)essigsäure anstelle von 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure verwendet wurde. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (19,8 g, 92%), das durch sein ^-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) S " 6.84 (IH, d, J =* 8Hz); 6.77 (IH, d, J 2Hz); 6.73 (IH, dd, J - 8 und 2Hz); 4.28 (4H, s); 3.59 (2H, t, J = 7Hz) und 3.08 (2H, t, J > 7Hz).
- 109 -
1840 1
HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 6-(2-Bromethy1)benzodioxan
CH2CH2Br
Diese Verbindung wurde wie im Herstellungsbeispiel 20 beschrieben hergestellt, wobei man 6-(2-Hydroxyethyl)benzodioxan (siehe Herstellungsbeispiel 22) anstelle von 3,4-Mechylendioxyphenethylalkohol einsetzte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach gelben Öls (21,4 g, 80%), das durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) 5 » 6.83 (IH, d, J = 8Hz); 6.77 (IH, d, J » 2Hz); 6.72 (IH, dd, J - 8 und 2Hz^; 4.28 (4H, s); 3.59 (2H, t, J = 7Hz) wd 3.10 (2H, t, J - 7Hz).
- 110 -
HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 4-Hydroxy-3-nitrophenethylchlorid
CH2CH2Cl
konzentrierte
Salpetersäure
H2CH2Cl
Eine Lösung aus konzentrierter Salpetersäure (1,8 ml) in Essigsäure (4 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 4-Hydroxyphenethylchlorid (4,5 g) in Essigsäure (25 ml) gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von 15°C hielt. Die Mischung wurde dann bei 10 C 3,5 Stunden lang gerührt, in Wasser gegossen und in Ethylacetat hineinextrahiert· Der organische Extrakt wurde mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid (50 g) gereinigt, wobei Hexan plus 0-10% Ethylacetat als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs anfiel (3,2 g, 55%), Smp. 53-55°C.
Analyse % Gefunden: C0H0ClNO0 erfordert:
ö O J
C 48,0 H 3,7 N 6,9 C 47,6 H 4,0 N 6,9
- 111 -
- Ill -
28401)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 4-Methoxy-3-nitrophenethylchlorid
Konzentrierte Salpetersäure
CH2CH2Cl
Diese Verbindung wurde wie in Herstellungsbeispiel beschrieben hergestellt, wobei 4-Methoxyphenethylchlorid anstelle von 4-Hydroxyphenethylchlorid verwendet wurde. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines schwach gelben Öls (1,9 g, 18%).
Analyse % Gefunden: C9H10ClNO3 erfordert:
C 50,4 H 4,6 N 6,5 C 50,1 H 4,7 N 6,5.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 3-Iodphenethy!alkohol
- 112 -
284 O ί f
'iese Verbindung wurde wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben hergestellt, wobei man 3-Iodphenylessigsäure (im Handel erhältlich) anstelle von 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure verwandte. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines farblosen Öls (2,2 g, 58%), das durch sein 1H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) $ - 7.58-7.70 (2H, m); 7.23 (IH, d, J = 8Hz); 7.04 (IH, d, J = 8Hz); 3.91 (2H, t, J - 7Hz); 2.84 (2H, t, J -
7 Hz) und 1,43 (IH, breites S, austauschbar mit D„O) .
HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 3-Iodphenethylbromid
CH2CH2OH
wäßrige HBr
CH2CH2Br
Eine Mischung aus 3-Iodphenethylalkohol (siehe Herstellungsbeispiel 26) (1,2 g) und 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt, in Wasser gegossen und in Methylenchlorid hineinextrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogenuarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines schwach braunen Öls erhielt (1,1 g, 73%), das durch sein H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
- 113 -
2840
1H-NMR (CDCl3) & B 7.60-7.70 (2H, m); 7.22 (IH, d, J - 8Hz); 7.07 (IH, t, J - 8Hz); 3.58 (2H, t, J « 7Hz) und 3.16 (2H, t, J = 7Hz).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 N-/4-(2-Methylsulfonyloxyethyl)phenyl/methansulfonamid
CH3SO2NH
CH9CH9OH
+ CH3SO2Cl
Pyridin
CH2CH2OSO2CH3
Methansulfonylchlorid (50,4 g) wurde tropfenweise unter Rühren bei 0 C zu einer Lösung aus 4-Anunophenethylalkohol (27,44 g) in trockenem Pyridin (300 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei 0 C 30 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Darauf wurde sie in Wasser gegossen, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (39,0 g, 66%) erhielt, Smp. 136-137°C.
