FI94241C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94241C FI94241C FI893326A FI893326A FI94241C FI 94241 C FI94241 C FI 94241C FI 893326 A FI893326 A FI 893326A FI 893326 A FI893326 A FI 893326A FI 94241 C FI94241 C FI 94241C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 1,3-disubstituted piperidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 32
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 29
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- KMCBERWUSATVKV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)OC KMCBERWUSATVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical group O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- LQDHVNHVHAYANB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCBr)=C1 LQDHVNHVHAYANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryloxypiperidine Chemical compound C1CCCCN1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CCO)=CC=C21 ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCCC2=C1 IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XETGWOTWVPJOIP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(I)=C1 XETGWOTWVPJOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrazine Chemical compound C=CC1=CN=CC=N1 KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCBr)=CC=C21 NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- 208000005872 Diffuse Esophageal Spasm Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- MXHXXJOHFRHBFB-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenylmethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 MXHXXJOHFRHBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCUKTYMVQZTCHX-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butylphenyl)-phenylmethanol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 XCUKTYMVQZTCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZQWYWQREYBMQGP-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioate;piperidin-1-ium Chemical compound C1CC[NH2+]CC1.C1CC[NH2+]CC1.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O ZQWYWQREYBMQGP-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC(I)=C1 XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCBr)C=C1 IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1 PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPRJMKWRLAHK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-1-ium-1-ylpropan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 IOEPRJMKWRLAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2CCCC2=C1 LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(I)=C1 MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMLTJWXPKNRMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-3h-1,2-benzodioxepin-7-yl)acetic acid Chemical compound O1OCCCC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QKMLTJWXPKNRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOLNMSWPGVEOI-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCN1CCCCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHOLNMSWPGVEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDQHVUWPVBYHO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-piperidin-1-ylethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CCN2CCCCC2)=C1 QWDQHVUWPVBYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGQWYMAPXTXDV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1[N+]([O-])=O OUGQWYMAPXTXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBJOQRVVFSBFU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCl)C=C1[N+]([O-])=O KDBJOQRVVFSBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCl)C=C1 GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCCC1=CC=C2CCCC2=C1 CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRFKRWZYVMMMP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1O SZRFKRWZYVMMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUFZEKAOXNVLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1O PPUFZEKAOXNVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- JNFYMISKMVHINH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCC1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCC1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC JNFYMISKMVHINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000404883 Pisa Species 0.000 description 1
- 241000719029 Polla Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010351 cardiac pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LFQVZTUPTVRSOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]-4-(4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C=C(C=2C=CC(C)=CC=2)C(C(=O)OCC)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LFQVZTUPTVRSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010243 gut motility Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ZMVAWNCSXGFEDX-UHFFFAOYSA-N methane hydrobromide Chemical compound Br.C[H] ZMVAWNCSXGFEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N methylaminomethyl Chemical compound [CH2]NC AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
94241
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 1,3-di- substituoitujen piperidiinijohdannaisten (3R,S)- ja (3R)-muotojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistusta, 10 RXo—^^n-ch2ch2r <1> 15 jossa kaavassa Rl on ryhmä, jonka kaava on
20 ' I
joissa symbolit Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia tai C^-alkyyliä; X on -(CH2)2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH20-, -S- tai . 25 -0-; ja R on ryhmä, jonka kaava on R 2 äo .
r3 ~0""! tai Ό 2 94241 joissa R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^-alkyyliä, hydroksi-iC^-alkyyliä), hydroksia, C^-al-koksia, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa, syanoa, 5 sulfamoyyliä, -COiC^-alkyyliä), -OCOiC^-alkyyliä), -C02( C^-alkyyliä ), ryhmää -(CH2 )nCONR6R7, -(CH2)nOCONR6R7, -(CH2)nNR8R9 tai -NHS02NH2, jolloin R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Cj^-alkyyliä, n on 0, 1 tai 2, ja R8 ja R9 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä 10 tai Cj_4-alkyyliä tai R8 on vety ja R9 on -S02(C1.4-alkyyli), -COiC^-alkyyli) tai -CONHiC^-alkyyli); tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä, kun ne ovat liittyneet viereisiin hiiliatomeihin, ryhmän, jonka kaava on -0(0^).0- jossa m on 1, 2 tai 3, -0(CH2)2- tai -(CH2)3; 15 R4 on H, Cj^-alkyyli tai -C0NH2; ja R5 on H, C^-alkyyli tai C^-alkoksi; sillä edellytyksellä, että kun R1 on di f enyy lime tyyli, niin R ei ole fenyyli, jos kaavan I mukainen yhdiste on (3R,S)-muodossa.
20 Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditio-suolat ovat käyttökelpoisia selektiivisinä muskariinire-septoriantagonisteina.
·. 25 GB-patenttijulkaisussa 780 027 kuvataan, muiden yhdisteiden ohella, 3-(bentshydryylioksi)- ja 3-(ksantyy-lioksi)-N-aralkyylipiperidiinejä pikasynnytySaineina, joilta puuttuu kouristuksen vastalääkkeen vaikutus terapeuttisina annoksina käytettäessä. Mitään N-fenetyylisub-30 stituoituja esimerkkejä ei syntesoitu tai esitetty esimerkkejä sen puitteissa.
US-patenttijulkaisu 2 974 146 koskee N-aralkyyli- 3-piperidyylibentshydryylieettereitä, jotka ovat aktiivisia rauhoituslääkkeinä ja pitkittäessään barbituraattien 35 hypnoottista vaikutusta, jolloin ainoastaan vastaavien 3 94241 kvaternaaristen ammoniumsuolojen mainitaan omaavan maha-suoliseudun kouristuksen vastalääkkeen vaikutusta. Vaikkakin N-fenetyyli-3-piperidyyli-bentshydryyli esitetään "spesifisenä keksinnön tuottamana yhdisteenä", mitään val-5 mistusyksityiskohtia tai farmakologisia arvoja ei esitetä ja on selvää, että yhdistettä ei koskaan todellisuudessa valmistettu.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset l-(fenetyyli)- ja l-(2-heteroaryylietyyli)-3-substituoidut 10 piperidiini-johdannaiset ovat muskariinireseptoriantago-nisteja, jotka ovat selektiivisempiä sileän lihaston mus-kariinikohdilla kuin sydämen muskariinikohdilla ja joilla ei ole mitään merkittävää histamiinin vasta-aineen vaikutusta. Täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa 15 sairauksia, jotka ovat yhteydessä sileän lihaston muuttuneeseen liikkuvuuteen ja/tai jänteyteen, mikä voidaan, esimerkiksi, todeta suolessa, henkitorvessa ja rakossa. Sellaisia sairauksia ovat ärtyvä suolioireisto, umpipussi-sairaus, tahaton virtsaaminen, ruokatorvikouristus ja 20 krooninen tukkeava hengitystiesairaus.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi "halogeeni" merkitsee atomia F, Cl, Br tai J. Alkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa on 3 tai 4 hiiliatomia, voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Edullisia alkyyli- ja . 25 alkoksiryhmiä ovat metyyli, etyyli, metoksi ja etoksi.
Edullisia Rl-ryhmiä ovat so «
CpLjuO . .
CH3 1 (CH3)3C 1 4 94241
Edullisesti kukin Y on sama.
Kun R on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, sen kaava on edullisesti 10 15 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kun R on mahdollisesti substituoitu tiofeeniryhmä, sen kaava on edullisesti 20 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Edullisia R-ryhmiä ovat seuraavat: 25 (a) ja: 30 jossa joko R2 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vety,
Cj.j-alkyyli, hydroksi-iC^-alkyyli), hydroksi, C^-alkok-si, halogeeni, sulfamoyyli, -COiC^-alkyyli), -0C0( C1_2-alkyyli ), -C0NH2, -CONHiC^-alkyyli), -0C0NH( Cj.j-alkyyli), -NH2, -CH2NH2, -C^NHiCj^-alkyyli), 35 -NHS02( Cj^-alkyyli), -NHCOiC^-alkyyli), -CHjHHCOiC^- 5 94241 alkyyli), -O^NHCONHiC^-alkyyli) tai -NHS02NH2? tai R2 ja R3 yhdessä merkitsevät ryhmää -0(CH2)B0-, jossa m on 1, 2, tai 3, -0(CH2)2-, tai -(CH2)3-; S ,» n, , jossa R4 on H tai -CONH2; (c) —(^J) ; tai R1 on edullisimmin Il \ 15 ^1 R on edullisimmin
Kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi 20 asymmetriakeskus ja ne voivat sen vuoksi esiintyä enantio-meeripareina tai enantiomeerien diastereomeeripareina. Sellaiset enantiomeerit tai enantiomeerien diastereomeeri-parit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. frak-tiokiteyttämällä, kromatografioimalla tai kromatografioi-: 25 maila HPLC:tä käyttäen kaavan (I) mukaisen yhdisteen ra- seemista seosta, tai sen sopivaa suolaa tai johdannaista. Ensijaisimmin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on yksi asymmetriakeskus, yksityisiä enantiomeereja valmistetaan optisesti puhtaista välituotteista.
30 Näiden yhdisteiden peristaltiikkaa hillitsevä vai- • kutus perustuu ensisijaisesti 3R-muotoihin, se on, yhdis teisiin, joissa R-stereokemiakohtana on piperidiini-ren-kaan asema 3, josta johtuen keksintö rajoittuu yhdisteiden (I) 3R- ja 3R,S-(raseemisiin) muotojen valmistukseen.
35 Erityisen edullinen yksittäinen kaavan I mukainen yhdiste on (3R)-difenyylimetoksi-l-(3,4-metyleenidioksife- 6 94241 netyyli)piperidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä Ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, 5 että A) kaavan R1°—O (II) 10 mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on QCH2CH2R (III), jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on Cl, Br, I tai metaani-15 sulfonyylioksi, tai B) kaavan
R10-i^^N-COCH^R
| 2 (IV) 20 mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa kaavassa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään epäorgaanisella pelkistysaineella, tai 25 C) kaavan
HO-f^^-CH-jCH^R
1 1 (VI) 30 : mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^' jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q' on Cl tai Br, tai 35 D) kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)- muodon valmistamiseksi, jossa R on « 7 94241 j3-5 · Ö~rS tai Ό 5 joissa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan λ—(II) yhdisteen (3R,S)- ta (3R)-muoto, jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on RCH»CH2, jossa R tarkoittaa samaa 15 kuin edellä, mahdollisesti happaman tai emäksisen katalyytin läsnäollessa, tai E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muodon valmistamiseksi, jossa R on 20 _
Fl ^s/sconh2 25 (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa R on ^ ^ , saatetaan reagoimaan ensin vahvan emäksen ja sitten hiilidioksidin kanssa kaavan (1) 30 mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muodon saamiseksi, jossa R on Jf ? ja ΧΌ0Η (ii) näin valmistetusta karboksiyhdisteestä muodos-35 tetaan aktiivinen esteri tai imidatsolidijohdannainen, minkä jälkeen seuraa käsittely ammoniakin kanssa; « 8 94241 minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: a) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -C02(C1.4-alkyyli), mainittu esteriryhmä pelkiste- 5 tään ryhmäksi -CH2OH; b) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee hydroksia, mainittu hydroksiryhmä muutetaan ryhmäksi -OCO(Cx.4-alkyyli) asyloimalla C1.4-alkanoyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanihappoanhydridin kanssa; 10 c) kun ainakin toinen Rz:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -COiCj.j-alkyyli), mainittu alkanoyyliryhmä pelkistetään ryhmäksi -CH(0H) (C^-alkyyli); d) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -COjiC^-alkyyli), mainittu esteriryhmä muutetaan 15 ryhmäksi -C0NR6R7 reaktiolla ammoniakin tai sopivan amiinin R6R7NH kanssa, jossa R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä; e) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee nitroa, mainittu nitroryhmä pelkistetään ryhmäksi -NH2; 20 f) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee aminoa, mainittu aminoryhmä muutetaan ryhmäksi -NHSO^C^-alkyyli) reaktiolla C^-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanisulfonihappoanhydridin kanssa; g) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee 25 ryhmää -(CH2)nNH2, jossa n on 0, 1 tai 2, mainittu ryhmä muutetaan ryhmäksi -(CH^NHCOiC^-alkyyli) reaktiolla C1.4-alkanoyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanihappo-anhydridin kanssa; h) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee 30 aminoa, mainittu aminoryhmä muutetaan ryhmäksi -NHS02NH2 : reaktiolla sulfamidin kanssa; • ♦ i) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee hydroksia, mainittu hydroksiryhmä muutetaan ryhmäksi C1.4-alkoksi reaktiolla vahvan emäksen kanssa, minkä jälkeen 35 seuraa käsittely C^-alkyylijodidin kanssa; • .
* β 94241 j) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -(CH2)nOH, jossa n on 0, 1 tai 2, mainittu ryhmä muutetaan ryhmäksi -(CH2)nOCONH(C1.4-alkyyli) reaktiolla C^-alkyyli-isosyanaatin kanssa; 5 k) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -CH20H, mainittu hydroksimetyyliryhmä muutetaan ryhmäksi -CH2NR8R9, jossa R8 ja R9 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, reaktiolla ensin tio-nyylikloridin ja sitten ammoniakin tai sopivan amiinin 10 R8R9NH kanssa; 1) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -C0CH3, mainittu asetyyliryhmä muutetaan ryhmäksi -C(OH)(CH3)2 reaktiolla joko metyylilitiumin tai metyyli-magnesiumbromidin, -kloridin tai - jodidin kanssa.
15 m) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee jodia, mainittu jodisubstituentti muutetaan ryhmäksi -C02-(C1.4-alkyyli) reaktiolla seoksen kanssa, jossa on hiilimonoksidia, emästä, C^-alkanolia ja palladium(II)katalyyt-tiä; 20 n) kun ainakin toinen Rz:sta ja R3:sta merkitsee syanoa, mainittu syanosubstituentti pelkistetään ryhmäksi -CH2NH2; o) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -(CH2)nNH2, jossa n on 0, 1 tai 2, mainittu ryhmä • : 25 muutetaan ryhmäksi - (CH2 )nNHC0NH( 1.4-alkyyli ) reaktiolla ♦ C1.4-alkyyli-isosyanaatin kanssa; p) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee C1.4-alkoksia, mainittu alkoksiryhmä muutetaan hydroksi-ryhmäksi käsittelemällä -aikaanitiolin kanssa vahvan 30 emäksen läsnäollessa; ja • q) kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Keksintö koskee myös välituotteina käytettäviä, kaavan I mukaisten yhdisteiden 3R,S- ja 3R-muotoja.
10 94241
RxO_^^^N-COCHjR (IV) 5 HO-N-CH2CH2R ’ (VI'), u jossa R Ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on 10 2-, 3- tai 4-C1.4-alkoksifenyyli.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esim. hydroklori-di-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaattibesylaatti-, sitraat-15 ti-, fumaraatti-, glukonaatti-, alktaatti-, maleaatti-, mesylaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat. Kattavamman farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen luettelon osalta katso, esimerkiksi, julkaisua Journal of Pharmaceutical Sciences, Voi. 66, No. 1, January 1977, sivut 1-19. Näi-20 tä suoloja voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan, esim. sekoittamalla vapaan emäksen liuosta ja happoa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, ja ottamalla happoadditio-suola talteen joko sakkana, tai haihduttamalla liuos kuiviin.
*. 25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytettäviä menetelmävaihtoehtoja selostetaan tarkemmin seuraavassa:
Tie A
Tämä on kuvattavissa seuraavasti: 30 •« r1°—0‘H + qch2ci,2r —*Yhd±steet (II) (III) 35 11 94241 R ja R1 ovat kaavan (I) osalta määriteltyjä ja Q on metaanisulfonyylioksi. Q on Cl, Br, J tai metaanisulfonyy-lioksi.
Reaktio suoritetaan ensisijaisesti happoakseptorin 5 kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, natriumvetykarbonaa-tin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, ja sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, enintään kiehumislämpötilassa. Reaktiolämpötilat 60 -120 °C ovat yleensä toivottavia ja reaktio on tarkoituk-10 senmukaisinta suorittaa kiehuttaen. Sopivin poistuva ryhmä on yleensä jodi, mutta koska lähtöaineet (III) ovat yleensä saatavissa sopivimmin klorideina tai bromideina, reaktio on usein sopivinta suorittaa käyttämällä yhdistettä (III) kloridina tai bromidina kuitenkin jodidin kuten nat-15 rium- tai kaliumjodidin läsnäollessa. Ensisijaisessa menetelmässä, yhdisteitä (II) ja (III), yhdisteen (III) ollessa bromidin tai kloridin muodossa, kiehutetaan yhdessä asetonitriilissä natriumkarbonaatin ja natrium jodidin läsnäollessa. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavan-20 omaiseen tapaan.
Lähtöaineen (II) 3R,S- tai 3R-muotoja on käytettävä sen mukaisesti halutaanko saada joko 3R;S- tai 3R-tuottei-ta.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan saada 25 tavanomaisin menetelmin kuten menetelmin, joita on selostettu valmistuksissa 1-7. Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Esimerkeissä käytettyjen uusien kaavan (III) mukaisten lähtöaineiden valmistus-30 ta selostetaan seuraavassa valmistusten osassa.
!. Tie B
Tämä tie on kuvattavissa seuraavasti:
R*0-f^^N-COCHjR -Pelkistys ^ r1q -f^^N-CH^HjR
- (IV) (I) 12 94241 R ja R1 ovat kaavan (I) osalta määriteltyjä: tällöinkin on käytettävä sopivalla tavalla yhdisteen (IV) 3R,S- tai 3R-muotoa.
Pelkistys voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, 5 tyypillisesti käyttämällä epäorgaanista pelkistävää ainet ta kuten litiumaluminiumhydridiä, aluminiumhydridiä (A1H3 - valmistettu in situ litiumaluminiumhydridistä ja väkevästä rikkihaposta) tai diboraania sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai 10 dioksaanissa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti lämpötilan ollessa välillä 0 *C - huoneen lämpötila. Lämmitystä ei yleensä tarvita, joskin, haluttaessa, reaktio voidaan suorittaa enintään reaktioseoksen kiehumislämpötliassa. Jälleen tuote (I) voidaan eristään ja puhdistaa tavanomai-15 seen tapaan.
Kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita (3R,S- tai 3R-) voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, mukaan luettuina menetelmät, joita on selostettu seuraavissa Valmistuksissa (katso erityisesti valmistuksia 8 - 14).
20 Tie C
Tätä tietä voidaan kuvata seuraavasti:
R^' + HO-f---N-CH,CH2R -> RxO -N-CH.CH.R
(V) (VI) (I) R ja R1 ovat kaavan (I) osalta määriteltyjä ja Q' on Cl tai BR. Yhdisteen (V) ollessa kohtalaisen reaktiokykyi-30 nen, silloin reaktio tapahtuu loppuun huoneen lämpötilassa. Tarvittaessa, reaktioseos voidaan lämmittää enintään, sanokaamme, 160 °C:seen, reaktionopeuden kiihdyttämiseksi. Reaktio voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa, joskin eräissä tapauk-35 sissa, kuten esimerkissä 8(B), erillisen orgaanisen liuot-
• I
13 94241 timen läsnäolo on tarpeeton. Yhdiste (1) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisen tapaan.
Lähtöaineet (V) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan. Yhdisteitä 5 (VI) voidaan valmistaa tavalliseen tapaan, esim. menetelmin, joita on selostettu Valmistuksissa 15 ja 16. Jälleen lähtöaineen (VI) 3R,S- tai 3R-muotoa on käytettävä sen mukaisesti halutaanko yhdisteen (I) 3R,S- tai 3R-muotoa.
Tie O
10 Tämä tie on käyttökelpoinen yhdisteiden valmista miseksi, joissa R on 2- tai 4- pyridyyli tai pyratsinyyli ja on esitettävissä seuraavasti: 15 R^O —+ CH2"CH r1°r5 tai R1 ja R5 ovat kaavan (I) osalta määriteltyjä. Vi- 25 nyyliryhmän on ilmeisesti oltava sitoutuneena pyridiini-renkaan 2- tai 4-asemaan.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämmittämällä enintään 160 °C:seen, ensisijaisesti välillä 80 - 140 eC, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1-butanolissa.
30 Emäksisen (ensisijaisesti vahvan emäksen, joka liukenee ^ orgaaniseen liuottimeen kuten N-bentsyylitrimetyyliammo- niumhydroksidi ["Triton B" -kauppanimi]) tai happamen (ensisijaisesti C^-alkaanihapon) katalyytin käyttö on hyödyllistä. Ensisijainen menetelmä on kiehuttaa reagensseja 35 orgaanisessa liuottimessa emäksisen katalyytin kuten "Triton B":n läsnäollessa.
14 94241
Tie E
_____ (valmistettu esim. tietä A) RJ0 - 5 (i) vahva emäs, esim.
n-BuLi
(ii) C02 V
10 Rl0 -—ls.sjL COOK
(iii) "aktivoidun esterin" tai imidatsolidi-johdannaisen muo- 15 dostaminen, esim.
käyttämällä 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia 20 V (iv) NH3
^0 -r^^U-CH.CH, —’L rJL C0NH
.· 25 r1 on kaavan (I) osalta määritelty.
Eräät kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on substituoitu fenyyliryhmä, voidaan muuttaa muiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi seuraavalla tavalla: (a) Fenyyliryhmässä oleva -COjiCj^-alkyyliJ-subs-30 tituentti voidaan pelkistää ryhmäksi -CH20H. Sopivin pel- kistysaine on litiumaluminiumhydridi. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim.
eetterissä, lämpötilan ollessa välillä 0 °C - huoneen lämpötila. Lähtöainetta on yleensä mukavinta käyttää metyy-35 liesterinsä muodossa.
15 94241 (b) Fenyyliryhmässä oleva hydroksi-substituenttl voidaan muuttaa ryhmäksi -OCOiC^-alkyyli) asyloimalla käyttämällä C1.4-alkanoyylikloridia tai -bromidia tai C1.4-alkaanihappoanhydridiä. Happoakseptorin läsnäolo on 5 suositeltava. Reaktio suoritetaan tyypillisesti noin huoneen lämpötilassa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dioksaanissa.
(c) Fenyyliryhmässä oleva -COiC^-alkyyliJ-sub-stituentti voidaan pelkistää kaavan -CH(OH)(C1.3-alkyyli) 10 mukaiseksi substituentiksi. Sopivia pelkistysaineita ovat natriumboorihydridi ja litiumaluminiumhydridi. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilan ollessa välillä 0 °C - huoneen lämpötila sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim., metanolissa. Natriumboorihydridi on ensisijainen 15 pelkistysaine.
(d) -COjiC^-alkyyli )-substituentti, ensisijaisesti -C02CH3, voidaan muuttaa ryhmäksi -CONR6R7 antamalla reaktion tapahtua ammoniakin tai sopivan amiinin R6R7NH kanssa. Kun R6 ja R7 ovat kumpikin H, tarkoituksenmukaisinta on 20 yleensä käyttää vesipitoista ammoniakkia (0,880), vaikkakin reaktio voidaan suorittaa käyttämällä ammoniakkia orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa, tai pelkkää ammoniakkia pommissa. Reaktio metyyliamiinin kanssa on mukavinta suorittaa etanolissa. Vaikkakin eräis-• 25 sä tapauksissa reaktio voi edistyä tyydyttävällä nopeudel la huoneen lämpötilassa, lämmittäminen enintään 120 °C:seen, ensisijaisesti 60 - 100 eC:seen, on yleensä välttämätöntä. Haihtuvien amiinien yhteydessä reaktio on paras suorittaa pommissa.
30 (e) Fenyyliryhmässä oleva nitro-substituentti voi daan pelkistää aminoksi tavanomaisin tavoin. Ensisijainen pelkistysaine on stannokloridi-dihydraatti ja reaktio suoritetaan tyypillisesti orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa kiehuttaen.
35 (f) Fenyyliryhmässä oleva aminosubstituentti voi daan muuttaa ryhmäksi -NHSOjiC^-alkyyli) antamalla reak- 16 94241 tlon tapahtua C^-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanisulfonlhappo-anhydridin kanssa. Ensisijaisesti läsnä on happoakseptoria kuten pyridilniä, trietyy-liamiini, natriumvetykarbonaattia tai natrium- tai kalium-5 karbonaattia. Usein on tarkoituksenmukaisinta, erityisesti käytettäessä sulfonyylikloridia, suorittaa reaktio pyri-diinissä, pyridiinin toimiessa sekä liuottimena että hapon sitojana. Lämmittäminen ei ole tavallisesti välttämätöntä; normaalisti reaktio tapahtuu tyydyttävällä nopeudella huo-10 neen lämpötilassa.
(g) Kaavan -(CH2)nNH2 mukainen substituentti, jossa n on 0, 1 tai 2, voidaan muuttaa ryhmäksi -(CH2)nNHC0-(Cj^-alkyyli) antamalla reaktion tapahtua C1.4-alkanoyyli-kloridin tai -bromidin tai C^-alkaanihappoanhydridin kans- 15 sa. Reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin (f) edellä. Etikkahappoanhydridin käyttö etyyliasetaatti/vesi-seoksessa natriumvetykarbonaatin ollessa hapon sitojana, on ensisijainen reaktion suoritusmuoto.
(h) Fenyyliryhmässä oleva amino-substituentti voi-20 daan myös muuttaa sulfamoyyliksi antamalla reaktion tapahtua sulfamidin kanssa, tyypillisesti kiehuttamalla orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa.
(i) Hydroksisubstituentti voidaan muuttaa C^-al-koksi antamalla reaktion tapahtua ensin vahvan emäksi ku- • 25 ten natriumhydridin kanssa, ja antamalla reaktion tapahtua sen jälkeen C^-alkyylijodidin kanssa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa.
(j) Kaavan -(CH2)n0H mukainen hydroksisubstituent-30 ti, jossa n on 0, 1 tai 2, voidaan muuttaa ryhmäksi • -(CH2)n OCONH( Cj_4-alkyyli) antamalla reaktion tapahtua C^-alkyyli-isosyanaatin kanssa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa liuottimessa kuten metyleenikloridissa.
35 (k) Fenyyliryhmässä oleva hydroksimetyylisubsti- tuentti voidaan muuttaa ryhmäksi -CH2NR8R9, jossa R8 ja R9 17 94241 kumpikin on itsenäisesti H tai C^-alkyyli, antamalla reaktion tapahtua ensin tionyylikloridin kanssa ja sitten ammoniakin tai sopivan amiinin R8R9NH kanssa. Reaktio tionyylikloridin kanssa suoritetaan tyypillisesti lämmittä-5 mällä, ensisijaisesti kiehuttamalla, liuottimessa kuten metyleenikloridissa. Reaktio ammoniakin tai amiinin kanssa suoritetaan tyypillisesti noin huoneen lämpötilassa liuottimessa kuten etanolissa.
(1) Asetyylisubstituentti voidaan muuttaa ryhmäksi 10 -C(OH)(CH3)2 antamalla reaktion tapahtua metyylilitiumin, metyylimagnesiumbromidin, metyylimagnesiumjodidin tai me-tyylimagnesiumkloridin kanssa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti liuottimessa kuten eetterissä lämpötilan ollessa välillä 0 °C -huoneen lämpötila.
15 (m) Jodisubstituentti voidaan muuttaa Cx_4-alkok- sikarbonyyliksi, tyypillisesti noin huoneen lämpötilassa, antamalla reaktion tapahtua hiilimonoksidin kanssa Cj_4-alkanolissa, jossa on emästä [esim. kaliumkarbonaattia] ja palladium(II)-katalyyttiä [esim. bis(trifenyylifosfiini)-20 palladium(II)kloridia].
(n) Fenyyliryhmässä oleva syaanosubstituentti voidaan pelkistää aminometyyliksi, tyypillisesti hydraamalla katalyyttisesti, esim. käyttämällä yhdistelmää H2/Pd/C etanolissa, jossa on pieni määrä väkevää kloorivetyhappoa.
25 (o) Kaavan -(CH2)nNH2 mukainen substituentti, jossa n on 0, 1 tai 2, voidaan muuttaa kaavan - (CH2 )nNHC0NH-(C1.4-alkyyli) mukaiseksi substituentiksi antamalla reaktion tapahtua C^-alkyyli-isosyanaatin kanssa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa 30 liuottimessa kuten metyleenikloridissa. Ja (p) C^-alkok- : sisubstituentti, ensisijaisesti metoksi, voidaan muuttaa hydroksiksi käsittelemällä C^-alkaanitiolin kanssa vahvan emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti kiehuttamalla reagensseja sopi-35 vassa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa. Butaani-tioli on ensisijainen tioli.
18 94241
Yhdisteiden selektiivisyys muskariinireseptori-antagonisteina voidaan määrittää seuraavasti.
Urosmarsut tapetaan ja poistetaan sykkyräsuoli, henkitorvi, rakko ja oikea eteinen ja suspendoidaan fysio-5 logiseen suolaliuokseen lepojännityksen ollessa 1 g 32 °C:ssa, tuulettamalla seoksella, jossa on 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Sykkyräsuolen, rakon ja henkitorven kontraktiot tallennetaan käyttämällä isotonista (sykkyräsuoli) tai isometristä siirtojärjestelmää (rakko ja henkitorvi). 10 Spontaanisesti sykkivän oikean eteisen kontraktiotaajuus saadaan isometrisesti tallennetuista kontraktioista.
Annos-reaktio-käyrät joko asetyylikoliinin (sykkyräsuoli) tai karbakolin osalta (keuhkoputki, rakko ja oikea eteinen) määritetään käyttämällä 1-5 minuutin kon-15 taktiaikaa kunkin vaikuttavan aineen annoksen osalta kunnes saavutetaan maksimireaktio. Elinkylpy lasketaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, joka sisältää koeyhdisteen alhaisimman annoksen. Koeyhdis-teen annetaan tasapainottua kudoksen kanssa 20 minuuttia 20 ja uusitaan vaikuttavan aineen annos-reaktio-käyrä kunnes maksimireaktio on saavutettu. Elinkylpy lasketaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, jossa koeyhdisteen konsentraatio on toinen ja toistetaan edellämainittu menettely. Kunkin kudoksen osalta arvioidaan tyy-'· 25 pillisesti koeyhdisteen neljän kosentraation vaikutus.
Määritetään koeyhdisteen konsentraatio, joka saa aikaan vaikuttavan aineen kosentraation kaksinkertaistumisen alkuperäisen reaktion aiheuttamiseksi (pA2-arvo -Arun-lakshana and Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 -30 58). Käyttämällä edellä esitettyä analyyttista menetelmää : määritetään kudoksen selektiivisyys muskariinireseptorian- tagonistien suhteen.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset, jotka on saatu käyttämällä edellä kuvattuja koemenetelmiä ja 35 jäljempänä esitetyissä esimerkeissä valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä.
19 94241
Taulukko
Esimerkki no. PA2 (sykkyräsuoli) PA2 (eteinen) [Agonisti = [Agonisti = 5 asetyylikoliini] karbakoli] 1 8,7 7,3 16 * 8,3 6,8
21 8,1 NT
10 22 7,7 6,5 29 8,3 7,2
31 7,8 NT
32 9,2 7,1 35 9,4 8,3 15 36 8,8 7,5 38 8,1 7,6 39 8,0 6,6 41 8,3 6,4 42 8,0 6,6 20 45 8,9 7,6 49 8,9 7,3 53 9,1 <6,5
54 7,0 NT
55 7,8 NT
·. 25 56 7,3 NT
57 9,2 7,7 58 8,8 7,5
59 8,1 NT
61 9,0 6,9 30 63 8,7 7,9 64 8,3 7,9 83 8,3 7,3
84 7,3 NT
85 8,5 6,5 35 89 8,6 6,5 NT = ei tutkittu * = ei kaavan I mukainen 20 94241
Aktiivisuus vaikuttavalla aineella indusoitua keuhkoputken kuristumaa, suolen tai rakon supistuvuutta vastaan verrattuna sydämen sykintä nopeuden muutoksiin määritetään nukutetulla koiralla. Vaikutus suun kautta annet-5 tuna arvioidaan tajuissaan olevassa koirassa määrittämällä yhdisteen vaikutukset, esimerkiksi, sydämen sykintänopeu-teen, silmäterän läpimittaan ja suolen liikkuvuuteen.
Yhdisteen yhtymistaipumus toisiin koliinivaikutuk-sellisiin kohtiin arvioidaan hiiressä joko laskimonsisäi-10 sen tai vatsaontelonsisäisen annon jälkeen. Täten määritetään annos, joka aiheuttaa silmäterän koon kaksinkertaistumisen samoin kuin annos ehkäisemään 50 % syljeneritys- ja vapinareaktioita laskimonsisäisen oksotremoriinin suhteen.
15 Ihmiselle sairauksien parantamis- tai ennaltaehkäi- sykäsittelyssä, jotka sairaudet ovat yhteydessä sileän lihaston muuttuneeseen liikkuvuuteen ja/tai jänteyteen, kuten ärtyneen suolioireiston, umpipussisairauden, tahattoman virtsaamisen, ruokatorvikouristuksen ja koonisen 20 tukkeavan hengitystie-sairauden yhteydessä, suun kautta annettavat yhdisteiden annokset ovat yleensä rajoissa 3,5 - 350 mg päivittäin aikuiselle keskiarvopotilaalle (70 kg). Täten tyypilliselle aikuispotilaalle tarkoitetut, yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät tyypillisesti 25 1 - 250 mg aktiivista yhdistettä, sopivassa farmaseutti sesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantajassa annettavaksi yhtenä tai useana annoksena, kerran tai useita kertoja päivässä. Laskimonsisäisesti annettavat annokset ovat tyypillisesti rajoissa 0,35 - 35 mg yhtä annosta koh-30 den tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää todellisen annostuksen, joka on sopivin yksityiselle potilaalle ja vaihtelee tietyn potilaan iästä, painosta ja reaktiosta riippuen. Edellä mainitut annokset ovat esimerkkejä kes-kiarvotapauksesta, mutta, tietenkin, voi esiintyä yksilöl-35 lisiä tapauksia, joissa suuremmat tai alhaisemmat annos- 21 94241 rajat ovat suotavia, ja sellaiset sisältyvät tämän keksinnön puitteisiin.
Ihmisten käyttöön kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa pelkkänä, mutta yleensä niitä annetaan seok-5 sena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotie ja standardin mukainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi, niitä voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia apuaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina 10 tai munien muodossa joko pelkkänä tai seoksena apuaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät mauste- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida pa-renteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten 15 niitä voidaan parhaiten käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi, riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Seuraavat esimerkit, joissa kalkki lämpötilat ovat 20 Celsius-asteita, valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
(3R,S)-difenyylimetoksi-1-(3,4-metyleenidioksifen-etyyli)piperidllni Menetelmä A
·. 25 f^Y°x
Ph2CH0 -^^-COCH2-t^^L0/CH2 30 LiAlH
4 y 35 Ph2CH0 22 94241
Liuos, jossa oli (3,S)-difenyylimetoksi-l-(3,4-me--tyleenidioksifenyyliasetyyli)piperidiiniä (1,08 g) (katso valmistusta 8) tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tiputtamalla 10 minuutin aikana sekoitettuun, jäissä jääh-5 dytettyyn suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (0,20 g) tetrahydrofuraanissa (15 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, reaktio katkaistiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta kunnes muodostui valkeata sakkaa, ja sitten suodatettiin. 10 Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kro-matografioimalla piidioksidilla käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä 15 (0,54 g, 52 %), jossa oli 0,25 mooliekvivalenttia vettä.
Analyysi, %:
Saatu: C, 77,2; H, 7,2; N, 3,3; C27H29N03; 0,25 H20 edellyttää: C, 77,2; H, 7,0; N, 3,3.
20 Menetelmä B:
Ph.CHO—I^H-H BrCH,CH,-Ti^\r^0\ ! u * tj>.
• 25
Na2C03/NaI
30 PV»°-Q-™2C»2^^H2
Seosta, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksipiperidii-niä (2,67 g) (katso valmistusta 1), 3,4-metyleenidioksi-35 fenetyylibromidia (2,29 g) (katso valmistusta 20), nat- 23 94241 rlumkarbonaattia (2,10 g) ja natriumjodidia (0,25 g) asetoni triilissä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 68 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin 5 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (50 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 -5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaalean-10 keltaisena öljynä (3,20 g, 77 %), jonka spektriarvot olivat identtiset tuotteen arvojen kanssa, jota saatiin menetelmällä A.
*H nmr (CDCL3): 6 = 7,22 - 7,65 (10H, m); 6,71 - 7,80 (3H, m); 5,93 (2H, s), 5,58 (1H, s), 3,52 - 3,64 (1H, 15 m); 3,13 (1H, dd, J - 6 ja 2Hz), 2,54 - 2,85 (5H, m) ja 1,30 - 2,17 (6H, m).
Esimerkit 2-7
Seuraavat yhdisteet (R,S-muodot) valmistettiin pelkistämällä sopivia (3R,S)lähtöaineita litiumaluminiumhyd-20 ridillä kuten on selostettu esimerkissä 1, menetelmässä A. Kaikki yhdisteet saatiin värittöminä öljyinä ja luonnehdittiin sellaisinaan.
Esimerkki 2 luonnehdittiin arvoilla *H nmr; (CDC13); δ 7,2 - 7,5 (10 H, m); 6,60 - 6,88 (3H, m); 5,60 (1H, s); : 25 4,24 (4H, s); 3,52 - 3,65 (1H, m); 3,909 (1H, d, J - 6
Hz); 2,54 - 2,88 (5H, m) ja 1,25 - 2,15 (6H, m).
Ph.CHO N-C0CH R LiAlH. Ph-CHO —N-CH,CH,R
30 U -^ « (R,S-muoto) (R,S-muoto)
Piperidiini-lähtöaineita on selostettu valmistuk-35 sissa 9-14.
24 94241 «ϊ
ID
V) Ifl •H H /> *-s. ^ /—s
3 H H N ^ ^ N sf ΙΛ « «N N
H S *H λ m ·% a »· f> « 0* »« m 3 O n n fnr^mnoci n n -; s is a >iw S «» ·« ie in r*. o. n n «oio ® I ^ ·* ·» ^ Λ M #k n ^ A # •H 9 W <d O«o r-~ όό r~~ ai H s <3 -3 3 ft
M -MB
+> +» ®
« -H H
£.. 'S- ·* oo m o -i oo oo <ni r>i «o 9 S S «'»f» <-h *-· «oio o> o oo oo 22 S ?! **» r- oo oo r~ r^oo r- r~ “ 2 tJ ^ %·✓ S/ w "· o m 3 =¾ I 1 1 1 1 ? 1 on S 2 <d - «j «e <e
m5n S S *> <d «U
eoS1 S* 9< S' ft ft 5 2 s S 5 p id <d g g ► > fc* > t> > 3 Q 4 Q $ p 9
•H
^ ^ M 'ί «O Ό 0) 4) f" W 0 <1
: —I_I_i_ i l I
94241 25
Esimerkki 8 (3R,S) -dif enyylimetoksi-1- (3-metoksifenetyyli )pl- peridiini
Menetelmä A
^3
Ph^CHO —^^N-H + BrCH2CH2H^y 10 Na2C03, OCH.
* Νβ1 —/ 3
PhjCHO ^ 15 Tätä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 1, menetelmässä B käyttämällä 3-metoksifenetyylibromidia 3,4-metyleenidioksifenetyylibromidin asemesta. Otsikon 20 yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (1,37 g, 68 %). Analyysi, %:
Saatu: C, 80,5; H, 7,8? N, 3,3; C27H31N02 edellyttaä: c' 80,8? H, 7,8; N, 3,5.
Menetelmä B
25 ί; /-C3
PhjjCHBr + HO —j^^-CH2CH2~^ y t
Ph-CHO —fN-CH-CH- J( \ * 26 94241
Perusteellista seosta, jossa oli (3R,S)-hydroksi-l-(3-metoksifenetyyli)-piperidiiniä (1,00 g) (katso valmistusta 16) ja bromidimetaania (0,95 g), lämmitettiin 140 °C:ssa tunnin ajan, annettiin jäähdytä huoneen lämpö-5 tilaan, liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin 10 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin kromatogra-froimalla piidioksidilla (10 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettiin ja 10 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömän öljynä (0,45 g, 27 %), jonka spektriarvot olivat identtiset menetelmällä A saadun aineen arvojen kanssa.
^-nmr (CDC13): 6 = 7,14 - 7,44 (UH, m); 6,72 -15 6,90 (3H, m); 5,59 (1H, s); 3,80 (3H, s); 3,50 - 3,63 (2H, m); 3,15 (1H, dd, J - 6 ja 2 Hz); 2,58 - 2,86 (5H, m) ja 1,27 - 2,16 (8H, m).
Esimerkit 9-25
Seuraavia yhdisteitä (R,S-muotoja) valmistettiin 20 antamalla (3R,S)-difenyylimetoksipiperidiinin reagoida sopivan alkylointiaineen kanssa kuten on selostettu esimerkissä 1, menetelmässä B. Alkylointiaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä on selostettu valmistuksissa 24, 25 ja 27. Kaikkia yhdisteitä saatiin värittöminä : 75 öljyinä ja luonnehdittiin sellaisenaan ellei toisin ole mainittu.
Esimerkit 17 ja 23 luonnehdittiin 1H-nmr;n avulla:
Esimerkki 17 (CDC13): δ = 7,99 (2H, d, J = 8 Hz); 7,22 - 7,46 (12 H, m); 5,58 (1H, s); 3,96 (3H, s); 3,52 -30 3,62 (1H, m); 3,10 (1H, d, J = 6 Hz); 2,60 - 2,90 (5H, m) ja 1,25 - 2,20 (6H, m).
Esimerkki 23 (CDC13): 6 - 6,98 - 7,63 (14H, m); 5,60 (1H, s); 3,52 - 3,64 (1H, m); 3,10 (1H, d, J = 6 Hz); 2,56 - 2,80 (5H, m) ja 1,26 - 2,18 (6H, m).
35 4 27 94241
Ph2CH° + QCH2CH2R
5 Na^CO^ ,
Nai Ύ
Ph CHO —f^^N-CH.CH.R
Xj 10 28 94241 «ί w w Ή 3 /n /n y-v /—n /«-v H ^ 00 *n <N V> n CO f"· O N K ^ g!S ^ ·* r h #» « *· ·* n #« a m N N Π n V0V0 s£ VO s V0 n n
-P
o •H C 0) ftf
>i 00 t*" 00 fs QO 00 θ'» 00 VO 00 N N
PiPSC * m *m n «» «n «* «» «» «* «« #» Ή <ΰ ΙΟ ΙΛ N N ^o vO v0 \0 vO s rs (O tn
SU
•p 0) <u ^ f*^0O 00 On vO vO O vO O «si PO — 0* 9S «* r* Λ M *··» H rs
2J <-ίγν| f*- r·^ n cm tn m ^ m OO
J; vO vo rs n rs h* s rs n n cooo S/ S/ W S»/ Sm' Sm"
3 O
p <n p mow w «n m •h «g ή «o «g mj no to O O 6 I B G e B I Hö
ΛΡ δ 00 (1) <0 S 0) Q
<U O O (1) 5 3 lOr-tid n) nj m ob 5 m ia ia ia ia 2 · a cu cu a ia 3 ja m «'«o ia cu •J > m > >i> > Jo O' rJ ri 1-1 ^ p p o cj o ea ea co i i | rvi <ni r X r O 2 i *· ' b Ö’ $ <3 § § i i
• I
*--1-------------
H
•HP0' 2 *-J ! ΓΊ η 'T
no M ^ -· J ^ ω G <1 - — - I . ... ,. i .. _ I i | | 29 94241 15 w w
•H
0 /—s y·—s. /—v
f—| VO C^l 00 C"J ^3* <s3* m vO VO
δ *2J ^ A a «· # Λ #» #* λ · mm <r m mm vo mm p M.
o E
^5 c m n) i >i \C Ό ITI O' 3B SO Ό Ό UI -S’ u"> SP 5E »·» r> * H ' ·> * r ~r.
rH 0) r->. r» Ό Ό 1 id (0 id g-H P — i? P q id
P *H ·—I
0> · Ό rH
« Ä Id M Γ'.Γ'. ό o 0) esi m o fM <—ι Ό O O ^ #· ^ n CO «s #» n ^ >« ^
<U O' O' r"i sr G tn i—i >—I cm cm O O
H r^r~ oo co OP eooo r» i-» oooo — v— 3 <d >—· w -—' .
— - —. - , - I — ------ r
O
P o o p (n m o •rj lid M m tl) 5 H B ^ Ό o g im m; Md Md <h '-s ή x:p fco E E 6 Ei Et
<1)0 OO) Oi 0) 0) 'Ö* 0) CD
S 3 X iH m
OB id id id id idt-iititH
O id m id oi o <d 3 3 ft O ft C., Oi & ή & n m id - id id id idOiidOi > o > > > > m > U) C* O μ μ μ ,-ι μ eo co eo co u eo ________ 1 > 1 "I 1— " .......
I i I
0) I
X <u (M Σ o _ O O * O * " * o u s <d
E
• H
.: i c ----------rd
I 1 P
tO
tO
rt } j λ; •S ! * 1
Ι·*ιη ’νθ r» 0O <3\ O -rH
‘55 o -· i ^ ί ^ -· ί N W
w B ! -k , i I I I 1 i 30 94241 ti
W
V) δ Ä «#* η" n n . - - - "
M
y
s Q
H δ e ht * ~ · * H® ^ « » -
Iti tn r-r^ r^- K. vovo c h , y itj
< y C -H
y ή >—t oi *o «j 0) λ y e> n <e os oi o _ _ ^ _ O u »· ** <r · CM 9\ O 00 e» in %o o o 2 y ' * H co oo O iti :» £ S2 — v_. ci a u f·* r> oo co J — w w 0 y y
•H
ti o to to to to to C y Mj Nti »ti HQ Nti
SS 0 β β B B
C o ai ti ai ti ti
Ö B
0 «ti <0 iti «ti Iti C «0 iti IB Iti iti •J Oi Di Di Di Oi <0 iti iti iti iti > > > > > Q» (j t, i, y <-< « « £ « ° *---------------1-__ « - QQdlQtQ* • ‘ \ • * j . -3 1 <X, H CM p<% H H CM is! £j ‘ "f. «o 0) tl > CM fs| ; ω b i i 1 1_|___ 31 94241
Esimerkki 26 (3R, S )-dl (4-fluorifenyyli )metoksi-l-( 3,4-metyleeni-dioksifenetyyli)piperidiini < F^~^)2CH0~^^N"H + Br°H2cH>bH2
Na2C03/NaI
10 ( ^)2c«^Q»-oh2ch2-Q^CH2 15 Tätä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 1, menetelmässä B käyttämällä (3R,S)-di(4-fluorifenyyli)-metoksipiperidiiniä (katso valmistusta 2) (3R,S)-difenyy-limetoksipiperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin 20 värittömänä öljynä (0,70 g), 78 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 72,4; H, 6,2; N, 3,0; C27H27F2N03 edellyttää: c> 71,8; H, 6,0; N, 3,1.
Esimerkki 27 25 1-[2-(bentsodloksan-6-yyli)etyyli]-(3R,S)-dl(4- fluorifenyyli)metoksiplperidlini
30 ' + BrCH2CH2J^jO
I N*2C03/S«I
32 94241 Tätä valmistettiin antamalla (3R,S)-di(4-fluorife-nyyli)metoksipiperidiinin (katso valmistusta 2) ja 6-(2-bromietyyli)bentsodioksaanin (katso valmistusta 23) reagoida menetelmän mukaisesti, jota on selostettu esimerkis-5 sä 1, menetelmässä B. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä, joka luonnehdittiin hydraattina (0,44 g, 51 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 70,0; H, 6,3; N, 2,8; 10 C28H29F2N03*H20 edellyttää: C, 69,6; H, 6,4; N, 2,9.
Esimerkki 28 (3R)-di(4-fluorifenyyli^etoksi-l-tS-metokslfene-tyyli )piperidiini 15 aOMe 20 j^NajCO^/Nal 25 (F 2CH0 ^^-CH2CH2-^^^ Tätä valmistettiin menetelmällä, jota on selostettu 30 esimerkissä 1, menetelmässä B (3R)-di(4-fluorifenyyli)-metoksipiperidiinistä (katso valmistusta 3) ja 3-metoksi-·· fenetyylibromidista. Otsikon yhdistettä saatiin värittö mänä öljynä (0,33 g, 38 %).
Analyysi, %: 35 Saatu: C, 73,9; H, 6,6; N, 3,1; C27H29F2N02 edellyttÄÖ: C, 74,1; H, 6,6; N, 3,2.
5 33 94241
Esimerkki 29 (3R)~[(R, S)—1—(2-metyylifenyyll )-l-fenyyllmetoksi] - 1-(4-metyylifenetyyli)plperldllnl y [ + BrCH2CH2-^ >"Me
10 ^ °^nh W
O
Na2C03
Nai 15 ^ ^ CH3 CH^-y He 20 kj Tätä valmistettiin menetelmällä, jota on selostettu 25 esimerkissä 1, menetelmässä B (3R)-[(R,S)-l-(2-metyylife-nyyli)-l-fenyylimetoksi]piperidiinistä (katso valmistusta 4) ja 4-metyylifenetyylibromidista. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä (0,51 g, 70 %), [a]25 + 19,7° (c 1,16 metanolissa).
30 Analyysi, %:
Saatu: C, 84,1; H, 8,6; N, 3,5; C28H33NO edellyttää: C' 84'2? H' 8'3; N' 3,5.
34 94241
Esimerkki 30 (3R)—[!—(2-tert-butyyllfenyyli)-l~fenyylimetoksi]- l-(4-metoksifenetyyli)piperldiini; diastereomeerlt A 1a B 5 /r~\ in T ' + BrCH-CH-—(f N>-0Me 10 2 2 \_Γ (R)f ί*
NaHCOj
KI
V
15 -O0"'
20 ®T I
25
Seosta, jossa oli (3R)-[(R,S)-l-(2-tert-butyylife-nyyli)-l-fenyyllmetoksl]piperidlinlä (katso valmistusta 5) (420 mg), 4-metoksifenetyylibromidia (228 mg), kalium-jodldla (108 mg) ja natriumvetykarbonaattia (169 mg) ase- 30 tonitriilissä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistet-: tiin kromatografioimalla piidioksidilla (10 g) käyttämällä eluenttina dikloorimetaania, jossa oli 0 - 4 % metanolia. Ensimmäiset tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 35 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
35 94241 diastereomeeria A, värittömänä kiinteänä aineena (300 mg, 50 %), sp. 117 *C.
Analyysi, %:
Saatu: C, 81,3; H, 8,9; N, 2,9; 5 C31H39N02 edellYttÄä: c» 81,4; H, 8,6; N, 3,1.
Eluoitaessa edelleen, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen, saatiin otsikon yhdistettä, diastereomeeria B, värittömänä kiinteänä aineena (253 mg, 43 %), sp. 108 - 113 eC.
10 Analyysi, %:
Saatu: C, 79,8; H, 8,9; N, 2,7; C31H39N02*0'5 »2° edellyttää: C, 79,8; H, 8,6; H, 3,0.
Esimerkki 31 15 (3R,S)-[(llH)-6,ll-dihydrodibentso[b,e]tiepin-11- yylioksl]-l-(3-metoksifenetyyli)]piperidiini / S\ _/OCHj 20 /\ V I + BrCH2CH2 / 0— u
Na2C03/NaI
I 2 w/ 35 36 94241
Otsikon yhdistettä valmistettiin antamalla (3R,S)-[ (llH)-6, ll-dihydrodibentso[b,e] tiepin-ll-yylioksi]piperi-diini (katso valmistusta 6) ja 3-metoksifenetyylibromidin reagoida menetelmän mukaisesti, jota on selostettu esimer-5 kissä 1, menetelmässä B. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (0,12 g, 11 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 75,4; H, 6,8; N, 2,8; C28H31N02S edellyttää: c> 75,5; H, 7,0; N, 3,1.
10 Esimerkki 32 (3R)-difenyyllmetoksi-1-(3,4-metyleenldloksifenyy-li)piperidlini 15
Ph.CHO —+ BrCH.CH.— u (3R-muoto) 20
Ma.CO./Nai V 2 3 . (3R-muoto) f Tätä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 30 1, menetelmässä B käyttämällä (3R)-difenyylimetoksipiperi- diiniä {[a]p5 - -3,3e (c 1,5 etanolissa)} (katso valmistusta 7) (3R,S)-difenyylimetokslpiperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä kiinteänä aineena heksaanista uudelleen kiteyttämisen jälkeen (1,25 g, 35 78 %), sp. 52 - 55 eC, [a]^ + 22,5® (c 1,5 etanolissa).
* 37 94241
Analyysi, %:
Saatu: C, 78,5; H, 7,2; N, 3,3; C27H29N03 edellYttilä: cr 78,0; H, 7,0; N, 3,4.
Esimerkit 33 - 52 5 Seuraavia yhdisteitä valmistettiin antamalla (3R)- 25 difenyylimetoksipiperidiinin (katso valmistusta 7) [a]D -3,0* (c 1,5 etanolissa) reagoida sopivan alkylointiaineen kanssa kuten on selostettu esimerkissä 1, menetelmässä B. Alkylointlaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä 10 on selostettu valmistuksissa 21, 23, 29 ja 31. Yhdisteet luonnehdittiin vapaina emäksinä mainituissa muodoissa.
(R-muoto) Ph^HO-f^NH + QCH,CH,R
15 u
Na2C03/NaI
20 *
(R-muoto) Ph,CHO-f^^li-CH,CH,R
« 38 94241 A 1~""‘ I I ' I " —- I ' __1 Π3 S ^ “i _ Om in m vr so <m^· o\ <t> gz *“ - ·» ^ x x » x ^ mm mm mm mm *nv> <#> » p
- P
H > I m 3 _ 'f m to co «n«o s o\ n n
>1 <H S Λ«*»«Λχχ χ XX
3χ _μ (χ f'» ( t··» r^r~> rx r-s.
ri <3 5 w 5 -H
^ 4J
•P
Q) _, _ <D r. mm m oo M\o m o rsi m ^ P Λ w ^ ^ Λ Λ o S?® oo oo os σ' oo oo d) ^ ^ co oo oo oo r-. r-> vo vo
£-< ^ ^ S*" V-/ V
^ — ffl
n <d rö W
H www • r. Λ w w -π m * ·Η · *H ® »H e ) el 2 ^ fH oo o cs π5 ο <β
‘Γ2 * O · O · C · P · P
·* ricoc^ietoo) O' 4)
- ^ flj N Ij Cvl4J (N E i-I E
►* 4J 4J Q> Ϊ +0) + 0) + E + in — + in
p n (0 O (C
g “^ιη>ηΐΛΐοο«ηθ3) inotn •P N O « <N Q rp Q (NO - 'Λ cm 0 ' n ir·· J ' rH 1—1 i—I i *H r-^ Η ·ιΗ ^ ο il υ "o ^
1 _ « ·Η -H
I Ρ 00 P P
I -P v-> P P
P —i (β Ό •H I (0 K>
35 so P P
Ä in Ό *0 Ϊ r-( >1 £ x: Λ £ >1 >1 >1 ·Η >1 ·Η
0 -r-ι -n · ·η E ->—* tH
^ /H »—♦ Q| m qj »H d) P i0 ·0 <fl i0 -C i0 Λ
V
Σ
O' p P P P
• I ® CO CO CQ c/5 1______?___ 0)
JJ «X
£ — £ n 1 /—1 O 3- O O 1 . 0 i-------—-------
-H
a; 1 a: „ •HP ~J »Λ so rx m a; <*1 η r*s on ! n
ω E I
: 1 • ------——----1__ 94241 39 (ö y-N /-v /*\ *—·» o'"*· w cm cm mm cm m so vö Ov >H 2 *S *\ ·» ·% ·* · Λ *> * 3 vovo mo mm mm cm m
r—I
c*> 3 ** m
- +J
••H 0 ? £ p- r» n cm \o ul σ\ <-» oo vo C S I *- - - - " " -- - vo vo r-~- r-- r~ p- r·^ co r-.
1¾ 5.3 4->
4J
o so m o>^ σ\ oo oo »-* vo m Φ O kt *" ·* m » ·» ·» Λ ^
Μ ΟΝΟΝ SO r-« sO Ό m nJ- r-l fH
0 vo vo r-v r*. r-» r^· oo oo oo oo Q) Sv' vw' E-t o 0
CM I CM I
• flj ♦ ITJ
Ο -P CM 4*4 c CM a) CM Q> 0) 0 E ~ E -- C -P + <0 + Ό ή u c- co oo co
4_) o) m co to m σ> m l ι I
O) -H N ο *·Η CM o - -H
o m ·—· Ο -Η —. ο ή V o V 0
Λ u C ö U C
_____I- i * 3 00 4-) a
4-) *“4 vO
*rj I r- * ^ O VO I o
^ ^ ^ CM
ω o -4 p. x 0 e ‘ £ >, >1' * 3 Λ Λ . . ·!—. -r-ι •J tt CO 0 -H -< >3 σ i0 Ό Ό ------1--- t t O Ή 1-1 —I U r-1
• CJ> to CJ CO CJ
* I
CM
s n z 41 oi z cm s x a x s o o o o o o o l ' 0 tj QÖ ^
I I
.__t_____
•H
M
1 M oo σ* o «-* cm
H M ί m m <f <T
w d>
w ε I
_1_i__________ 40 94241 *d *5 ^N r“s *-s *—s #^s 5_ Ό c\ o m o n m «t ^ ^ *^ps #»· «* ^ μ» ^ ό ό η η π η η η η η 0 dP W Ρ - O Ή > ϋίμ ΗΟ «OfnxosO ©σ\σ\*Η K- flj ΒΒ · % ·* Ä ·» «ν ·* ^ ^ ·* >,,. f~~ r-' r-~. ί~- i-^i'» r— vc c- oo 3 a* e w 5 £
P
21.. **o u·» *- oo σ> m <c ® O *> — «* ·* «> ·» « « «« * ' " OO N ¢0 N N VO VC <t “ oo oo n r> n r^r^eooo
Φ \^P s^s s^s V.X
E-i —- — _—__«_ __ rd id to to to to
I · -Η · -H
• Id · I -S· .H 0\ rH
C -a· 4J oo (d ·0·0 tuo · p o c <r e c P O' B rv.(D γη rd ch rd HP *-> ovi e . -p . -p
Ptu , m ~ . ^ + α)+ω
Gi-h +tNid , + r— <d O X in _ o to · u-iOto in «n in
fj O V w (SIQ »10 040 - NO
"? tH -H ·—’ r-l -H ·—J r—I --^ ' rH
^ u ο ϊ υ 0 ^ u ?ίυ *— — C C i_ _> ·_ w
H
3 -P
P -P
p td · «π •H rd O · Ό O P Ov X! P Ό · Ή
0)0 >i *0 rH
C 3 Λ Ό I
c C >1 ή «n >, >, Ο ·η E · · · ·η ·ο 3 rH 0) H O, 00 rH γΗ PI ·0 Λ to to Ή ·0 *0 —t ·. O' Ρ ρ rH Ρ ρ «o m υ η η
b b b b Q
•rH
x • ·*
ti) S 5 ^ J2 VO
ME -tr vt sr sr „ 94241 41 Ίΰ J2 rv /> ^ ^ m n n «o n m n H sr «o :ΤΕ #s rs «n «s 0 #s ·* ^ ^ n n tn ro en n en n n n 3 <*> w +j ' o >r| s tn U m cm ι^σ\ r-~ vo «o in <H vo ^ «jOd ·* · ·* *» *s « ·» ·\ ·* ^ vo « n n rs is r-*r^ vo m 3 « 2 tn
5 xJ
+J
31 fOON *$· .-I VO 00 f^s» O O' (1)0 r> «s ·%«» m »> «n #«» ·» «< % r-4 o <n en f^r*^ r-t *-( «m 0 r^r- oo oo oo oo vo \o d) w V_S V-/ E-» — -- - . ______________________ — rt tn s en. "
+J ^ rH
S s §
•H " rO
* . -P
e ω S 5fl - H * ^ £ - £ t t . ·
H
U
3 ti U Its
4J HS
>0 O
Λ -P >.
työ -G
C 0 >1 C E > >. m >, >, I-, 0 ^1-1 t-> cm -o -n r-t
>-l*i-l >—I >C
,3 Ό O O >0 >0
. O· P W μ M U
n m m m m f—( r—t 0’ Q y g 0 UI 5 ‘J O t-l fN| U ^ «n «n m 5 42 94241
Esimerkki 53 1 - (4 -asetoksi f enetyyll) - (3) -dif enyylimetokslpiperl- diini *-Cr*-0 CHjCOCl, 10 tetrabutyyliarnmoniumvety sulfaatti
NaOH.
V
Ph2CH0 O ococh3
Liuos, jossa oli asetyylikloridia 833 ml) dioksaa-20 nissa (5 ml), lisättiin tiputtamalla kolmenkymmenen minuutin kuluessa sekoitettuun seokseen, jossa oli (3R)-dife-nyylimetoksi-1- (4-hydroksifenetyyli)-piperidiiniä (150 mg) (katso esimerkkiä 35), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (2,7 mg) (faasinsiirto-katalyyttiä) ja jauhemaista nat-25 riumhydroksidia (50 mg) dioksaanissa (15 ml), ja seosta • sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä päivää, suodatet tiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kro-matografioimalla piidioksidilla (5 g) käyttämällä eluent-tina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopi-30 vat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (128 mg, 74 %, [a]p5 + 24,4* (c 0,775 metanolissa).
Analyysi, %:
Saatu: C, 78,3; H, 7,3; N, 3,5; 35 * C2qH31N03 edellyttää: C, 78,3; H, 7,3; N, 3,3.
5 43 9 4 2 41
Esimerkki 54 (3R,S)-difenyylimetoksi-l-[2-(4-pyridyyli)etyyli]- piperidiini
PhjCHO —j^^NH + CHj-CH -O 10 "Triton B"
V
PhjCHO -|^^tj-CH2CH2-^ \
Seosta, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksipiperidii-niä (534 mg) (katso valmistusta 1), 4-vinyylipyridiiniä 20 (630 mg) ja 40 %:sta N-bentsyylitrimetyyliammoniumhydrok- sidin ("Triton B" - kauppanimi) vesiliuosta (5 pisaraa) 1-butanolissa (20 ml), lämmitettiin kiehuttaen 70 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen ker-25 ros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla piidioksidilla (8 g) käyttämällä eluenttina me-tyleenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 30 saatiin otsikon yhdistettä vaaleanruskeana hartsina (310 mg, 42 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 80,3; H, 7,5; N, 7,8; C24H28N2° Venyttää: C, 80,6; H, 7,6; N, 7,5.
35 5 44 94241
Esimerkki 55 (3R,S)-dlfenyyllmetoksl-1-[2-(2-pyrldyyll)etyyli]-plperldllnl
Ph2CHO — I '’Triton B"
10 V
Ph2CH0 -j^^-CH2CT2~-^ 15 Tätä valmistettiin esimerkissä 54 selostetulla tavalla käyttämällä 2-vinyylipyridiiniä 4-vinyylipyridiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleanruskeana hart-20 sinä (240 mg, 32 %).
Analyysi, %:
Saatu C, 80,9; H, 7,6; N, 7,5; C25H28N2° edellyttää: C, 80,6; H, 7,6; N, 7,5.
Esimerkki 56 25 (3R,S)-dlfenyylimetoksi-l-[2-(2-pyratsinyyll)etyy- • 11]piperidlini
PhjCHO-f''^ HH +
30 V
"Triton B" Ψ ” Xj 1,2 45 94241 Tätä valmistettiin esimerkissä 54 selostetulla tavalla käyttämällä 2-vinyyilpyratsiinia 4-vinyylipyridiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleanruskeana hartsina (185 mg, 50 %).
5 Analyysi, %:
Saatu: C, 77,2; H, 7,5; N, 11,2; C24H27N3° edellyttaä: c' 77,2; H, 7,3; N, 11,2.
Esimerkki 57 (3R)-[(5H)-dibentso[a,d3syklohepten-5-yylloksi]-l-10 (4-metoksifenetyyli)plperidllni
Cl 20 25 ^-|^^-CH2CH2-^J>-OCH3
Liuosta, jossa oli 5-kloori-(5H)-dibentso[a,d]syk-30 lohepteeniä (0,49 g), [valmistettu klooraamalla kaupan olevaa 5-hydroksi-yhdistettä käyttämällä tionyylikloridia] ja (3R)-hydroksi-l-(4-metoksifenetyyli)piperidiiniä (katso valmistusta 15) (0,47 g) ([a]^ -3,0° (c 1,5 etanolissa)} metyleenikloridissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 neljä tuntia, pestiin 2-mol. natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin 46 94241 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (10 g) käyttämällä eluenttlna metyleeniklorldia, jossa oli 0-2 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja hauhdutet-5 tiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaalean-oranssin värisenä hartsina, joka luonnehdittiin hemihyd-raattina 8300 mg, 35 %), [a]^5 +17,4e (c 0,995 metanolis-sa).
Analyysi, %: 10 Saatu: C, 79,6; H, 7,2; N, 3,1; C29H31N02; °'5 »2° edellyttää: C, 80,1; H, 7,4; N, 3,2.
Esimerkki 58 (3R)-[( 5H)-10, ll-dihydrodibentso[a,d]syklohepten-15 5-yyli]-l-(4-metoksifenetyyli)piperidiini "0 -j^j-Cn2C"2 -^^)-0CB3
20 T I
l -fy0CH3 30 Tätä valmistettiin esimerkissä 57 selostetulla tavalla käyttämällä 5-kloori-(5H)-10,11-dihydrodibentso- [a,d]syklohepteeniä (kaupan olevaa) 5-kloori-(5H)-dibent-so[a,d]syklohepteenin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä, joka luonnehdittiin hemihydraattina 35 1 (491 mg, 58 %), [a]^ + 23,8“ (c 0,95 metanolissa).
47 94241
Analyysi, %:
Saatu: C, 79,7; H, 7,6; N, 3,2; C29H33N02; 0,5 H2° edellyttää: C, 79,8; H, 7,8; N, 3,2.
5 Esimerkki 59 (3R)-C(11H)-6,ll-dlhydrodibentso[b,e]tiepin-11-yylioksi]-1-(4-metoksifenetyyli)piperidiini 10 Övö _i_ och3 15
VK
20 cCö 0-j^^H-CH2CH2 OCH3 25 • Tätä valmistettiin esimerkissä 57 selostetulla tavalla käyttämällä l-kloori-(llH)-6,11-dihydrodibentso-30 [b,e]tiepiiniä (valmistettu klooraamalla kaupan olevaa 11-hydroksi-yhdistettä käyttämällä tionyylikloridia) 5-kloo-ri-(5H)-dibentso[a,d]syklohepteenin asemesta. Otsakkeen yhdistettä saatiin värittömänä öljynä, joka luonnehdittiin hemihydraattina (0,80 g, 90 %), [a]p5 + 18,6° (c 0,81 me-35 tanolissa).
« 94241 48
Analyysi, %:
Saatu: C, 74,0; H, 7,0; N, 2,9; C28H31N02S; °'5 »2° edellyttää: C, 74,0; H, 7,1; N, 3,1.
5 Esimerkki 60 (3R, S)-difenyyllmetoksi-l-(4-hydrokslmetyylifene-tyyll)piperldllnl
Ph2CH0 —-O- COOMe
LiAlH.
4 15 ^
ph2cHo -^^-cH2ra -{y° H20H
20
Liuos, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(4-me-toksikarbonyylifenetyyli)piperidiini (0,43 g) (katso esimerkkiä 17) eetterissä (5 ml), lisättiin tiputtamalla se-25 koitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (80 mg) eetterissä (10 ml),ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia, reaktio katkaistiin lisäämällä peräkkäin vettä (0,2 ml), 15 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta (0,2 ml) ja vettä (0,6 ml), ja suodatettiin. 30 Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (270 mg, 76 %), sp. 93 - 95 eC.
Analyysi, %:
Saatu: C, 80,2; H, 7,9; N, 3,3; 35 * C27H31N02 edellyttää: C, 80,8; H, 7,7; N, 3,5.
« « 49 94241
Esimerkki 61 (3R)-difenyylimetoksi-l-(4-hydrokslmetyylifenetyyli )piperidilnl Tätä valmistettiin esimerkissä 60 selostetulla ta-5 valla käyttämällä (3R)-difenyylimetoksi-l-(4-metoksikar-bonyylifenetyyli )piperidiiniä (katso esimerkkiä 44) (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(4-metoksikarbonyylifenetyyli)-piperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin, toluee-ni/petrolieetteri 60 - 80"-seoksesta uudelleen kiteyttä-10 misen jälkeen, värittömänä kiiteänä aineena (358 mg, 89 %), sp. 94,5 - 95", [a]^5 +26,3" (c 0,955 metanolissa).
Analyysi, %:
Saatu: C, 80,4; H, 7,8; N, 3,2; C27H31N02 edellyttää: C, 80,8; H, 7,7; N, 3,5.
15 Esimerkki 62 (3R,S)-difenyylimetoksi-l-[4-(1-hydroksietyyli)fe- netyyli]piperidilnl 20 Ph2CH0 -|^^-CH2CH2 —^ C0CH3
NaBH.
V 4 25 Ph2CH0 —|^%-CH2CH2--^ ^~CH(0H)CH3
Natriumboorihydridiä (40 mg) lisättiin sekoitettuun 30 liuokseen, jossa oli l-(4-asetyylifenetyyli)-(3R,S)-dife-nyylimetoksipiperidiiniä (250 mg) (katso esimerkkiä 18) • metanolissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö tilassa neljätoista tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaa-35 tiliä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (202 mg, 81 %).
bo 94241
Analyysi, %:
Saatu: C, 80,3; H, 8,1; N, 3,6; C28H33N02 edellyttää: C, 81,0; H, 7,9; N, 3,4.
Esimerkki 63 5 (3R)-difenyylimetoksi-l-[4-(1-hydroksletyyli)fene- tyyli]piperidiini Tätä valmistettiin esimerkissä 62 selostetulla tavalla käyttämällä l-(4-asetyylifenetyyli)-(3R)-difenyyli-metoksipiperidiiniä (katso esimerkkiä 42) l-(4-asetyylife-10 netyyli)-(3R,S)-difenyylimetoksipiperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin keltaisena öljynä (131 mg, 33 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 81,2; H, 8,0; N, 3,3; 15 C28H33N02 edellyttää: C, 81,0; H, 8,0; N, 3,4.
Esimerkki 64 l-( 4-karbamoyylifenetyyli)-(3R)-difenyylimetoksipi-peridlini 20
PhjCHO —|^^-CH2CH2 —^ ^-COOMe (3R-muoto) ΝΗ.0Η 25 V 4
PhjCno —|^^~j-ch2ch;—^ cowh2 (3R-muoto) 30
Liuosta, jossa oli (3R)-difenyylimetoksi-l-(4-me-toksikarbonyylifenetyyli)piperidiiniä (0,43 g) (katso esimerkkiä 44) metanolissa (10 ml), käsiteltiin vesipitoisen 35 ammoniakin 0,880 (10 ml) kanssa ja seosta lämmitettiin 80 ®C:ssa kuusitoista tuntia teräspommissa ja sitten haih- si 94241 dutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidi-5 oksidilla (5 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, joka luonnehdittiin hemihydraattina (75 mg, 16 %), sp. 144,5 - 145,5 eC, [a]^5 10 +25,1° (c 0,475 metanolissa).
Analyysi, %:
Saatu: C, 76,9; H, 7,4; N, 6,5; C27H30N2°2; 0,5 H2° edellyttää: C, 76,6; H, 7,4; N, 6,6.
15 Esimerkki 65 1 — (4-karbamoyylifenetyyli )-(3R,S)-difenyylimetok-sipiperidiini 20 Ph2CH0 -j^^-CT2CH2 COOHe (3R,S-muoto)
MH,OH
\K
Ph2CH0 -^^JI-CH2CH2 C0NH2 (3R,S-muoto) 30 Seosta, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(4-me- toksikarbonyylifenetyyliJpiperidiiniä (0,43 g) (katso esimerkkiä 17) ja ammoniakin vesiliuosta 0,880 (5 ml) tetra-hydrofuraanissa (5 ml), lämmitettiin teräspommissa 80e:ssa yhdeksäntoista tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. 35 Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin 52 94241 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös erotettiin kromatografioimalla piidioksidilla (8 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta (4:1), jossa oli 1 - 20 % metanolia. Sopivat fraktiot yh-5 distettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, joka luonnehdittiin hemihydraattina (150 mg, 37 %), sp. 165-166 °C.
Analyysi, %: 10 Saatu: C, 76,7; H, 7,1; N, 6,6; C27H30N2°2; 0,5 H2° edellyttää: C, 76,6; H, 7,4; N, 6,6.
Esimerkki 66 (3R)-difenyylimetoksi-1-[4-(N-metyylikarbamoyyli)-15 fenetyylijpiperidllni
PhjCHO —i^^H-CHjCH COOMe 20 CH3HH2
V
PhjCHO-t^^ H-CH2CH2 -O- CONHMe 25 * Tätä saatiin esimerkissä 64 selostetulla tavalla käyttämällä 33 %:sta etanolimetyyliamiiniliuosta ammoniakin vesiliuoksen 0,880 asemesta. Otsikon yhdistettä saa-30 tiin värittömänä öljynä (327 mg, 97 %), [a]^5 + 24,9°, (c 1,005 metanolissa).
I Analyysi, %:
Saatu: C, 78,5; H, 7,5; N, 6,4; C28H32N2°2 C, 78,5; H, 7,5; N, 6,5.
35 53 94241
Esimerkki 67 1-(3-karbamoyyllfenetyyli)-(3R,S )-dlfenyylimetok-sipiperldllnl _COOMe
Ph2CHO -^^^N-CH2CH2--^^^
NH.OH
A
10 y conh2
Ph2CHO -Q-CH2CH2^ 15 Tätä valmistettiin esimerkissä 64 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-me-toksikarbonyylifenetyyli)piperidiiniä (katso esimerkkiä 87) (3R)-difenyylimetoksi-l-(4-metoksikarbonyylifenetyy- 20 li)piperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vä rittömänä öljynä (27 mg, 23 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 78,4; H, 7,3; N, 6,5; C27H30N2°2 edellyttää: C, 78,2; H, 7,3; N, 6,8.
25 Esimerkki 68 1- (3-karbamoyylifenetyyli)- (3R)-difenyylimetoksipi-peridiini CO^e
30 Ph2CHQv( r)^n^ch2ch2 A
l ΝΗ,ΟΗ
A
V conh2 4 « 35 54 94241 Tätä valmistettiin esimerkissä 64 selostetulla tavalla käyttämällä (3R)-difenyylimetoksi-l-(3-metoksikar-bonyylifenetyyli)piperidiiniä (katso esimerkkiä 88) (3R)-difenyylimetoksi-l-( 4-metoksikarbonyylifenetyyli)piperi-5 diinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (0,12 g, 24 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 74,4; H, 7,2; N, 5,6; C27H30N2°2 * H2° 10 edellyttää: C, 75,0; H, 7,4; N, 6,5.
Esimerkki 69 (3R, S)-difenyylimetoksi-l-[3-(N-metyylikarbamoyy-li)fenetyyll]piperidiini 15 COOMe
Ph2CH0 -|^^H-CH2CH2-^~^ 20 ch3nh2 V CONHMe
Ph2CH0 -Q-CH2CT2-fi) Tätä valmistettiin esimerkissä 64 selostetulla tavalla (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-metoksikarbonyylifene-30 tyyli)piperidiinistä (katso esimerkkiä 87) ja 33 %:sesta metyyliamiinin etanoliliuoksesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (64 mg, 38 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 78,0; H, 7,7; N, 6,4; 35 C28H32N2°2 edellYttää: c> 78,5; H, 7,5; N, 6,5.
5 55 94241
Esimerkki 70 l-( 3-aminofenetyyll )-(3R,S)-dlfenyyllmetoksipiperi- diini N02
PhjCHO -|^^M-CH2CH2--^ ^ 10
SnCl2.2H20
Ph2CH0 -|^^-CT2CH2-^ ^>H
Seosta, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-nit-rofenetyyli)piperidiiniä (4,1 g) (katso esimerkkiä 12) ja 20 stannokloridi-dihydraattia (10,8 g) etanolissa (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan, laimennettiin etyyliasetaatilla ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella, Ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-25 tettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (25 g) käyttämällä eluenttina metyleenik-loridia, jossa oli 0 - 2 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin * otsikon yhdistettä öljynä (3,26 g, 93 %).
30 Analyysi, %:
Saatu: C, 80,8; H, 7,8; N, 7,2; C26H30N2° edellyttää: C, 80,8; H, 7,8; N, 7,2.
Esimerkki 71 - 74
Seuraavia yhdisteitä (R,S-muotoja) valmistettiin 35 pelkistämällä sopivia nitro-substituoituja lähtöaineita (R,S-muotoja) (katso esimerkkejä 13, 19, 11 ja vastaavasti 56 94241 24) stannokloridi-dihydraatilla esimerkissä 70 selostetulla tavalla.
Esimerkki 72 luonnehdittiin *-nmr:n avulla (CDCl^): 6 - 7,20 - 7,50 (10H, m); 6,48 - 6,66 (3H, m); 5,59 (1H, 5 s); 3,55 - 3,70 (3H, m); 3,12 (2H, d, J - 6 Hz); 2,51- 2,87 (5H, m) ja 1,24 - 2,15 (6H, m).
Esimerkissä 71 kloorivedyllä kyllästettyä eetteri-liuosta lisättiin liuokseen, jossa oli raakaa vapaata emästä eetterissä. Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 10 16 tuntia ja pintakerros dekantoitiin erilleen saostunees ta öljystä. Tämä öljy kuivattiin, jolloin saatiin hydrok-loridi-suolaa värittömänä vaahtona.
Ph,CH0 -f H-CH.CH.R
i 57 94241
_ ^ /-N
m »»O Ό l'' rs fN| {Jj S3 «Γ μ «Γν<Γ Ι-Γ r~r
3 E
*> i-H ·
3 G
“ “1· ^ ^ ” ® £ > r- ^ _ r-r- rH P +J (Ö
Ifl (β C rH
C ·Η iH
3. 4-1 Ό 03 0) £
•2,, Ό00 CW M«0 irtOO
TjU - C4J « ·1 -3
ij tn m om o O
ω ^ £ §5 ^ C: » ® 0) |4 — w.
M
O
Φ
Eh
O
P
O
3
B
3 -H
PO -
P -H 10 (0 W
-H p ilfl Nti «TS
Ό O B B B
.C »—I 0) O) 0)
O) M O
C O P OS 0) 03 C p X! 03 >i 03 >i 03 >i O Ό 03 a -n a ·η a 'Π 3 >iOS nJ>H OS »H OS»-1 ►4 Ä > > O > >0 > Ό
N N « H
g S g g g ' - £} φ φ O' t «
M
M
P
J rl es n -i E n t-» r~--
*H
m
CO
* -------- 1 I _ I i
Esimerkki 75 (3R, S )-difenyylimetoksi-l-( 4-metaanisulfonlamldo- fenetyyli)piperidiini 58 5 94241
Ph2CHO -j^Nr-CB2CH2 HH2 10 MeSOjCl/pyridiini 'f
PhjCHO -|^^-CH2CH^ HHS02He
Metaanisulfonyylikloridia (0,165 g) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-(4-aminofe-20 netyyli )-(3R,S)-difenyylimetoksipiperidiiniä (0,50 g) (katso esimerkkiä 71) pyridiinissä (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusitoista tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liu-25 keneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kui-• vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jään nös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (8 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli ΟΙ % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutet-30 tiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (0,32 g, 53 %).
: Analyysi, %
Saatu: C, 69,7; H, 6,9; N, 6,0; C27H32N2°3S edellyttää: C, 69,8; H, 6,9; N, 6,0.
Il ti l Ml- 1 t ! Rl : ! 35
Esimerkki 76 (3R,S)-difenyyllmetoksi-1-(3-metaanisulfoniamldo- fenetyyli)piperidllnl 59 94241 5 /—C1
Ph2CHO-|-^^M-CII2CB2-^' J
LMeSOjCl/ pyridiini WHS02Me
PhjCHO -|^^-CH2CT2-^ y 15 Tätä valmistettiin esimerkissä 75 selostetulla ta valla käyttämällä 1-(3-aminofenetyyli)-(3R,S)-difenyyli-metoksipiperidiiniä (katso esimerkkiä 70) l-(4-aminofene-tyyli)-(3R,S)-difenyyllmetoksipiperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (0,21 g, 20 35 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 69,9; H, 7,1; N, 6,2; C7H32N2°3S edellYttää: 69,8; H, 6,9; N, 6,0.
Esimerkki 77 25 (3R,S)-difenyylimetoksl-1-(4-etaanisulfoniamidofe- netyyll)piperidlini 30 ^ ·’ EtSO-Cl/pyridiini
• · L
'f 35 PhzCH0 -|^^N-Cfl2CH2 O NHS02Et 60 94241 Tätä valmistettiin esimerkissä 75 selostetulla tavalla käyttämällä etaanisulfonyylikloridia metaanisulfo-nyylikloridin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä (0,40 g, 67 %).
5 Analyysi, %:
Saatu: C, 70,0; H, 7,4; N, 5,8; C28H34N2°3S edellyttää: C, 70,3; H, 6,2; N, 5,8.
Esimerkki 78 1-(4-asetamidofenetyyli)-(3R,S )-difenyylimetoksi-10 plperidiini
Ph2CHO-|^^-CH2CH2 -f>HH2 (HeCO)20/NaHC03 20 Ph2CH0 ~^N-CH2CH2 NHC0Me 25 Etikkahappoanhydridiä (154 mg) lisättiin seokseen, .· jossa oli l-(4-aminofenetyyli)-(3R,S)-difenyylimetoksipi- peridiiniä (0,50 g) (katso esimerkkiä 71), natriumvetykar-bonaattia (1,0 g), etyyliasetaattia (5 ml) ja vettä (5 ml) ja seosta ravisteltiin voimakkaasti kaksikymmentä sekuntia 30 ja annettiin sitten olla paikoillaan huoneen lämpötilassa kymmenen minuuttia. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen .1 . kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (8 g) käyt-35 tämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin 61 94241 kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (0,33 g, 60 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 78,8; H, 7,7; N, 6,8; 5 C28H32N2°2 Yllyttää: C, 78,5; H, 7,5; N, 6,5.
Esimerkki 79 1 - (3-asetamidof enetyyli) - (3R, S) -difenyylimetoksipi-peridiini 10 nh2
Ph2CH0 ^-CH2CH2^ 15 (MeCO)20/NaHC03
Y
NHCOHe
Ph-CHO J \ » U ^ Tätä valmistettiin esimerkissä 78 selostetulla tavalla käyttämällä l-(3-aminofenetyyli)-(3R,S)-difenyyli-25 metoksipiperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä, joka luonnehdittiin 0,25 mooli-ekvivalentin kanssa vettä (0,35 g, 63 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 77,8; H, 7,6; N, 6,6; 30 C28H32N2°2! °'25 H2° edellyttää: C, 77.6; H, 7,6; N, 6,5.
5 62 94241
Esimerkki 80 1-( 4-asetamidometyy Ilf enetyyli )-(3R)-dlfenyyllme- toksiplperidiini
Ph2CH0 -|^Nj-CH2CH2 -^yCH2HH2 10 (MeC0)20
Ph-CMO —N-CH.CH, -V CH NHCOMe 2 u ^
Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (115 mg) 20 ja 1-84-aminometyylifenetyyli)-(3R)-difenyylimetoksipipe-ridiiniä (407 mg) (katso esimerkkiä 89) metyleenikloridis-sa (35 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kui-25 viin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidiok-sidilla (10 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä keltaisena öljynä, joka luonnehdittiin hemihydraattina 30 (349 mg, 76 %), [a]^5 + 20,6° (c 0,925 metanolissa).
Analyysi, %: v Saatu: C, 76,8; H, 8,0; N, 5,9; C29H34N2°2; 0,5 H2° edellyttää: C, 77,1; H, 7,8; Nl, 6,2.
Esimerkki 81 (3R,S)-dlfenyyiimetoksi-l-(4-sulfamoyyllaminofene- tyyli)piperidiinl 5 94241 63
Ph2CHO
10 I
NH2S02NH2
Ph2CHO—S*** H-CH2CH2 O NHS02NH2 15
Liuosta, jossa oli l-(4-aminofenetyyli)-(3R,S)-di-fenyylimetoksiplperidiiniä (0,45 g) (katso esimerkkiä 71) 20 ja sulfamidia (1,0 g) dioksaanissa (10 ml), lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla Ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioi- 25 maila piidioksidilla (13 g) käyttämällä eluenttina mety-·* leenikloridia, jossa oli 0 - 5 % metanolia. Sopivat frak tiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä lasimaisena aineena (0,24 g, 44 %).
30 Analyysi, %:
Saatu: C, 66,7; H, 6,8; N, 8,8; ‘ C26H31N3°3S edellyttää; c> 67,1; H, 6,7; N, 9,0.
64 94241 5
Esimerkki 82 (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-etoksifenetyyli)plpe- ridilni
OH
Ph2CHO--|^^-CH2CH2 —^ y 10
(i) NaH
(11) C.H I 2 5
PhjCHO —^^^^N-CH2CH2 —^
Natriumhydridiä (64 mg; 50 %:nen suspensio öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksi-l-20 (3-hydroksifenetyyli)piperidiiniä (0,46 g) (katso esimerkkiä 15) dimetyyliformamidissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, käsiteltiin jodi-etaanin (0,19 g) kanssa ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Seos jaettiin etyyliasetaattiin 25 ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (9 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 1 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin 30 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (0,38 g, 77 %).
: Analyysi, %:
Saatu: C, 80,9; H, 8,1; N, 3,3; C28H33N02 edellyttää: c' 80,9; H, 8,0; N, 3,4.
35 65 5 94241
Esimerkki 83 (3R)-difenyylimetoksi-l-[4-(N-metyylikarbamoyyliok-sl)fenetyyli]piperidiini
PhjCHO OH
HeNCO
10 Ψ
Ph2CH0 -|^^-CH2CH2 OCONHMe 15
Metyyli-isosyanaattia (1,0 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli (3R)-difenyylimetoksi-l-(4-hydroksifenetyyli)-piperidiiniä (0,50 g) (katso esimerkkiä 35) metyleeniklo-20 ridissa (25 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusikymmentäviisi tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (4 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 2 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin 25 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdis-tettä värittömänä öljynä, joka luonnehdittiin hemihydraat-tina (401 mg, 70 %).
Analyysi, %
Saatu: C, 74,0; H, 7,7; N, 6,5; 30 C27H32N2°3: °·5 H2° edellyttää: C, 74,1: H, 7,3; N, 6,2.
t t 66 94241
Esimerkki 84 1- [2-( 5-karbamoyyll-2-tienyyli )etyyli]-(3R,S)-dlfe- nyylimetokslpiperidlini 5 __
Ph2CHOCOOH
(i) "CD1"
(il) »H
V _3
Ph2CHO -|^j-CH2CH2 Xjl CONH2 15
Seosta, jossa oli l-[2-(5-karboksi-2-tienyyli)etyy-li]-(3R,S)difenyylimetoksipiperidiiniä (126 mg) (katso valmistusta 17), ja 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia ("CDI") 20 (49 mg) tetrahydrofuraanissa (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia ja sitten käsiteltiin kyllästetyn ammoniakin tetrahydrofuraaniliuoksen kanssa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksikymmentäkak-si tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyy-25 liasetaattiin ja veteenliukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla piidioksidilla (7 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 20 % metanolia. Sopivat 30 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä hartsina (50 mg, 40 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 71,6; H, 6,7; N, 7,0; 35 C25H28N2°2S edellyttää: cf 71,4; H, 6,7; N, 6,7. 1 i t 5
Esimerkki 85 (3R) -difenyylimetoksl-1- (4-metyyllamlnometyylif ene- tyyli)piperidilni 67 94241
Ph2CHO -^^lj-CH2CH2 ^-Ct^OH
(i) soci2 10 (11) CH.NH, V 3 2
Ph2CH0 -j^^J-CH2CH2 CH2NHCH3 15
Liuosta, jossa oli tionyylikloridia (0,2 ml) ja (3R)-difenyylimetoksi-l-(4-hydroksimetyylifenetyyli)pipe-ridiiniä (300 mg) (katso esimerkkiä 61) metyleenikloridis-20 sa (25 ml), lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä tislattiin kolme kertaa aseotroop-pisesti n-heksaanin kanssa, käsiteltiin 3 %:sen metyyli-amiinin etanoliliuoksen kanssa (25 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusitoista tuntia ja haihdutettiin kui-25 viin. Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja 10 %:seen « natriumkarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin 10 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 30 puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (10 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0- ·; 10 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdu tettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena öljynä (55 mg, 18 %), [a]p5 + 20,01 (c 0,52 meta-35 nolissa).
68 94241
Analyysi, %:
Saatu: C, 80,8? H, 8,3; N, 7,0; C28H34N2° edellyttää: C, 81,1? H, 8,3? N, 6,8.
Esimerkki 86 5 (3R) -dlf enyylimetoksi-l-( 2-hydroksiprop-2-yylifene- tyyli)piperidiinl ^ o Ph2CH0 ^ C0CH3
MeLl
V
15
OH
PhjCHO H-CH2CH2 Oi -CH3 CH3 20 1,4 mol. metyylilitiumin heksaaniliuosta (0,90 ml) lisättiin tiputtamalla viiden minuutin aikana sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli l-(4-as-tyylifenetyyli)-(3R)-difenyylimetoksipiperidiiniä (0,50 g) 25 (katso esimerkkiä 42) eetterissä (5 ml), ja seosta sekoi- • · tettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia, reaktio katkaistiin vedellä ja laimennettiin eetterillä. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin 30 kromatografioimalla piidioksidilla (10 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 4 % metanolia. ·’ Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin, n-heksaanista uudelleen kiteyttämisen jälkeen, otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, 35 joka luonnehdittiin hemihydraattina (21 mg, 4 %), sp. 83-85 eC.
69 94241
Analyysi, %:
Saatu: C, 79,6; H, 8,3; N, 3,3; C29H35N02; 0,5 H2° edellyttää: C, 79,4; H, 8,3; N, 3,2.
5 Esimerkki 87 (3R, S) -difenyylimetoksi-l-( 3-metoksikarbonyylifene-tyyli)piperidiini 10 Ph2CHO ~|^^-CH2CH2^ ^
CO/MeOH
K2co3/(Ph3P)2Pdci2 15 rr^
Ph2CHO N-CH2CH2-^ \ 20 Hiilimonoksidia johdettiin kuplina sekoitetun liuoksen läpi, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-jo-difenetyyli)piperidiiniä (1,00 g) (katso esimerkkiä 23) metanolissa (35 ml), johon lisättiin sitten kaliumkarbonaattia (0,70 g) ja bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)-25 kloridia (30 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa * kolme tuntia johtamalla siihen jatkuvasti hiilimonoksidia, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros kui-30 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (15 g)käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 2 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaa-35 leankeltaisena öljynä (0,31 g, 36 %), joka luonnehdittiin ^H-nmrin avulla; (CDClg): δ * 7,91 (2H, s); 7,20 - 7,46 70 94241 (12H, m); 5,59 (1H, s); 3,97 (3H, s); 3,52 - 3,63 (1H, m); 3,14 (1H, dd, J - 6 ja 2 Hz); 2,54 - 2,90 (5H, m) ja 1,28 - 2,20 (6H, m).
Esimerkki 88 5 (3R)-difenyyllmetoksi-l-(3-metokslkarbonyylifene- tyyll)piperldilni 10 -O· ICO, MeOH, K2co3,(ph3P)2Pdci2 15 ;°2H' 20 Tätä valmistettiin esimerkissä 87 selostetulla ta valla käyttämällä (3R)-difenyylimetoksi-l,-jodifenetyyli)-piperidiiniä (katso esimerkkiä 52) (3R,S)-difenyylimetok-si-l-(3-jodifenetyyli)piperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä, (0,52 g, 60 %), joka 25 luonnehdittiin *H-nmr:n avulla.
1H-nmr (CDClg) δ - 7,91 (2H, s); 7,20 - 7,55 (12H, m); 5,60 (1H, s); 3,97 (3H, s); 3,52 - 3,64 (1H, m); 3,13 (1H, dd, J - 7 ja 2 Hz); ja 1,25 - 2,90 (11 H, m) ppm.
71 94241
Esimerkki 89 1-(4-aminometyylifenetyyli)-(3R)-dlfenyylimetoksl- piperidilnl 5
Ph2CHO -j^^H-CH2CH2 —^r~^~ CN HC1,
10 H./Pd/C
V 2
Ph2CHO-|^^-CH2CH2 CH2NH2 15
Liuosta, jossa oli l-(4-syaanofenetyyli)-(3R)-di-fenyylimetoksipiperidiiniä (3,18 g) (katso esimerkkiä 43) ja väkevää kloorivetyhappoa (3,0 ml) etanolissa (155 ml), sekoitettiin 45 psi:n (310,3 kPa) vetypaineessa, jolloin 20 läsnä oli 10 % palladiumia puuhiilellä (0,40 G), 44 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja kyllästettyyn natriumvetykar-bonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 25 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla piidioksidilla (50 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 15 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (2,14 g, 30 60 %).
Analyysi, %: j Saatu: C, 79,5; H, 8,1; N, 6,5; C27H32N20 edellyttää: C, 79,2; H, 8,1; N, 6,8.
72 5 94241
Esimerkki 90 (3R )-dif enyylimetoksi-1- [4- (3-metyyliureidometyy-11)fenetyyli]piperIdiini
Ph2CH0 -^^-CH2CH2 CH2NH2
10 I HeNCO
PhjCHO -|^Ji-CH2CH2 o CH2NHCOHHCH3 15
Metyyli-isosyanaattia (63 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli l-(4-aminometyylifenetyyli)-(3R)-difenyylimetok-sipiperidiiniä (400 mg) (katso esimerkkiä 89) metyleeni-20 kloridissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (10 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 10 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin 25 kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä . öljynä (320 mg, 70 %) [a]p® + 21,1“ (c 0,835 metanolissa).
Analyysi, %:
Saatu: C, 75,8; H, 7,8; N, 9,4; C29H34N3°2 edellyttää: C, 76,1; H, 7,7; N, 9,2.
30 Esimerkki 91 (3R,S)-difenyylimetoksi-1-(3,4-metyleenidioksifen-etyyli)piperidilniumfumaraattl
Liuos, jossa oli fumaarihappoa (0,87 g) lämpimässä etanolissa (15 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli (3R,S)~ 35 difenyylimetoksi-l-( 3,4-metyleenidioksifenetyyli)piperi- diiniä (3,11 g) (katso esimerkkiä 1) ja seosta sekoitet- 73 94241 tiin huoneen lämpötilassa 64 tuntia. Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (3,12 g, 78 %), sp. 171 - 173 °C.
5 Analyysi, %:
Saatu: C, 70,4? H, 6,4; N, 2,6; C27H29N03*C4H4°4: C' 70'1? H' 6'2; N' 2'6*
Esimerkki 92 (3R)-difenyylimetoksl-1-(3,4-metyleenidioksifene-10 tyyli)piperidiiniumfumaraatti
Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkissä 91 selostetulla tavalla käyttämällä (3R)-difenyylimetoksi-l-(3,4-metyleenidioksifenetyyli)piperidiiniä (katso esimerkkiä 32) (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3,4-metyleenidioksife-15 netyyli)piperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä kiinteänä aineena (0,53 g, 75 %), sp. 167-169 °C.
Analyysi, %:
Saatu: C, 70,0; H, 6,3; N, 2,5; 20 C27H29N03*C4H4°4 edellyttää: C, 70,1 H, 6,2; N, 2,6.
Esimerkki 93 (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-metoksifenetyyli)pi-peridiiniumfumaraatti 25 Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkissä 91 selostetulla tavalla käyttämällä (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3-metoksifenetyyli)piperidiiniä (katso esimerkkiä 8) (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3,4-metyleenidioksifenetyyli)-piperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värit-30 tömänä kiinteänä aineena (1,80 g, 50 %), sp. 148 - 150 °C. Analyysi, %:
Saatu: C, 71,6; H, 6,7; N, 2,7; C27H31N02*C4H4°4 edellyttää: C, 71,9; H, 6,8; N, 2,7.
« 35 74 94241
Esimerkki 94 1 [2- (bentsodioksan-6-yyll )etyyli] -(3R. S) -dlfenyyll-metokslplperidilnlumfumaraattl
Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkissä 91 5 selostetulla tavalla käyttämällä l-[2-(bentsodioksan-6-yyli)etyyli]-(3R,S)-difenyylimetoksipiperidiiniä (katso esimerkkiä 2) (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3,4-metyleeni-dioksifenetyyli)piperidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä kiinteänä aineena (2,53 g, 60 %), sp. 10 213 - 214 eC.
Analyysi, %:
Saatu: C, 70,3; H, 6,5; N, 2,6; C28H31N03*C4H4°4 edellyttää: C, 70,4; H, 6,5; N, 2,6.
15 Esimerkki 95 (3R,S)-difenyylimetoksi-1-(2-hydroksifenetyyli)pl-perldlini OCH- 20 I 3
Ph 2CH0—^^^^H-CH2CH2
cR3{ca2)3sn/titM
25 γ
OH
Ph2CHQ—|^^N-CH2CH2-^ ^ 30 * Natriumhydridiä (0,16 g; 60 %:sta dispersiota öl jyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli butaanitiolia (0,31 g) dimetyyliformamidissa (15 ml), ja seosta sekoi-35 tettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(2-metok- 75 94241 sifenetyyli)piperidiiniä (0,50 g) (katso esimerkkiä 25) dimetyyliformamidissa (5 ml), ja lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia. Seos jaettiin sitten veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedel-5 lä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (5 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 2 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdis-10 tettä värittömänä öljynä (0,21 g).
Analyysi, %:
Saatu: C, 80,4; H, 7,6; N, 3,3; C26H29N02 edellyttää: C, 80,6; H, 7,5; N, 3,6.
Seuraavat valmistukset valaisevat aikaisemmissa 15 esimerkeissä käytettyjen uusien lähtöaineiden valmistusta. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita:
Valmistus 1
(3R,S)-difenyylimetoksipiperidilni Menetelmä A
20
+ PhjCHOH -—TS——* Ph^HO
25
Liuosta, jossa oli (3R,S)-hydroksipiperidiiniä 30 (50,5 g), bentshydrolia (92,0 g ja para-tolueenisulfoni- happomonohydraattia ("PTSA") (114,0 g) tolueenissa ‘ . (600 ml), lämmitettiin kiehuttaen neljä tuntia käyttämällä
Dean-Stark -laitetta muodostuneen veden poistamiseksi. Seos jaettiin sitten 2-mol. natriumhydroksidin vesiliuok-35 seen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 4 76 94241 jaettiin eetteriin ja 10 %:seen sitruunahapon vesiliuokseen liukeneviin osiin ja hapan kerros pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ylimäärin käytetyllä kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin eetteriin. Orgaaninen ker-5 ros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (89,2 g, 67 %), joka luonnehdittiin 1H-nmr-spektrinsä avulla; (CDClg): δ - 7.22#- 7,45 (10H, m); 5,59 (1H, s); 3,38 - 3,48 (1H, m); 3,07 (1H, dd, J - 6 ja 10 2 Hz); 2,40 - 2,88 (3H, m) ja 1,30 - 2,05 (5H, m).
Menetelmä B
15 HO—r^^NH + Ph.CHOH ^ Ph.CHO -γ'^ΝΗ u u 20 Trifluorietikkahappoa ("TFA") (20 ml) lisättiin varovaisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli (3R,S)-hyd-roksipiperidiiniä (5,05 g) metyleeniklorldissa (20 ml) ja seosta käsiteltiin lisäämällä annoksittain bentshydrolia (9,20 g), sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia 25 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dioksaaniin ·' (50 ml), käsiteltiin 2-mol. natriumhydroksidin vesiliuok sen kanssa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja jaettiin eetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, uutettiin 2-mol. 30 kloorivetyhappoon, pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ylimäärällä kiinteätä kaliumkarbonaattia ja uutettiin eet- t • teriin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin mag nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (5,30 g, 40 %), 35 jonka spektriarvot olivat identtiset menetelmällä A saadun tuotteen arvojen kanssa.
77 94241
Valmistus 2 (3R,S)-di(4-fluorifenyyli)metoksipiperidiinl
5 + (FHQ-)2CHOH
"PTSA" V ·
10 (F-^>-)2CH0-|^jH
Otsikon yhdistettä valmistettiin valmistuksessa 1, menetelmässä A selostetulla tavalla käyttämällä di(4-fluo-15 rifenyyli)metanoiia (kaupan olevaa) bentshydrolin asemes ta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (4,01 g, 66 %), joka luonnehdittiin ^-nmr-spektrinsä avulla; (CDClg): δ - 7,31 (4H, dt, J = 8 ja 10 Hz); 7,02 (4H, t, J - 8 Hz); 5,50 (1H, s); 3,34 - 3,42 (1H, m); 3,08 (1H, 20 dd, J - 6 ja 2 Hz); 2,60 - 2,89 (3H, m) ja 1,32 - 2,00 (5H, m).
Valmistus 3 (3R)-di(4-fluorifenyyli)metoksiplperidiini 25 MeV/M* S0'^[h · +
CH2S03H
(S)-muoto <J w
PhS03H, tolueeni 35 /-y (F \ / )2aK?>v^
Xj 78 94241
Seosta, jossa oli di(4-fluorifenyyli)metanolia (2,20 g), (3R)-hydroksipiperidiinium-(lS)-kamferi-10-sul-fonaattia (katso valmistusta 7) (3,30 g) ja bentseenisul-fonihappoa (1,58 g) tolueenissa (60 ml), lämmitettiin kie-5 huttaen Dean-Stark-laitteessa 3 tuntia, pestiin 10 %: sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella Ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja uutettiin 10 %:sella sitruunahapon vesiliuoksella. Hapan uute pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaa- 10 tiliä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^tlla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (2,40 g, 79 *).
Analyysi, %: 15 Saatu: C, 71,7; H, 6,3; N, 4,7; C18H19F2N0 edellyttää: C, 71,3; H, 6,3; N, 4,6.
Valmistus 4 (3R)-[(R,S)-l-( 2-metyylifenyyli)-l-fenyylimetoksi]- plperidiini 20
Me Me
^ * QtfO
, 25 CH2S03H CH3 oh (S)-muoto "PISA", ^ tolueeni 30 r*i n CHi o.
-Xr 79 94241 Tätä valmistettiin valmistuksessa 3 selostetulla tavalla käyttämällä 1-(2-metyylifenyyli)-1-fenyylimetano-lia ja para-tolueenisulfonlhappoa di(4-fluori£enyyli)me-tanolin ja bentseenisulfonihapon asemesta. Otsikon yhdis-5 tettä saatiin keltaisena öljynä (5,76 g, 51 %), Jota käytettiin suoraan esimerkissä 29 enempää puhdistamatta.
Valmistus 5 (3R)-[(R,S)-l-(2-tert-butyylifenyyli)-l-fenyylime- toksi]piperidiinl 10
Me Me
15 · /czy * 0«^O
•o JJq,} oh
CH2S03H
(S)-muoto "PTS A”, 20 tolueeni Ψ 30 Tätä valmistettiin valmistuksessa 3 selostetulla tavalla käyttämällä l-(2-tert-butyylifenyyli)-1-fenyyli-metanolia (katso J. Med. Chem. 2, 57 (1960)) ja para-to-lueenisulfonihappoa di(4-fluori£enyyli)metanolin ja bentseenisulfonihapon asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin 35 värittömänä öljynä, (847 mg, 72 %), jota käytettiin suoraan esimerkissä 30 enempää puhdistamatta.
8o 94241
Valmistus 6 (3R,S)-[(llH)-6,l-dihydrodlbentso[b,e]tiepin-11- yyIloksi]plperidllnl 5 /—\ + ~Q- OH » "PTSA"
10 V
15
Tfttä valmistettiin valmistuksessa 1, menetelmässä A selostetulla tavalla käyttämällä (llH)-6,11-dihydrodi- 20 bentso[b,e]tiepin-ll-olia (kaupan olevaa) difenyylimeta-nolin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleana oranssinvärisenä öljynä (1,00 g, 12 %), jota käytettiin suoraan esimerkissä 31 enempää puhdistamatta tai luonnehtimatta.
Valmistus 7 25 (3R)-difenyylimetoksipiperidiini •« . Tätä valmistettiin valmistuksessa 1, menetelmässä A selostetulla tavalla käyttämällä (3R)-hydroksipiperidii-nium-(IS)-kamferi-10-sulfonaattia [valmistettu B. Ring-dahl'in, U.F.W. Ohnsorge’n ja J.C. Craig'in menetelmällä, 30 [J. Chem. Soc. Perkin II, (1981), 697] [α]£5 +23,1° (c 1,5 50 %:sessa etanolissa)] (3R,S)-hydroksipiperidiinin ase-: mesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (2,7 g, 50 %), [a]*5 -3,3° (c 1,5 etanolissa).
Analyysi, % t 35 Saatu: C, 80,2; H, 7,9; N, 5,1; C18H21N0 edellyttaö: c' 80,9; H, 7,9; N, 5,2.
ai 94241
Valmistus 8 (3R,S)-difenyylimetoksi-l-(3,4-metyleenidioksife- nyyllasetyyll)piperldllnl
^ fW
Ph2CHO —r NH + HOOCCH2-^!i^0/ 2 1-hydroksibentsotriatsoli, 1-metyyli-morfoliini ja 1-(3-dimetyyliaminopro-υ pyyli)-3-etyylikarbodi-imidi-hydro- kloridi
Ph2CHO
1-metyylimorfoliinia (1,50 g) lisättiin seokseen, jossa oli (3R,S)-difenyylimetokslpiperldiiniä (0,80 g) 20 (katso valmistusta 1), 3,4-metyleenidioksifenyylietikka-happoa (0,54 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (0,51 g) ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidlhydrok-loridia (1,20 g) metyleenikloridissa (50 ml), ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljäkymmentä tuntia, 25 pestiin peräkkäin 2-mol. kloorivetyhapolla, vedellä, 10 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (1,19 g, 92 %), joka luonnehdittiin 1H-nmr-spektrinsä 30 avulla (CDClg.· 6 - 7,2 - 7,5 (10H, m); 6,60 - 6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 5,38 (s) ja 5,64 (s) (1H); 3,20 - 3,95 (7H, m) ja 1,25 - 2,00 (4H, m).
Valmistukset 9-14
Seuraavia yhdisteitä (R,S-muotoja) valmistettiin 35 valmistuksessa 8 selostetulla menetelmällä kytkemällä sopiva aryylietikkahappo (3R,S)-difenyylimetoksipiperidiinin 82 94241 kanssa (katso valmistusta 1). Aryylletikkahapot ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä. Valmistuksen 14 lähtöainetta on selostettu valmistuksessa 18.
Valmistusten 12 ja 13 tuotteet luonnehdittiin ^H-5 nmr-spektriensä avulla; Valmistus 12 (CDCl^): 6 - 7,2- 7,6 (14H, m); 5,42 (s)ja 5,63 (s) (1H); 3,30 , 3,92 (7H, m) ja 1,25 - 2,00 (4H, m); Valmistus 13 (CDClg): 6 -7,22 - 7,50 (10H, m); 6,61 - 6,88 (3H,# m); 5,36 (s) ja 5,64 (s) (1H); 4,25 (4H, s); 3,16 - 4,02 (7H, m) ja 1,23-10 2,00 (4H, m).
Ph.CHO -r^Ni-COCH-R
15 1 94241 83 03
CO
^ ^
'd m to o ro es ro , o O
J 2 *“ ·» ·* * ~ i. I, - ·» 'd nm ^ n n n , . n n
Ei) G e
En
4-1 CC
» O II
-H > E SC
f? >d mu·» oxeooo'-1 1-1 σ> co >i<«m ~ ► - « ·. ' ~-v
£+4 όνο VO Ό Ό Ό «d? 5ΐθ OVO
to O) C t-H e >H
C CO *H rH *H (H
< -P Ό (0 Ό «O
jj £ Ä
-P CU O Q) O
m «Mst «n l'- *-l r-l g » g 5 «n-H
0>O ·"* ·· ^ «*< g +J rT- «k ^ £ r·* t" oo oo ·» «# 2 2' RS «n *o 0 N N fs f\ f** fs. *5 ^ »5 ^ f*>*. fs» d) S*/ M ' ♦—1 Vw/
£H
w 1 «· s e a a 3 03 >
: ___ 1 _1_1_I
84 94241
Valmistus 15 (3R)-hydroksi-l-(4-metoksifenetyyll)plperldlini
Seosta, jossa oli (3R)-hydroksipiperidiinium-kam-feri-10-sulfonaattia (8,30 g) [valmistettu B. Ringdahl'in, 5 U.F.W. Ohnsorge'n ja J.C. Craig'in menetelmällä, J. Chem. Soc. Perkin II, (1981), 697] [α]^5 +23,1° (c 1,5 50 %:ses-sa etanolin vesiliuoksessa)], 4-metoksifenetyylibromidia (5,4 g), natriumkarbonaattia (5,30 g) ja natriumjodidia (250 mg) asetonitriilissä 125 ml), lämmitettiin kiehuttaen 10 84 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin me- tyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (60 g) 15 käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0-3 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (3,80 g, 65 %), [a]^ +1,6° (c 1,0 metanolis-sa), joka luonnehdittiin 1H-nmr-spektrinsä avulla; 20 (CDClg): δ = 7,15 (2H, d, J = 8 Hz); 6,83 (2H, d, J = 8 Hz); 3,80 , 3,88 (1H, m); 3,79 (3H, s); 2,32 - 2,80 (9H, m) ja 1,48 - 1,92 (4H, m).
Valmistus 16 (3R,S)-hydroksi-1-(3-metoksifenetyyli)piperidiini 25 Tätä valmistettiin valmistuksessa 15 selostetulla tavalla (3R,S)-hydroksipiperidiinistä ja 3-metoksifenetyy-libromidista. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä (1,63 g, 72 %), joka luonnehdittiin ^H-nmr-spekt-rinsä avulla; (CDCl^); 6 = 7,21 (1H, dd, J * 8 ja 7 Hz); 30 6,72 - 6,83 (3H, m); 3,78 - 3,88 (1H, m); 3,81 (3H, s); 2,30 - 2,84 (9H, m) ja 1,47 - 1,90 (4H, m).
5 „ 94241 85
Valmistus 17 1- [2-( 5-karboksi-2-tlenyyli )etwli1 - (3R, S) -difenyy- limetokslpiperidiini π
Ph2CHO-p 10 (i) "BuLi , ^ (ii) C02
Ph2CHO ^-CH2CH2J!JLC00H 15 2,6-mol. liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaa-nissa (1,28 ml), lisättiin tiputtamalla kymmenen minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli (3R,S)-difenyy-20 limetoksi-l-[2-(2-tienyyli)etyyli]piperidiiniä (378 mg) (katso esimerkkiä 21) eetterissä (25 ml) -20 ”C:ssa ja seosta sekoitettiin -20 °C:ssa tunnin ajan ja kaadettiin seokseen, jossa oli kiinteätä hiilidioksidia ja eetteriä. Seos laimennettiin vedellä ja kerrokset erotettiin. Vesi-25 kerros tehtiin happameksi jääetikkahapolla pH-arvoon 7 ja • · . uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaatti-uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra£iolmalla piidioksidilla (7 g) käyttämällä eluenttina metyleeniklori-30 dia, jossa oli 0 - 20 5 metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä hartsina (70 mg, 17 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 70,9? H, 6,3; N, 3,3; 35 C25H27N03S edellyttää: C, 71,2; H, 6,5? N, 3,3.
86 94241
Valmistus 18 (Bentsodioksepan-7-yyll)etikkahappo
"XX
ho^^^ch^ooh
Br
(CHJ-, KOH
10 ''L
en
V- CH2COOH
15
Seosta, jossa oli 3,4-dihydroksifenyylietikkahappo (5,0 g), 1,3-dibromipropaania (7,2 g) ja kaliumhydroksidia (7,3 g) vedessä (25 ml), lämmitettiin kiehuttaen 17 tuntia, tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2-mol. kloorivetyha-20 polla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridiin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografioimalla piidioksidilla (75 g) käyttämällä eluent-tina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 2 % etikkahappoa. 25 Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin 5 %:seen natriumkarbonaatin vesiliuokseen. Emäksinen uute pestiin metyleenikloridilla, tehtiin happameksi pH-arvoon 1 5-mol. kloorivetyhapolla ja uutettiin metyleeniklori-30 diin. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä : värittömänä kiinteänä aineena (1,4 g, 23 %), sp. 99- 101 eC.
Analyysi, %: 35 Saatu: C, 63,4; H, 5,9; N, 0,0; C11H12°4 edellYttää: C, 63,4; H, 5,8; N, 0,0.
il iKit uin i i I «i ι i « 87 94241
Valmistus 19 3.4- metyleenldioksifenetyyli-alkoholi
5 CCX
CH2COOH \r L1A1H4
10 <H2 XX
CH CH OH 2 2 3.4- metyleenldlokslfenyylletlkkahappoa (18,0 g) lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana sekoitettuun, 15 jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli litiumalumi-niumhydridiä (4,0 g) eetterissä (400 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, reaktio katkaistiin lisäämällä varovaisesti kyllästettyä ammoniumklorldln vesiliuosta ja suodatettiin. Suodos pestiin 10 %:sella 20 natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (15,01 g, 90 %), joka luonnehdittiin ^H-nmr-spektrinsä avulla.
1H-nmr (CDClg) 6 - 6,69 - 6,83 (3H, m); 5,98 (2H, 25 2s); 3,82 (2H, dt, J - 7 ja 6 Hz); 2,81 (2H, t. J - 7 Hz) ja 1,44 (1H, t, J - 6 Hz, vaihtuva D^Otn kanssa).
Valmistus 20 3.4- metyleenidioksifenetyylibromldi
K
88 9 4 2 41
Liuos, jossa oli fosforitribromidia (8,1 g) hiili-tetrakloridissa (50 ml), lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,4-mety-leenidioksifenetyyli-alkoholia (15,0 g) (katso valmistusta 5 19) hiilitetrakloridissa (200 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia, pestiin peräkkäin vedellä (kahdesti), 5-mol. natriumhydriksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla 10 (100 g) käyttämällä eluenttina hiilitetrakloridia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (8,3 g, 40 %), joka luonnehdittiin H-nmr-spektrinsä avulla.
15 1H-nmr (CDClg) 6 - 6,80 (1H, d, J - 8 Hz); 6,75 (1H, s); 6,71 (1H, d, J - 8 Hz); 6,00 (2H, s); 3,56 (2H, t, J - 7 Hz) ja 3,13 (2H, t, J - 7 Hz).
Valmistus 21 3-hydroksi-4-metoksifenetyyliklorldl 20
HCS^N-CH2CH2OH
O»,» 25 I S0C12 HOv^^N^CH-CH-Cl
XX
CH 0 30
Seosta, jossa oli 3-hydroksi-4-metoksifenetyyli-alkoholia (2,25 g) ja tionyylikloridia (5 ml) metyleenik-35 loridissa (120 ml), lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä tislattiin aseotrooppi- * 89 94241 sesti kahdesti heksaanin kanssa ja puhdistettiin kromato-grafloimella piidioksidilla (30 g) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia, jossa oli 0 - 6 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 5 saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (0,82 g, 33 %), sp. 53 - 54 eC, joka luonnehdittiin 1H-nmr-spektrinsä avulla.
1H-nmr (CDC10) 6 - 6,86 (1H, d, J - 8 Hz); 6,82 O 9
(1H, d, J « 2 Hz); 6,73 (1H, dd, J - 8 ja 2 Hz); 5,61 (1H, 10 s, vaihtuva D2O kanssa); 3,92 (3H, s); 3,70 (2H, t, J
7 Hz) ja 3,01 (2H, t, J - 7 Hz).
Valmistus 22 6-(2-hydroksietyyli)bentsodioksaani 15
(XX
^ CH2C00H
20 LiAlHA
^ 0^^^· ch2ch2oh 25 » Tätä valmistettiin valmistuksessa 19 selostetulla tavalla käyttämällä (bentsodioksan-6-yyli)etikkahappoa 30 3,4-metyleenidioksifenyylietikkahapon asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (19,8 g, 92 %), joka luonnehdittiin ^H-nmr-spektrinsä avulla.
1H-nmr (CDClg) δ - 6,84 (1H, d, J - 8 Hz); 6,77 (1H, d, J ·= 2 Hz); 6,73 (1H, dd, J > 8 ja 2 Hz); 4,28 (4H, 35 s); 3,59 (2H, t, J - 7 Hz) ja 3,08 (2H, t, J - 7 Hz).
4 9o 94241
Valmistua 23 6-(2-bromietyyli)bentsodioksaanl c°xx
CH CH OH
i cti ^ o CH2CH2Br 15 Tätä valmistettiin valmistuksessa 20 selostetulla tavalla käyttämällä 6-(2-hydroksietyyli)bentsodioksaania (katso valmistusta 22) 3,4-metyleenidioksifenetyyli-alko-holin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä (21,4 g, 80 %), joka luonnehdittiin ^H-nmr- 20 spektrinsä avulla.
1H-nmr (CDClg) δ - 6,83 (1H, d, J * 8 Hz); 6,77 (1H, d, J - 2 Hz); 6,72 (1H, dd, J - 8 ja 2 Hz); 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J - 7 Hz) ja 3,10 (2H, t, J - 7 Hz).
Valmistus 24 25 4-hydroksi-3-nltrofenetyyliklorldi "° Y\ ^^TH.CH.Cl 30 I 2 2 I väkevä v typpihappo
"XX
N02'^^XH2CH2C1 35 9l 94241
Liuos, jossa oli väkevää typpihappoa (1,8 ml) etik-kahapossa (4 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-hydroksifenetyylikloridia (4,5 g) etikkahapossa (25 ml), pitämällä lämpötila 15 eC:n alapuolella. Seosta 5 sekoitettiin sitten 10 °C:ssa 3,5 tuntia, kaadettiin veteen, ja uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen uute pestiin 5 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografloimalla piidioksidilla 10 (50 g) käyttämällä eluenttina heksaania, jossa oli 0- 10 % etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin Ja haihdutettiin kuiviin, Jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (3,2 g, 55 %), sp. 53-55 eC.
15 Analyysi, %:
Saatu: C, 48,0; H, 3,7; N, 6,9;
CgHgCINOg edellyttää: C, 47,6; H, 4,0; N, 6,9.
Valmistus 25 4-metoksi-3-nitrofenetyyllkloridl 20 “'Υλ
Vs/^CH2 CH2C1 25 I väkevä I typpihappo 30 H02^^5/As'CH2CH2C1 Tätä valmistettiin valmistuksessa 24 selostetulla 35 tavalla käyttämällä 4-metoksifenetyylikloridia 4-hydrok- 92 94241 sifenetyylikloridin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä (1,9 g, 18 %).
Analyysi, %:
Saatu: C, 50,4; H, 4,6; N, 6,5; 5 CgH1()ClN03 edellyttää: C, 50,1; H, 4,7; N, 6,5.
Valmistus 26 3-jodifenetyyli-alkoholi
XX
l'^5i/i;H2COOH
l L1A1H4
XX
1 CH2CH2OH
20 Tätä valmistettiin valmistuksessa 19 selostetulla tavalla käyttämällä 3-jodifenyylietikkahappoa (kaupan olevaa) 3,4-metyleenidioksifenyylietikkahapon asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (2,2 G, 58 %), 25 joka luonnehdittiin ^H-nmr-spektrinsä avulla.
1H-nmr (CDC13) 6 - 7,58 - 7,70 (2H, m); 7,23 (1H, d, J * 8 Hz); 7,04 (1H, d, J - 8 Hz); 3,91 (2H, t, J = 7 Hz); 2,84 (2H, t, J - 7 Hz) ja 1,43 (1H, leveä s, vaihtuva DjO^ kanssa).
30 93 94241
Valmistus 27 3-jodifenetyylibromidi
XX
I CH2CH2OH
HBr-vesiliuos \/ 10 jOl I CH2CH2Br
Seosta, jossa oli 3-jodifenetyyli-alkoholia (katso 15 valmistusta 26) (1,2 g) ja 48 %:sta bromivetyhapon vesi-liuosta (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 8 tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridiin. Orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyn natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksen ja veden kanssa, kuivattiin natrium-20 sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleanruskeana öljynä (1,1 g, 73 %), joka luonnehdittiin ^H-nmr-spektrinsä avulla.
1H-nmr (CDClg) 6 - 7,60 - 7,70 (2H, m); 7,22 (1H, d, J - 8 Hz); 7,07 (1H, t, J - 8 Hz); 3,58 (2H, t, J -25 7 Hz) ja 3,16 (2H, t, J = 7 Hz).
Valmistus 28 N-[4-(2-metyylisulfonyylioksietyyli)fenyyll]- metaanisulfoniamidi nh2 CHjCHjOH + CH3S02C1 pyridiini ch3so2nh ^-ch2ch2oso2ch3 94 94241
Metaanisulfonyylikloridia (50,4 g) lisättiin tiputtaen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-aminofenetyyli-alkoholia (22,44 g kuivassa pyridiinissä (300 ml) 0 °C:ssa ja liuosta sekoitettiin 0 *C:ssa 30 minuuttia ja sitten 5 huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Sitten se kaadettiin veteen ja kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (39,0 g, 66 %), sp. 136-137 eC.
10 Analyysi, %:
Saatu: C, 40,6; H, 5,2; N, 4,9; C10H15NO5Sl edellyttää: C, 40,9; H, 5,1; N, 4,8.
Valmistus 29 5-(2-bromietyyli)indaani 15 cd cd 20 CH2CH2OH CH2CH2Br
Fosforitribromidia (3,5 ml) lisättiin, tiputtamal-25 la, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5-(2-hydrok- .. sietyyli)indaania (valmistettu FR-2 139 628:ssa seloste tulla tavalla) (14,0 g) hiilitetrakloridissa (100 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia, reaktio katkaistiin jäävedellä ja jaettiin dikloorimetaaniin ja 10-%:seen 30 natriumkarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina dikloorimetaania. Sopivat fraktiot yhdistettiin 35 ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä, (10,5 g, 54 %).
95 94241 1H-nmr (300 MHz, CDC13) 6 - 6,20 (dd, 1H, J = 8 ja 1,5 Hz); 7,10 (d, 1H, J - 1,5 Hz); 6,99 (d, 1H, J - 8 Hz); 3,58 (t, 2H, J - 7 Hz); 3,17 (t, 2H, J - 7 Hz); 2,80- 3,02 (m, 4H); ja 2,02 - 2,18 (τη, 2H) ppm.
5 Valmistus 30 5-( 2-hydroksietyyll )-2,3-dihydrobentsof uraani 10 ho/XX> —,rxx>
THF
15
Liuos, jossa oli 82,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)-etikkahappoa (4,9 g katso EP-A- 132 130) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tiputtaen 10 minuutin 20 aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumalumi-niumhydridiä (1,57 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 *C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin tunnin ajan. Lisättiin varovaisesti tiputtamalla vettä (1,5 ml), sen jälkeen 10 %:sta natrium- 25 hydroksidin vesiliuosta (1,5 ml) ja, lopuksi, vettä (4,5 ml). Seos suodatettiin ja epäorgaaniset suolat pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä, (3,3 g).
30 1H-nmr (CDClg) 6 - 7,10 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 4,65 - 4,55 (m, 2H); 3,90 - 3,75 (m, 2H); 3,30- 3,15 (m, 2H); 2,90 - 2,80 (m, 2H); 1,85 - 1,75 (leveä s, 1H) ppm.
96 94241
Valmistus 31 5-(2-bromletyyll)-213-dlhydrobentsofuraani -> k^JL-c/ CC1, i* 10
Fosforitrlbromidia (0,37 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 5-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania (0,612 g - katso valmistusta 30) hiilitetrakloridissa 15 (3 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Jääh dytettäessä huoneen lämpötilaan seos jaettiin 10 %:seen natriumkarbonaatin vesiliuokseen (20 ml) ja dikloorime-taaniin (20 ml) liukeneviin osiin. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). 20 Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, (0,584 g), sp. 60 - 62 eC.
1H-nmr (CDClg) δ - 7,10 (s, 1H); 7,00 - 6,95 (d, 25 1H); 6,80 - 6,70 (d, 1H); 4,65 - 4,55 (t, 2H); 3,60 - 3,50 (t, 2H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,15 - 3,10 (t, 2H) ppm.
t • ·
Claims (9)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,3-disubstituoitujen piperidiini-5 johdannaisten (3R,S)- ja (3R)-muotojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
10 RX0-|^^N-CH2CH2R (I) jossa kaavassa R1 on ryhmä, jonka kaava on 15 OCiO . ’OiJCr’ “ oto I 1 i 20 joissa symbolit Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia tai Cx.4-alkyyliä; X on -(CH2)2-, -CH»CH-, -CH2-S-, -CH20-, -S- tai -0-; ja ; 25 R on ryhmä, jonka kaava on » "Ö -€3-‘ · 30 ,3 • * ” -ζΗ “ o » 4 98 9 4 2 41 joissa R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cx_4-alkyyliä, hydroksi-(Cx_4-alkyyliä), hydroksia, Cx_4-al-koksia, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa, syanoa, 5 sulfamoyyliä, -CO(Cx_4-alkyyliä), -OCO(Cx_4-alkyyliä), -C02(Cx_4-alkyyliä), ryhmää -(CH2)„CONR6R7, -(CH2)nOCONR6R7, -(CH2)nNR8R9 tai -NHS02NH2, jolloin R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Cx_4-alkyyliä, n on 0, 1 tai 2, ja R8 ja R9 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä 10 tai Cx_4-alkyyliä tai R8 on vety ja R9 on -S02(Cx_4-alkyyli), -C0( Cx_4-alkyyli) tai -CONH(Cx_4-alkyyli); tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä, kun ne ovat liittyneet viereisiin hiiliatomeihin, ryhmän, jonka kaava on -0(CH2)b0- jossa m on 1, 2 tai 3, -0(CH2)2- tai -(CH2)3;
15 R* on H, Cx_4-alkyyli tai -C0NH2; ja R5 on H, Cx_4-alkyyli tai Cx_4-alkoksi; sillä edellytyksellä, että kun R1 on difenyylimetyy-li, niin R ei ole fenyyli, jos kaavan I mukainen yhdiste on (3R,S)-muodossa, 20 tunnettu siitä, että A) kaavan 1^0—i^^'NH (ID u mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on QCH2CH2R (III), jossa R tar-30 koittaa samaa kuin edellä ja Q on Cl, Br, I tai metaani-sulfonyylioksi, tai B) kaavan 35 r10-N-C0CH2R O <IV> „ 94241 mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa kaavassa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään epäorgaanisella pelkistysaineella, tai C) kaavan 5 HO-r^^N-CH^CHnR 10 mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1Q' jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q' on Cl tai Br, tai 15 D) kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)~ tai (3R)- muodon valmistamiseksi, jossa R on J^H . tai XJ ·
20 H joissa Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan . 25 r1° [^JNH (II> yhdisteen (3R,S)- ta (3R)-muoto, jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen 30 kanssa, jonka kaava on RCH=CH2, jossa R tarkoittaa samaa : kuin edellä, mahdollisesti happaman tai emäksisen katalyy tin läsnäollessa, tai E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muodon valmistamiseksi, jossa R on 94241 100 r\ ^ss^com2 5 (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muoto, jossa R on ^ ^ , saatetaan reagoimaan ensin 10 vahvan emäksen ja sitten hiilidioksidin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai (3R)-muodon saamiseksi, jossa R on Jf ; ja ^ XCOOH 15 (ii) näin valmistetusta karboksiyhdisteestä muodos tetaan aktiivinen esteri tai imidatsolidijohdannainen, minkä jälkeen seuraa käsittely ammoniakin kanssa; minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 20 a) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -C02(C1.4-alkyyli), mainittu esteriryhmä pelkistetään ryhmäksi -CH20H; b) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee hydroksia, mainittu hydroksiryhmä muutetaan ryhmäksi ; 25 -OCOiC^-alkyyli) asyloimalla C1.4-alkanoyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanihappoanhydridin kanssa; c) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -CO( C^-alkyyli), mainittu alkanoyyliryhmä pelkistetään ryhmäksi -CH( OH) (Cj.j-alkyyli ); 30 d) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee i ryhmää -C02(C1.4-alkyyli), mainittu esteriryhmä muutetaan ryhmäksi -CONR6R7 reaktiolla ammoniakin tai sopivan amiinin R6R7NH kanssa, jossa R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä; 35 e) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee nitroa, mainittu nitroryhmä pelkistetään ryhmäksi -NH2; 101 94241 f) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee aminoa, mainittu aminoryhmä muutetaan ryhmäksi -NHS02(C1.4-alkyyli) reaktiolla Cj^-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanisulfonihappoanhydridin kanssa; 5 g) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -(CH2)nNH2, jossa n on 0, 1 tai 2, mainittu ryhmä muutetaan ryhmäksi -(CH2)nNHCO(C1.4-alkyyli) reaktiolla Cj^-alkanoyylikloridin tai -bromidin tai C1.4-alkaanihappo-anhydridin kanssa; 10 h) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee aminoa, mainittu aminoryhmä muutetaan ryhmäksi -NHS02NH2 reaktiolla sulfamidin kanssa; i) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee hydroksia, mainittu hydroksiryhmä muutetaan ryhmäksi C1.4- 15 alkoksi reaktiolla vahvan emäksen kanssa, minkä jälkeen seuraa käsittely C^-alkyylijodidin kanssa; j) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -(CH2)n0H, jossa n on 0, 1 tai 2, mainittu ryhmä muutetaan ryhmäksi -(CH^OCONHiC^-alkyyli) reaktiolla
20 C1.4-alkyyli-isosyanaatin kanssa; k) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -CH20H, mainittu hydroksimetyyliryhmä muutetaan ryhmäksi -CH2NR8R9, jossa R8 ja R9 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, reaktiolla ensin tio- 25 nyylikloridin ja sitten ammoniakin tai sopivan amiinin R8R9NH kanssa; l) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee ryhmää -C0CH3, mainittu asetyyliryhmä muutetaan ryhmäksi -C(OH)(CH3)2 reaktiolla joko metyylilitiumin tai metyyli- 30 magnesiumbromidin, -kloridin tai - jodidin kanssa. m) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee jodia, mainittu jodisubstituentti muutetaan ryhmäksi -C02-(C1.4-alkyyli) reaktiolla seoksen kanssa, jossa on hiilimonoksidia, emästä, Cx.4-alkanolia ja palladium( Il )katalyyt- 35 tiä; 102 94241 n) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee syanoa, mainittu syanosubstituentti pelkistetään ryhmäksi -CH2NH2; o) kun ainakin toinen Rz:sta ja R3:sta merkitsee 5 ryhmää -(CH2)nNH2, jossa n on 0, 1 tai 2, mainittu ryhmä muutetaan ryhmäksi -(CH2)nNHCONH(1_4-alkyyli) reaktiolla Cj^-alkyyli-isosyanaatin kanssa; p) kun ainakin toinen R2:sta ja R3:sta merkitsee C1.4-alkoksia, mainittu alkoksiryhmä muutetaan hydroksi- 10 ryhmäksi käsittelemällä C1.4-alkaanitiolin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa; ja g) kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että menetelmävaihtoehto A) suoritetaan happoakseptorin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on Cl tai Br ja menetelmä-vaihtoehto A) suoritetaan natrium- tai kaliumjodidin läs- 20 näollessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehto B) suoritetaan käyttämällä pelkistysaineena litiumaluminiumhydridiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ; 25 n e t t u siitä, että menetelmävaihtoehto D) suoritetaan käyttämällä katalyyttinä N-bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidia ("Triton B").
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mentelmävaihtoehto E) suoritetaan 30 käyttämällä n-butyylilitiumia vahvana emäksenä vaiheessa : (i), ja imidatsolidi muodostetaan vaiheessa (ii) käyttä mällä 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 35 diste, jossa R1 on 103 94241 °γ° 5 ja R on xx>. 10
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 15 Ο,ιΟ T>“hOO
9. Kaavan IV tai VI mukaisen yhdisteen (3R,S)- tai 25 (3R)-muoto, r10-r^XN-C0CH2R (IV) 30 0 (vi) 35 joissa kaavoissa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R' on 2-, 3- tai 4-C1.4-alkoksifenyyli. 104 9424Ί
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8816365 | 1988-07-08 | ||
| GB888816365A GB8816365D0 (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Therapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893326A0 FI893326A0 (fi) | 1989-07-07 |
| FI893326A FI893326A (fi) | 1990-01-09 |
| FI94241B FI94241B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94241C true FI94241C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=10640168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893326A FI94241C (fi) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089505A (fi) |
| EP (1) | EP0350309B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0739388B2 (fi) |
| KR (1) | KR930002728B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022914C (fi) |
| AT (1) | ATE82262T1 (fi) |
| AU (1) | AU602453B2 (fi) |
| CA (1) | CA1336833C (fi) |
| DD (1) | DD284011A5 (fi) |
| DE (1) | DE68903437T2 (fi) |
| DK (1) | DK337589A (fi) |
| EG (1) | EG18853A (fi) |
| ES (1) | ES2052917T3 (fi) |
| FI (1) | FI94241C (fi) |
| GB (1) | GB8816365D0 (fi) |
| GR (1) | GR3006595T3 (fi) |
| HU (1) | HUT50771A (fi) |
| IE (1) | IE63438B1 (fi) |
| IL (1) | IL90792A0 (fi) |
| MX (1) | MX16728A (fi) |
| MY (1) | MY106976A (fi) |
| NO (1) | NO892828L (fi) |
| NZ (1) | NZ229865A (fi) |
| PL (2) | PL161887B1 (fi) |
| PT (1) | PT91081B (fi) |
| RU (2) | RU1838307C (fi) |
| YU (1) | YU135389A (fi) |
| ZA (1) | ZA895175B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
| GB9000301D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Piperidine & pyrrolidine derivatives |
| GB9208230D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Treatment of delayed gastric emptying |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000035449A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6331541B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| IL142768A0 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-10 | Du Pont Pharm Co | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6492400B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-12-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6897234B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-05-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
| JP2004509103A (ja) * | 2000-09-11 | 2004-03-25 | セプレイコー インコーポレイテッド | モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法 |
| US6508872B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-01-21 | Hewlett-Packard Company | Lightfast additive molecule for inkjet ink |
| US20090005309A1 (en) * | 2007-05-18 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines |
| JP5841529B2 (ja) * | 2010-05-27 | 2016-01-13 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
| CN107129453B (zh) * | 2016-02-26 | 2019-10-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA541598A (en) * | 1957-05-28 | Levy Joseph | N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same | |
| GB688345A (en) * | 1951-02-19 | 1953-03-04 | Greenwood And Hughes Ltd | Improvements in sanitary liquid traps |
| US2745837A (en) * | 1954-01-21 | 1956-05-15 | Schering Corp | Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols |
| GB780027A (en) * | 1955-01-20 | 1957-07-31 | Schering Corp | 3-piperidyl ethers and thioethers |
| US2974146A (en) * | 1956-02-24 | 1961-03-07 | Lakeside Lab Inc | 3-piperidyl benzhydryl ethers |
| NL237664A (fi) * | 1959-04-01 |
-
1988
- 1988-07-08 GB GB888816365A patent/GB8816365D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-29 IL IL90792A patent/IL90792A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-05 MY MYPI89000908A patent/MY106976A/en unknown
- 1989-07-06 US US07/376,263 patent/US5089505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 EG EG32789A patent/EG18853A/xx active
- 1989-07-06 EP EP89306881A patent/EP0350309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 AT AT89306881T patent/ATE82262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 ES ES89306881T patent/ES2052917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 DE DE8989306881T patent/DE68903437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 DD DD89330509A patent/DD284011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 PT PT91081A patent/PT91081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 CA CA000604882A patent/CA1336833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 YU YU01353/89A patent/YU135389A/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89280474A patent/PL161887B1/pl unknown
- 1989-07-07 NO NO89892828A patent/NO892828L/no unknown
- 1989-07-07 ZA ZA895175A patent/ZA895175B/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89283209A patent/PL162318B1/pl unknown
- 1989-07-07 FI FI893326A patent/FI94241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 KR KR1019890009671A patent/KR930002728B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 MX MX1672889A patent/MX16728A/es unknown
- 1989-07-07 IE IE220289A patent/IE63438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 HU HU893449A patent/HUT50771A/hu unknown
- 1989-07-07 AU AU37971/89A patent/AU602453B2/en not_active Ceased
- 1989-07-07 DK DK337589A patent/DK337589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 NZ NZ229865A patent/NZ229865A/en unknown
- 1989-07-07 RU SU894614534A patent/RU1838307C/ru active
- 1989-07-08 CN CN89104933A patent/CN1022914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 JP JP1177854A patent/JPH0739388B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-17 RU SU904831151A patent/RU1836364C/ru active
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403003T patent/GR3006595T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-26 JP JP6173882A patent/JPH07157469A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94241C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU758807B2 (en) | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists | |
| EP0505377B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI96950C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substitoitujen 5,11-dihydrodibentso/b,e//1,4/tiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita | |
| IE910020A1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| JP3611332B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| JPWO2006082872A1 (ja) | １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体 | |
| EP0364123B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI97131B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0365093B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI115055B (fi) | Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5534626A (en) | 1-arylethyl-3-substituted piperidines | |
| AU2003246434A1 (en) | 1-phenylalkyl-piperazines | |
| IL105550A (en) | Intermediates for the preparation of the history of piperidine | |
| JP2007106692A (ja) | 環状アミン誘導体またはその薬学的に許容される塩ならびにその医薬用途 | |
| JP2000226385A (ja) | キノリン化合物 | |
| WO1991010648A1 (en) | Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |