FI96950C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substitoitujen 5,11-dihydrodibentso/b,e//1,4/tiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita - Google Patents

Description

96950

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substitoitu-jen 5,ll-dihydrodibentso[b,e][1,4]tiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 5,11-dihydrodibent-so[b,e][1,4]-tiatsepiinien valmistamiseksi, erityisesti tiettyjen 5,ll-dihydro-5-(l-substituoitu-2-pyrrolidinyy-li-, piperidinyyli- tai perhydroatsepinyyli-alkyyli)di-10 bentso[b,e][1,4]tiatsepiinien valmistamiseksi, jotka ovat maha-suoli (GI)-selektiivisiä kalsiumantagonisteja. Nämä dihydrodibentsotiatsepiinit ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa liikkuvuus-sairauksia, erityisesti suolen liikkuvuus-sairauksia, kuten ärtyvä suoli -oireistoa 15 (IBS).

Yhdisteet ovat tehokkaita suolen liikkuvuuden inhi-biittoreita sekä ohut- että paksusuolessa ja ovat kalsium-antagonisteja, joilla on hyvin määrätty selektiivisyys maha-suoliseudussa.

20 Ärtyvä suoli -oireisto on liikkuvuussairaus, jolle on tyypillistä muuntunut suolitoiminta (so. ummetus ja/tai ripuli), venähdys ja vatsakipu. Tämän keksinnön kalsiuman-tagonistit vähentävät suolen liikkuvuutta, joten niillä on kouristuksen vastaista vaikutusta suoleen aiheuttamatta 25 verenpainetta tai muita sydämen parametreja. Keksinnön yh disteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa muita tiloja, joihin liittyy sileä lihaskudoksen kouristus tai liiallinen liikkuvuus. Sellaiset tilat vaikuttavat maha-suoli-seudun, kohdun, virtsanjohtimen ja sapen seudun ti-30 loihin ja niitä ovat sellaiset sairaudet kuten ruokatorven liikkumishäiriö, raaha-ruokatorvi-takaisinvuotosairaus, achalasia, toiminnallinen suolisairaus, tukkeuman kaltainen sairaus, sydämestä johtumaton rintakipu, umpipussitau-ti, tulehduksellinen suolisairaus, kuukautishäiriö, ennen-35 aikainen synnytys, pidätyskyvyttömyys, kohtukoliikki- ja sappikouristus. Niitä käytetään myös suolen radiologisessa tutkimuksessa.

2 96950 GB-julkaisusta 975 705 tunnetaan menetelmä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä rakenteeltaan muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi. Nämä tunnetut yhdisteet eivät ole dibentsotiatsepiineja, ja niistä puuttuu substituentti 5 -(CH2)n-X-R2, joka on kriittinen pyrrolidiinirenkaan substi tuentti esillä olevissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Joidenkin GB-julkaisun 975 705 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden mainitaan olevan käyttökelpoisia hoidettaessa psykooseja, neurooseja ja sentyyppisiä oireita, kun taas 10 esillä olevat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ärtyvä suoli -oireistoa, kuten edellä on mainittu.

US-patenttijulkaisussa 3 188 322 esitetään yleisesti yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä siinä mielessä, että mainituissa 15 yhdisteissä on ryhmä "B", joka voi olla esimerkiksi (alempi alkyyli)pyrrolidyyli. Tästä US-patentista tunnetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia antihistamiineina sekä hoidettaessa psyykkisiä tiloja.

GB-patenttijulkaisussa 988 088 esitetään esillä 20 olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä muistuttuvia yhdisteitä, joissa ryhmä Z, joka voi olla heterosyklinen ryhmä, on typpiatomin kautta liittynyt viereiseen ryhmään A. Näissä tunnetuissa yhdisteissä ei myöskään ole substituenttia -(CH2)n-X-R2, joka on tärkeä substituentti uusissa kaavan I . 25 mukaisissa yhdisteissä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on kaava φ, cCö (C,l2>k ^rloV” 35 »Ι'ΦνΦ I 2 (CU.) -X-R l n ,« «ii i «mi i:t.i jit . .

96950 3 jossa k on 1, 2 tai 3; m on 1, 2 tai 3; n on 1, 2 tai 3; 5 p on 0, 1 tai 2;

X on 0, S tai suora sidos, edellyttäen, että kun X

on 0 tai S, n on 2 tai 3; R1 on H tai C^-alkyyli; ja R2 on 10 (a) xx; 15 jossa R3 ja R4 ovat' kumpikin itsenäisesti sarjasta H, C^-alkyyli, Cx.4-alkoksi, -OH, -N(C^-alkyyli )2, halogeeni ja -CF3; jossa q on 1, 2 tai 3; ja X1 ja X2 ovat kumpikin itsenäi-. 25 sesti ryhmästä O ja -CH2-; tai (c) pyridinyyli-, pyridatsinyyli-, pyrimidinyyli-, pyratsinyyli- tai tienyyliryhmä, jossa mainitussa ryhmässä on mahdollisesti substituentteina enintään 2 substituent-tia kumpikin itsenäisesti ryhmästä C1.4-alkyyli ja Cj.4-al-30 koksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

"Halo" merkitsee halogeenia F, Cl, Br ja I. "Halo" 35 on ensisijaisesti kloori.

4 96950 C3- ja C4-alkyyli ja -alkoksiryhmät voivat olla suora- tai sivuketjuisia. Ensisijaisesti alkyyli- ja alkok-siryhmiä ovat metyyli ja metoksi.

Yhdisteiden määrittelyssä käytetään erotuslausumaa, 5 sillä hakijat uskovat, että kun X on O tai S, n:n on ol-taava 2 tai 3, jotta kaavan I mukaiset yhdisteet olisivat stabiileja.

Edellä olevassa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden määritelmässä: 10 ensisijaisesti, k on 1 tai 2; ensisijaisemmin, k on 1; ensisijaisesti, m on 1 tai 2; ensisijaisemmin, m on 1; ensisijaisesti, n on 2; 15 ensisijaisesti, p on O; ensisijaisesti, X on suora sidos; ensisijaisesti, R1 on H tai metyyli; ensisijaisemmin, R1 on H; ensisijaisesti, R2 on 20 (a) . 25 jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti sarjasta H, C1.4- alkyyli, C^-alkoksi, -OH ja halogeeni; (b) X& jossa X1 ja X2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määritettyjä; tai (c) pyridinyyli-, pyrimidinyyli- tai tienyyliryhmä, 35 jossa mainitussa ryhmässä on mahdollisesti substituenttei- c· . allit uin i;i ia - 96950 5 na enintään 2 substituenttia kumpikin itsenäisesti ryhmästä C^-alkyyli ja C3_4-alkoksi.

Ensisijaisemmin, R2 on U) tr: jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti sarjasta H, -CH3, -OCH3, -OH ja Cl; ΌΟ tai XX,> (c) pyridinyyli-, pyrimidinyyli- tai tienyyliryhmä. Vieläkin ensisijaisemmin, R2 on fenyyli, 3-metyyli-15 fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksife-nyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 5-indanyyli, 3,4-metyleenidioksifenyyli, 2-pyridinyyli, 4-pyrimidinyyli tai 3-tienyyli.

Ensisijaisemmin, R2 on 4-metoksifenyyli.

20 5, ll-dihydrodibentso[b, e] [ 1,4]tiatsepiini-rengas- systeemin numerointi ja asymmetristen keskusten (*) asema kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ovat alla osoitettuja: 25 1 /^(h\ * I 7 A I 6 : R1 I 2

R (CH_)—X-R

2 n jossa (*) osoittaa asymmetrisen keskuksen kun p on vain = 1.

6 96950

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa p:llä on arvo 0 tai 2, on ainakin yksi asymmetriakeskus ja esiintyvät sen vuoksi enantiomeeripareina tai enantiomeerien diastereomeeripareina. Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, 5 joissa p:llä on arvo 1, on ainakin kaksi asymmetriakeskus-ta ja esiintyvät sen vuoksi ainakin kahtena enantiomeerien diasteroisomeeripareina. Sellaiset enantiomeerit tai enantiomeerien diastereomeeriparit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktiokiteyttämällä, kromatogra-10 fioimalla tai H.P.L.Ctn avulla lähtöyhdisteen stereoiso-meeriseoksesta tai sen sopivasta suolasta tai johdannaisesta. Ensisijaisemmin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yksityisiä enantiomeereja, joissa on yksi asymmetriakeskus, jossa p:llä on arvo 0 tai 2, valmistetaan optisesti 15 puhtaista välituotteista. Keksinnön piiriin sisältyvät molemmat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yksityiset ste-reoisomeerit yhdessä niiden seoksien kanssa.

Ensisijaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joita saadaan keksinnön menetelmällä ovat (2S)-konfiguraation 20 mukaisia, so.

(cVk w» ' 25 ^ A \ 1* I 2 R (CH ) -X-R l n

Erityisen ensisijainen yksityinen yhdiste on (S)-30 5, ll-dihydro-5-[l-(4-metoksifenetyyli )-2-pyrrolidinyylime- . tyyli]-dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini tai sen farmaseutti sesti hyväksyttävä suola.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, joita on 35 muodostettu hapoista, jotka muodostavat toksittomia suolo- »U l Hill I MU: 96950 7 ja kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, vetyfosfaatti-, ase-taatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, mandelaatti-, bentsoaatti-, sa-5 lisylaatti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja para-tolueenisulfonaattisuoloj a.

Ensisijaisesti happoadditiosuola on hydrokloridi, maleaatti, mandelaatti, salisylaatti tai metaanisulfonaatti .

10 Ensisijaisemmin, happoadditiosuola on maleaatti tai salisylaatti.

Ensisijaisemmin, happoadditiosuola on maleaatti.

Keksinnön menetelmällä saatavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavin menetelmin: 15 1) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa k on 1 ja m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa kaavion 1 mukaisesti: 20 Kaavio 1

: 25 " (II) V

Vahva emäs, liuotin - (α,2)ΪΓΧ“Κ (CU )—X-R2 -- * 11 2 a

(lii) (IV) I

35 Yhdisteet (I) (joissa k = 1) 8 96950 jossa m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä ja W on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni (ensisijaisesti kloori).

Tyypillisessä menetelmässä kaavan (11) mukainen 5 yhdiste deprotonoidaan lisäämällä suunnilleen yksi ekvivalentti sopivaa vahvaa emästä, esim. natrium- tai kalium-hydridiä, ja tuotetun anionin annetaan reagoida in situ kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1,2-dimetoksietaanissa, huoneen 10 lämpötilasta alkaen, ja ensisijaisesti liuottimen kiehu-mislämpötilassa.

Reaktio tapahtuu yhdisteestä (II) muodostuneen anionin reagoidessa nukleofiilisesti yhdisteestä (III) in situ muodostuneen antiridinium-ionin (IV) kanssa (katso 15 viite-artikkelia - M. Miocque ja J. P. Duclos, Chimie Therapeutique, 1969 (5), 363 - 380).

Puhdistettu kaavan (I) mukainen tuote eristetään samalla saatujen sivutuotteiden seoksesta tavanomaisin uuttamis- ja kromatograafisin menetelmin.

20 2) Kaikkia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa kaavion 2 mukaisesti: 25 Kaavio 2 '/j p 1) Vahva emäs, liuotin jj ~Yhdisteet (I) 30 H .....

; «I» 2> (?'2^ (CU0)-X-K2 l n (V) 35 * au.i Alli I.; i m \ 96950 9 jossa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni, (ensisijaisesti kloori tai bromi, metaanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfo-5 nyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi.

Ensisijaisesti tässä menetelmässä k on 2 tai 3. Kun k on 1, reaktio tapahtuu atsiridinium-ionin (IV) välituotteen kautta kuten menetelmässä (1).

Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukainen yh-10 diste deprotonoidaan lisäämällä suunnilleen yksi ekvivalentti sopivaa vahvaa emästä, esim. natrium- tai kalium-hydridiä, Ja annetaan reagoida in situ kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1,2-dimetoksietaanissa, huoneen lämpötilasta alkaen, 15 ja ensisijaisesti liuottimen kiehumislämpötilassa. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

3) Kaikkia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen 20 yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa kaavion 3 mukaisesti:

Kaavio 3 25 R ~x_(c,*9)—V*·, hapon sitoja (mahdollinen) , mir " liuotin i jj ^ Yhdisteet (I) I u 30

R1 H

(VI) jossa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) 35 mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä ja Y1 on sopiva - 96950 10 poistuva ryhmä, esim. halogeeni (ensisijaisesti kloori, bromi tai jodi), metaanisulfonyylioksi, trifluorimetaani-sulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi.

Tyypillisessä menetelmässä, kaavan (VI) mukaisen 5 yhdisteen annetaan reagoida kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa sopivan happoakseptorin, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, ja, Y*:n ollessa kloori tai bromi, mahdollisesti natrium- ja kaliumjodidin läsnäollessa reaktionopeuden kiihdyttämiseksi. Reaktio suorite- 10 taan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, huoneen lämpötilasta alkaen, ja ensisijaisesti liuottimen kiehumislämpötilassa. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

15 4) Yhdisteitä, joiden kaava on:

,c cfXJ

(C,,2)k /~(^,,2)« * k/ 25 jossa k, m, p ja R1 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä ja R2 on 2- tai 4-pyridinyy-li, pyridatsinyyli, 2- tai 4- pyrimidinyyli tai pyratsi-nyyliryhmä, jossa mainitussa ryhmässä on mahdollisesti substituentteina enintään 2 substituenttia kumpikin itse- 30 näisesti ryhmästä C^-alkyyli ja C^-alkoksi, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti kaavion 4 "Michael-tyyppi-sen" additioreaktion mukaisesti: - 96950 11

Kaavio 4 C/jf 5 Ö-~-O r2C""2, N j^H.^in,,i[lahdo^.llnen>_^ Yhdisteet (IA)

K1 H

10 (VI) jossa k, m, p, R1 ja R2 ovat tämän menetelmän mukaisesti määriteltyj ä.