Analyse % Gefunden:
erfordert:
C 40,6 H 5,2 N 4,9 C 40,9 H 5,1 N 4,8,
- 114 -
28 4 O I
HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 5-(2-Bromethyl)indan
PBr
3,
CH2CH2OH
CH2CH2Br
Phosphortribromid (3,5 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung aus 5- (2-Hydroxyethyl)indan (hergestellt wie in FR-2.139.628 beschrieben) (14,0 g) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, mit Eis-Wasser wurde die Reaktion abgebrochen, und die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel diente. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Öls anfiel (10,5 g, 54%).
1H-NMR (300 MHz. CDCl3) £ = 7.20 (dd, IH, J = 8 und 1.5 Hz); 7.10 (d, IH, J = 1.5 Hz); 6.99 (d, IH, J = 8Hz); 3.58 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.17 (t, 2H, J = 7 Hz); 2.80-3.02 (m, 4H); und 2.02-2.18 (m, 2H) ppm.
- 115 -
284 O 1
HERSTELLUNGSBEISPIEL 30 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran
THF
Eine Lösung aus (2,3-Dihydrobenzofuran~5-yl)essigsäure (4,9 g - siehe £P-A-132130) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinweg bei 0 C zu einer gerührten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (1,57 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und eine Stunde lang rühren. Vorsichtig wurde tropfenweise Wasser (1,5 ml), dann 10%iges wäßriges Natriumhydroxid (1,5 ml) und schließlich Wasser (4,5 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert, und die anorganischen Salze wurden mit Ethylacetat (2 χ 50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung als Öl (3,3 g) erhielt.
1H-NMR (CDCl3) 5 - 7.10 (s, IH); 7.00 (d, IH); 6.75 (m, IH); 4.65-4.55 (m, 2H); 3.90-3.75 (m, 2H); 3.30-3.15 (m, 2H); 2.90-2.80
(m, 2H); 1,85-1,75 (breites s, IH) ppm.
- 116 -
?84 O 1 f
HERSTELLUNGSBEISPIEL 31 5- (2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran
PBr.
CCl,
Phosphortribromid (0,37 g) wurde zu einer Lösung aus 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,612 g - siehe Herstellungsbeispiel 30) in Tetrachlorko enstoff i3 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden iung zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen 10%igem wäßrigem Natriumcarbonat (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls anfiel, das beim Stehen kristallisierte (0,584 g), Smp. 60-620C.
1H-NMR (CDCl3) S a 7.10 (s, IH); 7.00-6.95 (d, IH); 6.80-6.70 (d, IH); 4.65-4.55 (t, 2H); 3.60-3.50 (t, 2H); 3.25-3.15 (t, 2H); 3.15-3.10 (t, 2H) ppm.
Claims (11)
1 1
R Q umsetzt, worin R wie oben definiert ist und Q eine Abgangsgruppe ist, und anschließend fakultativ je nach Bedarf einen oder mehrere der oben beschriebenen Schritte (a), (c), (d), (e), (1), (m), (n), (p)oder (q) folgen läßt,oder
D) zur Herstellung der (3R,S)-oder der (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, wobei R
ist, worin R wie oben definiert ist, die (3R,S)-bzw. (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel
worin.R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel RCH=CH2, worin R wie in dieser Variante definiert ist, und fakultativ in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators umsetzt und anschließend fakultativ die Umsetzung der Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz folgen läßt, oder E) zur Herstellung der (3R,S)- oder der (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R
JLX
CONH2
ist, die folgenden Schritte durchführt:
(i) Umsetzen der (3R,S)-bzw. (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, worin R
ist, als erstes mit einer starken Base und als zweites mit Kohlendioxid, wobei man die (3R,S),- bzw. die (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel (I) erhält, worin R
-O.
COOH ist, und
(ii) Bilden eines aktivierten Esters oder Imidazolid-Derwats der so hergestellten Carboxy-Verbindung und anschließendes Versetzen mit Ammoniak,
wobei man an dieses Verfahren fakultativ das Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt.
wobei man an dieses Verfahren fakultativ das Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt.
1. Verfahren zum Herstellen der (3R,S)- oder (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel
R1O
(D
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R' eine Gruppe mit der Formel
oder
ist, wobei die Gruppen Y, die gleich oder verschieden sein können, unter den Substituenten Wasserstoff, Halogen und C.-C.-Alkyl ausgewählt sind,
X -(CH2J2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, -S- oder -0- bedeutet und R eine Gruppe mit der Formel
^ o<Ur N
2 ist, worin R und R entweder jeweils unabhängig voneinander H, C.-C.-Alkyl, Hydroxy-(C1-C^-alkyl), Hydroxy, C1-C--
Li Ij i. £.
Halogen, Sulfamoyl, -CO(C1-C0-AIkYl), -0CO(C1-C0-AIkYl)-, -CONH2, -CONH(C1-C2-AIkYl), -OCONH(C1-C2-AIkYl), -NH2, -CH-NH-, -CH0NH(C1-C0-AIkYl), -NHSO0(C1-C0-AlKyI), -NHCO(C1-C2-AIkYl), -CH2NHCO(C1-C2-AIkYl),
-CH2NHCONH(C1-C2-AIkYl) oder -NHSO2NH2 ist, oder R2 und R3 zusammengefaßt sind und -0(CH2) 0-, worin m 1, 2 oder 3 ist, -0(CH2)2- oder -
- darstellen,
ist, worin R H oder -CONH2 bedeutet,
ist.
2 3 4 5
ist, worin R , R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind.
ist, worin R , R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1,Variante A, dadurch gekennzeichnet, daß QCl, Br, I oder Methansulfonyloxy ist.
2 3 o) sofern mindestens eine der Gruppen R und R -(CH-) NH-bedeutet, worin η 0, 1 oder 2 ist, das Umwandeln dieser Gruppe zu -(CH2) NHCONH (C.-C.-Alkyl) durch Umsetzen mit einem C1-C4-Alkylisocyanat;
p) sofern mindestens eine der Gruppen R und R C.-C.-Alkoxy bedeutet, das Umwandeln dieser Alkoxygruppe zu Hydroxy durch Umsetzen mit einem C.-C.-Alkanthiol in Gegenwart einer starken Base; und
q) das Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder
B) cUe (3R,S)- bzw. (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel
R1O
IT
— (IV)
worin R und R wie oben definiert sind, mit einem anorganischen Reduktionsmittel reduziert und anschließend fakultativ je nach Bedarf einen oder mehrere der oben beschriebenen Schritte (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (m), (ο), (ψ) oder (q) folgen läßt, oder
C) die (3R,S)-bzw. (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel
— b
"Ο -γ"^N-CH2CH2R (VI)
worin R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel
2 3 n) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Cyano bedeutet, das Reduzieren dieses Cyano-Substituenten zu
2 3 m) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Iod bedeutet, das Umwandeln dieses Iod-Substituenten zu -CO-(C1-C.-Alkyl) durch Umsetzen mit einer Mischung abs Kohlenmonoxid, einer Base, einem C,-C.-Alkanol und einem
Palladium(II)-Katalysator;
Palladium(II)-Katalysator;
2 3 1) sofern mindestens eine der Gruppen R und R -COCH, bedeutet, das Umwandeln dieser Acetylgruppe zu -C(OH) (CH-J-durch Umsetzen mit entweder Methyl lithium oder Methylmagner>iumbromid, -chlorid oder -iodid;
2 3 j) sofern mindestens eine der Gruppen R und R -(CH2) OH bedeutet, worin η 0, 1 oder 2 ist, das Umwandeln dieser Gruppe in -(CH0) OCONH(C1-C.-Alkyl) durch Umsetzen mit einem C.-C4-Alkylisocyanat;
k) sofern mindestens eine der Gruppen R und R -CH2OH bedeutet, das Umwandeln dieser Hydroxymethylgruppe zu
QQ Ο Q
-CH3NR R , worin R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C4-Alkyl sind, durch zuerst erfolgendes Umsetzen mit
Thionylchlorid und zum zweiten mit Ammoniak oder dem
2 3 i) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Hydroxy
bedeutet, das Umwandeln dieser Hydroxygruppe in ein C,-C.-Alkoxy durch zuerst erfolgendes Umsetzen mit einer starken Base, gefolgt von Versetzen mit einem C1-C4-Alkyliodid;
2 3 h) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Amino
bedeutet, das Umwandeln dieser Aminogruppe zu -NHSO2NH2 durch Umsetzen mit SuIfamid·
2 3
g) sofern mindestens eine der Gruppen R und R -(CHp) NH0
bedeutet, worin η 0, 1 oder 2 ist,,das Umwandeln diese.: Gruppe in - (CH3) nNHC0 (C1-C4-A^yI) durch Umsetzen mit einem C1~C4-Alkanoylchlorid oder -bromid oder einem C1-C4-Alkansäureanhydrid;
2 3
e) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Nitro
bedeutet, das Reduzieren dieser Nitrogruppe zu -NH-;
28401)
f) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Amino bedeutet, das Umwandeln dieser Aminogruppe zu -NHSO2 (C1-C4-AIlCyI) durch Umsetzen mit einem C,-C.-Alkansulfonylchiorid oder -bromid oder einem C,-C.-Alkansulfonsäureanhydrid;
2 3
d) sofern mindestens eine der Gruppen R und R
-CO0(C1-C .-Alkyl) bedeutet, das Umwandeln dieser Estergruppe
2 3
b) sofern mindestens eine der Gruppen R und R Hydroxy
bedeutet, das Umwandeln dieser Hydroxygruppe durch Acylieren mit einem C.-C.-Alkanoylchlorid oder -bromid oder einem C.-C.-Alkansäureanhydrid zu -OCO(C.-C.-Alkyl);
c) sofern mindestens eine der Gruppen R und R -C0(C.-C,-Alkyl) bedeutet, Reduzieren dieser Alkanoylgruppe zu -CH(OH)(C1-C3-Alkyl);
2 3
oder R und R zusammengefaßt sind und, wenn sie
oder R und R zusammengefaßt sind und, wenn sie
an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind, eine Gruppe mit der Formel -0(CH9) 0-, worin m 1, 2 oder ist, -0(CH2)_- oder -(CH2J3- darstellen, R4 H, C1-C4-AIkVl oder -CONH2 ist und R5 H, C1-C4-AIkYl oder C1-C4-AIkOXy ist,
28401)
dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die (3R,S)- bzw. die (3R)-Form einer Verbindung mit der Formel
Xj
worin R wie für Formel (I) definiert ist, mit einer Ver-
bindung mit der Formel QCH2CH2R (III) umsetzt, worin R wie für Formel (I) definiert ist und Q eine Abgangsgruppe ist, und fakultativ einen oder mehrere der folgenden Schritte folgen läßt:
a) sofern mindestens eine der Gruppen R und R
-CO2 (C.-C.-Alkyl) bedeutet, das Reduzieren dieser Estergruppe zu -CH2OH;
2 3
worin R und R entweder jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, Hydroxy-(C,-C4-alkyl), Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Sulfamoyl, -CO(C1-C4-Alkyl), -OCO(C1-C4-Alkyl)-,
-CO2(C1-C,-Alkyl)-, - (CH2)nCONR6R7, - (CH )nOCONR6R7, -(CH0) NR®R9 oder -NHSO9NH9 ist, wobei R und R7
fall L· £
jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C,-Alkyl
3. Verfahren nach Anspruch ι, Variante A oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, Variante A, oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q Cl oder Br ist und daß es in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumiodid durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante B, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Verwendung von Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante C, dadurch gekennzeichnet, daß QCl oder Br ist.
6 7
zu -CONR R durch Umsetzen mit Ammoniak oder dem
zu -CONR R durch Umsetzen mit Ammoniak oder dem
entsprechenden Amin R R NH, worin R und R wie für Formel (I) definiert sind;
7. Verfahren nach Anspruch 1, Variante D, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Verwendung von N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid ("Triton B") als Katalysator durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, Variante E, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Verwendung von n-ButyllLthium als starke Base der Stufe (i) durchgeführt wird und daß unter Verwendung von 1,1-Carbonyldiimidazol in Stufe (ii) ein Imidazolid gebildet wird.
— 8 —
28 do j
8 9
entsprechenden Amin R R NH;
entsprechenden Amin R R NH;
2840 J
8 · 9
sind oder R Wasserstoff ist und R -SO2 (C1-C4-A^yI) , -CO (C1-C4-AIkVl) oder
-CONH(C1-C.-Alkyl) ist,
8 9 sind, η 0, 1 oder 2 ist und R und R entweder jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C.-Alkyl
9. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten A, B oder C oder den Ansprüchen. 2 bis 6. dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel
ocitr
X")
- 10 -
0
Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß R
ist.
13. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1, Variante A,B oder C, 2 bis 6 oder 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R
14. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel (I), die die (3R)-Konfiguration wie unten dargestellt besitzt, hergestellt wird:
— (D
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y jeweils identisch ist.
16. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1, Variante A oder 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R
- 11 -
10. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß P. e.\ne Gruppe mit der Formel
CH,
284 0 ί ]
e r
11. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1, Variante A, B oder C, 2-6, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe mit der Formel
- 11 - 41-
ist und R
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