JPH0739388B2 - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

Info

Publication number
JPH0739388B2
JPH0739388B2 JP1177854A JP17785489A JPH0739388B2 JP H0739388 B2 JPH0739388 B2 JP H0739388B2 JP 1177854 A JP1177854 A JP 1177854A JP 17785489 A JP17785489 A JP 17785489A JP H0739388 B2 JPH0739388 B2 JP H0739388B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compound
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1177854A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0276851A (ja
Inventor
デーヴィッド・アルカー
ピーター・エドワード・クロス
ロバート・マイケル・ワリス
Original Assignee
ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インコーポレーテッド filed Critical ファイザー・インコーポレーテッド
Publication of JPH0276851A publication Critical patent/JPH0276851A/ja
Publication of JPH0739388B2 publication Critical patent/JPH0739388B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一定の1,3−ジ置換ピペリジン誘導体に関す
る。
さらに特定すれば、本発明は、選択的なムスカリン様受
容体拮抗物質としての１−アリールエチル−３−置換ピ
ペリジン誘導体に関する。
従来の技術 GB−780,027には、特に、分娩促進剤としての３−（ベ
ンズヒドリルオキシ）−および３′−（キサンチルオキ
シ）−Ｎ−アラルキルピペリジン類が使用される治療投
与量で鎮痙活性を欠くことが記載されている。Ｎ−フェ
ネチル置換された例はこの範囲内では合成もされず例示
もされなかった。
US−2974,146号では、鎮静剤としてならびにバルビツー
ル酸塩の睡眠効果を延長するのに、活性を有するＮ−ア
ラルキル−３−ピペリジンベンズヒドリルエーテル類が
提供されているが、相当する第四アンモニウム塩のみが
胃腸の鎮痙作用を有することが述べられている。Ｎ−フ
ェネチル−３−ピペリジルベンズヒドリルエーテルが
“本発明により提供される特定化合物”として挙げられ
ているけれども、製法の詳細または薬理学的データは示
されておらず、この化合物が実際には製造されなかった
ことは明らかである。
発明が解決しようとする課題および課題を解決するため
の手段 今回予期せぬことに、本発明により提供される１−（フ
ェネチル）−および１−（２−ヘテロアリールエチル）
−３−置換ピペリジン誘導体が、心臓ムスカリン作用部
位よりも平滑筋ムスカリン作用部位に対して選択的であ
ってしかも何ら有意の抗ヒスタミン活性を有していない
スカリン様受容体拮抗物質であることが発明された。従
って本化合物は、例えば腸、気管および膀胱でみられる
平滑筋の変化した自動運動性および／または緊張と関連
する病気の治療に有用である。このような病気には、刺
激腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症および慢
性閉塞性気道病がある。
本発明に従えば、式：− ［式中、R1は式：− （ここで、各Ｙは、同一であるかまたは異なっていてよ
く、置換基水素、ハロゲンおよびC1−C4アルキル基から
選択され； Ｘは、−（CH2）２−，−CH＝CH−，−CH2−Ｓ−，−CH
2−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−である） の基であり； そしてＲは、式： ｛式中、R2およびR3はどちらも、各々別個に水素,C1−C
4アルキル基，ヒドロキシ−（C1−C4アルキル）基，ヒ
ドロキシ基,C1−C4アルコキシ基，ハロゲン，トリフル
オロメチル基，ニトロ基，シアノ基，スルファモイル
基，−CO（C1−C4アルキル），−OCO（C1−C4アルキ
ル），−CO2（C1−C4アルキル），−（CH2）nCONR6R7,
−（CH2）nOCONR6R7,−（CH2）nNR8R9または−NHSO2NH2
であるか（ここでR6およびR7は、各々別個にＨまたはC1
−C4アルキル基であり、ｎは0,1または２であり、そし
てR8およびR9はどちらも、各々別個にＨまたはC1−C4ア
ルキル基であるかまたは、R8が水素であってR9が−SO2
（C1−C4アルキル），−CO（C1−C4アルキル）または−
CONH（C1−C4アルキル）である）； またはR2およびR3は一緒になって、隣接炭素原子に結合
したとき、式−Ｏ（CH2）mO−（ここでｍは1,2または３
である）、−Ｏ（CH2）２−または−（CH2）３−の基を
表わし； R4は、H,C1−C4アルキル基または−CONH2であり； そてR5はH,C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキシ基
である｝ の基である］。
の化合物の3R,S−（ラセミ）および3R−（光学活性）形
が提供される。但し、式（Ｉ）の化合物が（3R,S）−形
であるとき、R1がジフェニルメチルならばＲはフェニル
ではない。
“ハロゲン”は、F,Cl,BrまたＩを意味する。炭素原子
３または４個のアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖
または分枝鎖であることができる。好ましいアルキル基
およびアルコキシ基は、メチル基，エチル基，メトキシ
基およびエトキシ基である。
R1として好ましい基は： である。
一つの観点では、各Ｙは、好ましくは同一の基である。
Ｒが場合により置換されたフェニル基であるときは、こ
の基は好ましくは式： （ここでR2およびR3は、式（Ｉ）について定義した通り
である） を有している。
Ｒが、場合により置換されたチオフェン基であるとき
は、この基は好ましくは、式：− （ここで、R4は式（Ｉ）について定義した通りである） を有している。
Ｒとして好ましい基には、次のものがある：− ［式中、R2およびR3はどちらも、各々別個に水素,C1−C
2アルキル基，ヒドロキシ−（C1−C3アルキル）基，ヒ
ドロキシ基,C1−C2アルコキシ基，ハロゲン，スルファ
モイル基，−CO（C1−C2アルキル），−OCO（C1−C2ア
ルキル），−CONH2,−CONH（C1−C2アルキル），−OCON
H（C1−C2アルキル），−NH2,−CH2NH2,−CH2NH（C1−C
2アルキル），−NHSO2（C1−C2アルキル），−NHCO（C1
−C2アルキル），−CH2NHCO（C1−C2アルキル），−CH2
NHCONH（C1−C2アルキル）または−NHSO2NH2であるか；
またはR2およびR3は一緒になって、−Ｏ（CH2）mO−
（ここでｍは1,2または３である）， −Ｏ（CH2）２−，または−（CH2）３−を表わす］； ここでR4は、Ｈまたは−CONH2である； R1は、最も好ましくは；− である。
Ｒは、最も好ましくは；− である。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含有
しており、このため、一対の鏡像異性体または鏡像異性
体のジアステレオマー対として存在するであろう。この
ような鏡像異性体または鏡像異性体のジアステレオマー
対は、物理的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物またはそ
の適当な塩または誘導体のセラミ混合物、の分別再結
晶、クロマトグラフィーまたはH.P.L.C.,により分割す
ることができる。最も好ましくは、１つの不斉中心を含
有する式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を、光学的
に純粋な中間体から製造する。
本化合物の抗コリン作動活性は、主に、3R−形、すなわ
ちピペリジン環の３位はＲ立体化学を有する化合物、に
存し、このことから本発明は化合物（Ｉ）の3R−形およ
び3R,S−（ラセミ）形に限定される。
特に好ましい本発明の個々の化合物は、（3R）−ジフェ
ニルメトキシ−１−（3,4−ジメチレンジオキシフェネ
チル）ピペリジンまたはその薬学的に受容できる塩であ
る。
本発明にはまた、一定の合成中間体、すなわち下記の
式：− （ＲおよびR1は式（Ｉ）について定義した通りである） の化合物の3R,S−および3R−形も含まれる。但し、式VI
の化合物が（3R,S）−形であるとき、Ｒがフェニルのも
のは、本出願の特許請求の範囲には含まれない。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、こはく酸塩および酒
石酸塩のような酸付加塩がある。
薬学的に受容できる塩のさらに広いリストについては、
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシーズ（the Journal of Pharmaceutic
al Sciences），第66巻，第１号,1977年１月，第１−1
9ページを参照されたい。これらの塩は、常法により、
例えば、適当な溶媒（例えばエタノール）中の遊離塩基
および酸の溶液を混合し、酸付加塩を、沈殿として、ま
たは溶液の蒸発により、回収することにより、製造する
ことができる。
問題点を解決するための手段 式（Ｉ）の化合物は、下記のものを包含する数多くの経
路により製造することができる：− 経路Ａ これは具体的に次のように示すことができる：− ＲおよびR1は、式（Ｉ）について定義した通りであり、
Ｑは、脱離基、例えばBr,Cl,I,C1−C4アルカンスルホニ
ルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基），ベン
ゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基
（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）またはトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、である。好ましく
は、Ｑは、Cl,Br,Iまたはメタンスルホニルオキシ基で
ある。
反応は、好ましくは、炭酸ナトリウムまたはカリウム，
重炭酸ナトリウム，トリエチルアミンまたはピリジンの
ような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、例え
ばアセトニトリル中で、還流温度までの温度で実施す
る。60−120℃という反応温度が一般に望ましく、反応
を還流させながら実施するのが最も好都合である。沃素
が、一般に最も適する脱離基であるが、出発物質（II
I）は一般に、塩化物または臭化物として最も都合よく
手に入れることができるので、反応はしばしば、塩化物
または臭化物としての化合物（III）を用いて、沃化ナ
トリウムまたはカリウムのような沃化物の存在で実施す
るのが最も適当である。好ましい方法では、化合物（I
I）および（III）（（III）は臭化物または塩化物の形
である）を、炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウムの存
在においてアセトニトリル中で一緒に還流させる。生成
物（Ｉ）は常法により単離し、精製することができる。
出発物質（II）の3R,S−または3R−形は、3R,S−または
3R−生成物のどちらが所望であるかに従って使用される
べきである。
式（II）の出発物質は、製造例１ないし７に記載する方
法のような常法によって得ることができる。式（III）
の出発物質は、通常の方法によって製造することができ
る。一般に公知の化合物である。
各実施例で使用する式（III）の新規な出発物質の製法
は、以下の製造例の順に記載する。
経路Ｂ この経路は、具体的には次のように示すことができる：
− ＲおよびR1は、式（Ｉ）について定義した通りであり；
ここでも化合物（IV）の3R,S−または3R−形は、適宜使
用されるべきである。
この還元は常法により、典型的には、テトラヒドロフラ
ン、エーテルまたはジオキサンのような適当な有機溶媒
中で、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム（AlH3−水素化リチウムアルミニウムおよび還硫酸か
ら現場で製造される）またはジボランのような無機還元
剤を用いることにより、実施することができる。この反
応は、好ましくは、０℃から室温までで実施する。もし
必要があれば、反応を、反応混合物の還流温度までの温
度で実施することができるけれども、加熱は一般には必
要ない。ここでも生成物（Ｉ）は、常法により単離し精
製することができる。
式（IV）の出発物質（3R,S−または3R−）は、下記の製
造例（特に製造例８ないし14参照）に記載される方法を
含む。通常の技術により製造することができる。
経路Ｃ この経路は、具体的に次のように示すことができる：− ＲおよびR1は、式（Ｉ）について定義した通りであり、
Ｑは、経路Ａに記載したような脱離基である。この経路
では、Ｑは好ましくは、ClまたはBrである。化合物
（Ｖ）がかなり反応性である場合には、この反応は、室
温で進行し完了するであろう。もし必要であれば、反応
混合物を、例えば160℃、まで加熱して反応の速度を上
げることができる。いくつかの場合には、実施例８
（Ｂ）のように、別の有機溶媒の存在は不要であるけれ
ども、この反応は、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレ
ン、中で実施することができる。化合物（Ｉ）は、常法
により単離し、精製することができる。
出発物質（Ｖ）は、公知化合物であるか、または常法に
より製造することができる。化合物（VI）は、定法によ
り、例えば製造例15および16に記載する方法により、製
造することができる。ここでも、出発物質（VI）の3R,S
−または3R−形は、化合物（Ｉ）の3R,S−または3R−形
のどちらが所望であるかに従って使用すべきである。
経路Ｄ この経路は、Ｒが２−または４−ピリジル基またはピラ
ジニル基である化合物を製造するのに有用であり、次の
ように示すことができる：− R1およびR5は式（Ｉ）について定義した通りである。明
らかに、ビニル基は、ピリジン環の２−または４−位に
結合していなくてはならない。
この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えば１−
ブタノール、中で160℃までの温度、好ましくは80゜な
いし140℃に、加熱しながら実施する。塩基性（好まし
くは水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム［“ト
リトン（Triton）B"−商標］のような有機溶媒中に可溶
な強塩基）または酸性（好ましくはC1−C4アルカン酸）
触媒の使用が有用である。好ましい方法は、“トリトン
（Triton）B"のような塩基性触媒の存在において有機溶
媒中で反応体を還流させるものである。
経路Ｅ Ｒが５−カルバモイル−２−チエニル基である化合物
は、次の経路によっても製造することができる：− R1は式（Ｉ）について定義した通りである。
Ｒが置換フェニル基である式（Ｉ）の化合物のあるもの
は、次のようにして式（Ｉ）の他の化合物に変えること
ができる：− （ａ） フェニル基上の−CO2（C1−C4アルキル）置換
基は、還元して−CH2OHとすることができる。水素化リ
チウムアルミニウムが最適な還元剤である。この反応
は、典型的には、適当な有機溶媒、例えばエーテル、中
で、０゜ないし室温で実施する。一般に、そのメチルエ
ステルの形の出発物質を使用するのが最も便利である。
（ｂ） フェニル基上のヒドロキシ置換基は、塩化また
は臭化C1−C4アルカノイルまたはC1−C4アルカン酸無水
物を用いるアシル化により、−OCO（C1−C4アルキル）
に変えることができる。酸受容体の存在が好ましい。こ
の反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えばジオキ
サン、中で、ほぼ室温で実施する。
（ｃ） フェニル基上の−CO（C1−C3アルキル）置換基
は、還元して、式−CH（OH）（C1−C3アルキル）の置換
基とすることができる。適当な還元剤としては、水素化
ホウ素ナトリウムおよび水素化リチウムアルミニウムが
ある。この反応は典型的には、適当な有機溶媒、例えば
メタノール、中で、０゜ないし室温で実施する。水素化
ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である。
（ｄ） −CO2（C1−C4アルキル）置換基、好ましくは
−CO2CH3は、アンモニアまたは適当なアミンR6R7NHとの
反応により、−CONR6R7に変えることができる。R6およ
びR7がともにＨであるときは、反応はメタノールまたは
エタノールのような有機溶媒中のアンモニア、またはボ
ンベ中の純粋なアンモニアを用いて実施することができ
るけれども、アンモニア水（0.880）の使用が一般に最
も便利である。メチルアミンとの反応は、エタノール中
で最も都合よく実施される。ある場合にはこの反応は、
室温で満足な速度で進行するであろうけれども、120゜
までの温度、好ましくは60ないし100℃、に加熱するこ
とが一般には必要である。揮発性アミン類については、
反応はボンベ中で実施するのが最もよい。
（ｅ） フェニル基上のニトロ置換基は、常用手段によ
り還元してアミノ基とすることができる。好ましい還元
剤は、塩化第一スズ二水和物であり、反応は典型的に
は、エタノールのような有機溶媒中で還流させて実施す
る。
（ｆ） フェニル基上のアミノ置換基は、塩化または臭
化C1−C4アルカンスルホニルまたはC1−C4アルカンスル
ホン酸無水物との反応によって−NHSO2（C1−C4アルキ
ル）に変えることができる。ピリジン，トリエチルアミ
ン，重炭酸ナトリウムまたは、炭酸ナトリウムまたはカ
リウムのような酸受容体の存在が好ましい。反応をピリ
ジン中で実施することは、特に塩化スルホニルを使用す
るとき、しばしば最も好都合であり、このピリジンは溶
媒および酸受容体の両方として作用する。加熱は常に必
要なわけではなく；通常はこの反応は室温で満足のいく
速度で進行するであろう。
（ｇ） ｎが0,1または２である式−（CH2）mNH2の置換
基は、塩化または臭化C1−C4アルカノイルまたはC1−C4
アルカン酸無水物との反応によって−（CH2）nNHCO（C1
−C4アルキル）に変えることができる。この反応は、上
記（ｆ）と同様に実施することができる。酸受容体とし
ての重炭酸ナトリウムとともに酢酸エチル／水中の無水
酢酸を使用するのが好ましい反応である。
（ｈ） フェニル基上のアミノ置換基はまた、典型的に
はジオキサンのような有機溶媒中で還流させて、スルフ
ァミドと反応させることによりスルファモイル基に変え
ることもできる。
（ｉ） ヒドロキシ置換基は、最初に水素化ナトリウム
のような強塩基と反応させ、次に沃化C1−C4アルキルと
反応させることにより、C1−C4アルコキシ基に変えるこ
とができる。この反応は好ましくは、ジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で、ほぼ室温で実施する。
（ｊ） ｎが0,1または２である式−（CH2）nOHのヒド
ロキシ置換基は、C1−C4アルキルイソシアネートとの反
応により、−（CH2）nOCONH（C1−C4アルキル）に変え
ることができる。この反応は典型的には、塩化メチレン
のような溶媒中でほぼ室温で実施する。
（ｋ） フェニル基上のヒドロキシメチル置換基は、最
初に塩化チオニルと、そして次にアンモニアまたは適当
なアミンR8R9NHと反応させることにより、R8およびR9が
各々別個にＨまたはC1−C4アルキル基である−CH2NR8R9
に変えることができる。塩化チオニルとの反応は典型的
には、塩化メチレンのような溶媒中で加熱しながら、好
ましくは還流させて、実施する。アンモニアまたはアミ
ンとの反応は、典型的には、エタノールのような溶媒中
でほぼ室温で実施する。
（ｌ） アセチル置換基は、メチルリチウム，臭化メチ
ルマグネシウム，沃化メチルマグネシウムまたは塩化メ
チルマグネシウムとの反応によって−Ｃ（OH）（CH3）
２に変えることができる。この反応は、典型的には、０
℃から室温までの温度でエーテルのような溶媒中で実施
する。
（ｍ） 沃素置換基は、典型的にはほぼ室温で、塩基
［例えば炭酸カリウム］およびパラジウム（II）触媒
［例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）］を含有するC1−C4アルカノール中の一酸化炭
素と反応させることによりC1−C4アルコキシカルボニル
基に変えることができる。
（ｎ） フェニル基上のシアノ置換基は、典型的には触
媒水素化（例えば少量の濃塩酸を含有するエタノール中
のH2/Pd/Cを用いる）により、還元してアミノメチル基
とすることができる。
（ｏ） ｎが0,1または２である式−（CH2）nNH2の置換
基は、C1−C4アルキルイソシアネートとの反応によって
式−（CH2）nNHCONH（C1−C4アルキル）の置換基に変え
ることができる。この反応は典型的には、塩化メチレン
のような溶媒中でほぼ室温で実施する。
および（ｐ） C1−C4アルコキシ置換基、好ましくはメ
トキシ基、は強塩基、例えば水素化ナトリウム、の存在
におけるC1−C4アルカンチオールを用いた処理によりヒ
ドロキシ基に変えることができる。この反応は典型的に
は、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中で反
応体を還流させることにより実施する。ブタンチオール
が好ましいチオールである。
効 果 本化合物のムスカリン様受容体拮抗物質としての選択性
は、次のようにして測定することができる。
雄のモルモットを犠牲にして、回腸，気管，膀胱および
右心房を切除して、95％O2および５％CO2を通気した、3
2℃で1gの静止張力の生理的食塩水中に懸垂させる。回
腸，膀胱および気管の収縮を、均等緊張性（回腸）また
は同長性変換器（膀胱および気管）を用いて記録する。
自発的に拍動する右心房の収縮の頻度は、同長的に記録
した収縮から誘導される。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管，膀
胱および右心房）のどちらかに対する用量−応答曲線
は、最大応答が達成されるまで作用薬の各用量に対して
１−５分の接触時間を用いて決定される。器官浴を排液
し、最低用量の試験化合物を含有する生理的食塩水で再
び満たす。試験化合物を20分間組織と平衡させ、最大応
答が得られるまで作用薬用量−応答曲線をくり返す。器
官浴を排液し、２番目の濃度の試験化合物を含有する生
理的食塩水で再び満たして、上記の手順をくり返す。典
型的には４種の濃度の試験化合物を、各組織に関して評
価する。
もとの応答を生ずるため作用薬濃度の倍加をひき起こす
試験化合物の濃度を決定する［pA2値−アルンラクシャ
ナ（Arunlakshana）およびシルド（Schild）（1959）,B
rit.J.Pharmacol.,14,48−58］．上記の分析方法を用い
ると、ムスカリン様受容体拮抗物質に対する組織選択性
が決定される。
心拍数の変化と比較した作用薬に誘発された気管支収
縮、腸または膀胱収縮性に対する活性は、麻酔をかけた
犬について決定される。経口活性は、例えば心拍数、瞳
孔直径および腸自動運動性に関する化合物効果を決定し
て、意識犬で評価される。
その他のコリン作動性部位に対する化合物親和性は、静
脈内あるいは腹腔内投与のどちらかを行なった後、マウ
スにおいて評価される。こうして、瞳孔サイズの倍加を
ひき起こす用量が、静脈内オキソトレモリン（oxotremo
rine）に対する唾液分泌過多および振せん反応を50％阻
害する用量と同様に決定される。
刺激腸症候群，憩室病，尿失禁，食道弛緩不能症および
慢性閉塞気道病のような、平滑筋の変化した自動運動性
および／または緊張と関連する病気の治癒的または予防
的治療においてヒトに投与するためには、本化合物の経
口用量は一般に、平均的成人患者（70kg）に対して１日
に3.5ないし350mgの範囲内であろう。従って典型的な成
人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は典型的に
は、１日に１回または数回、単一または複数用量で投与
するために適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキャ
リヤー中に１ないし250mgの活性化合物を含有するであ
ろう。静脈内投与のための用量は、典型的には、必要に
応じて１回の投与あたり0.35ないし35mgの範囲内であろ
う。実際には、医師が、個々の患者に最適と思われる実
際の用量を決定するであろうが、この量は、特定の患者
の年令、体重および反応によって変化するであろう。上
記の用量は、平均的な場合の好例であるが、もちろんこ
れより高いか低い用量範囲が有益である個々の場合もあ
り得て、これらの範囲も本発明の範囲内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、単独で
投与することができるが、一般には、意図される投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。例えば、これら
はでん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤ま
たは小卵状態で、あるいは香味料または着色料を含有す
るエリキシル剤または懸濁液の形で、経口的に投与する
ことができる。これらは非経口的に、例えば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与内
には、これらは無菌水溶液の形で使用するのが最もよ
く、この水溶液は他の物質、例えば、溶液を血液と等張
にするのに十分な塩またはグルコース、を含有すること
ができる。
さらに別の観点では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容
できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提
供する。
本発明にはまた、特に刺激腸症候群の治療用の、薬剤と
して使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に受容できる塩、が包含される。
本発明にはさらに、刺激腸症候群、憩室病，尿失禁，食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病のような平滑筋の
変化した自動運動性および／または緊張と関連する病気
の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に受容できる塩の用法が包含される。
実施例 下記の実施例（ここでは温度はすべて℃で示す）によ
り、本発明を具体的に説明する： 実施例１ （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェネチル）ピペリジン 方法A: テトラヒドロフラン（10ml）中の（3R,S）−ジフェニル
メトキシ−１−（3,4−メチレンジオキシフェニルアセ
チル）ピペリジン（1.08g）（製造例８参照）の溶液
を、10分かけて、かくはんし氷冷したテトラヒドロフラ
ン（15ml）中の水素化リチウムアルミニウム（0.20g）
の懸濁液に滴加し、混合物を室温で３時間かくはんし、
白色沈殿が形成されるまで飽和塩化アンモニウム水溶液
を添加することによって反応を停止させた後、過し
た。液を蒸発させ、残留物を、溶離剤として０−５％
のメタノールを含有する塩化メチレンを使用するシリカ
上のクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を
合わせ、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色油（0.54g,
52％）として得たが、このものは0.25モル当量の水を含
有していた。
分析％：− 実測値:C,77.2;H,7.2;N,3.3; C27H29NO3;0.25H2Oの必要値:C,77.2;H,7.0;N,3.3. 方法B: アセトニトリル（50ml）の（3R,S）−ジフェニルメトキ
シピペリジン（2.67g）（製造例１参照），臭化3,4−メ
チレンジオキシフェネチル（2.29g）（製造例20参
照），炭酸ナトリウム（2.10g）および沃化ナトリウム
（0.25g）の混合物を、68時間加熱して還流させ、酢酸
エチルおよび水で希釈し、各層を分離した。有機層を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
た。残留物を、溶離剤として０−５％のメタノールを含
有する塩化メチレンを用いるシリカ（50g）上のクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な分画を合わせ、蒸
発させて、標題化合物を淡黄色の油（3.20g,77％）とし
て得たが、このもののスペクトルデータは、方法Ａによ
って得た生成物のデータと一致した。1 H n.m.r.（CDCl3）：δ＝7.22−7.64（10H,m）;7.61−
7.80（3H,m）;5.93（2H,s）;5.58（1H,s）;3.52−3.64
（1H,m）;3.13（1H,dd,J＝６および2Hz）;2.54−2.85
（5H,n）および1.30−2.17（6H,m）． 実施例２−７ 実施例1,方法Ａに記載したような水素化リチウムアルミ
ニウムを用いる適当な（3R,S）−出発物質の還元によ
り、下記の化合物（R,S−形）を製造した。すべての化
合物は、無色の油として得られ、上記例のように特性決
定された。
実施例２は、1H−n.m.rにより特性決定された；（CDC
l3）：δ＝7.2−7.5（10H,m）;6.60−6.88（6H,m）;5.6
0（1H,s）;4.24（4H,s）;3.52−3.65（1H,m）;3.09（1
H,d,J＝6Hz）;2.54−2.88（5H,m）および1.25−2.15（6
H,m）． ピペリジン出発物質は、製造例９−14に記載される。
実施例８ （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシフ
ェネチル）ビペリジン 方法Ａ このものは、臭化3,4−メチレンジオキシフェネチルの
代りに臭化３−メトキシフェネチルを用いて、実施例1,
方法Ｂに記載したようにして製造した。標題化合物は無
色の油（1.37g,68％）として得られた。
分析％：− 実測値:C,80.5;H,7.8;N,3.3; C21P31NO2の必要値:C,80.8;H,7.8;N,3.5. 方法Ｂ （3R,S）−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェネチ
ル）ピペリジン（1.00g）（製造例16参照）およびブロ
モジフェニルメタン（0.95g）の均質混合物を、１時間1
40゜に加熱し、室温まで冷却し、塩化メチレンに溶解さ
せ、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
て塩化メチレンを用いるシリカ（10g）上のクロマトグ
ラフィーにより精製した。適当な分画を合わせ、蒸発さ
せて、標題化合物を無色の油（0.45g,27％）として得
た。このもののスペクトルデータは方法Ａによって得た
物質のものと一致した。1 H−n.m.r（CDCl3）：δ＝7.14−7.44（11H,m）;6.72−
6.90（3H,m）;5.59（1H,s）;3.80（3H,s）;3.50−3.63
（1H,m）;3.15（1H,dd,J＝６および2Hz）;2.58−2.86
（5H,m）および1.27−2.16（8H,m）． 実施例９−25 （3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジンを実施例1,方
法Ｂに記載したように、適当なアルキル化剤と反応させ
ることにより、下記の化合物（R,S−形）を製造した。
アルキル化剤は、公知化合物であるかまたは製造例24,2
5および27に記載されている。化合物はすべて無色の油
として得られ、指示がある場合以外は上記例のように特
性決定された。
実施例17および23は1H−n.m.r.により特性決定された： 実施例17 （CDCl3）：δ＝7.99（2H,d,J＝8Hz）;7.22
−7.46（12H,m）;5.58（1H,s）;3.96（3H,s）;3.52−3.
62（1H,m）;3.10（1H,d,J＝6Hz）;2.60−2.90（5H,
m）；および1.25−2.20（6H,m）． 実施例23 （CDCl3）：δ＝6.98−7.63（14H,m）;5.60
（1H,s）;3.52−3.64（1H,m）;3.10（1H,d,J＝6Hz）;2.
56−2.80（5H,m）および1.26−2.18（6H,m）． 実施例26 （3R,S）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシ−１−
（3,4−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン このものは、（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン
の代りに、（3R,S）−ジ（４−フルオロフェニル）メト
キシピペリジン（製造例２参照）を用いて、実施例1,方
法Ｂに記載したようにして製造した。
分析％：− 実測値:C,72.4;H,6.2;N,3.0; C27H27F2NO3の必要値:C,71.8,H,6.0;N,3.1. 実施例27 １−［２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］−
（3R,S）−ジ（４−フルオロフェニル）−メトキシピペ
リジン このものは、実施例1,方法Ｂに記載した手順に従って、
（3R,S）−ジ（４−フルオロフェニル）−メトキシピペ
リジン（製造例２参照）および６−（２−ブロモエチ
ル）ベンゾジオキサン（製造例23参照）を反応させるこ
とにより製造した。標題化合物を無色の油として得た
が、このものは水和物（0.44g,51％）として特性決定し
た。
分析％：− 実測値:C,70.0;H,6.3;N,2.8; C28H29F2NO3・H2Oの必要値:C,69.9;H,6.4;N,2.9. 実施例28 （3R）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシ−１−
（３−メトキシフェネチル）ピペリジン このものは、（3R）−ジ（４−フルオロフェニル）メト
キシピペリジン（製造例３参照）および臭化３−メトキ
シフェネチルから、実施例1,方法Ｂに記載した手順によ
り製造した。標題化合物は、無色の油（0.33g,38％）と
して得られた。
分析％：− 実測値:C,73.9;H,6.6;N,3.1; C27H29F2NO2の必要値:C,74.1;H,6.6;N,3.2. 実施例29 （3R）−［（R,S）−１−（２−メチルフェニル）−１
−フェニルメトキシ］−１−（４−メチフェネチル）ピ
ペリジン このものは（3R）−［（R,S）−１−（２−メチルフェ
ニル）−１−フェニルメトキシ］ピペリジン（製造例４
参照）および臭化４−メチルフェネチルから、実施例1,
方法Ｂに記載した手順により製造した。標題化合物は、
淡黄色の油、（0.51g,70％），▲［α］25 D▼＋19.7゜
（メタノール中c1.16）として得られた。
分析％：− 実測値:C,84.1;H,8.6;N,3.5; C28H30NOの必要値:C,84.2;H,8.3;N,3.5. 実施例30 （3R）−［１−（２−tert−ブチルフェニル）−１−フ
ェニルメトキシ］−１−（４−メトキシ−フェネチル）
ピペリジン；ジアステレオマーＡおよびＢ アセトニトリル（50ml）中の、（3R）−［（R,S）−１
−（２−tert−ブチルフェニル）−１−フェニルメトキ
シ］ピペリジン（製造例５参照）（420mg），臭化４−
メトキシフェネチル（288mg），沃化カリウム（108mg）
および炭酸水素ナトリウム（169mg）の混合物を、16時
間加熱して還流させ、過し、蒸発させた。残留物を溶
離剤としてジクロロメタンに０−４％メタノールを加え
たものを使用するシリカ（10g）上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。最初の生成物を含有する分画を合わ
せて蒸発させ、標題化合物、ジアステレオマーＡ、を無
色の固体、（300mg,50％），融点117℃、として得た。
分析％：− 実測値:C,81.3;H,8.9;N,2.9; C31H39NO2の必要値:C,81.4;H,8.6;N,3.1. さらに溶離を行ない、適当な分画を合わせて蒸発させ
て、標題化合物、ジアステレオマーＢ、を無色の固体、
（253mg,43％）、融点108−113℃、として得た。
分析％：− 実測値:C,79.8;H,8.9;N,2.7; C31H39NO2・0.5H2Oの必要値:C,79.8;H,8.6;N,3.0. 実施例31 （3R,S）−［（11H）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−イロキシ］−１−（３−メトキシフェネ
チル）］ピペリジン 実施例1,方法Ｂに記載した手順に従って、（3R,S）−
［（11H）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−
11−イロキシ］ピペリジン（製造例６参照）および臭化
３−メトキシフェネチルを反応させることによって標題
化合物を製造した。標題化合物は、無色の油（0.12g,11
％）として得られた。
分析％：− 実測値:C,75.4;H,6.8;N,2.8; C28H31NO2Sの必要値:C,75.5;H,7.0;N,3.1 実施例32 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェネチル）ピペリジン このものは、（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン
の代りに（3R）−ジフェニルメトキシピペリジン｛▲
［α］25 D▼−3.3゜（メタノール中c1.5）｝と（製造例
７参照）を用いて、実施例1,方法Ｂに記載したようにし
て製造した。ヘキサンからの再結晶の後、標題化合物は
無色の固体として得られた（1.25g,78％）、融点52−55
℃，▲［α］25 D▼＋22.5゜（エタノール中c1.5）． 分析％：− 実測値:C,78.4;H,7.2;N,3.3; C27H29NO3の必要値:C,78.0;H,7.0;N,3.4 実施例33−52 実施例1,方法Ｂに記載したように（3R）−ジフェニルメ
トキシピペリジン（製造例７参照）▲［α］25 D▼−3.0
゜（エタノール中c1.5）を適当なアルキル化剤と反応さ
せることにより、下記の化合物（Ｒ−形）を製造した。
アルキル化剤は、公知化合物であるか、または製造例2
1,33,29および31に記載されている。化合物は、指示さ
れた形の遊離塩基として特性決定された。
実施例53 １−（４−アセトキシフェネチル）−（3R）−ジフェニ
ルメトキシピペリジン ジオキサン（5ml）中の塩化アセチル（33ml）の溶液
を、かくはんしたジオキサン（15ml）中の（3R）−ジフ
ェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシフェネチル）ピ
ペリジン（150ml）（実施例35参照）、硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム（2.7mg）（相間移動触媒）および
粉末水酸化ナトリウム（50mg）の混合物に30分かけて滴
加し、この混合物を、室温で４日間かくはんし、過
し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として、塩化メチレ
ンに０−５％メタノールを加えたものを使用するシリカ
（5g）上のクロマトグラフィーにより精製した。適当な
分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色の油（12
8mg,74％），▲［α］25 D▼＋24.4゜（メタノール中c0.
775）として得た。
分析％：− 実測値:C,78.3;H,7.3;N,3.5; C28H31NO3の必要値:C,78.3;H,7.3;N,3.3. 実施例54 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−［２−（４−ピリ
ジル）エチル］ピペリジン １−ブタノール（20ml）中の（3R,S）−ジフェニルメト
キシピペリジン（534mg）（製造例１参照）,4−ビニル
ピリジン（630mg）および40％水酸化Ｎ−ベンジルトリ
メチルアンモニウム［“トリトン”（Triton）B"−商
標］水溶液（５滴）の混合物を70時間加熱して還流させ
た後、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと水との間に
分配させ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンに０−５％メタノールを加えたものを用いるシリカ
（8g）上のスロマトグラフィーにより精製した。適当な
分画を合わせて蒸発させて、標題化合物を淡褐色のゴム
（310mg,42％）として得た。
分析％：− 実測値:C,80.3;H,7.5;N,7.8; C25H28N2Oの必要値:C,80.6;H,7.6;N,7.5. 実施例55 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−［２−（２−ピリ
ジル）エチル］ピペリジン このものは、４−ビニルピリジンの代りに２−ビニルピ
リジンを用いて実施例54に記載したようにして製造し
た。標題化合物は、淡褐色のゴム（240mg,32％）として
得られた。
分析％：− 実測値:C,80.9;H,7.6;N,7.5; C25H28N2Oの必要値:C,80.6;H,7.6;N,7.5. 実施例56 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−［２−（２−ピラ
ジニル）エチル］ピペリジン このものは、４−ビニルピリジンの代りに２−ビニルピ
ラジンを用いて、実施例54に記載したようにして製造し
た。標題化合物は淡褐色のゴム（185mg,50％）として得
られた。
分析％：− 実測値:C,77.2;H,7.5;N,11.2; C24H27N3Oのとして必要値:C,77.2;H,7.3;N,11.2. 実施例57 （3R）−［（5H）−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−
５−イルオキシ］−１−（４−メトキシフェネチル）ピ
ペリジン 塩化メチレン中の５−クロロ（5H）−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン（0.49g），［商業的に得られる５−ヒ
ドロキシ化合物の塩化チオニルを用いた塩素化による製
造した］および（3R）−ヒドロキシ−１−（４−メトキ
シフェネチル）ピペリジン（製造例15参照）（0.47g）
｛▲［α］25 D▼−3.0゜（エタノール中c1.5）｝の溶液
を、室温で４時間かくはんし、2M炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化
メチレンに０−20％メタノールを加えたものを用いるシ
リカ（10g）上のクロマトグラフィーにより精製した。
適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を淡褐色
のゴムとして得たが、このものは半水和物として特性決
定された（300mg,35％），▲［α］25 D▼＋17.4゜（メ
タノール中c0.995）． 分析％：− 実測値:C,79.6;H,7.2;N,3.1; C29H31NO2;0.5H2Oの必要値:C,80.1;H,7.4;N,3.2. 実施例58 （3R）−［（5H）−10,11−ジヒドロジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテン−５−イル］−１−（４−メトキシフェネ
チル）ピペリジン このものは、５−クロロ−（5H）−ジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテンの代りに５−クロロ−（5H）−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（商業的に入手
可能）を用いて、実施例57に記載したようにして製造し
た。標題化合物は、無色の油として得られ、このものは
半水和物として特性決定された（491mg,58％），▲
［α］25 D▼＋23.8゜（メタノール中c0.95）． 分析％：− 実測値:C,79.7;H,7.6;N,3.2; C29H33NO2;0.5H2Oの必要値:C,79.8;H,7.8;N,3.2. 実施例59 （3R）−［（11H）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チ
エピン−11−イルオキシ］−１−（４−メトキシフェネ
チル）ピペリジン このものは、５−クロロ−（5H）−ジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテンの代りに11−クロロ−（11H）−6,11−ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン（商業的に入手可能な1
1−ヒドロキシ化合物の、塩化チオニルを用いた塩素化
により製造した）を用いて、実施例57に記載したように
して製造した。標題化合物は無色の油として得られ、こ
のものは半水和物として特性決定された（0.80g,90
％），▲［α］25 D▼＋18.6゜（メタノール中c0.81）． 分析％：− 実測値:C,74.0;H,7.0;N,2.9; C28H31NO2S;0.5H2Oの必要値:C,74.0;H,7.1;N,3.1. 実施例60 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシ
メチルフェネチル）ピペリジン エーテル（5ml）中の（3R,S）−ジフェニルメトキシ−
１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジン
（0.43g）（実施例17参照）の溶液を、かくはんしたエ
ーテル（10ml）中の水素化リチウムアルミニウム（80m
g）の懸濁液に滴加し、混合物を、室温で４時間かくは
んし、水（0.2ml）,15％水酸化ナトリウム水溶液（0.2m
l）および水（0.6ml）を逐次添加することにより反応停
止させ、過した。液を蒸発させて、標題化合物を無
色の固体（270mg,67％）、融点93−95゜として得た。
分析％：− 実測値:C,80.2;H,7.9;N,3.3; C27H31NO2の必要値:C,80.8;H,7.7;N,3.5. 実施例61 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシメ
チルフェネチル）ピペリジン このものは、（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（４
−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代りに
（3R）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メトキシカル
ボニルフェネチル）ピペリジン（実施例44参照）を用い
て、実施例60に記載したようにして製造した。トルエン
/60−80゜石油エーテルからの再結晶後に、標題化合物
を無色の固体（358mg,89％）、融点94.5−95゜，▲
［α］25 D▼＋26.3゜（メタノール中c0.955）として得
た。
分析％：− 実測値:C,80.4;H,7.8;N,3.2; C27H31NO2の必要値:C,80.8;H,7.7;N,3.5. 実施例62 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−［４−（１−ヒド
ロキシエチル）フェネチル］ピペリジン 水素化ホウ素ナトリウム（40mg）を、かくはんしたメタ
ノール（5ml）中の１−（４−アセチルフェネチル）−
（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン（250mg）
（実施例18参照）の溶液に加えて、混合物を、室温で14
時間かくはんし、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題
化合物を無色の油（202mg,81％）として得た。
分析％：− 実測値:C,80.3;H,8.1;N,3.6; C28H33NO2の必要値:C,81.0;H,7.9;N,3.4. 実施例63 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−［４−（１−ヒドロ
キシエチル）フェネチル］ピペリジン このものは、１−（４−アセチルフェネチル）−（3R,
S）−ジフェニルメトキシピペリジンの代りに１−（４
−アセチルフェネチル）−（3R）−ジフェニルメトキシ
ピペリジン（実施例42参照）を用いて、実施例62に記載
したようにして製造した。標題化合物は、黄色の油（13
1mg,33％）として得られた。
分析％：− 実測値:C,81.2;H,8.0;N,3.3; C28H33NO2の必要値:C,81.0;H,8.0;N,3.4. 実施例64 １−（４−カルバモイルフェネチル）−（3R）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン メタノール（10ml）中の（3R）−ジフェニルメトキシ−
１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジン
（0.43g）（実施例44参照）の溶液を0.880アンモニア水
（10ml）で処理し、混合物を、スチールボンベ内で16時
間80℃に加熱した後、蒸発させた。残留物を酢酸エチル
と水との間に分配させ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤
として塩化メチレンに０−５％メタノールを加えたもの
を用いるシリカ（5g）上のクロマトグラフィーにより精
製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物
を無色の固体として得たが、このものは半水和物として
特性決定された（75mg,16％）、融点144.5−145.5゜，
▲［α］25 D▼＋25.1゜（メタノール中c0.475）． 分析％：− 実測値:C,76.9;H,7.4;N,6.5; C27H30N2O2;0.5H2Oの必要値:C,76.6;H,7.4;N,6.6. 実施例65 １−（４−カルバモイルフェネチル）−（3R,S）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン テトラヒドロフラン（5ml）中の（3R,S）−ジフェニル
メトキシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）
ピペリジン（0.43g）（実施例17参照）および0.880アン
モニア水（5ml）の混合物を、スチールボンベ内で19時
間、80゜に加熱した後、蒸発させた。残留物を、酢酸エ
チルと水との間に分配させ、有機層を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶
離剤として塩化メチレン：酢酸エチル（4:1）に１−20
％メタノールを加えたものを用いるシリカ（8g）上のク
ロマトグラフィーにより分離した。適当な分画を合わ
せ、蒸発させて、標題化合物を無色の固体として得た
が、このものは半水和物として特性決定された（150mg,
37％）、融点165−166゜。
分析％：− 実測値:C,76.7;H,7.1;N,6.6; C27H30N2O2;0.5H2Oの必要値:C,76.6;H,7.4;N,6.6. 実施例66 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−［４−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェネチル］ピペリジン このものは、0.880アンモニア水の代りに33％メチルア
ミンのエタノール溶液を用い、実施例64に記載したよう
にして得た。標題化合物は、無色の油（327mg,97％），
▲［α］25 D▼＋24.9゜（メタノール中c1.005）として
得られた。
分析％：− 実測値:C,78.5;H,7.4;N,6.4; C28H32N2O2の必要値:C,78.5;H,7.5;N,6.5. 実施例67 １−（３−カルバモイルフェネチル）−（3R,S）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン このものは、（3R）−ジフェニルメトキシ−１−（４−
メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代りに
（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカ
ルボニルフェネチル）ピペリジン（実施例87参照）を用
いることを除き、実施例64に記載したようにして製造し
た。標題化合物は、無色の油（27mg,23％）として得ら
れた。
分析％：− 実測値:C,78.4;H,7.3;N,6.5; C27H30N2O2の必要値:C,78.2;H,7.3;N,6.8. 実施例68 １−（３−カルバモイルフェネチル）−（3R）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン このものは、（3R）−ジフェニルメトキシ−１−（４−
メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代りに
（3R）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカル
ボニルフェネチル）ピペリジン（実施例88参照）を用い
て、実施例64に記載したようにして製造した。標題化合
物は、無色の油、（0.12g,24％）として得られた。
分析％：− 実測値:C,74.4;H,7.2N,5.6; C27H30N2O2・H2Oの必要値:C,75.0;H,7.4;N,6.5. 実施例69 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−［３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）フェネチル］ピペリジン このものは、（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３
−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジン（実施例
87参照）および33％メチルアミンのエタノール溶液から
実施例64に記載したようにして製造した。標題化合物は
無色の油（64mg,38％）として得られた。
分析％：− 実測値:C,78.0;H,7.7N,6.4; C28H32N2O2の必要値:C,78.5;H,7.5;N,6.5. 実施例70 １−（３−アミノフェネチル）−（3R,S）−ジフェニル
メトキシピペリジン エタノール（50ml）中の（3R,S）−ジフェニルメトキシ
−１−（３−ニトロフェネチル）ピペリジン（4.1g）
（実施例12参照）および塩化第一スズ二水和物（10.8
g）の混合物を、１時間加熱して環流させ、酢酸エチル
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、各層を
分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンに０−２％メタノールを加えたものを用いてシリカ
（25g）上のクロマトグラフィーにより精製した。適当
な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を油（3.26g,
93％）として得た。
分析％：− 実測値:C,80.8;H,7.8;N,7.2; C26H30N2Oの必要値:C,80.8;H,7.8;N,7.2. 実施例71−74 下記の化合物（R,S体）は、実施例70で述べたように塩
化第１スズ２水和物を用い適当なニトロ置換体の出発原
料（R,S体）（それぞれ実施例13,19,11そして24を参
照）を還元することにより調製した。
実施例72は1H−NMR（重クロロホルム中）により同定さ
れた。すなわちδ＝7.20−7.50（10H,m）;6.48−6.66
（3H,m）,5.59（1H,s）;3.55−3.70（3H,m）;3.12（2H,
d,J＝6Hz）;2.51−2.87（5H,m）;1.24−2.15（6H,m）． 実施例71においては、粗遊離塩基のエーテル溶液に塩酸
飽和エーテル溶液を添加し、室温で16時間放置した。上
清はデカンテーションにより除き、沈澱油状物質を得
た。この油状物質を乾燥後、塩酸塩を無色アワ状物質と
して得た。
実施例75 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メタンスル
フォンアミドフェネチル）ピペリジン メタンスルフォニルクロリド（0.165g）を、１−（４−
アミノフェネチル）−（3R,S）−ジフェニルメトキシピ
ペリジン（0.5g）（実施例71参照）のピリジン溶液（5m
l）に攪拌下に滴下して加え、さらに16時間室温にて攪
拌し、溶媒を留去した。残渣はメチレンクロリドとNaHC
O3飽和水溶液で分割し、有機層は水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後留去した。残渣は０〜１％メタノー
ルを添加してメチレンクロリドを溶出溶媒としてシリカ
ゲル（8g）カラムクロマトグラフィーにより単離精製し
た。適当にフラクションを集め、溶媒留去後表記化合物
を無色油状物質（0.32g,収率33％）として得た。
元素分析％： 実測値 C,69.7;H,6.9;N,6.0; 理論値 C,69.8;H,6.9;N,6.0. （C27H32N2O3S） 実施例76 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メタンスル
フォンアミドフェネチル）ピペリジン 本物質は、１−（４−アミノフェネチル）−（3R,S）−
ジフェニルメトキシピペリジンの代わりに１−（３−ア
ミノフェネチル）−（3R,S）−ジフェニルメトキシピペ
リジン（実施例70参照）を用い、実施例75に述べられた
と同様に調製した。表記化合物は無色油状物質として得
られた（0.21g,収率35％）。
元素分析％： 実測値 C,69.9;H,7.1;N,6.2; 理論値 C,69.8;H,6.9;N,6.0. （C27H32N2O3S） 実施例77 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（４−エタンスル
フォンアミドフェネチル）ピペリジン 本物質はメタンスルフォニルクロリドの代わりにエタン
スルフォニルクロリドを用いることにより実施例75に述
べられたと同様に調製された。表記化合物は淡黄色油状
物質として得られた（0.40g,収率67％）。
元素分析％： 実測値 C,70.0;H,7.4;N,5.8; 理論値 C,70.3;H,7.2;N,5.8. （C28H34N2O3S） 実施例78 １−（４−アセタミドフェネチル）−（3R,S）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン １−（４−アミノフェネチル）−（3R,S）−ジフェニル
メトキシピペリジン（0.50g）（実施例71参照）と炭酸
水素ナトリウム（1.0g）を酢酸エチル（5ml）と水（5m
l）に溶解したものに無水酢酸（154mg）を加え、20秒間
激しく攪拌し、その後10分間室温にて放置した。２層に
分離した後有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後留去した。残渣はメチレンクロリド
に０−５％メタノール溶出液として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（8gシリカ）で精製した。適当
なフラクションを集め、溶媒を留去することにより表記
化合物を無色油状物質（0.33g,収率60％）として得た。
元素分析％： 実測値 C,78.8;H,7.7;N,6.8; 理論値 C,78.5;H,7.5;N,6.8. （C28H32N2O2） 実施例79 １−（３−アセトアミドフェネチル）−（3R,S）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン 本物質は１−（４−アミノフェネチル）−（3R,S）−ジ
フェニルメトキシピペリジンの代わりに１−（３−アミ
ノフェネチル）−（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリ
ジン（実施例70参照）を用い、実施例78の記載の方法に
従い調製した。表記化合物は淡黄色油状物として得ら
れ、0.25モル当量の結晶水の形で分析した（0.35g,収率
63％）。
元素分析％： 実測値 C,78.8;H,7.6;N,6.6; 理論値 C,77.6;H,7.6;N,6.5. （C28H32N2O2;0.25H2O） 実施例80 １−（４−アセトアミドメチルフェネチル）−（3R）−
ジフェニルメトキシピペリジン 無水酢酸（115mg）と１−（４−アミノメチルフェネチ
ル）−（3R）−ジフェニルメトキシピペリジン（470m
g）（実施例89参照）を、メチレンクロリド（35ml）
中、室温で18時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣は０−５％メタノール含有メチレンクロリドを
溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ10
g）で精製した。適当なフラクションを集め、溶媒の留
去により黄色油状化合物を得、これを0.5モル当量結晶
水含有として分析した（349mg,76％，▲［α］25 D▼＋2
0.6゜（c0.925,メタノール中で測定））。
元素分析％： 実測値 C,76.8;H,8.0;N,5.9; 理論値 C,77.1;H,7.8;N,6.2. （C29H34N2O2;0.5H2O） 実施例81 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（４−スルファモ
イルアミノフェネチル）ピペリジン １−（４−アミノフェネチル）−（3R,S）−ジフェニル
メトキシピペリジン（0.45g）（実施例71参照）とスル
ファミド（1.0g）のジオキサン（10ml）溶液を、１時間
加熱環流し、溶媒を留去した。残渣は酢酸エチルと水に
分配し、有機溶媒層は硫酸ナトリウムで乾燥した後留去
した。残渣は、０−５％メタノール含有メチレンクロリ
ドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー
（シリカ13g）により精製した。適当なフラクションを
集め、溶媒を留去することにより表記化合物を無色ガラ
ス状物質として得た（0.24g,44％）。
元素分析％： 実測値 C,66.7;H,6.8;N,8.8; 理論値 C,67.1;H,6.7;N,9.0. （C26H31N3O3S） 実施例82 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−エトキシフ
ェネチル）ピペリジン （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−ヒドロキシ
フェネチル）−ピペリジン（0.46g）（実施例15参照）
のジメチルフォルムアミド（10ml）溶液に、水素化ナト
リウム（64mg;50％油状けんだく液）を添加し、室温で3
0分間攪拌し、ヨードエタン（0.19g）で処理しさらに３
時間室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配
し、有機溶媒層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾
燥して留去した。残渣は０−１％メタノール含有メチレ
ンクロリドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィー（9g）で精製した。適当なフラクションを集
め、溶媒を留去した後、表記化合物を淡黄色油状物質と
して得た（0.38g,77％）。
元素分析％： 実測値 C,80.9;H,8.1;N,3.3; 理論値 C,80.9;H,8.0;N,3.4. （C28H33NO2） 実施例83 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−［４−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）フェネチル］ピペリジン （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシフ
ェネチル）ピペリジン（0.50g）（実施例35参照）のメ
チレンクロリド（25ml）溶液に、メチルイソシアネート
（1.0ml）を添加し、室温下に65時間攪拌し溶媒を留去
した。残渣は０−２％メタノール含有メチレンクロリド
を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー
（4g）により精製した。適当なフラクションを集め、溶
媒を留去することにより無色油状物として表記化合物を
得、これを0.5モル当量の結晶水含有物として分析した
（401mg,70％）。
元素分析％： 実測値 C,74.0;H,7.7;N,6.5; 理論値 C,74.1;H,7.3;N,6.2. （C28H32N2O3;0.5H2O） 実施例84 １−［２−（５−カルバモイル−２−チエニル）エチ
ル］−（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン １−［２−（５−カルボキシ−２−チエニル）エチル］
−（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン（126mg）
（製造例17参照）と1,1′−カルボニルジイミダゾール
（CDIと略す）（49mg）のテトラヒドロフラン溶液（20m
l）を、４時間室温下で攪拌した後、飽和アンモニア・
テトラヒドロフラン溶液（10ml）で処理した。その混合
液を室温下で22時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチルと水で分配し、有機溶媒層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、留去した。残渣は０−20％メタ
ノール含有メチレンクロリドと溶出液として用いるシリ
カゲルクロマトグラフィー（7g）により精製した。適当
なフラクションを集め、溶媒を留去した後、表記化合物
を無色ゴム状物質として得た（50mg,40％）。
元素分析％： 実測値 C,71.6;H,6.7;N,7.0; 理論値 C,71.4;H,6.7;N,6.7. （C25H28N2O2S） 実施例85 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メチルアミノ
メチルフェネチル）ピペリジン チオニルクロリド（0.2ml）と（3R）−ジフェニルメト
キシ−１−（４−ハイドロキシメチルフェネチル）ピペ
リジン（300mg）（実施例61参照）のメチレンクロリド
溶液（25ml）を、加熱環流下に２時間反応させ、溶媒を
留去した。残渣は、ｎ−ヘキサンと３度共沸させ、33％
メチルアミン／エタノール溶液で処理し、室温下で６時
間攪拌し、溶媒を留去した。残渣はメチレンクロリドと
10％炭酸ナトリウム水溶液で分配し、有機溶媒層は10％
炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、留去した。残渣は０−10％メタノー
ル含有メチレンクロリドを溶出液として用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィー（10g）によって精製した。適当
なフラクションを集め、溶媒を留去した後、表記化合物
を黄色油状物質として得た（55mg,18％，▲［α］25 D▼
＋20.0゜（c0.52,メタノール中））。
元素分析％： 実測値 C,80.8;H,8.3;N,7.0; 理論値 C,81.1;H,8.3;N,6.8. （C28H34N2O） 実施例86 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（２−ヒドロキシプ
ロプ−２−イルフェネチル）ピペリジン 氷冷下に１−（４−アセチルフェネチル）−（3R）−ジ
フェニルメトキシピペリジン（0.5g）（実施例42参照）
のエーテル溶液（5ml）に、攪拌下で５分間にわたり1.4
Mメチルリチウムのヘキサン溶液（0.9ml）を滴下し、室
温下で４時間攪拌した後、水の添加により反応を停止
し、エーテルで希釈した。層分離の後、有機溶媒層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、留去した。残渣は０−４
％メタノール含有メチレンクロリドを溶出液として用
い、シリカゲルクロマトグラフィー（10g）により精製
した。適当に画分を集め、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキ
サンからの再結晶化により、表記化合物を無色固体とし
て得、これを半結晶水含有物として分析した（21mg,4
％，融点83−85℃）。
元素分析％： 実測値 C,79.6;H,8.3;N,3.3; 理論値 C,79.4;H,8.3;N,3.2. （C29H35NO2;0.5H2O） 実施例87 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカ
ルボニルフェネチル）ピペリジン 攪拌下に、（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−
ヨードフェネチル）ピペリジン（1.00g）（実施例23参
照）のメタノール溶液（35ml）中に一酸化炭素を通じ、
そこへ炭酸カリウム（0.70g）とビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド（30mg）を添加し
た。この混合物を一酸化炭素通気下に、室温にて３時間
攪拌し、過した後溶媒を留去した。残渣は酢酸エチル
と飽和炭酸水素ナトリウムで分配し、有機溶媒層を硫酸
マグネシウムで乾燥した後留去した。残渣は、０−２％
メタノール含有メチレンクロリドを溶出液として用いる
シリカゲルクロマトグラフィー（15g）にて精製した。
適当な分画を集め、溶媒を留去した後、表記化合物を淡
黄色油状物として得（0.31g,36％）、これを1H−NMR
（重クロロホルム中）により分析した。すなわちδ＝7.