Ensisijaisessa menetelmässä kaavan (VI) mukaista 15 yhdistettä lämmitetään vinyyliheterosyklisen yhdisteen (VIII) ylimäärän kanssa 40 - 140 °C:ssa, ensisijaisesti noin 120 eC:ssa, lisäämättä orgaanista tukiliuotinta. Reaktio voidaan suorittaa myös käyttämällä ainakin yksi ekvivalentti yhdistettä (VIII) sopivassa orgaanisessa 20 liuottimessa, esim. 1,4-dioksaanissa, 40 °C:n ja liuotti men kiehumislämpötilan välillä. Reaktion nopeutta voidaan, mahdollisesti, kiihdyttää lisäämällä sopivaa hapanta, esim. etikkahappoa, tai emäksistä katalyyttiä, esim. bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidia. Kaavan (I) mukainen 25 tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

5) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa p on 1 tai 2 ja k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa hapettamalla sopivaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoad-30 ditiosuolaa (esim. hydrokloridi-suolaa), jossa p on, sopivasti, 0 tai 1, ja k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä. Reaktio suoritetaan tyypillisesti käyttämällä yksi tai kaksi ekvivalenttia, kuten sopivaksi katsotaan, sopivaa hapettavaa 35 ainetta, esim. meta-klooriperbentsoehappoa, sopivassa or- - 96950 12 gaanisessa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa, 0 °C:n - liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, ja ensisijaisesti huoneen lämpötilassa.

5 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa p on 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen sopivaa happoadditiosuolaa (esim. hyd-rokloridisuolaa), jossa p on 0 tai 1, vetyperoksidiylimää-rän kanssa C^-alkaanihapossa, esimerkiksi muurahais- tai 10 etikkahapossa, huoneen lämpötilassa - liuottimen kiehumis-lämpötilassa, ja ensisijaisesti 80 - 100 °C:ssa.

Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

6) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa p on 0 ja k, 15 m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa p on 1 tai 2 ja k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä.

20 Tyypillisessä menetelmässä kaavan (I) mukaisen yh disteen, jossa p on 1 tai 2, annetaan reagoida sopivan pelkistysaineen, esim. litiumaluminiumhydridin kanssa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofu-raanissa 0 °C:n - liuottimen kiehumispisteen lämpötilassa. 25 Tavallisesti pelkistysaine lisätään 0 eC:n - huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seuraa lyhyt sekoitusjakso huoneen lämpötilassa - kiehumislämpötilassa reaktionopeuden jouduttamiseksi. Tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

30 7) Kaikkia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdistettä, jonka kaava on: -S IU I Ulin lii I lii - 96950 13 (0\ Ιιι'ρ __.s C/^N-O <IX) 5 u

R

jossa p on 0, 1 tai 2 ja R5 on 0^(C«2V, >- CCH )- (A^Vk-,./- ‘f2’" 10 \ '· f~?\ ^ tai (clVn-X"R O ^(CH) —X-R2 | L n— 1 /- (CH2)m

15 xQ

'^~(α12>η-ΓΧ'*2 o joissa k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) 20 mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä. Ensisijaisesti tässä menetelmässä p on 0.

Tyypillisessä menetelmässä kaavan (IX) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sopivan pelkistysaineen, esim. boraanin kanssa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, [ 25 esim. tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä 0 °C:n - liuottimen kiehumispisteen lämpötilassa. Pelkistysaine lisätään tavallisesti 0 °C:n - huoneen lämpötilassa ja sitten reaktionopeutta kiihdytetään lämmittämällä kiehu-mislämpötilassa useita tunteja. Kaavan (I) mukainen tuote 30 eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

: Ensisijaisessa menetelmässä pelkistysaineena käyte tään boraania ja sitä kehitetään in situ käyttämällä nat-riumboorihydridiä ja booritrifluoridieteraattia.

8) Kaikkia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa k, 35 m, n, p, X, Rl ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen - 96950 14 yhdisteen osalta määriteltyjä, voidaan valmistaa Jourdan-Ullmann-Goldberg-synteesin avulla käyttämällä lähtöaineena yhdistettä, jonka kaava on: 5 Ql “ai (X)

HN

iW2V/-^2)m 1 2 (CH.) -X-R* 2 n jossa "Hai" on halogeeni, ensisijaisesti kloori, bromi tai 15 jodi ja ensisijaisemmin bromi, ja k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä.

Tyypillisessä menetelmässä kaavan (X) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sopivan siirtymämetallin, esim. 20 kuparin, tai sen oksidin kanssa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. pyridiinissä, ja mahdollisesti sopivan epäorgaanisen haponsitojan, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilan -liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, ensisi-25 jaisesti 40 °C:n - kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, ja ensisijaisemmin kiehumislämpötilassa. Tässä menetelmässä käytettävää siirtymämetallia käytetään ensisijaisesti metallijauheena. Uusi kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

30 9) Muutamia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on substitutoitu fenyyliryhmä, voidaan valmistaa muista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä "toiminnallisen ryhmän vaihtoreaktion avulla", kuten seuraavalla tavalla: a) Hydroksi-substituentti voidaan muuttaa C^-al-35 koksiksi alkyloimalla sopivan emäksen läsnäollessa. Tyy- I : iil.t Utti 1't ttt · » 96950 15 pillisessä menetelmässä fenolin annetaan ensin reagoida sopivan vahvan emäksen, esim. natriumhydridin kanssa, ja sitten suoritetaan käsittely sopivan alkylointiaineen, esim. C1_4-alkyylihaloidin, ensisijaisesti bromidin tai jo-5 didin kanssa. Reaktio tapahtuu tavallisesti noin huoneen lämpötilassa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, vaikkakin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja.

b) C1_4-alkoksisubstituentti, ensisijaisesti metok-10 si, voidaan muuttaa hydroksiksi käsittelemällä joko bromi- vedyn tai C1_4-alkaanitiolaatin kanssa. Reaktio bromi vedyn kanssa voidaan suorittaa etikkahapossa, tai käyttämällä bromivetyhapon vesiliuosta. Reaktio voidaan suorittaa kummassakin tapauksessa huoneen lämpötilan - seoksen kiehu-15 mislämpötilan välillä. Reaktio C1.4-alkaanitiolaatin, kuten natriumetaanitiolaatin tai butaanitiolaatin kanssa, suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, huoneen lämpötilan -liuottimen k iehumi s lämpötilan välillä. C1_4-alkaanitiolaat-20 tireagenssi voidaan myös kehittää in situ vastaavasta tio-lista ja sopivasta vahvasta emäksestä, esim. natriumhyd-ridistä.

c) Halogeeni-substituentti voidaan muuttaa -N(C1.4-alkyyli )2-substituentiksi käsittelemällä sopivan kaavan 25 (C1.4-alkyyli )2-NH mukaisen dialkyyliamiinin kanssa, mahdol lisesti sopivan epäorgaanisen hapon sitojan, esim. natriumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan yläpuolella, ja ensisijai-30 sesti kiehumislämpötilaa vastaava. Reaktio suoritetaan ; ensisijaisemmin "pommissa" tai suljetussa putkessa.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa p on 0 tai 1, ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemin menetelmin, esim. kun p = O, katso 35 US-3 188 322 (Chem. Abs., 63, 8384h (1965)) ja I. Ueda ja 16 96950 S. Umio, Bull. Chem. Soc. Japan, 48(8), 2323 (1975); ja kun p = 1, katso J. Med. Chem., 13, 713 (1970).

Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa p on 2, voidaan valmistaa samanlaisella menetelmällä, jota on käy-5 tetty analogisen 7-klooriyhdisteen osalta (taulukko III, esimerkki 38) julkaisussa J. Med. Chem., 13, 713 (1970).

Kaavojen (III) ja (V) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa kaaviossa 5 esitetyllä tavalla: 10 Kaavio 5

Pelkistys u <at2)k_Lcoo.i U (cu2)ko.i 15 (XII) <xl)

Alkylointi Alkylointi 20 * 1 Pelkistys-^ Τ’)/ i <al2>k-lC°0" X"^\(cu2)k0ll (c,12)—X-R2 / (CU )—X-r2 25 (XIV) / (XIII) kun / k = 1 / / kun k = 1, / 2 tai 3 / (ensisijai- 30 / sesti, k on 2 / tai 3) ιί>·

oc i 2 I (C"AY

35 (Cll )—X-U I 2 k L " (Cll )—X-U2 2 n (lii) (V) Ί - m.» Hill IltM·-; 96950 17 jossa k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, W on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni (ensisijaisesti kloori), ja Y on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni, (ensisijaisesti 5 kloori tai bromi), metaanisulfonyylioksi, trifluorimetaa-nisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi.

Sen mukaisesti, kaavan (XI) tai (XII) mukainen yhdiste voidaan alkyloida kaavan R2-X-CH2)n-Y1 mukaisen yhdisteen (VII) kanssa, jossa R2, X ja n ovat aikaisemmin kaavan 10 (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä ja Y1 on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni (ensisijaisesti kloori, bromi tai jodi), metaanisulfonyylioksi, trifluorimetaani-sulfonyylioksi ja p-tolueenisulfonyylioksi, jolloin saadaan kaavan (XIII) tai, vastaavasti, (XIV) mukaista yhdis-15 tettä. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivan hapon sitojan, esim. natriumkarbonaatin läsnäollessa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä tai etanolissa, huoneen lämpötilasta alkaen, ja ensisijaisesti, liuottimen kiehumislämpötilassa. Kun Y on kloori tai bro-20 mi, reaktionopeuden kiihdyttämiseksi voidaan lisätä myös natrium- tai kaliumjodidia.

Vaihtoehtoisesti kaavan (XIII) tai (XIV) mukaista yhdistettä, jossa k, m ja R1 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, n on 2, X on suora 25 sidos ja R2 on 2- tai 4-pyridinyyli-, pyridatsinyyli-, 2-tai 4-pyrimidinyyli- tai pyratsinyyliryhmä, jossa mainitussa ryhmässä on mahdollisesti substituentteina enintään 2 substituenttia, kumpikin itsenäisesti ryhmästä C1.4-alkyy-li ja C^-alkoksi, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti 30 lämmittämällä kaavan (XI), tai vastaavasti (XIII) mukaista yhdistettä sopivan kaavan R2CH=CH2 mukaisen vinyy-liheterosyklisen yhdisteen (VIII) kanssa (jossa R2 on aikaisemmin tässä menetelmässä määritelty), mahdollisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1,4-dioksaanis-35 sa, 40 - 140 °C:ssa tai mainitun orgaanisen liuottimen 96950 18 kiehumislämpötilassa. Reaktionopeutta voidaan, mahdollisesti, kiihdyttää lisäämällä sopivaa hapanta katalyyttiä, esim. etikkahappoa, tai emäksistä katalyyttiä, esim. bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidia.

5 Kaavan (XII) tai (XIV) mukaisen yhdisteen pelkistys kaavan (XI) tai, vastaavasti, kaavan (XIII) mukaiseksi yhdisteeksi, voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa pelkis-tysainetta, esim. litiumaluminiumhydridiä. Tyypillisessä menetelmässä, pelkistys suoritetaan sopivassa orgaanisessa 10 liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa 0 °C:n - liuottimen kiehumispisteen lämpötilassa. Yhdistettä (XII) voidaan, mahdollisesti, käyttää tässä menetelmässä sopivan happoadditiosuolan, esim. hydrokloridin tai hydrobromidin muodossa.

15 Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa W on halo geeni (ensisijaisesti kloori), voidaan valmistaa kaavan (XIII) (jossa k = 1) mukaisesta yhdisteestä käsittelemällä joko (i) sopivan halogenointiaineen, esimerkiksi tionyy-20 likloridin tai -bromidin kanssa, ensisijaisesti sopivan orgaanisen liuottimen, esim. dikloorimetaanin tai kloroformin läsnäollessa, huoneen lämpötilasta alkaen, ja ensisijaisesti, liuottimen kiehumislämpötilassa; tai (ii) C1.4-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin, 25 esim. metaanisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa, so pivan hapon sitojan, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dikloorimetaa-nissa, huoneen lämpötilasta alkaen - liuottimen kiehumis-lämpötilaan saakka, ja ensisijaisesti huoneen lämpötilas- 30 sa.

Kaavan (V) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa kaavan (XIII) mukaisesta yhdisteestä käsittelemällä joko (i) sopivan halogenointiaineen, esim. tionyyliklo-ridin tai -bromidin kanssa, ensisijaisesti sopivan orgaa-35 nisen liuottimen, esim. dikloorimetaanin tai kloroformin 19 96950 läsnäollessa, huoneen lämpötilasta alkaen, ja ensisijaisesti, liuottimen kiehumislämpötilassa: tai (ii) Cj^-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin (esim. metaanisulfonyylikloridin), C1.4-alkaanisulfonihappo-5 anhydridin (esim. metaanisulfonihappo-anhydridin), tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridin tai p-tolueenisulfo-nyylikloridin kanssa, sopivan hapon sitojan, esim. tri-etyyliamiinin läsnäollessa, ja sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa, lämpötilan ollessa 10 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Asiantuntija ymmärtää hyvin, että yritys muuttaa (XIII) yhdisteeksi (V) k:n ollessa 1, tietyissä olosuhteissa voi johtaa yhdisteen (III) eristymiseen reaktio-tuotteena seurauksena yhdisteen (V) toisiintumisesta in 15 situ atsiridinium-ionin (IV) kautta (kuten edellä on osoitettu). Niin muodoin seuraavaa reaktion kulkua voi olla vaikeata ennustaa ja voi vaihdella käytetyn yksityisen yhdisteen (XIII) ja käytettyjen olosuhteiden mukaisesti. Kuitenkin, kumpaakin saatua tuotetta (III) tai (V) voidaan 20 käyttää lähtöaineena sopivan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseen (katso menetelmiä (1) ja (2)).

Optisesti puhtaat tai raseemiset kaavan (XI) tai (XII) mukaiset lähtöaineet, kaavan R2-X-(CH2 )n-Yx mukaiset alkylointiaineet (VII) ja kaavan R2CH=CH2 mukaiset vinyyli-25 heterosykliset yhdisteet (VIII) ovat joko tunnettuja yhdisteitä, jotka voivat myös olla kaupan olevia, tai ovat valmistettavissa tarkoituksenmukaisin menetelmin kirjallisuuden esityksen mukaisesti, kuten menetelmien mukaisesti, joita on valaistu seuraavassa valmistusten osastossa.

30 Kaavan (VI) mukaisia välituotteita voidaan valmis taa kuten kaaviossa 6 on esitetty: 20 96950

Kaavio 6 /—«£> 1) Vahva emäs, p liu°tin di» 21 (jossa p . 0. KOvJ-W. r,7n»/

ri/Xn^ Z

R I, (XV) 2a (jossa p = O, 1 tai 2) 10 (XVI) N-suojauk-sen poisto r* . /-1¾^ 15 s^/ S<l5ai 2 HaPPoadditio- u su°lan hapetus

Crr^T--‘· %> sr * 11 20 (V1) (VI) (jossa p = 1 tai 2) (jossa p = 0, 1 tai 2) jossa k, m, p, ja R1 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, Z on sopiva poistuva ryhmä, esim. p-tolueenisulfonyyli.

'· 25 Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukainen yhdiste deprotonoidaan lisäämällä suunnilleen yksi ekvivalentti sopivaa vahvaa emästä sopivassa orgaanisessa liuot-timessa. Ensisijaisia emäs/liuotinyhdistelmiä ovat litium-di-isopropyyliamidi/1,2-dimetoksietaani tai natriumhydri- 30 di/N,N-dimetyyliformamidi. Kehitetyn anionin annetaan sitten reagoida in situ kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdistettä (XV).

Kaavan (XV) mukaisen yhdisteen N-suojauksen poisto, jossa p = O ja Z1 on p-tolueenisulfonyyli, saadaan aikaan 35 käyttämällä, esim. natrium-bis-(2-metoksietoksi)aluminium-

Λ iti I ilii] | 1 t Iti I

96950 21 hydridiä ("Red-Al" - rekisteröity tavaramerkki) tolueenis-sa tai natrium/naftaleeni/1,2-dimetoksietaania, jolloin saadaan kaavan (Vl)mukaista yhdistettä.

Ensisijaisesti kaavan (VI) mukaista yhdistettä, 5 jossa p = 1 tai 2, valmistetaan hapettamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa, jossa p on O tai alla selostetulla tavalla.

Kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa p on 0 tai 1, voidaan mahdollisesti hapettaa sopivan happoadditiosuo-10 lan (esim. hydrokloridin) muodossa, jolloin saadaan kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa p on 1 tai 2, kuten sopivaksi katsotaan. Reaktio suoritetaan tyypillisesti käyttämällä, yhtä tai kahta ekvivalenttia, kuten sopivaksi katsotaan, sopivaa hapettavaa ainetta, esim. meta-klooriper-15 bentsoehappoa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa, ja 0 °C:n - liuottimen kiehumispisteen lämpötilassa, ja ensisijaisesti huoneen lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa p on 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (VI) mukaisen yhdis-20 teen sopivaa happoadditiosuolaa (esim. hydrokloridisuo-laa), jossa p on 0 tai 1, vetyperoksidiylimäärän kanssa C1.4-alkaanihapossa, esim. muurahais- tai etikkahapossa, huoneen lämpötilassa - liuottimen kiehumislämpötilassa.

Sopivan poistuvan ryhmän (Z) ja suojaavan ryhmä (Z1) 25 yhdistelmän valinta kaavan (XVI) mukaisissa yhdisteissä, samoin kuin sopivat olosuhteet kaavan (XV) mukaisen yhdisteen N-suojauksen poistamiseksi, ovat alan asiantuntijan tiedossa.

Kaavan (XVI) mukaiset välituotteet ovat joko tun-30 nettuja yhdisteitä (esim. katso P. Karrer ja K. Ehrhardt, Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)) tai niitä valmistetaan tavallisin menetelmin kirjallisuuden ohjeiden mukaisesti, esim. käyttämällä lähtöaineina kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä.

96950 22

Kaavan (IX) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa tavanomaisin kondensointi- tai asylointimenetelmin, esimerkiksi, (i) kondensoimalla kaavan (II) mukaista yhdistettä, 5 jossa p on 0, 1 tai 2, kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen tai yhdisteen

R1 N

10 J 2 (XVIl) 15 kanssa, kuten sopivaksi katsotaan, jossa k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä; (ii) kondensoimalla kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa k, m, p, ja R1 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukai- 20 sen yhdisteen osalta määriteltyjä, kaavan R2-X-(CH2 mukaisen yhdisteen (XVIII) kanssa, jossa n, X ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä; tai (iii) asyloimalla kaavan (II) tai (VI), kuten sopi- : 25 vaksi katsotaan, mukainen yhdiste sopivan kaavan (XIV), (XVII) tai (XVIII), kuten sopivaksi katsotaan, mukaisen asyylihaloidijohdannaisen kanssa, jossa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, tyypillisesti sopivan hapon sitojan kuten 30 pyridiinin, trietyyliamiinin tai natrium- tai kaliumkarbo-, naatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa, ja sopivassa or gaanisessa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa. Edellä olevissa kondensointimenetelmissä (i) ja (ii) voidaan käyttää tavanomaisia peptidi-kytkentämenetelmiä, esim.

96950 23 käyttämällä karboksyyliryhmän aktivointiaineina 1,3-disyk-loheksyyllkarbodi-lmidlä tai 1,1'-karbonyyli-lmidatsolia.

Kaavan (XVII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa joko kondensoimalla kaavan (XII) mukaista yhdistettä, jos-5 sa m, k ja R1 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa n, X ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, tai asyloimalla kaavan (XII) mukaista yhdistettä, tai sen emäksistä suolaa 10 (esim. natriumsuolaa), sopivan kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen asyylihaloidijohdannaisen kanssa, käyttämällä samanlaisia menetelmiä, joita aikaisemmin on selostettu kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja valaistu seuraavassa valmistusten osastossa.

15 Kaavan (XVIII) mukaiset lähtöyhdisteet ja vastaavat niiden asyylihaloidijohdannaiset, ovat joko tunnettuja yhdisteitä, jotka voivat olla myös kaupallisesti saatavia, tai ovat valmistettavissa tavanomaisin menetelmin kirjallisuuden aikaisemmin esittämin menetelmin.

20 Kaavan (X) mukaisia välituotteita valmistetaan tar- koituksenmukaisimmin kondensoimalla tai asyloimalla ensin yhdiste, jonka kaava on: jl φΡ 25 * JL J (xix)

Hal jossa p ja "Hai" ovat aikaisemmin kaavan (X) mukaisen yh-30 disteen osalta määriteltyjä, kaavan (XIV) tai (XVII) mu-. kaisen yhdisteen tai niiden sopivan asyylihaloidi-johdan naisen, kuten sopivaksi katsotaan, kanssa, joissa k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, tavanomaisin kondensointi- tai asy-35 lointimenetelmin, kuten menetelmin, joita on aikaisemmin 96950 24 selostettu kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin saadaan amidivälituotetta, jonka kaava on: (Λι i" X)

UN

l6 jossa "Hai" on halogeeni, ensisijaisesti kloori, bromi tai 10 jodi ja ensisijaisemmin bromi, p on 0, 1 tai 2 ja R6 on J~- <ch2V,_ (ch2)o 15 R1'' N · tai R1'\n/ I J 2

(CH2) n-X-R (CIV n- 1"X_R

vastaavasti, joissa k, m, n, X, R1 ja R2 ovat aikaisemmin 20 kaavan (1) mukaisen yhdisteen osalta määriteltyjä, minkä jälkeen seuraa kaavan (XX) mukaisen yhdisteen pelkistys sopivalla pelkistysaineella, esim. boraanilla, käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on aikaisemmin selostettu menetelmässä (7) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmis-: 25 tamiseksi. Tässä menetelmässä p on ensisijaisesti O.

Kaavan (XIX) mukaiset lähtöaineet voivat olla tunnettuja yhdisteitä (esim. katso. Bull. Chem. Soc. Japan, 48, 2323 (1975)) tai niitä valmistetaan tavanmukaisten, kirjallisuuden aikaisemmin esittämien menetelmien mukai-30 sesti.

Kaikki edellä olevat reaktiot ovat tavanomaisia ja sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet niiden suorittamiseksi ja menetelmät haluttujen tuotteiden eristämiseksi ovat alan asiantuntijain hyvin tuntemia kirjallisuuden 96950 25 esitysten mukaisesti ja viittaamalla esimerkkeihin ja niiden valmistuksiin.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan helposti sekoittamalla ekvimoolimäärin vapaa-5 ta emästä ja haluttua happoa yhdessä sopivassa liuottimes-sa. Happoadditiosuola saostuu yleensä liuoksesta ja kootaan talteen suodattamalla, tai otetaan talteen haihduttamalla liuotin. Saatu suola voidaan kiteyttää uudelleen mikäli edelleen puhdistaminen on toivottavaa.

10 Kouristuslääkevaikutuksen arviointi in vitro

Keksinnön yhdisteiden vaikutus voidaan osoittaa seuraavien menetelmien mukaisesti. '

Kouristuksen vastainen vaikutus suolessa arvioidaan käyttämällä marsun sykkyräsuolen eristettyjä palasia in 15 vitro. Kudokset tasapainoitetaan normaalissa Krebs’in liuoksessa 37 °C:ssa ja käsitellään kaasun kanssa, jossa on 93 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Kudoksen toinen pää kiinnitetään ja vastakkainen pää liitetään Washington’in isotooniseen anturiin. Supistuksia aiheutetaan sähkökent-20 tä-ärsytyksen avulla (0,1 Hz, 0,5 msec supramaksimaalisel-la jännitteellä) ja arvioidaan reaktion suuruus. Kudoksia käsitellään 15 minuutin aikavälein kasvavin koeyhdistekon-sentraatioin suorittamalla huuhdonta kunkin konsentraation välillä. Määritetään yhdisteen konsentraatio, joka tarvi-. 25 taan vähentämään reaktiota 50 % (EDS0). Vaihtoehtoisesti kudoksia supistetaan submaksimaalisella konsentraatiolla joko asetyylikoliinia, histamiinia tai bradykiniiniä, käyttämällä 3 minuutin kontaktiaikaa ja huomioidaan reaktion suuruus. Kylpy juoksutetaan pois ja korvataan tuo-30 reellä Krebs’in liuoksella ja, 20 minuutin kuluttua, koe uusitaan tietyllä koeyhdisteellä Krebs’in liuoksessa. Mää-! rätään yhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan pienentä mään reaktiota (50 % (EDS0). Lopuksi kudoksia voidaan hautoa modifioidussa. Krebs’in liuoksessa, jossa on 45 mmoo-35 lia K*:ia ja Ca2*-konsentraatio on nolla. Kudoksia supiste- 26 96950 taan lisäämällä 2 mmoolia Ca2*:ia ja tallennetaan saadun supistuksen suuruus. Kylpy juoksutetaan pois ja korvataan tuoreella modifioidulla Krebs'in liuoksella, ja 20 minuutin kuluttua, koe uusitaan tietyllä koeyhdisteellä, joka 5 on Krebs'in liuoksessa. Määritetään yhdisteen kon-sentraatio, joka tarvitaan ehkäisemään reaktiota 50 % (ED50).

Kouristuksen vastainen vaikutus verisuonikudoksessa osoitetaan yhdisteiden kykynä ehkäistä verisuonikudosten 10 supistumisreaktioita in vitro, joka on seurauksena kalsiumin sisäänvirtauksesta, joka aiheutuu kalsium-ionien suurista solunulkoisista konsentraatioista. Koe suoritetaan sijoittamalla spiraaleiksi leikattuja rotan aortan suikaleita toinen pää kiinnitettynä ja toinen pää yhdis-15 tettynä voiman siirtimeen. Kudos upotetaan Kreb'in liuokseen, jossa on 2,5 mmoolia Ca2* ionia. Kylpyyn lisätään kaliumkloridia siten, että lopullinen K* konsentraatio on 45 mmoolia. Huomioidaan jännityksen muutos, jonka on aiheuttanut seurannut kudoksen supistuminen. Kylpy juoksute-20 taan pois ja korvataan tuoreella Krebs'in liuoksella, ja 45 minuutin kuluttua koe uusitaan tietyn Kreb'in liuoksessa olevan koeyhdisteen kanssa. Tallennetaan yhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan pienentämään reaktiota 50 % (ED50).

. 25 Yhdiste, joka on suolilankaa, ehkäisee selektiivi sesti marsun sykkyräsuolen kouristusta aiheuttavaa reaktiota alhaisempana ED50-konsentraationa kuin se, joka on mitattu rotan aortan osalta.

Kouristuslääkevaikutuksen arviointi in vivo 30 Keksinnön yhdisteiden kouristuksen vastainen vaiku tus in vivo arvioidaan määrittämällä koeyhdisteen kyky * ehkäistä cholecystokiniinillä ärsytettyä suolen liikku vuutta nukutetuissa koirissa, verrattuna muutoksiin sydämen sykintänopeudessa, verenpaineessa, sydämen lyöntitila-35 vuudessa ja periferaalisessa kokonaisvastuksessa. Vaikutus ii , iu,t anti i i im , t 96950 27 suun kautta annettaessa arvioidaan normaaleissa tajuissaan olevissa koirissa, jotka on kojeistettu tallentamaan ohut-ja paksusuolen liikkuvuutta.

Terapeuttiseen käyttöön kaavan (I) mukaisia yhdis-5 teitä annetaan yleensä seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioiden aiottu antotie ja standardinmukainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelystä tai lak-10 toosia, tai kapseleissa tai munamaisissa valmisteissa joko pelkkänä tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mauste tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parenteraalises-ti, esimerkiksi, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti 15 tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi, riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.

20 Ihmiselle antoa varten suolen liikuntasairauksien lääke- tai ennalta ehkäisevässä hoidossa, suun kautta annettavat yhdisteiden annokset ovat tavallisesti rajoissa 1 - 100 mg.

Täten, keksintö varaa edelleen farmaseuttisen yh-25 distelmän, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.

Keksintö varaa vielä edelleen kaavan (I) mukaisen 30 yhdisteen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, joka on tarkoitettu lääkekäyttöön.

Keksintö varaa myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, käytön lääkkeen valmistamiseen liikkuvuussairauksien hoitamisek-35 si, erityisesti suolan kuten ärtyvän suolisto-oireiston hoitamiseksi.

28 96950

Keksintö varaa edelleen menetelmän eläimen (ihminen mukaan lukien) käsittelemiseksi liikkuvuussairauden, erityisesti suolen liikkuvuussairauden kuten ärtyvän suoli-oireiston, parantamiseksi tai ehkäisemiseksi, joka on tun-5 nettu siitä, että mainittua eläintä hoidetaan tehoavalla määrällä kaavan (1) mukaista yhdistettä, tai sopivaksi katsottaessa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai niiden yhdistelmää.

Keksinnön piiriin sisällytetään myös kaikki tässä 10 paljastetut uudet välituotteet, kuten kaavojen (VI), (IX) ja (X) mukaiset välituotteet.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön yhdisteiden valmistusta:

Esimerkki 1 15 (S) -5, ll-dihydro-5-[l-(4-metoksifenetyyli)-2-pyrro- 1idinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini 20 ^\jl

H

\ 1) KH, DME

\ 2> : 25 \

V

35 k/kX

il . ittii nm i i i m - 96950 29

Kaliumhydridiä (35 %:n öljydispersio, 229 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 5,ll-dihydrodibentso[b,e]-[l,4]tiatsepiinia (katso US-3 188 322 [Chem. Abs., 63, 8384h (1965)] ja I. Ueda ja S. Umio, Bull. Chem. Soc.

5 Japan, 48(8), 2323 (1975)) (425 mg) DME:ssä (1,2-dimetok-sietaanissa) (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli (R)-3-kloori-l-(4-metoksifenetyyli)piperidiiniä (katso valmistusta 1) (507 mg) DME:ssä (5 ml) ja lämmitettiin 10 kiehuttaen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sammutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä, suoritta-15 maila gradienttieluointi käyttämällä aluksi eluenttina dikloorimetaania ja vaihtamalla seokseksi dikloorimetaa-ni/kyllästetty metanolinen ammoniakki (98:2). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, 20 (100 mg, 12 %), [a]5|| -60,9* (c = 0,57 etanolissa).

^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 6,8 - 7,4 (m, 12H), 4,65 (leveä, 1H), 4,15 (dd, 2H, J = 8Hz ja 2Hz), 3,82 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (q, 1H, J = 8Hz), 1,7 - 2,0 (m, 4H) ppm.

25 Analyysi-%:

Saatu: C 75,0; H 6,9; N 6,0; C27H3oN2°S edellyttää: C 75,3; H 7,0; N 6,5.

30 96950

Esimerkit 2-4

Seuraavia taulukoituja esimerkkejä, joiden yleiskaava on: saatiin värittöminä öljyinä samanlaisin menetelmin kuin on esitetty esimerkissä 1 käyttämällä 5,11-dihydrodibentso-10 [b,e][1,4]-tiatsepiinia ja sopivaa klooriyhdistettä lähtö aineina.

-B m11 MH M * «· ; . ] 96950 31 Η ·Λ H n ^

vO ·· «O vO sO NO

Z ϋΰ Z z «a Z Z. rt z.

•P .. -- ,f0 .. .. wd ÖC P O H n ^ £ “Ί = Ä 3 Κ * H *

Ό — 0) -- -- <D

•H m <-Ί C~ *0 Ό nrQM3 <& -s -v -- (U — -- CU ~

1 in ΙΛ ιΛ w Ό »Λ-O

rl r~ w f- f- « f- *^0*^

W u °N o υ n O o cm O

>- 7. z z z >1 3 ° 3 « 3 s; ”<0 P aT* P z P se 2 (0 cm (0 oo <0 «o 5 (0 cm rO m tf* < tn o en ° tn ° e» m ä se r>

o o K

o o 8 c3 C/ Qx ^ aT* ?3 se υ 1 o i aP ·η « S a: ^ e 8 l oi o l <U °\ U) O. 01 °v_ « /^X e /=\ e /\ e 2 -< \v//^ ö Vv//10 pT “ Vy 5 S “ ^-\ > aJ*\o S''L \ o~ b 7^_y S" r\_/is" ty~\-/ S10 p V_/ 52 V_y 52 id

-H

B

G d)

. <U M

<u o • p <U es «n ^ P G O (U 0 P En ω

•H 5 0) Q> -H

: ω e >; __ 32 96950

Esimerkki 5 (S) -5, ll-dihydro-5-[2-(1-[4-metoksifenetyyli]-2-pyrrolidinyyli)etyyli]dibentso[b, e] [ 1,4] tiatsepiini 5 H^Ö

\ 1) KH, DME

10 \ \ 2> \ <?)0 ^ N. CiCHjCrf^ 15 \ 20 j—>

uCJ

[ 25 Kaliumhydridiä (35 %:sta öljydispersiota, 110 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 5,ll-dihydrodibentso[b,e]-[1,4]tiatsepiinia (katso esimerkkiä 1) (570 mg) DME:ssä (8 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli (S )-2-(2- 30 kloorietyyli)-1-(4-metoksifenetyyli)pyrrolidiinia(480 mg) : (valmistettu vastaavasta valmistuksessa 4 valmistetusta hydrokloridisuolasta sekoittamalla suolan liuosta dikloo-rimetaanissa pienen ylimäärän kanssa 10-prosenttista natriumkarbonaatin vesiliuosta, erottamalla kerrokset, kui- 35 vaarnalla orgaaninen kerros natriumsulfaatilla, ja haihdut-

Iti 1 Hill I I t Iti 96950 33 tamalla kuiviin vakuumlssa halutun vapaan emäksen saamiseksi) DME:ssa (4 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sammutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen 5 kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä, suorittamalla gra-dienttieluointi käyttämällä aluksi eluenttina dikloorime-taani/heksaani-seosta (3:1), vaihtamalla sitten dikloori-10 metaani/metanoli-seokseksi (97:3). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, (460 mg, 58 %).

Analyysi-%: 15 Saatu: C 75,3; H 7,3; N 6,3; C28H32N2OS edellyttää: C 75,6; H 7,2; N 6,3; 96950 34

Esimerkki 6 (S) -5, ll-dihydro-5- [ 1- (4-metoksifenetyyli ) -2-pyrro- lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini

H

10 V,vew

\ Na2C03, Nai, CHjCN

15 \ 20 ; 25

Seosta, jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidi-nyylimetyyli)-dibentso[b,e][1,4]tiatsepiinia (katso valmistuksia 13 ja 14) (2,8 g), 4-metoksifenyylibromidia 30 (2,6 g), natriumkarbonaattia (1,30 g) ja natriumjodidia : (50 mg) asetonitriilissä (75 ml), lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-35 faatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puh- il : att.E «iti l;i j at , . i 35 96950 distettiin kromatografioimalla silikageelillä, suorittamalla gradienttieluointi käyttämällä eluenttina aluksi dikloorimetaania ja vaihtamalla dikloorimetaanin ja kyllästetyn metanolisen ammoniakin seokseksi (98:2). Sopivat 5 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, (2,5 g, 62 %).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 6,8 - 7,4 (m, 12H), 4,65 (leveä, 1H), 4,15 (dd, 2H, J = 8Hz ja 2Hz), 3,82 (s, 3H), 10 3,12 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (q, 1H, J = 8Hz), 1,7 - 2,0 (m, 4H) ppm.

Esimerkit 7-19

Seuraavia taulukoituja esimerkkejä, joiden yleiskaava on:

O

(CU,) -X-R 2 n valmistettiin öljyinä samanlaisin menetelmin kuin on se-| 25 lostettu esimerkissä 6 antamalla (S)-5,ll-dihydro-5-( 2- pyrrolidinyylimetyyli)dibentso[b,e][1,4]tiatsepiinin(katso valmistuksia 13 ja 14) reagoida pienen ylimäärän kanssa sopivaa alkylointiainetta R2-X-(CH2 )n-Y1 natriumkarbonaatin ja natriumjodidin läsnäollessa käyttämällä liuottimena 30 asetonitriiliä.

4 96950 36 cm O r-. «O »ί r>. n vo χΟ <o Ό z z z z a: z O O -T π n n *· ·» ·« *» fs, f». Γν h* N Γ* β „ * 32 (a DC X .. 33 .. «d ... .·. Md ·· ·«. «d «* iH Kd o Ό Hfl <"* «d o - jJ ** ^ 4J ·* ij w eo Tj « ® jj « σ' Ti ^ o* **7 r- o- *P o>

O r-H CJ CJrHO O ,-H O

r-ί cH t—i a> o) a) dP T3 Ό T3 I <D <1) 4)

*H

in w w co

sL 04 CM

>1 3 ® 0 O D (M

rH 4J oi +J r> -P ci id id * id * id w C <d m id £ id pj S tO O 10 o W cj

#-S <«S *“N

<d fd <c WWW «o W m W U-» (0

— Ό Ή ·-» ·Η o *H

m n iÄ2 *° rH <-» »Λ H

fi 4J oim · o x · o 3 · o 2

._i e. »— en C «n C s» C

5 m V · · Ό «Iti · <Ö ηΪΛ ^ P Ή 4-» ^ +->

A **rt u Ό O /ti VO U ΤΠ «OU)|I

0 Λί — | w ^ | w ^ is_^<y

/"N

H «H

>* ^

k* M M

e M n * - gf1 ^ S Z~ O CM 5 04 X / ; f 6 0 Ö

X X V

u Ϊ

W 0) -H

ω e * 96950 37 n sO ·· * * *· *

K »O 0> CJN

n n ·» ·* ·* ** H H Ό Ό ^ 5= Z Z 1(0 z z z «o «c ·· «o r~ ^ oo *o -r ^ i(0 ^ ** +-1 ·» ·» — να ng ui <oj>,vo β Ό * ϋ * * .ö = .. >, .. <u -- .. 1(0 <f ,H O ΓΊ Ό CM O +J 0>

O 'τ! o" -i' ® ·* -H t!, O

r. Φ r- 0 i— ^ *Q M · * o α> <J o aj o υ r-i o ^ dj o <t Ό .* of* ^ * •l{ "7 m cm m oi o to

< ..N ..M

>1 " Z J Z « Z

>, P «O P OO P Ό

_| Jj CM +J CM -P CM

m rd as (0 W (0 M

s S s «s - s rfj 10 O to CJ to ζ_) <Ö (0 £ « S O*o S 2 3 C ·Ρ™*η · ° g +j a) y «o ?{ i · ? s»

/"“N

CM

CO

X

^ υ a-» oi 0 en

o M M

1 CQ (Q

I I I

CM CM CM

X X X

o o o

N CM CM

I X XX

e o o o f d $ o CM C)

X X

li o «Ή CM

•H V-l «H »H

W <D *H

M & M

96950 38

ΙΟ *Π »A f"» f'·» OO

K N. ·> S κ ** \0 \Q \0 VO \& Z 2 z z z z ι-t o oo oo N i m ·» *, ·» *· *» ♦» fx vo ·· vo c** r».

·· «Ö * «0 * = «ti * 33 ·· * .. «a p .« .. «ti .» p cl r·» P O «O «ti cm ·- p *- — l>i ~~ P '*· «l is. m -J--J10 ij 03 ^ AT ^ ^ Π ^ ^ ^ o i-H ο o Φ υ o ή o <u Ό r-t

•O Q> <U

<*> ω V

I «o <u

r) W O

tn O cm m

S? CM z ..CM

• t"1 rt * rt 00 rt Z

>t Po P CM p o rH p cl P X P ci

rt n) SS n) co (ti EC

c S S <0 J* -ti ^ < en o w en tti (ti (ti en tn m m ^ cm tn r-t tn rti tn

r. rt O' »o -H m -H <o H

4J 0 (C1C0 » rtl · 1—1 *mH

C P cm m »On · o o · On • rHlHrtrt ^.C ^.C ^ . c £ ® r.- 1 S cm*' * § «Γ ' «0

& 'Π ^ u 4J sr o +J voo-M

o ^ ^ i w φ »w<u · w a>

H

M —I U

«o O aa *CN|

S

N 04 S s N I 04 « es P3 , o as o f d d *6 %! <=> ^ n

X

υ n «j »o

I Am H »—4 rH

•H Vh W <U -H

; w e m ____ 96950 39 AT h oo *r* r> •'fr ,, κ ·* ·» ·* ** ^ sO >0 NO Ό Ό 2 Z 2 » ^ Ä 0 O ^ ^ 04 n r^. * ,, t" so ., vO O ,, Ό a- wd ® z '5 s sc “2 x Ä «ti ^ «d «d

.. 4-» — 4-> ·* — -P

<s| 4J Ο *H 4_) ΓΊ -T 4J «3 c-T^rT cT cj r? ^ rf fs, H f·» r—I fSfc Γ-» |“*1 Γ-» U φ U O Q) O 0(1)0 Ό Ό *0 oj a> a) * V> V* .5 C4 Γ4 n· Γ; o «n ss

W n M H

>, · Z " 2 " u >, 3 m 3 co P I" JV i) m jj c* +j _cm (d « “«0 2 °5o £ Kv£> C (On för, H .f4 <; w o wo wo id (0 m m C (J^ SO -f~~j Φ O moo

C 4-1 c4in · o O

H M 'T ° , C

4J a) y so ^ dl -H 0 rl o 4-> O X — « '— OJ I * H »-4 4* 4* ►< O «0 *°

_Γ* I

ΰ jP* _f* «* s g « Γ* > /=/ δ" Γ

? R ö P

S δ li S £ “ •HP ^ (0 0) ·Η : ω __|___ 40 96950

I I

(0 <

3 I

P d, - ra ω

P

o» o Jlj ,η ^ Λ p

S2|£sr77 > M

vo 0) *»sr ό O cs I H *0 n »· · m 7.

CO ^ I n ·-< JO φ

\0 O CM 4-> V

vo r- /> K <0 cm as 33 * X r* “M CM r-ί fs^ Λ * 1 .

tn * 0 β iH *n

• te ee cm ^2 O

0 CM CM · «-· o <Q X (ft w«»0«oo ±j m ri • ό *·* *· *. tl S Ή m w<o NCM Ui w (rt ^ en ^ «ο I I η ·ρ| u

en - r- cm oo r g X

fN o\ en kvö · Ή C

« I * o «n «. «.0 to <0 O r-~ *rt k N n D.

0 o\ tr ta o. P +; -H

“ · » -n * * rn

K «s ςος 5 -H S

x b>^ a κ at h» r- ,χ X I •»«nnou (0 C rt)

X -OB » — B B B > 5* CO

*— »- · rt JU ^_i o > p --- ra c (0 p Ξ p cd S m

c * -H -H

ω ° „£ , -H E

ς +* S" ’3 Ό h

H U W .,-1 (Q

p 1> -y 1 a; 3 >

G« -H ö Q) JÖ K

p R c e a p --- π! Ό p -H *rl ra h e P >i o E >i k

HP Λ _ (0 O) H

rt ^ 1 1 H

"k « c S5 ^ p -¾ p ---c o o) cd p c i cd p <i) Ä- -o h p

<J G G* H

x P n « » .S — O ^ ._/ P Zj 0

«N /=\ H d H

1 Q ¢11 «v /\ «S g “ o o E p H ^ 0 0) >i o

Up P Π Λ u. · Jl . ---- i i oo e o CM 04 H I in

w v_. ·<* CO

, i i cd ix <* in P oo o

•HM *H

to Q) Ή ^ ^ w S -* H CM 00 ——— W 'w' S»/ 5 BH t HUI M f 41 . : 96950 41

Esimerkki 20 (S) -5, ll-dihydro-5-[l-(4-metoksifenetyyli)-2-pyrro-lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-ma-leaatti (1:1) a "X)

HN

“ l''«0 ixr- \ 1) Cu . K2co3, pyridiini \ 2) maleiinihappo 20 .— s

_^COOH

Il ^COOIl W \ . . ^xr

Seosta, jossa oli (2S)-(N-[2-(2-bromifenyylimetyy-litio)fenyyli] )aminometyyli-l-( 4-metoksifenetyyli )pyrroli-diinia (katso valmistusta 22) (1 580 g), kaliumkarbonaat-30 tia (854 g) ja kuparijauhetta (97,6 g) pyridiinissä \ (7,9 1), lämmitettiin kiehuttaen 5 päivää, jäähdytettiin, suodatettiin ja kaadettiin seokseen, jossa oli väkevää suolahappoa (10 litraa), jäitä (15 kg) ja dikloorimetaania (2,5 litraa). Kerrokset erotettiin ja hapan vesikerros 35 uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt or- 42 96950 gaaniset uutteet pestiin 2-mol. natriumhydroksidin vesi-liuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös (1 255 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (2,5 litraa) ja 5 liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli maleiinihappoa (339 g) etyyliasetaatissa (8,5 litraa). Muodostunut sakka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (921 g, 54 %) värittömänä kiinteänä aineena, sp. 152,5 °C, [a)5|| 10 -47,6 (c = 1,0 dikloorimetaanissa).

Analyysi-%:

Saatu: C 68,2; H 6,2; N 5,1; S 5,8; C27H30N2OS ♦ C4H404 edel lyttää: C 68,1; H 6,3; N 5,1; S 5,9.

15 Esimerkki 21 5, ll-dihydro-5- [1- (4-metoksifenetyyli) -2-pyrrolidi-nyylimetyyli]dibentso[b,e] [1,4] tiatsepiini-maleaat-ti (1:1) : . ' “^xr

N. 1) NaBH4> BF3.0(CH2CH3)2> THF 2) Aq. NaOH

n. 3) maleiinihappo

/— S C00H

: 30 OxX) c

--- ^COOH

xcr si ia t. mu m i m .

- 96950 43

Booritrifluoridieteraattia (23,4 g) lisättiin 5 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,11-dihydro- [ 1- (4-metoksif enyyliasetyyli) -2-pyrrolidinyylikar-bonyyli]dibentso[b,e][l,4]tiatsepiinia (katso valmistusta 5 25) (22,9 g) ja natriumboorihydridiä (4,22 g) tetrahydro- furaanissa (120 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia, jäähdytettiin, sammutettiin varovasti vedellä ja haihdutettiin vakuumissa pienempään tilavuuteen tetrahydrofuraa-10 nin poistamiseksi. Jäännöstä käsiteltiin 4-mol.natriumhyd-roksidin vesiliuoksen (50 ml) kanssa ja seosta lämmitettiin kaksi tuntia kiehuttaen, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 15 kuiviin vakuumissa. Jäännös (17,6 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml) ja liuos lämmitettiin 50 °C:seen, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli maleiinihappoa (4,74 g) etyyliasetaatissa (100 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa kymmenen minuuttia. Muodostunut sakka 20 kerättiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttua yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (19,4 g, 71 %), sp. 174 °C. Analyysi-%:

Saatu: C 67,9; H 6,2; N 5,0; 25 C27H30N2OS·C4H404edellyttää: C 68,1; H 6,3; N 5,1.

Esimerkki 22 (S)-5,ll-dihydro-5-[1-(4-metoksifenetyyli)-2-pyrro-lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-sa-lisylaatti (1:1) 30 Liuos, jossa oli salisyylihappoa (800 mg) eetteris- , sä (5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli (S)-5,ll-dihyd ro-5- [l-( 4-metoksif enetyyli ) - 2-pyrrolidinyylimetyyli]di-bentso[b,e][1,4]tiatsepiinia (katso esimerkkejä 1 ja 6) (2,50 g) eetterissä (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen 35 lämpötilassa 16 tuntia. Muodostunut sakka kerättiin tai- 44 96950 teen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen isopropyyliase-taatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, (2,35 g, 71 %), sp. 150 - 151 eC, [cc]589 -40, 6° (c = 0,695 etanolissa).

5 Analyysi-%:

Saatu: C 71,8; H 6,4; N 4,9; C27H30N2OS,C7H6°3 edellyttää: C 71,8; H 6,4; N 4,9.

Esimerkki 23 (S)-5,ll -dihydr o- 5 - [ 1 - (4-metoksi f enetyy 1 i) - 2-pyrro-10 lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-ma- leaatti (1:1)

Liuos, jossa oli maleiinihappoa (4,7 g) etyyliasetaatissa (200 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli (S)-5, ll-dihydro-5-[l-(4-metoksifenetyyli )-2-pyrrolidinyylime-15 tyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiinia (katso esimerkkejä 1 ja 6) (17,3 g) etyyliasetaatissa (100 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Muodostunut sakka kerättiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoliseoksesta, jolloin saatiin otsikon 20 yhdistettä värittöminä kiteinä, (14,0 g, 64 %), sp. 153 -154 eC, [a]5a| -39,7® (c = 0,755 etanolissa).

Analyysi-%:

Saatu: C 68,1; H 6,2; N 5,0; C27H30N2OS.C4H4O4 edellyttää: C 68,1; H 6,3; N 5,1.

25 Esimerkki 24 (S)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksifenetyyli)-2-pyrro-lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-me-taanisulfonaatti (1:1)

Metaanisulfonihappoa (39 mg) lisättiin liuokseen, 30 jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksifenetyyli)-2- . pyrrolidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiinia(kat so esimerkkejä 1 ja 6) (175 mg) dikloorimetaanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin 35 etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin :K MU l l -t fcj . , 96950 45 saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, (150 mg, 31 %), sp. 118 - 122 eC, [a]5|| -36,9° (c = 0,59 etanolissa) .

Analyysi: 5 Saatu: C 64,2; H 6,6; N 5,1; C27H3oN2OS.CH403S edellyttää: C 63,8; H 6,5; N 5,3.

Esimerkki 25 (S) -5, ll-dihydro-5- [l-(4-metoksifenetyyli)-2-pyrro-lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini(R)-10 mandelaatti (1:1)

Liuosta, jossa oli (R)-mantelihappoa (88 mg) ja (S) -5, ll-dihydro-5- [1- (4-metoksifenetyyli )-2-pyrrolidinyy-limetyyli]dibentso[b,e] [1,4]tiatsepiinia (katso esimerkkejä 1 ja 6) (250 mg) dikloorimetaanissa (10 ml), sekoitet-15 tiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa ja saatu kiinteä aine kerättiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, 20 (250 mg, 83 %), sp. 151 - 153 °C, [a]5|| -70,4° (c = 0,575 etanolissa).

Analyysi-%:

Saatu: C 72,1; H 6,7; N 4,7; c27H30N2OS*CaH8O3: C 72,1; H 6,6; N 4,8.

25 Esimerkki 26 (S) -5, ll-dihydro-5-[1-(4-metoksifenetyyli)-2-pyrro-lidinyy lime tyyli ] dibentso [b,e] [1,4] tiat sepiini -hyd-rokloridi (1:1)

Ylimäärin kyllästettyä kloorivedyn eetteriliuosta 30 lisättiin liuokseen, jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-, metoksif enetyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli] dibentso [b, e] - [ 1,4]tiatsepiinia (katso esimerkkejä 1 ja 6) (1,30 g) eetterissä (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Muodostunut sakka kerättiin talteen, pestiin 35 useaan kertaan eetterillä, kuivattiin ja kiteytettiin 46 96950 uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, (602 mg, 43 %), sp. 189 -190 eC, [a]5|| -30,7* (c = 0,57 etanolissa).

Analyysi-%: 5 Saatu: C 69,3; H 6,7; N 6,0; C27H30N2OS*HC1 edellyttää: C 69,4; H 6,7; N 6,0.

Esimerkki 27 (S) - 5, ll-dihydro-5-[1-(2-[2-pyridyyli]etyyli]-2-pyrrolidinyylimetyyli]dibentso[b, e] [ 1,4] tiatsepiini 10 ll-0 h \ n 15 \ %ach.CH2 20

* 25 UU

Seosta, jossa oli 2-vinyylipyridiiniä (250 mg) ja (S)-5, ll-dihydro-5-(2-pyrrolidinyy lime tyyli )dibentso[b, e] -[1,4]tiatsepiinia (katso valmistuksia 13 ja 14) (166 mg) 30 lämmitettiin 120 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan Ja puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/metanoli-seosta (10:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistet-35 tä vaaleanruskeana hartsina, (131 mg, 58 %).

:! Ι»Ί-ΑΙΙΙ M i »I

96950 47 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 8,57 (d, 1H, J ..- 8Hz), 7,61 (dt, 1H, J - 8 ja 2Hz), 6,90 - 7,40 (m, 10H), 6,80 (dt, 1H, J - 8 ja 2Hz), 4,50 - 4,70 (leveä s, 1H), 404 (dd, 2H, J = 9 ja 3Hz) ja 1,6 - 3,3 (ra, 12H) ppm.

5 Esimerkki 28 (2S)-5,11-dihydro-5-[1-(4-metoksi fenetyy1i)-2-pyrrol idinyylimetyyli ] dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-10-oksidi i n CHi°

Na_C0_, CH,CN

is c „

kXJ

Seosta, jossa oli (2S)-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidi-nyylimetyyli )dibentso[b, e] [1,4] tiatsepiini-10-oksidia 20 (katso valmistusta 19) (180 mg), 4-metoksifenetyylibromi-dia (140 mg) ja natriumkarbonaattia (70 mg) asetonitrii-lissä (20 ml), lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros 25 pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelillä (5 g), suorittamalla gradient-tieluointi aluksi käyttämällä eluenttina dikloorimetaania ja muuttamalla dikloorimetaani/metanoli seokseksi (98:2).

30 Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, (50 mg, 19 %).

Analyysi-%:

Saatu: C 70,7; H 6,7; N 6,0; 35 C27H30N2O2S·3/4 H20 edellyttää: C 70,5; H 6,6; N 6,1.

96950 48

Esimerkki 29 (2S) -5,ll-dihydro-5-[1- (4-hydroksifenetyyli) -2-pyr-rolidinyylimetyyli]dibentso[b, e] [1,4] tiatsepiini- 10-oksidia 5

HO O

^ Ό-v ccb 10 to -£}

kXJ

Tätä saatiin samanlaisella menetelmällä jota on 15 selostettu esimerkissä 28 käyttämällä lähtöaineena 4-hyd-roksifenetyylibromidia 4-metoksifenetyylibromidin asemesta. Otsikon yhdiste saatiin värittömänä öljynä, (50 mg, 26 %).

Analyysi-%: 20 Saatu: C 72,3; H 6,6; N 6,2; C2«H28N2°2S edellyttää: C 72,2; H 6,5; N 6,5.

Esimerkki 30 ‘ (S) -5, ll-dihydro-5- [1-(4-metoksifenetyyli) -2-pyrro-lidinyylimetyyli]dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-25 10,10-dioksidi

CHi° °Λ O

Ou,.. cbb \ ^ / Λ Na,CO , CH.CN ^ 30 ^ f -> 'k y °chi k/kj* Tämä saatiin samanlaisella menetelmällä jota on 35 selostettu esimerkissä 28 käyttämällä lähtöaineena (S)- 96950 49 5,11-dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli)dibentso[b,e]-[1,4]tiatsepiini-10,10-dioksidia (katso valmistusta 20) (2S )-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli)dibentso-[b,e][1,4]tiatsepiini-10-oksidin asemesta. Otsikon yhdis-5 tettä saatiin värittömänä öljynä, (80 mg, 28 %).

Analyysi-%:

Saatu: C 69,9; H 6,5; N 6,0; C27H3oN203S edellyttää: C 70,1; H 6,5; N 6,1;

Esimerkki 31 10 (S)-5,ll-dihydro-5-[1-(4-hydroksifenetyyli)-2-pyr rolidinyylimetyyli] dibentso[b, e] [1,4]tiatsepiini-10 ,10-dioksidi 15 (Λ -ί-2—i-s.

«O

20 kXJ

Tätä saatiin antamalla (S)-5,11 -dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli )dibentso[b,e][1,4]tiatsepiini-10,10-diok-sidin (katso valmistusta 20) ja 4-hydroksifenetyylibromi-din reagoida samalla menetelmällä kuin on selostettu esi-·. 25 merkissä 28. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljy nä, (60 mg, 29 %).

Analyysi-%:

Saatu: C 69,5; H 6,3; N 6,1; C26H28N2°3S edellyttää: C 69,6; H 6,3; N 6,2.

30 Seuraavat valmistukset valaisevat edellä olevissa esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta: 50 96950

Valmistus 1 (R)-3-kloori-1-(4-metoksi fenetyy1i)piperidi ini _ ^-v^R^gCl 5 Vnr* I JT J) ch3so2ci. H(C2H5)3,

Seosta, jossa oli metaanisulfonyylikloridia 10 (1,3 ml), trietyyliamiinia (1,7 g) ja (S)-2-hydroksi- metyyli-l-(4-metoksifenetyyli)pyrrolidiinia (katso valmistusta 6) (4,0 g) dikloorimetaanissa (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, laimennettiin dikloorime-taanilla, pestiin 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliu-15 oksella, kuivattiin natriurasulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleanruskeana öljynä (4,0 g), joka luonnehdittiin NMRtn avulla ja käytettiin suoraan esimerkissä 1 enempää puhdistamatta .

20 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6-7,17 (d, 2H, J = 8Hz), 6,84 (d, 2H, J - 8Hz), 4,01 - 4,13 (m, 1H), 3,82 (2, 3H), 3,19 (d, 1H, J - 14Hz), 2,58 - 2,84 (m, 5H), 2,32 (t, 1H, J - 14Hz) ja 1,6 - 2,3 (m, 4H) ppm.

Valmistus 2 25 (S)-3-kloori-l-(4-metoksifenetyyli)piperidiini (s)„--cl / YR^'CH20H CH SO Cl. N(C H ) ,

30 lXJ kXX

Tätä saatiin samalla menetelmällä jota on selostettu valmistuksessa 1 käyttämällä lähtöaineena (R)-2-hydrok-simetyyli-l-(4-metoksifenetyyli)pyrrolidiinia (katso 35 valmistusta 7 ) (S)-2-hydroksimetyyli-l-(4-metoksifenyyli)- il au I Hill 114 h - 51 96950 pyrrolidiinin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleanruskeana öljynä (660 mg), joka luonnehdittiin NMR:n avulla ja käytettiin suoraan esimerkissä 2 enempää puhdistamatta .

5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 - 7,17 (d, 2H, J = 8Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8Hz), 4,01 - 4,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (d, 1H, J = 14Hz), 2,58 - 2,84 (m, 5H), 2,32 (t, 1H, J = 14Hz) ja 1,6 - 2,3 (m, 4H) ppm.

Valmistus 3 10 (R)-3-kloori-l-(4-metoksifenetyyli)perhydroatse- piini ^ CH S0-C1, N(C H ) CX- QU- LO"’ uO ’ Tätä saatiin samalla menetelmällä jota on selostettu valmistuksessa 1 käyttämällä lähtöaineena (S)-2-hydrok- 20 simetyyli-l-(4-metoksifenetyyli)piperidiiniä (katso valmistusta 8) (S)-2-hydroksimetyyli-l-(4-metoksifenetyyli)-pyrrolidiinin asemesta. Otsikon yhdiste saatiin vaaleanruskeana öljynä (2,6 g), joka luonnehdittiin NMR:n avulla ja käytettiin suoraan esimerkistä 3 enempää puhdistamatta.

25 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7,14 (d, 2H, J = 8Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8Hz), 3,82 (s, 3H), 2,4 - 3,7 (m, 9H) ja 1,6 - 1,8 (m, 6H) ppm.

Valmistus 4 (S) -2- (2-kloorietyyli) -1- (4-metoksifenetyyli)pyrro- 30 lidiini-hydrokloridi S0C12, CH2C12

‘-SQ

—Λ inr . HCl 35 52 96950

Tionyylikloridia (2 ml) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli (S)-2-(2-hydroksietyyli)-l-(4-metoksifene-tyyli)pyrrolidiinia (katso valmistusta 9) (3,0 g) dikloo-rimetaanissa (30 ml). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 5 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä ruskeana öljynä (4,15 g), joka luonnehdittiin NMR:n avulla ja käytettiin suoraan esimerkissä 5 enempää puhdistamatta.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) 6 - 7,19 (d, 2H, J - 8Hz), 6,90 (d, 10 2H, J - 8Hz), 3,80 - 4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34 - 3,62 (m, 4H), 2,83 - 3,16 - (m, 3H), 2,44 - 2,76 (m, 2H), 2,23 - 2,40 (m, 2H) ja 1,98 - 2,16 (m, 2H) ppm.

Valmistus 5 (R)-3-kloori-1-(4-metoksi fenetyy1i)-3-metyy1ipipe-15 ridiini CH, :3 / Wxh3 S0C12. ch2ci2 Γ J*C1 - la”· * Ur

Tionyylikloridia (238 mg) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli (S)-2-hydroksimetyyli-l-(4-metoksifene-tyyli)-2-metyylipyrrolidiinia (katso valmistusta 10) 25 (349 mg) dikloorimetaanissa (15 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon 30 yhdistettä ruskeana hartsina (130 mg), joka luonnehdittiin NMR:n avulla ja käytettiin suoraan esimerkissä 4 enempää puhdistamatta.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7,19 (d, 2H, J - 8Hz), 6,82 (d, 2H, J - 8Hz), 3,80 (s, 3H), 2,2 - 3,1 (m, 8H), 1,62 (s, 35 3H) ja 1,4 - 2,1 (m, 4H) ppm.

;i itf;r llt> J rMtf 53 96950

Valmistus 6 (S)-2-hydroksimetyy1i-1-(4-metoksi fenyy1i)pyrroli- diini /~V r\>

\ ---? />^CH2OH

S ».2C03, ».I, ch3c» ΐ ,. „™ UCr 10 Seosta, jossa oli (S)-2-pyrrolidiinimetanolia (3,0 g) 4-metoksifenetyylibromidia (7,0 g), natriumkarbonaattia (3,5 g) ja natriumjodidia (100 mg) asetonitriilis-sä (40 ml), lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin etyyliase-15 taattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja uutettiin 2-mol. kloorivetyhapolla Hapan uute pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja 20 haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (4,0 g, 57 %).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 - 7,16 (d, 2H, J - 8Hz), 6,83 (d, 2H, 8Hz), 3,81 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H, J = 8 ja 2Hz), 3,26 - 2,40 (ra, 2H), 2,3 - 3,1 (m, 7H) ja 1,6 - 2,0 (m, v 25 4H) ppm.

Valmistus 7 (R)-2-hydroksimetyy1i-l-(4-metoksifenetyyli)pyrro- lidiini 30

/~W CH0H

O Na2C0 Nai. CH CN N* X <*H

« 96950 54 Tätä saatiin samanlaisella menetelmällä jota on selostettu valmistuksessa 6 käyttämällä lähtöaineena (R)- 2-pyrrolidiinimetanolia (S)-2-pyrrolidiinimetanolin asemesta. Otsikon yhdiste saatiin vaaleanruskeana öljynä 5 (1,8 g, 77 %) [a]5|| +68,9° (c - 1,5 etanolissa).

Analyysi-%:

Saatu: C 70,9; H 9,0; N 5,9; cnH2iN°2*!/4 H20 edellyttää: C 70,1; H 8,8; N 5,8.

Valmistus 8 10 (S) - 2 -hydroks ime tyy 1 i -1 - (4 -metoks i f enetyy 1 i) piper i - diini

aNa2C03. Nai. CH^N ^ J^OH

v * ιχτ Tätä saatiin samanlaisella menetelmällä jota on selostettu valmistuksessa 6 käyttämällä lähtöaineena (S)-20 2-piperidiinimetanolia (valmistettu erottamalla raseeminen 2-piperidiinimetanoli kuten on selostettu julkaisussa Japan Kokai 73 19,597 - katso Chem. Abs., 78, 148000f (1973)) (S)-2-pyrrolidiinimetanolin asemesta. Otsikon yhdiste saatiin värittömänä öljynä (4,8 g, 64 %), [a]5e| 25 -39,3° (c * 1,025 etanolissa).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 7,16 (d, 2H, J = 8Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8Hz), 3,80 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H, J = 9 ja 3Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 9 ja 2Hz), 2,3 - 3,1 (m, 9H) ja 1,3 -18,8 (m, 4H) ppm.

. 96950 55

Valmistus 9 (8)-2-( 2-hydroksietyyli) -1- ( 4-metoksifenetyyli) pyrrol idiini 5 chyi / \ / \ (S)/ \ Na2C03. Nai. CH^N (s)/ } hoch2ch2'"'V^ *hoch2ch2'' |^^^och3 10 Tätä saatiin samanlaisella menetelmällä jota on selostettu valmistuksessa 6 käyttämällä lähtöaineena (S)- 2-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (katso valmistusta 11) (S)-2-pyrrolidiinimetanolin asemesta. Otsikon yhdiste saatiin värittömänä öljynä (4,7 g, 68 %), [a]5f| -80,4* (c = 15 1,0 metanolissa).

Analyysi-%:

Saatu: C 70,7; H 9,3; N 5,5; C15H„N02*l/4 HjO edellyttää: C 71,0; H 9,3; N 5,5.

Valmistus 10 20 (S)-2-hydroksimetyy1i-1-(4-metoksi fenetyy1i)-2-me- tyylipyrrolidiini r^:CH 3

\ cooh C

N ΚΛΙΚ TUB ^ ’CH OH

25 J>CH- LiAIH . THF 2 uo^ —' ur- (S )-l-(4-metoksifenetyyli)-2-metyyliproliinia(kat-30 so valmistusta 12) (895 mg) lisättiin annoksittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (380 mg) tetrahydrofuraanissa (60 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia. Reaktio sammutettiin lisäämällä varovasti, tiputtamalla, peräkkäin vettä 35 (0,4 ml), 5-mol. natriumhydroksidin vesiliuosta (0,4 ml) i 96950 56 ja vettä (1,2 ml), ja suodattamalla sitten saatu seos. Suodos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (390 mg, 46 %).

5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 7,16 (d, 2H, J = 8Hz), 6,84 (d, 2H, J - 8Hz), 3,81 (s, 3H), 3,37 (dt, 1H, J = 2 ja 8Hz), 3,21 (q, 2H, J - 7Hz), 2,4 - 3,1 (m, 5H), 1,98 - 2,11 (m, 1H), 1,66 - 1,86 (m, 2H), 1,42 - 1,58 (m, 1H) ja 0,84 (s, 3H) ppm.

10 Valmistus 11 (8)-2-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini / UA1H , THF /-Λ

\n/^CH2C00H ^ /}^cH2CH2°H

H H

15 -HBr

Litiumaluminiumhydridiä (3,27 g) lisättiin, annoksittain 30 minuutin aikana, sekoitettuun suspensioon, jossa oli (S)-2-pyrrolidiinietikkahappo-hydrobromidia (7,23 g) (valmistettu menetelmällä R. Busson ja H.

20 Vanderhaeghe, J. Org. Chem., 43, 4438 (1978)) tetrahydro-furaanissa (240 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, sammutettiin lisäämällä varovasti, tiputtamalla, peräkkäin vettä (3 ml), 2-mol. natriumhydroksidin vesi- 25 liuosta (3 ml) ja vettä (2 ml), käsiteltiin natriumsulfaa-tin kanssa (10 g) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (3,2 g, 81 %), [a]5^ -25,1° (c = 1,0 metanolissa).

30 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 - 3,78 (dt, 2H, J = 7 ja 3Hz), 3,68 (leveä s, 2H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 2,89 (t, 2H, J = 7Hz) ja 1,4 - 2,2 (m, 6H) ppm.

- 96950 57

Valmistus 12 (S)-1-(4-metoksifenetyyli)-2-metyyliproliini 5 / WCH3

.-. Na,CO,, C.H.OH V. COOH

/ \,cx CH, 2 3 Γ?-> XN ^ CXcoo, LX^

Seosta, jossa oli (S)-2-metyyliproliinia (1,47 g) 10 (valmistettu D. Seebach'in ja muiden menetelmällä, JACS, 105, 5390 (1983)), 4-metoksifenetyylibromidia (1,72 g) ja natriumkarbonaattia (2,12 g) etanolissa (30 ml), lämmitettiin kiehuttaen 48 tuntia, säädettiin pH-arvoon 8 2-mol. kloorivetyhapolla, käsiteltiin jääetikkahapon kanssa pH-15 arvoon 7, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa. Jäännöstä trituroitiin etanolin kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä ruskeana hartsina (1,55 g), jotka käytettiin suoraan valmistuksessa 10 enempää puhdistamatta.

20 Valmistus 13 (S) -5, ll-dihydro-5- (2-pyrrolidinyylimetyyli)dibent- so[b,e][1,4]tiatsepiini 'WS\[(CH,0CH,eH °) A1H ]Na. \ 25 V X / /) Γ u /^) jf tolueeni_ kn,, - 30

Natrium-bis(2-metoksletoksiJaluminiumhydridiä ("Red-Al" - rekisteröity tavaramerkki) 20,8 ml) 3,4-mol. liuos tolueenlssa) lisättiin liuokseen, jossa oli (S)- 5,ll-dihydro-5-(1-[4-metyylifenyylisulfonyyli]-2-pyrroli-35 dinyylimetyyli)dibentso[b,e](1,4]tiatsepiinia (katso vai- 58 96950 mistuksia 15 ja 16) (8,0 g) tolueenissa (50 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 27 tuntia, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, sammutettiin lisäämällä 2,5-mol. nat-riumhydroksidin vesiliuosta, laimennettiin vedellä ja 5 uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelillä, suorittamalla gradienttieluointi aluksi käyttä-10 mällä dikloorimetaania eluenttina ja vaihtamalla sitten seokseksi dikloorimetaani/kyllästetty ammoniakin metanoli-liuos (90:10). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (2,9 g, 55 %), [α]5β9 -4,9° (c - 1,065 15 etanolissa).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7,0 - 7,4 (m, 7H), 6,84 (t, 1H, J - 8Hz), 4,1 - 4,7 (leveä s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 10 ja 4Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 10 ja 5Hz), 3,0 - 3,5 (m, 3H) ja 1,6 - 2,1 (m, 4H) ppm.

20 Valmistus 14 (S) -5, ll-dihydro-5- (2-pyrrolidinyylimetyyli)dibent-so[b,e][1,4]tiatsepiini 25 0-.-¾ co·"*· cOd

DME

'Ό *0 30 “3

Natriumia (55 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli naftaleenia (340 mg) DME:ssa (6 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, käsiteltiin liuoksen 35 kanssa, jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-(l-[4-metyylifenyyli- · **«·► Hill I I » Il-Ι 96950 59 sulfonyyli]-2-pyrrolidinyylimetyyli)dibentso[b,e][1,4]-tlatsepiinia (katso valmistuksia 15 ja 16) (200 mg) DME:ssä (4 ml), sekoitettiin jäillä jäähdyttäen tunnin ajan, sammutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. 5 Orgaanisia uutteita käsiteltiin edelleen ja puhdistettiin kuten on selostettu valmistuksessa 13, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, (16 mg, 12 %). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 - 7,0 - 7,4 (m, 7H), 6,84 (t, 1H, J = 8Hz), 4,1 - 4,7 (leveä s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J - 10 ja 10 4Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 10 ja 5Hz), 3,0 - 3,5 (m, 3H) ja 1,6 - 2,1 (m, 4H) ppm.

Valmistus 15 (S) - 5,11 - dihy dr o - 5 - (1 - [ 4-me tyy 1 i f enyy 1 i sul f onyy 1 i ]- 2-pyrrolidinyylimetyyli)dibentso[b, e] [1,4] tiatse-15 piini

1) [(CH3)2CH)2N Li , DME H

20 \ /-y N. C"3 25 Nv 30

“-O

N "" "°2 -Q-CH3 60 96950

Lltiumdl-isopropyyliamidia (4,3 ml 1,5-mol. liuosta heksaanissa) lisättiin liuokseen, jossa oli 5,11-dihydro-dibentso[b,e]tl,4]tiatsepiinia (katso esimerkin 1 viitettä) (1,0 g) DME:ssä (25 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 15 minuuttia, käsiteltiin (S)-l-(4-metyylife-nyylisulfonyyli )-2-( 4-metyylifenyylisulfonyylioksimetyy-li)pyrrolidiinin (3,9 g) kanssa (valmistettu P. Karrer'in ja K. Ehrhardt'in menetelmällä, Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)), lämmitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia, annettiin 10 jäähtyä huoneen lämpötilaan, sammutettiin 2-mol. kloorive-tyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelillä, suorittamalla gradientti-15 eluointi aluksi käyttämällä eluenttina heksaania ja vaihtamalla sitten heksaani/etyyliasetaatti-seokseksi (90:10).

Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (0,93 g, 44 %), sp. 88 - 90 eC, [a]5f| 20 -115° (c = 0,62 etanolissa).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 6,9 - 7,6 (m, 12H), 4,6 (dd, 2H, J = 8Hz ja 2Hz), 4,2 - 4,4 (leveä, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 2H) ppm.

25 Analyysi

Saatu: C 66,9; H 6,2; N 5,9; C25H26N202S2 edellyttää: C 66,6; H 5,8; N 6,2.

4

il IttiL Silli li! i U

61 96950

Valaistus 16 (S) -5, ll-dihydro-5-(1- [4-metyylifenyylisulfonyyli] - 2-pyrrolidinyylimetyyli) dibentso [b,e][l,4] tiatse-piini 5

y' jj NaH’ DMF

h _ 2) (s)/ \ \ CH3 \ /—^S020CH2'' 10 \ I /T\_ \ 15 20 »2 -0-C«3 25 Natriumhydridiä (80-%:ista öljydispersiota, 40 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 5,ll-dihydrodibentso[b,e]-[1,4]tiatsepiinia (katso esimerkin 1 viitettä) (213 mg) dimetyyliformamidissa (10 ml) ja seosta lämmitettiin 60 °C:ssa 45 minuuttia, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa 30 oli (S)-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-2-(4-metyylifenyy-lisulfonyylioksimetyyli)pyrrolidiinia (katso valmistuksen 15 viitettä) (440 mg) dimetyyliformamidissa (5 ml), lämmitettiin 60 °C:ssa 7 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liuke-35 neviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivat- « 96950 62 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikagee-lillä, suorittamalla gradienttieluointi käyttämällä aluksi eluenttina heksaania ja vaihtamalla sitten heksaani/etyy-5 liasetaatti-seokseksi (60:40). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (50 mg, 24 %). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 - 6,9 - 7,6 (m, 12H), 4,6 (dd, 2H, J «= 8Hz ja 2Hz), 4,2 - 4,4 (leveä, 1H), 3,5 (m, 2H), 10 3,03 - 3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 2H) ppm.

Valmistus 17 5-(2-bromietyyli)indaani 15 PBr,, CC1.

<xx —> aa CH2CH2OH CH2CH2Br 20 Fosforitribromidia (3,5 ml) lisättiin tiputtamalla jääkylmään liuokseen, jossa oli 5-(2-hydroksietyyli)indaa-nia (14,0 g) (valmistettu FR-2 139 628:ssa selostetulla tavalla) (14,0 g) hiilitetrakloridissa (100 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia, sammutettiin jäävedellä 25 ja jaettiin dikloorimetaaniin ja 10-%:iseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatograf ioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina di-30 kloorimetaania. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (10,5 g, 54 %).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ - 7,20 (dd, 1H, J = 8 ja 1,5Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,5Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8Hz), 3,58 (t.

96950 63 2H, J = 7Hz), 3,17 (t, 2H, J = 7Hz), 2,80 - 3,02 (m, 4H) ja 2,02 - 2,18 (m, 2H) ppm.

Valmistus 18 4-(2-[metaanisulfonyylioksi]etyyli)pyrimidi ini 5 CH3S02C1,

Cl Cl ch2ch2oh ^n^cu2ch2oso2ch3 10 Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (137 mg) dikloorimetaanissa (2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(2-hydroksietyyli)pyrimidiiniä (124 mg) (valmistettu C.

G. Overberger'in ja I. C. Kogon'in menetelmällä, JACS, 76, 1879 (1954)) ja trietyyliamiinia (121 mg) dikloorimetaa- 15 nissa (10 ml), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä, jota käytettiin suoraan esimerkissä 10 enempää puhdistamatta.

20 Valmistus 19 ( 2S)-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli)di-bentso[b,e][1/4]-tiatsepiini-10-oksidi f ^^c°3h· . X^ji -, chci3

H . HC1 N

30 H

Liuos, jossa oli meta-klooriperbentsoehappoa (105 mg) kloroformissa (5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli)dibentso-[b,e][1,4]tiatsepiini-hydrokloridia ( katso valmistusta 21) 35 (200 mg) kloroformissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin huo- 64 96950 neen lämpötilassa 4 tuntia, .pestiin 10-%risalla natrium-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä hartsina (180 mg, 96 %).

5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 7,78 (dd, 1H, J = 8 ja 2Hz), 7,0 - 7,6 (m, 7H), 4,30 - 4,62 (m, 2H), 3,63 - 3,80 (m, 2H), 3,24 (sekstetti, 1H, J = 7Hz), 2,81 - 3,02 (m, 2H) ja 1,4 - 2,0 (m, 5H) ppm.

Valmistus 20 10 (S)-5,l 1 -dihydro - 5 - (2 -pyrrol idinyy 1 imetyy 1 i) di bent- so[b,e][1,4]-tiatsepiini-10,10-dioksidi 0 0 /--Λ5 v is ojo “2 3°r "co°" H . HC1 ' "

H

20 Vetyperoksidia (30 paino-% liuosta vedessä, 0,8 ml) lisättiin kuumaan (85 °C) liuokseen, jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli )dibentso[b,e] [ 1,4] tiat-sepiini-hydrokloridia (katso valmistusta 21) (660 mg) muurahaishapossa (5 ml) ja seosta lämmitettiin 90 - 95 *C:ssa 25 2 tuntia, kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi kiinteäl lä natriumhydroksidilla pH-arvoon 10 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleanruskeana kiinteänä 30 aineena (540 mg, 91 %), jota käytettiin suoraan esimerkeissä 30 ja 31.

il 14:1:11111 1:14 M

2 i 3 « 96950 65

Valmistus 21 (S)-5,ll-dihydro-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli)dibent- so[b,e][1,4]tiatsepiini-hydrokloridi (1:1)

5 /-K /-I

ntolueeni_^ 10 10 S0HQ-C":> " "C1

Seosta, jossa oli (S)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metyyli-fenyylisulfonyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli]dibentso[b,e]-15 [1,4]tiatsepiinia (katso valmistuksia 15 ja 16) (77,6 g) ja natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydridiä ("Red-Al" - rekisteröity tavaramerkki) 202 ml, 3,4-mol. tolueeni-liuosta) tolueenissa (202 ml) lämmitettiin kiehuttaen 17 tuntia, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, kaadettiin 20 varovasti seokseen, jossa oli 2,5-mol. natriumhydroksidin vesiliuosta (400 ml) ja eetteriä (200 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin kahdesti eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin kahdesti 3-mol. kloorivetyhapolla. Yhdistettyjä happamia uutteita sekoi-25 tettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja muodostunut sakka kerättiin talteen, sekoitettiin veden (200 ml) kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (22,4 g, 39 %), sp.

155 - 160 eC (hajoten).

30 Analyysi-%:

Saatu: C 63,4; H 6,9; N 8,0; C18H20N2S.HCl.l/2 H20 edellyttää: C 63,2; H 6,5; N 8,2.

66 96950

Valmistus 22 (2S)-(N-[2-(2-bromifenyylimetyylitio)fenyyli])ami- nometyyli-1-(4-metoksi fenetyy1i)pyrrolidi ini CC*?

\1) NaBH4, BF3.0(C2H5)2. THF N. 2) aq. NaOH

oc,J?

NH

l.<spi 20 kXj

Booritrifluoridi-eteraattia (1 531 g, 1 327 ml) 25 lisättiin kymmenen minuutin aikana sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (2S)-(N-[2—(2-bromife-nyylimetyylitio)fenyyli]Jkarbamoyyli-1-(4-metoksifenyyli-asetyyli)pyrrolidiinia (katso valmistusta 23) (1 750 g) ja natriumboorihydridiä (306,2 g) tetrahydrofuraanissa (8,73 30 litraa). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin . ajan, lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia, jäähdytettiin, haihdutettiin vakuumissa pienitilavuiseksi tetrahydrofu-raanin poistamiseksi, sammutettiin lisäämällä varovasti vettä ja haihdutettiin edelleen kuiviin vakuumissa. Jään-35 nöstä käsiteltiin 40-%risen natriumhydroksidin vesiliuok- ’ *M i Hill 1.1 Jll : .

96950 67 sen kanssa (5 litraa) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan lisäämällä jäitä, tehtiin happameksi pH-arvoon 6-7 väkevällä kloori vetyhapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt 5 orgaaniset uutteet pestiin 1-mol. natriumhydroksidin vesi-liuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua yhdistettä (1 589 g, 96 %) ruskeana öljynä, joka luonnehdittiin 1H-NMR-spektroskopian avulla.

10 ^-NMR (CDClj) δ * 7,56 (d, 1H, J = 8Hz), 7,00 - 7,15 (ra, 6H), 6,93 (d, 1H, J - 8Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8Hz), 6,50 - 6,61 (m, 2H), 5,54 (leveä s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,70 - 3,40 (m, 7H), 2,44 - 2,57 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 1,65 - 2,03 (m, 4H) ppm.

15 Valmistus 23 (2S)-(N-[2-(2-bromifenyylimetyylitio)fenyyli])kar-bamoyyli-1-(4-metoks i fenyyliasetyy1i)pyrrolidiini 20 >0 bo°" 0lXJ + O-»», * DCC, CH2C12 cc?

NH

Liuos, jossa oli 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) (705 g) dikloorimetaanissa (1 400 ml), lisättiin 30 minuutin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(2- 35 bromifenyylimetyylitio)aniliinia (katso Bull. Chem. Soc.

96950 68

Japan, 48, 2323 (1975)) (957 g) ja (S )-1-(4-metoksifenyy-liasetyyli)proliinia (katso valmistusta 24) (900 g) di-kloorImetäänissä (5,5 litraa). Seosta sekoitettiin 25 -35 °C:ssa tunnin ajan ja suodatettiin. Suodos haihdutet-5 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua tuotetta ruskeana hartsina, jotka käytettiin suoraan valmistuksessa 22.

Valmistus 24 (S)-1-(4-metoksifenyy1iasetyy1i)proiiini 10

1) aq. MaOH. (CH^C-O

«o 2 " Q . asetoni,

T Cl aq. NaOH

15 o 3) c.HCl 5-mol. natriumhydroksidin vesiliuosta (26 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli (S)-proliinia (582 g) vedessä (3,5 litraa) ja asetonia (3,5 litraa). Seosta käsiteltiin 20 jäiden kanssa (3,5 kg), jäähdytettiin jää/asetoni-hautees-sa, käsiteltiin tunnin ajan liuoksen kanssa, jossa oli 4-metoksifenyyliasetyylikloridia (944 g) asetonissa (1,75 litraa) sekoittamalla voimakkaasti ja lisäämällä samanaikaisesti riittävästi 5-mol. natriumhydroksidin vesi-25 liuosta pH:n pitämiseksi rajoissa 9,5 - 9,7. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, käsiteltiin väkevän kloorivety-hapon kanssa (6 ml) ja haihdutettiin osittain vakuumissa asetonin pääosan poistamiseksi. Jäännöstä käsiteltiin jäiden kanssa (2 kg), väkevän suolahapon kanssa (750 ml) ja 30 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Muo-. dostunut sakka kerättiin talteen, pestiin vedellä ja ki teytettiin uudelleen tolueeni/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin haluttua tuotetta värittömänä kiinteänä aineena (905 g, 75 %), sp. 138 - 139 °C.

35 Analyysi-%:

Saatu: C 63,6; H 6,5; N 5,2; C14H17N04 edellyttää: C 63,9; H 6,5; N 5,3.

69 96950

Valmistus 25 5-11-dihydro-5- [1- (4-metoksifenyyliasetyyli)-2-pyr- rolidinyylikarbonyyli]dibentso[b,e] [1,4] tiatsepiini 5 (S)/ \ Λ °CH3

*'' \iXX

1) PCI,., CH Cl^\2) V \Y Γ /1

N. H

15 20

Liuos, jossa oli fosforipentakloridia (20,8 g) di-kloorimetaanissa (100 ml), lisättiin 5 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli (S)-1-(4-metoksifenyyliasetyyli Jproliinia (katso valmistusta 24) (26,33 g) di- 25 kloorimetaanissa (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 5,ll-dihydrodibentso[b,e)[l,4]tiatsepiinia (katso esimerkin 1 viitettä) (21,3 g) dikloorimetaanissa (100 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Seosta käsi-30 teltiin tolueenin (300 ml) kanssa ja seosta lämmitettiin kiehuttaen tislaamalla dikloorimetaania osittain pois kunnes seoksen kiehumislämpötila oli noin 60 °C. Seosta lämmitettiin kiehuttaen edelleen 4 tuntia, jäähdytettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 35 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin - 96950 70 vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla si-likageelillä käyttämällä eluenttina dikloorimetaania. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta (32,5 g, 71 %), 5 jota käytettiin suoraan esimerkissä 21.

«

Claims (20)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 r^)p 10 R * 2 (CH,) -X-K 15. n jossa k on 1, 2 tai 3; m on 1, 2 tai 3; n on 1, 2 tai 3; 20. on 0, 1 tai 2; X on O, S tai suora sidos edellyttäen, että kun X on O tai S, n on 2 tai 3; R1 on H tai CM-alkyyli; ja R2 on Ϊ 25 (a) r3 XK, jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti H, CM-alkyyli,

30 CM-alkoksi, -OH, -N (CM-alkyyli) 2, halogeeni tai -CF3; t . (b) 96950 jossa q on 1, 2 tai 3; ja X1 ja X2 ovat kumpikin itsenäisesti O tai -GH2-; tai (c) pyridinyyli-, pyridatsinyyli-, pyrimidinyyli-, pyratsinyyli- tai tienyyliryhmä, jolloin kussakin maini-5 tussa ryhmässä on mahdollisesti substituentteina enintään kaksi substituenttia, joista kumpikin itsenäisesti on c1-4-alkyyli tai CM-alkoksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 (a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa k on 1 ja m, n, p, X, R* ja R2 ovat edellä määriteltyjä, yhdisteen, jolla on kaava 0,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 20. mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tunnet-t u siitä, että se on mikä tahansa patenttivaatimuksessa 1 määritellyistä menetelmänvaihtoehdoista (a) - (e), jota * 25 mahdollisesti seuraa kaavan I mukaisen yhdisteen muutta minen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa a) W on halogeeni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ' tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (b) tai (c) Y tai vastaavasti Y1 on halogeeni, metaanisul-fonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi tai p-tolu-eenisulfonyylioksi. 96950

5. Patenttivaatimuksen l, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (a) tai (b) tai vaatimusten 3 tai 4 osalta, kun kyseessä on menetelmävaihtoehto (b), käytetään kaavan II mukaisen 5 yhdisteen natrium- tai kaliumsuolaa.

5 P (VI) <ciy^k^“^i2>- Rl H saatetaan reagoimaan kaavan R2-X- (O^h-Y1 mukaisen yhdisteen (VII) kanssa, jossa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat edel- 15 lä määriteltyjä ja Y* on poistuva ryhmä, mahdollisesti hapon sitojan läsnäollessa; (d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, . jossa n on 2, X on suora sidos, R2 on 2- tai 4-pyridinyy- li-, pyridatsinyyli-, 2- tai 4-pyrimidinyyli- tai pyrat- 20. sinyyliryhmä, jolloin kussakin mainitussa ryhmässä on mahdollisesti substituentteina enintään kaksi substituenttia, joista kumpikin itsenäisesti on CM-alkyyli tai CM-alkoksi, ja k, m, p ja R1 ovat edellä määriteltyjä, kaavan VI mukainen yhdiste, jossa k, m, p ja R1 ovat edellä määriteltyjä, 25 saatetaan reagoimaan kaavan R2CH=CH2 mukaisen yhdisteen (VIII) kanssa, jossa R2 on tässä edellä määritelty; (e) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa p on 1 tai 2 ja k, m, n, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, hapetetaan kaavan I mukaisen yhdisteen happoad- 30 ditiosuola, jossa p on 0 tai 1, kuten sopivaksi katsotaan, f ja k, m, n, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä; (f) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa p on 0 ja k, m, n, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 1 35 tai 2 ja k, m, n, X, Rl ja R2 ovat edellä määriteltyjä; 96950 (g) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava /°\ ln/p _s 5 oOd <ix) h jossa p on 0, 1 tai 2 ja R5 on 10 , '/-(“i1· ; -(CHZ)« tai (c“j>o-x-r2 Aay x-r2 Z n-1 ('“Λ (?'2)m R1'' i~<Cll2> O 20 jossa k, m, n, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä; tai (h) yhdiste, jolla on A "p • 25 WY1 ν'**/ (x) «U2\^/—{ahU 30 l/\N/ l 2 (CH_) -X-R L n jossa "Hai" on halogeeni ja k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan siirtymämetallin 35 tai sen oksidin kanssa; 96950 jolloin kutakin menetelmävaihtoehdoista (a) - (c) ja (e) -(h) mahdollisesti seuraa yksi tai useampi lisämenetelmä-vaiheista, joissa (i) kun R2 on hydroksisubstituoitu fenyyliryhmä, 5 hydroksisubstituentti muutetaan CM-alkoksiryhmäksi saattamalla reaktio tapahtumaan ensin emäksen kanssa ja sitten CM-alkylointiaineen kanssa; (ii) kun R2 on CM-alkoksisubstituoitu fenyyliryhmä, CM-alkoksisubstituentti muutetaan hydroksiryhmäksi käsit- 10 telemällä joko bromivedyllä tai alkalimetalli-CM-al-kaanitiolaatilla; (iii) kun R2 on halogeenisubstituoitu fenyyliryhmä, halogeenisubstituentti muutetaan substituentiksi -N(CM-alkyyli)2 saattamalla reaktio tapahtumaan sopivan dialkyy- 15 liamiinin kanssa, jolla on kaava (CM-alkyyli)2NH; (iv) erotetaan stereoisomeerit; tai (v) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (c) ja vaatimuksen 4 osalta, kun kyseessä on menetelmävaihtoehto (c) , Y1 on kloori tai bromi, hapon sitojana käytetään nat- 10 rium- tai kaliumkarbonaattia ja läsnä on mahdollisesti natrium- tai kaliumjodidia.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (g) pelkistysaine on boraani.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (h) "Hai" on bromi.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (h) 20 käytetään kuparia.

10. Patenttivaatimuksen 1, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (h) käytetään liuottimena pyridiiniä ja läsnä on kaliumkarbonaattia . • 25

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan 40 °C:n - liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.

12. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että k on 1, 30. on 1, n on 2, p on O, X on suora sidos ja R1 on H.

• 13. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on - 96950 (a) or: jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti H, CM-alkyyli, Cw-alkoksi, -OH tai halogeeni; (b) 10 Oä 15 jossa X1 ja X2 ovat edellä määriteltyjä; tai (c) pyridinyyli-, pyrimidinyyli- tai tienyyliryhmä, jolloin mainitussa ryhmässä on mahdollisesti substituent-tina enintään kaksi substituenttia, joista kumpikin on itsenäisesti CM-alkyyli tai CM-alkoksi.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on fenyyli, 3-metyylifenyy-li, 4-metyylifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 5-indanyyli, 3,4-metyleenidioksifenyyli, 2-pyridinyyli, 4-pyrimidinyyli tai • 25 3-tienyyli.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on 4-metoksifenyyli.

15 UI) deprotonoitu muoto saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 20 jolla on kaava K* 111 I 2 ; (CU.)—X-R 25 2 " jossa m, n, p, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja W on poistuva ryhmä; (b) kaavan II mukaisen yhdisteen deprotonoitu muoto saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 (£Λ\,ι N^\CH2)kY (V) (CH_)—X-R2 2 n 35 96950 jossa k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja Y on poistuva ryhmä; (c) yhdiste, jolla on kaava

16. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sitä 30 käytetään kaavan I mukaisen yhdisteen (2S)-stereoisomeerin valmistamiseen, se on, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 96950 5 ί <fVk^MT<uy.» (CH ) -X-R2 2 n 10

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-5,11-dihyd-ro-5-[l-( 4-metoksifenetyyli )-2-pyrrolidinyylimetyyli]di-bentso[b,e][l,4]tiatsepiini.

18. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuk sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen maleaattisuola.

19. Yhdiste, tunnettu siitä, että siitä, että sillä ΟΠ kddVd 20 (Ώ, _s CTX-n JvJ (ix) 25 r5 jossa R5 on θ' '^CH2^k J 30 ’’ tai (cl, ,1 I 2Jn~X-R //\ I ° '“i1.-,-*-» - J (CH Ϊ ° ^r*-R2 \, * **. 96950 jolloin k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.

20. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava s o?· A» . 10 I 2 (CH,) -X-R L n jossa "Hai" on halogeeni ja k, m, n, p, X, R1 ja R2 ovat patenttivaatimuksesta 1 määriteltynä. 96950