91（2H,s）;7.20−7.46（12H,m）;5.59（1H,s）;3.97
（3H,s）;3.52−3.63（1H,m）;3.14（1H,dd,J＝６およ
び2Hz）;2.54−2.90（5H,m）および1.28−2.20（6H,m） 実施例88 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカル
ボニルフェネチル）ピペリジン 本化合物は（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−
ヨードフェネチル）ピペリジンの代わりに（3R）ジフェ
ニルメトキシ−1,3−ヨードフェネチルピペリジン（実
施例52参照）を用いて、実施例87に従い調製された。表
記化合物は無色油状物質として得られ（0.52g,60％）1H
−n.m.r.で分析された。1H−n.m.r.（CDCl3）δ＝7.91
（2H,s）;7.20−7.55（12H,m）;5.60（1H,s）;3.97（3
H,s）;3.52−3.64（1H,m）;3.13（1H,dd,J＝７および2H
z）；および1.25−2.90（11H,m） 実施例89 １−（４−アミノメチルフェネチル）−（3R）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン １−（４−シアノフェネチル）−（3R）−ジフェニルメ
トキシピペリジン（3.18g）（実施例43参照）と濃塩酸
（3.0ml）のエタノール溶液（155ml）を、45p.s.i.（31
0.3KPa）の水素存在下で10％Pd/Cを触媒として、44時間
水素添加を行った。過後、溶媒を留去した。残渣はメ
チレンクロリドと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配
し、有機溶媒層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し留去した。残渣は、０−15％メタノール含有メチレン
クロリドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィー（50g）で精製した。適当なフラクションを集
め、溶媒の留去により無色油状物質として表記化合物
（2.14g,60％）を得た。
元素分析％： 実測値 C,79.5;H,8.1;N,6.5; 理論値 C,79.2;H,8.1;N,6.8. （C27H32N2O） 実施例90 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−［４−（３−メチル
ウレイドメチル）フェネチル］ピペリジン １−（４−アミノメチルフェネチル）−（3R）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン（400mg）（実施例89参照）の
メチレンクロリド溶液（30ml）にメチルイソシアネート
（63mg）を加え、室温下に19時間攪拌し、溶媒を留去し
た。残渣は、０−10％メタノール含有メチレンクロリド
を溶出液として、シリカ（10g）でのクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当な画分を集め、溶媒を留去した
後、無色油状物質として表記化合物を得た（320mg,70
％，▲［α］25 D▼＋21.1゜（c0.835,メタノール
中））。
元素分析％： 実測値 C,75.8;H,7.8;N,9.4; 理論値 C,76.1;H,7.7;N,9.2. （C29H35N3O2） 実施例91 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）ピペリジウムフマル酸塩 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェネチル）ピペリジン（3.11g）（実施例１
参照）溶液に、加温エタノール（15ml）に溶解したフマ
ル酸（0.87g）を加え、室温下に64時間攪拌した。得ら
れた固形物を集め、エーテルで洗浄した後乾燥すること
により、表記化合物を無色固体として得た（3.12g,78
％，融点171−173゜）。
元素分析％： 実測値 C,70.4;H,6.4;N,2.6; 理論値 C,70.1;H,6.2;N,2.6. （C27H29NO3・C4H4O4） 実施例92 （3R）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェネチル）ピペリジニウムフマル酸塩 表記化合物は、（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−
（3,4−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンの代
わりに（3R）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェネチル）ピペリジン（実施例32参照）
を用いて、実施例91に記載の方法に従い調製した。表記
化合物は無色固体として得られた（0.53g,75％，融点16
7−169゜）。
元素分析％： 実測値 C,70.0;H,6.3;N,2.5; 理論値 C,70.1;H,6.2;N,2.6. （C27H29NO3・C4H4O4） 実施例93 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシフ
ェネチル）ピペリジニウムフマル酸塩 表記化合物は、（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−
（３−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンの代わ
りに（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキ
シフェネチル）ピペリジン（実施例８参照）を用い、実
施例91の記載の方法により調製された。表記化合物は無
色固体として得られた（1.80g,50％，融点148−150
゜）。
元素分析％： 実測値 C,71.6;H,6.7;N,2.7; 理論値 C,71.9;H,6.8;N,2.7. （C27H31NO2・C4H4O4） 実施例94 １−［２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］−
（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジウムフマール酸
塩 表記化合物は、（3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−
（3,4−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンの代
わりに、１−［２−（ベンゾオキサン−６−イル）エチ
ル］−（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン（実施
例２参照）を用い、実施例91の記載の方法により調製さ
れた。表記化合物は無色固体として得られた（2.53g,60
％，融点213−214゜）。
元素分析％： 実測値 C,70.3;H,6.5;N,2.6; 理論値 C,70.4;H,6.5;N,2.6. （C28H31NO3・C4H4O4） 実施例95 （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（２−ヒドロキシ
フェネチル）ピペリジン ブタンチオール（0.31g）のジメチルホルムアミド（15m
l）溶液に水素化ナトリウム（0.16g;油中での60％けん
だく液）を加え、室温下で２時間攪拌した後、（3R,S）
−ジフェニルメトキシ−１−（２−メトキシフェネチ
ル）−ピペリジン（0.50g）（実施例25参照）のジメチ
ルホルムアミド（5ml）溶液を添加し、環流下に3.5時間
加熱した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機溶媒
層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後留去し
た。残渣は０−２％メタノール含有メチレンクロリドを
溶出液として、シリサ（5g）でのクロマトグラフィーに
より精製した。適当な分画を集め、溶媒留去により表記
化合物を無色油状物質として得た（0.21g）。
元素分析％： 実測値 C,80.4;H,7.6;N,3.3; 理論値 C,80.6;H,7.5;N,3.6. （C26H29NO2） 下記製造例は上記実施例で用いられた新規出発原料の製
造法を説明するものである。すべての温度は摂氏で示し
た。
製造例１ （3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン 方法Ａ （3R,S）−ヒドロキシピペリジン（50.5g），ベンズヒ
ドロール（92.0g）とパラ−トルエンスルホン酸１水和
物（PTSAと略す）（114.0g）のトルエン溶液（600ml）
を、反応中に生成する水を除去するためにディーン・ス
ターク装置を用いて、環流下４時間加熱した。反応液を
2M水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し、有機
溶媒層を水洗した後留去した。残渣をエーテルと10％ク
エン酸水溶液に分配し、酸性水溶液層をエーテルで洗浄
した後、過剰の固形炭酸ナトリウムでアルカリ水溶液と
し、エーテルで抽出した。有機溶媒層は水洗した後硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、表
記化合物を無色油状物質（89.2g,67％）として得た。生
成物は、1H−n.m.r.スペクトル（重クロロホルム中）で
分析された。δ＝7.22−7.45（10H,m）;5.59（1H,s）;
3.38−3.48（1H,m）;3.07（1H,dd,J＝６および2Hz）;2.
40−2.88（3H,m）および1.30−2.05（5H,m） 方法Ｂ （3R,S）−ヒドロキシピペリジン（5.05g）のメチレン
クロリド溶液（20ml）に、攪拌下にトリフルオロ酢酸
（TFAと略す）（20ml）を注意深く添加し、ベンズヒド
ロール（9.20g）を徐々に加え、室温下で２時間攪拌
し、溶媒を留去した。残渣をジオキサン（50ml）に溶解
し、2M水酸化ナトリウム溶液（50ml）で処理し、室温下
で２時間攪拌した後、エーテルと水に分配した。有機溶
媒層を水洗した後、2M塩酸で抽出し、エーテルで洗浄し
た後、過剰の固形炭酸ナトリウムでアルカリ性にもど
し、エーテルで抽出した。有機溶媒層は水洗した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、留去して無色油状物質（5.30
g,40％）として表記化合物を得た。生成物のスペクトル
データは方法Ａにより得られた生成物のデータと一致し
た。
製造例２ （3R,S）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシピペリ
ジン 表記化合物は、ベンズヒドロールの代わりにジ（４−フ
ルオロフェニル）メタノール（市販品）を用い、製造例
1,方法Ａに記載の方法により調製した。表記化合物は、
無色油状物質（4.01g,66％）として得られ、1H−n.m.r.
スペクトル（重クロロホルム中）で分析された。δ＝7.
31（4H,dt,J＝８および10Hz）;70.2（4H,t,J＝8Hz）;5.
50（1H,s）;3.34−3.42（1H,m）;3.08（1H,dd,J＝６お
よび2Hz）;2.60−2.89（3H,m）および1.32−2.00（5H,
m） 製造例３ （3R）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシピペリジ
ン ジ（４−フルオロフェニル）メタノール（2.20g），（3
R）−ヒドロキシピペリジニウム（1S）−カンファ−10
−スルホン酸（製造例７参照）（3.30g），およびベン
ゼンスルホン酸（1.58g）のトルエン溶液（60ml）をデ
ィーン・スターク装置で３時間環流加熱し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を留去した。残渣は
エーテルに溶解し、10％クエン酸水溶液で抽出した。酸
抽出液はエーテルで洗浄した後、固形炭酸ナトリウムで
アルカリ性としエーテルで抽出した。有機溶媒層を水洗
の後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すること
により、表記化合物を無色油状物質として得た（2.40g,
79％）。
元素分析％： 実測値 C,71.7;H,6.3;N,4.7; 理論値 C,71.3;H,6.3;N,4.6. （C18H19F2NO） 製造例４ （3R）−［（R,S）−１−（２−メチルフェニル）−１
−フェニルメトキシ］ピペリジン 表記化合物は、ジ（４−フルオロフェニル）メタノール
とベンゼンスルホン酸の代わりに１−（２−メチルフェ
ニル）−１−フェニルメタノールとパラ−トルエンスル
ホン酸を用い、製造例３に記載の方法により調製され
た。表記化合物は、黄色油状物質（5.76g,51％）として
得られ、さらに精製することなく実施例29で直接用いら
れた。
製造例５ （3R）−［（R,S）−１−（２−ｔ−ブチルフェニル）
−１−フェニルメトキシ］ピペリジン 表記化合物は、ジ（４−フルオロフェニル）メタノール
とベンゼンスルホン酸の代わりに、１−（２−ｔ−ブチ
ルフェニル）−１−フェニルメタノール（ジャーナル・
オブ・メデシナル・ケミストリー,2巻,57ページ,1960
年，参照）とパラ−トルエンスルホン酸を用い、製造例
３記載の方法により調製された。本化合物は、無色油状
物質（847mg,72％）として得られ、さらに精製すること
なく直接、実施例30で用いられた。
製造例６ （3R,S）−［（11H）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−イルオキシ］ピペリジン 本物質は、ジフェニルメタノールの代わりに（11H）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オール
（市販品）を用い、製造例1,方法Ａに記載の方法により
調製された。表記化合物は淡オレンジ色油状物質（1.00
g,12％）として得られ、さらに精製あるいは分析するこ
となく、直接実施例31で用いられた。
製造例７ （3R）−ジフェニルメトキシピペリジン 本物質は、（3R,S）−ヒドロキシピペリジンの代わりに
（3R）−ヒドロキシピペリジニウム（1S）−カンファー
−10−スルホン酸（リンダールら，ジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサイエティ・パーキンII,1981年,697ペー
ジ，▲［α］25 D▼＋23.1゜（c1.5,50％エタノール水
中））を用い、製造例1,方法Ａ記載の方法により調製し
た。表記化合物を無色無状物質（2.7g,50％，▲［α］
25 D▼−3.3゜（c1.5,エタノール中））として得た。
元素分析％： 実測値 C,80.2;H,7.9;N,5.1; 理論値 C,80.9;H,7.9;N,5.2. （C18H21NO） 製造例８ （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニルアセチル）−ピペリジン （3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン（0.80g）
（製造例１参照）,3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸
（0.54g）,1−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.51g）お
よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸（1.20g）のエチレンクロリド溶液
（50ml）に、１−メチルモルホリン（1.50g）を加え、
室温下で40時間攪拌した後、2M塩酸，水,10％炭酸ナト
リウムそして水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去することにより、無色油状物質
（1.19g,92％）として表記化合物を得、これを1H−n.m.
r.スペクトル（重クロロホルム中）により分析した。δ
＝7.2−7.5（10H,m）;6.60−6.83（3H,m）;5.98（2H,
s）;5.38（ｓ）および5.64（ｓ）（1H）;3.20−3.95（7
H,m）および1.25−2.00（4H,m） 製造例９−14 下記化合物（R,S−体）は適切なアリール酢酸を（3R,
S）−ジフェニルメトキシピペリジン（製造例１参照）
と結合させ、製造例８に記載の方法に従い調製した。こ
のアリール酢酸は公知の化合物である。製造例14の出発
原料は製造例18に記載されている。
製剤例12と13からの生成化合物は、1H−n.m.r.スペクト
ルによって分析された。製造例12（重クロロホルム
中）：δ＝7.2−7.6（14H,m）;5.42（ｓ）および5.63
（ｓ）（1H）;3.30−3.92（7H,m）および1.25−2.00（4
H,m）；製造例13（重クロロホルム中）；δ＝7.22−7.5
0（10H,m）;6.61−6.88（3H,m）;5.36（ｓ）および5.64
（ｓ）（1H）;4.25（4H,s）;3.16−4.02（7H,m）および
1.23−2.00（4H,m） 製造例15 （3R）−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェネチル）
ピペリジン （3R）−ヒドロキシピペリジニウムカンファー−10−ス
ルホン酸（8.30g）（B.リンダール,U.F.W.オーンソルゲ
およびJ.C.クレイグの方法により調製，ジャーナル・オ
ブ・ケミカルソサイエティー・パーキンII,1981年,697
ページ，▲［α］25 D▼＋23.1゜（c1.5,50％エタノール
水））,4−メトキシフェネチルブロミド（5.4g），炭酸
ナトリウム（5.30g）およびヨー化ナトリウム（250mg）
のアセトニトリル（125ml）中の混合物を、84時間環流
下に加熱した後、溶媒を留去した。残渣は、メチレンク
ロリドと水に分配し、有機溶媒層は、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、留去した。残渣
は、０−３％メタノール含有エチレンクロリドを溶出液
として、シリカ（60g）によるクロマトグラフィーによ
り精製した。適当な画分を集め、溶媒を留去した後、無
色油状物質（3.80g,65％，▲［α］25 D▼＋1.6゜（c1.
0,メタノール中））として表記化合物を得た。これを1H
−n.m.r.スペクトル（重クロロホルム中）により分析し
た。δ＝7.15（2H,d,J＝8Hz）;6.83（2H,d,J＝8Hz）;3.
80−3.88（1H,m）;3.79（3H,s）;2.32−2.80（9H,m）お
よび1.48−1.92（4H,m） 製造例16 （3R,S）−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェネチ
ル）ピペリジン 本化合物は、製造例15記載の方法に従い、（3R,S）−ヒ
ドロキシピペリジンと３−メトキシフェネチルブロミド
から調製された。表記化合物は、淡黄色油状物質（1.63
g,72％）として得られ、1H−n.m.r.スペクトル（重クロ
ロホルム中）で分析した。δ＝7.21（1H,dd,J＝８およ
び7Hz）;6.72−6.83（3H,m）;3.78−3.88（1H,m）;3.81
（3H,s）;2.30−2.84（9H,m）および1.47−1.90（4H,
m） 製造例17 １−［２−（５−カルボキシ−２−チエニル）エチル］
−（3R,S）−ジフェニルメトキシピペリジン （3R,S）−ジフェニルメトキシ−１−［２−（２−チエ
ニル）エチル］ピペリジン（378mg）（実施例21参照）
のエーテル溶液（25ml）に攪拌下、−20℃で、2.6Mのｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.28ml）を10分間に
わたり滴下して加え、さらに−20℃で１時間攪拌した
後、反応液をドライアイスエーテル混合液中に注いだ。
水で希釈し、二層に分離させた。水層を氷酢酸でpH7に
調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液は水
洗および硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去した。
残渣は、０−20％メタノール含有メチレンクロリドを溶
出液として、シリカ（7g）でのクロマトグラフィーによ
り精製した。適当な画分を集め、溶媒を留去した後、表
記化合物を無色ガム状物質（70mg,17％）として与え
た。
元素分析％： 実測値 C,70.9;H,6.3;N,3.3; 理論値 C,71.2;H,6.5;N,3.3. （C25H27NO3S） 製造例18 （ベンゾジオキセパン−７−イル）酢酸 3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸（5.0g）,1,3−ジブロ
モプロパン（7.2g）および水酸化カリウム（7.3g）の水
溶液（25ml）を環流下で17時間加熱し、2M塩酸でpH1に
調整した後、メチレンクロリドで数回抽出した。有機溶
媒層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した後、留去し
た。残渣は０−20％酢酸含有メチレンクロリドを溶出液
としてシリカ（75g）によるクロマトグラフィーにより
精製した。適当な画分を集め、溶媒を留去した後、残渣
をメチレンクロリドに溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶
液で抽出した。アルカリ性抽出液は、メチレンクロリド
で洗浄し、5M塩酸でpH1に調整した後、メチレンクロリ
ドで抽出した。有機溶媒抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒の留去により表記化合物を無色固形物
（1.4g,23％，融点99−101゜）として得た。
元素分析％： 実測値 C,63.4;H,5.9;N,0.0; 理論値 C,63.4;H,5.8;N,0.0. （C11H12O4） 製造例19 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール リチウム・アルミニウム・ヒドリド（4.0g）のエーテル
（400ml）懸だく液に、攪拌、氷冷下、3,4−メチレンジ
オキシフェニル酢酸（18.0g）を30分間にわたり徐々に
加え、室温下で２時間さらに攪拌した後、飽和アンモニ
ウムクロリド水溶液を注意深く添加して反応を停止さ
せ、溶液を過した。通過液を10％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒の留去に
より、表記化合物を淡黄色油状物質（15.01g,90％）と
して得た。1H−n.m.r.スペクトルにより分析した。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝6.69−6.83（3H,
m）;5.98（2H,s）;3.82（2H,dt,J＝７および6Hz）;2.81
（2H,t,J＝7Hz）および1.44（1H,t,J＝6Hz,重水により
交換されうる） 製造例20 3,4−メチレンジオキシフェネチルブロミド 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール（15.0g）
（製造例19参照）の四塩化炭素（50ml）溶液に、攪拌下
にPBr3（8.1g）の四塩化炭素溶液を30分にわたり滴下添
加し、さらに３時間還流下で加熱し、水（２度）,2M水
酸化ナトリウム水溶液そして水でつづいて洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣は、
四塩化炭素を溶出液とし、シリカ（100g）でのクロマト
グラフィーにより精製した。適当な分画を集め、溶媒の
留去により、表記化合物を淡黄色油状物質（8.3g,40
％）として得た。1H−n.m.r.スペクトルによる分析値を
記載した。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝6.80（1H,d,J＝8H
z）;6.75（1H,s）;6.71（1H,d,J＝8Hz）;6.00（2H,s）;
3.56（2H,t,J＝7Hz）および3.13（2H,t,J＝7Hz） 製造例21 ３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルクロリド ３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルアルコール
（2.25g）とチオニルクロリド（5ml）のメチレンクロリ
ド（120ml）溶液を還流下で16時間加熱した後、溶媒を
留去した。残渣は、ヘキサンで２度共沸させ、０−６％
メタノール含有エチレンクロリドを溶出液として、シリ
カ（30g）によるクロマトグラフィーにより精製した。
適当な分画を集め、溶媒の留去により表記化合物を無色
固形物（0.82g,33％，融点53−54゜）として得た。1H−
n.m.r.スペクトルにより分析した。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝6.86（1H,d,J＝8H
z）;6.82（1H,d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2H
z）;5.61（1H,s,重水により交換可能）;3.92（3H,s）;
3.70（2H,t,J＝7Hz）および3.01（2H,t,J＝7Hz） 製造例22 ６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキサン 本化合物は、3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸の代
わりに、（ベンゾジオキサン−６−イル）酢酸を用い製
造例19記載の方法に従い調製した。表記化合物は無色油
状物質（19.8g,92％）として得られ、1H−n.m.r.スペク
トルにより分析した。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝6.84（1H,d,J＝8H
z）;6.77（1H,d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2H
z）;4.28（4H,s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.08（2
H,t,J＝7Hz） 製造例23 ６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオキサン 本化合物は、3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコ
ールの代わりに、６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ
ジオキサン（製造例22参照）を用い、製造例20記載の方
法に従い調製した。表記化合物は、淡黄色油状物質（2
1.4g,80％）として得られ、1H−n.m.r.スペクトルによ
り分析した。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝6.83（1H,d,J＝8H
z）;6.77（1H,d,J＝2Hz）;6.72（1H,dd,J＝8Hzおよび2H
z）;4.28（4H,s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.10（2
H,t,J＝7Hz） 製造例24 ４−ヒドロキシ−３−ニトロフェネチルクロリド 攪拌下に、４−ヒドロキシフェネチルクロリド（4.5g）
の酢酸溶液（25ml）に、温度を15゜に保ちながら、濃硝
酸（1.8ml）の酢酸溶液（4ml）を添加し、さらに10℃で
3.5時間攪拌した後、反応後を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機溶媒層は、５％炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。
残渣は、０−10％酢酸エチル含有ヘキサンを溶出液と
し、シリカ（50g）でのクロマトグラフィーにより精製
した。適当な画分を集め、溶媒の留去により無色固形物
（3.2g,55％，融点53−55゜）として表記化合物を得
た。
元素分析％： 実測値 C,48.0;H,3.7;N,6.9; 理論値 C,47.6;H,4.0;N,6.9. （C8H8ClNO3） 製造例25 ４−メトキシ−３−ニトロフェネチルクロリド 本化合物は、４−ヒドロキシフェネチルクロリドの代わ
りに４−メトキシフェネチルクロリドを用い、製造例24
記載の方法により調製した。表記化合物は、淡黄色油状
物質（1.9g,18％）として得た。
元素分析％： 実測値 C,50.4;H,4.6;N,6.5; 理論値 C,50.1;H,4.7;N,6.5. （C9H10ClNO3） 製造例26 ３−ヨードフェネチルアルコール 本物質は、3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸の代わ
りに３−ヨードフェニル酢酸（市販品）を用い、製造例
19に記載された方法に従い調製された。表記化合物は、
無色油状物質（2.2g,58％）として得られ、1H−n.m.r.
スペクトルにより分析した。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝7.58−7.70（2H,
m）;7.23（1H,d,J＝8Hz）;7.04（1H,d,J＝8Hz）;3.91
（2H,t,J＝7Hz）;2.84（2H,t,J＝7Hz）および1.43（1H,
幅広いs,重水により交換可能）。
製造例27 ３−ヨードフェネチルブロミド ３−ヨードフェネチルアルコール（製造例26参照）と48
％臭化水素酸水溶液（20ml）の混合液を室温下で８時間
攪拌した後、水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し
た。有機溶媒抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
することにより、表記化合物を淡褐色油状物質（1.1g,7
3％）として得、1H−n.m.r.スペクトルにより分析し
た。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝7.60−7.70（2H,
m）;7.22（1H,d,J＝8Hz）;7.07（1H,t,J＝8Hz）;3.58
（2H,t,J＝7Hz）および3.16（2H,t,J＝7Hz） 製造例28 Ｎ−［４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）フェ
ニル］メタンスルホンアミド 攪拌下に０℃で、４−アミノフェネチルアルコール（2
7.44g）の無水ピリジン溶液（300ml）にメタンスルホニ
ルクロリド（50.4g）を滴下して加え、さらに０℃で30
分間そして、室温下で2.5時間攪拌した。その後反応液
を水中に注ぎ、固形物を過により集め、水洗の後乾燥
して酢酸エチルから結晶化することにより、表記化合物
（39.0g,66％，融点136−137℃）を与えた。
元素分析％： 実測値 C,40.6;H,5.2;N,4.9; 理論値 C,40.9;H,5.1;N,4.8. （C10H15NO5S2） 製造例29 ５−（２−ブロモエチル）インダン 氷冷下に、５−（２−（ヒドロキシエチル）インダン
（14.0g）（FR−2,139,628に記載の方法により調製）の
四塩化炭素溶液（100ml）にPBr3（3.5ml）を滴下添加
し、環流下で２時間加熱し、氷冷下で反応を停止し、ジ
クロロメタンと10％炭酸ナトリウム水溶液で分配した。
有機溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減
圧下に留去した。残渣はジクロロメタンを溶出液として
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。適当
な画分を集め、溶媒を留去することにより表記化合物を
淡黄色油状物質（10.5g,54％）として得た。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝7.20（1H,dd,J＝
８および1.5Hz）;7.10（1H,d,J＝1.5Hz）;6.99（1H,d,J
＝8Hz）;3.58（2H,t,J＝7Hz）;3.17（2H,t,J＝7Hz）;2.
80−3.02（4H,m）および2.02−2.18（2H,m） 製造例30 ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン リチウムアルミニウムヒドリド（1.57g）の無水テトラ
ヒドロフラン（50ml）懸だく液に、０℃で攪拌下10分間
にわたり（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢
酸（4.9g）（EP−Ａ−132130記載の方法を参照）の無水
テトラヒドロフラン（50ml）溶液を滴下して添加し、室
温にまで加温し、１時間攪拌した。水（1.5ml）を注意
深く滴下添加し、つづいて10％水酸化ナトリウム溶液
（1.5ml）を添加し、最後に水（4.5ml）を添加した。混
合物を過し、無機塩を酢酸エチル（50ml）で２度洗
い、液と洗浄酢酸エチルとを集め、減圧下に濃縮する
ことにより、表記化合物を油状物質（3.3g）として得
た。1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝7.10（1H,s）;7.0
0（1H,d）;6.75（1H,m）;4.65−4.55（2H,m）;3.90−3.
75（2H,m）;3.30−3.15（2H,m）;2.90−2.80（2H,m）；
そして1.85−1.75（1H,幅広いｓ） 製造例31 ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン（0.612g）（製造例30参照）の四塩化炭素溶液
（3ml）にPBr3（0.37g）を添加し、還流下に３時間加熱
した。その後室温にまで冷却し、反応液を10％炭酸ナト
リウム水溶液（20ml）とジクロロメタン（20ml）に分配
し、二層を分離した後、水層をジクロロメタン（10mlづ
つ）でさらに２度抽出した。ジクロロメタン抽出液を集
め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すること
により、表記化合物を油状物質として得、これを放置す
ることにより結晶化した（0.584g,融点60−60℃）1 H−n.m.r.（重クロロホルム中）δ＝7.10（1H,s）;7.0
0−6.95（1H,d）;6.80−6.70（1H,d）;4.65−4.55（2H,
t）;3.60−3.50（2H,t）;3.25−3.15（2H,t）および3.1
5−3.10（2H,t）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＸ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＡＴ 9454−4Ｃ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： の化合物の（3R,S）−または（3R）−形、またはその薬
    学的に受容できる酸付加塩 〔式中、R1は、式： ｛ここで、Ｙは各々、同一であるかまたは異なっている
    ことができ、置換基としての水素、ハロゲンおよびC1−
    C4アルキル基から選択され； Ｘは、−（CH2）２−、−CH＝CH−、−CH2−Ｓ−、−CH
    2−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−である｝ の基であり； そしてＲは、式： ｛ここで、R2およびR3はどちらも、各々別個に水素、C1
    −C4アルキル基、ヒドロキシ−（C1−C4アルキル）基、
    ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル
    基、−CO（C1−C4アルキル）、−OCO（C1−C4アルキ
    ル）、−CO2（C1−C4アルキル）、−（CH2）nCONR6R7、
    −（CH2）nOCONR6R7、−（CH2）nNR8R9または−NRSO2NH
    2であるか（ここでR6およびR7は各々別個にＨまたはC1
    −C4アルキル基であり、ｎは0,1または２であり、そし
    てR8およびR9はどちらも各々別個にＨまたはC1−C4アル
    キル基であるか、または、R8が水素であって、R9が−SO
    2（C1−C4アルキル）、−CO（C1−C4アルキル）または
    −CONH（C1−C4アルキル）である）；またR2およびR3は
    一緒になって、隣接炭素原子に結合したときは式−Ｏ
    （CH2）mO−（ここでｍは1,2または３である）、−Ｏ
    （CH2）２−または−（CH2）３−の基を表わし； R4は、Ｈ、C1−C4アルキル基または −CONH2であり； そしてR5はＨ、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキ
    シ基である｝の基であり； 但し、式（Ｉ）の化合物が（3R,S）−形であるとき、R1
    がジフェニルメチルならばＲはフェニルではない〕。
  2. 【請求項２】Ｒが、式： （式中、R2、R3、R4およびR5は、特許請求の範囲第１項
    で定義した通りである） の基である、特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の
    化合物。
  3. 【請求項３】R1が、式： の基である、特許請求の範囲第１または２項のいずれか
    １項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが、式： 〔式中、R2およびR3はどちらも、各々別個に水素、C1−
    C2アルキル基、ヒドロキシ−（C1−C3アルキル）基、ヒ
    ドロキシ基、C1−C2アルコキシ基、ハロゲン、スルファ
    モイル基、−CO（C1−C2アルキル）、−OCO（C1−C2ア
    ルキル）、−CONH2、−CONH（C1−C2アルキル）、−OCO
    NH（C1−C2アルキル）、−NH2、−CH2NH2、−CH2NH（C1
    −C2アルキル）、−NHSO2（C1−C2アルキル）、−NHCO
    （C1−C2アルキル）、−CH2NHCO（C1−C2アルキル）、
    −CH2NHCONH（C1−C2アルキル）または−NHSO2NH2であ
    るか；またはR2およびR3は一緒になって−Ｏ（CH2）mO
    −（ここでｍは1,2または３である）、−Ｏ（CH2）
    ２−、または−（CH2）３−を表わす〕； （ここでR4はＨまたは−CONH2である）； の基である、特許請求の範囲第1,2または３項のいずれ
    か１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】R1が： である、特許請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項
    に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが： である、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項
    に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】式（Ｉ）の化合物が（3R）−配置： を有する、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれか１
    項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】（3R）−ジフェニルメトキシ−１−（3,4
    −メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンまたはその
    薬学的に受容できる塩。
  9. 【請求項９】各Ｙが同一である、特許請求の範囲第１ま
    たは２項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＲおよびR1が、特許請求の範囲第１ない
    し６項のいずれか１項に定義した通りである、式： または の化合物の（3R,S）−または（3R）−形（但し、式VIの
    化合物が（3R,S）−形であるとき、Ｒはフェニルではな
    い）。
JP1177854A 1988-07-08 1989-07-10 ピペリジン誘導体 Expired - Fee Related JPH0739388B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888816365A GB8816365D0 (en) 1988-07-08 1988-07-08 Therapeutic agents
GB8816365.4 1988-07-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6173882A Division JPH07157469A (ja) 1988-07-08 1994-07-26 ピペリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0276851A JPH0276851A (ja) 1990-03-16
JPH0739388B2 true JPH0739388B2 (ja) 1995-05-01

Family

ID=10640168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1177854A Expired - Fee Related JPH0739388B2 (ja) 1988-07-08 1989-07-10 ピペリジン誘導体
JP6173882A Pending JPH07157469A (ja) 1988-07-08 1994-07-26 ピペリジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6173882A Pending JPH07157469A (ja) 1988-07-08 1994-07-26 ピペリジン誘導体

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5089505A (ja)
EP (1) EP0350309B1 (ja)
JP (2) JPH0739388B2 (ja)
KR (1) KR930002728B1 (ja)
CN (1) CN1022914C (ja)
AT (1) ATE82262T1 (ja)
AU (1) AU602453B2 (ja)
CA (1) CA1336833C (ja)
DD (1) DD284011A5 (ja)
DE (1) DE68903437T2 (ja)
DK (1) DK337589A (ja)
EG (1) EG18853A (ja)
ES (1) ES2052917T3 (ja)
FI (1) FI94241C (ja)
GB (1) GB8816365D0 (ja)
GR (1) GR3006595T3 (ja)
HU (1) HUT50771A (ja)
IE (1) IE63438B1 (ja)
IL (1) IL90792A0 (ja)
MX (1) MX16728A (ja)
MY (1) MY106976A (ja)
NO (1) NO892828L (ja)
NZ (1) NZ229865A (ja)
PL (2) PL161887B1 (ja)
PT (1) PT91081B (ja)
RU (2) RU1838307C (ja)
YU (1) YU135389A (ja)
ZA (1) ZA895175B (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231104A (en) * 1988-07-08 1993-07-27 Pfizer Inc. 1-arylethyl-3-substituted piperidines
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
GB9208230D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Treatment of delayed gastric emptying
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035449A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
IL142768A0 (en) * 1998-12-18 2002-03-10 Du Pont Pharm Co N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6492400B1 (en) 1998-12-18 2002-12-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6897234B2 (en) 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
BR0111878A (pt) 2000-06-30 2005-05-24 Bristol Myers Squibb Co N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas
JP2004509103A (ja) * 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
US6508872B2 (en) * 2001-02-26 2003-01-21 Hewlett-Packard Company Lightfast additive molecule for inkjet ink
US20090005309A1 (en) * 2007-05-18 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines
JP5841529B2 (ja) * 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤
CN107129453B (zh) * 2016-02-26 2019-10-11 中国科学院大连化学物理研究所 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA541598A (en) * 1957-05-28 Levy Joseph N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same
GB688345A (en) * 1951-02-19 1953-03-04 Greenwood And Hughes Ltd Improvements in sanitary liquid traps
US2745837A (en) * 1954-01-21 1956-05-15 Schering Corp Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols
GB780027A (en) * 1955-01-20 1957-07-31 Schering Corp 3-piperidyl ethers and thioethers
US2974146A (en) * 1956-02-24 1961-03-07 Lakeside Lab Inc 3-piperidyl benzhydryl ethers
NL237664A (ja) * 1959-04-01

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.R.HEBD.SEANCES.ACAD.SCI=1976 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX16728A (es) 1993-08-01
DE68903437D1 (de) 1992-12-17
MY106976A (en) 1995-08-30
JPH0276851A (ja) 1990-03-16
DK337589D0 (da) 1989-07-07
IE892202L (en) 1990-01-08
DK337589A (da) 1990-01-09
GB8816365D0 (en) 1988-08-10
PL161887B1 (pl) 1993-08-31
KR930002728B1 (ko) 1993-04-09
EP0350309A1 (en) 1990-01-10
NZ229865A (en) 1991-01-29
ZA895175B (en) 1991-02-27
PT91081A (pt) 1990-02-08
EG18853A (en) 1994-12-30
PL162318B1 (pl) 1993-09-30
EP0350309B1 (en) 1992-11-11
AU602453B2 (en) 1990-10-11
IE63438B1 (en) 1995-04-19
PT91081B (pt) 1995-01-31
ES2052917T3 (es) 1994-07-16
DD284011A5 (de) 1990-10-31
FI893326A0 (fi) 1989-07-07
CN1039415A (zh) 1990-02-07
CN1022914C (zh) 1993-12-01
GR3006595T3 (ja) 1993-06-30
NO892828D0 (no) 1989-07-07
HUT50771A (en) 1990-03-28
FI94241B (fi) 1995-04-28
DE68903437T2 (de) 1993-03-25
KR900001683A (ko) 1990-02-27
JPH07157469A (ja) 1995-06-20
YU135389A (en) 1991-06-30
US5089505A (en) 1992-02-18
FI94241C (fi) 1995-08-10
CA1336833C (en) 1995-08-29
ATE82262T1 (de) 1992-11-15
RU1836364C (ru) 1993-08-23
NO892828L (no) 1990-01-09
IL90792A0 (en) 1990-01-18
AU3797189A (en) 1990-02-15
FI893326A (fi) 1990-01-09
RU1838307C (ru) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0739388B2 (ja) ピペリジン誘導体
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JP2002508000A (ja) 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環式ベンズアミド
EP0510003B1 (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives
ES2283122T3 (es) Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresion.
US5418229A (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH0657693B2 (ja) ムスカリン様レセプター拮抗薬
EP0364123B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH0791268B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
FI97131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0365093B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5410046A (en) 1-arylethyl-3-substituted piperidines
JPWO2002096891A1 (ja) ジヒドロジアリールオキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物
IL105550A (en) Intermediates for the preparation of the history of piperidine
EP0509005A1 (en) Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees