HUT58329A - Process for producing 5,11-dihydro-dibenzo(b,e)(1,4)-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 5,11-dihidro-dibenzoEb,e3• Ci,43-tiazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények el bál 1itására.

A találmány szerint előállított 5,11-dihidro-dibenzoCb,e3Ε1,43-tiazepin-származékok, elsősorban 5,ll-dihidro-5-(l-szubsztituált-2-pirrolidini 1piperidinil- vagy perhidroazepi nil-alkil)-dibenzoEb,e3El,43-ti azepi n-szármázékok gasztrointesztinálisan (GI) szelektív kaicium-antagonisták. Ezek a dihídro-dibenzo-tiazepin-származékok előnyösen alkalmazhatók a bélrendszer mozgékonyságának zavarával Összefüggő betegségek, például az érzékeny bélszindróma (irritable bowel syndrome, IBS) kezelésére.

Az uj hatóanyagok gátolják mind a vékonybél, mind a vastagbél szakaszában a bélrendszer mozgékonyságát, mivel határozott kaicium-antagonista hatást mutatnak, amely a gasztrointesztinális traktusra szelektív.

Az érzékeny bélszindrőma (IBS) egy olyan mozgékonysági betegség, amelyet megváltozott bélmüködés (például székrekedés és/vagy hasmenés), valamint -f elpu-f-f adás és hasi -fájdalom jellemez. Az uj kalcium-antagonista vegyületek csökkentik a bél mozgékonyságát, és igy görcsoldó hatást -fejtenek ki a bélrendszerre anélkül, hogy megváltoztatnák a vérnyomást és a szív más pár améter ei t. Az uj hatóanyagok -felhasználhatók más olyan esetekben is, ahol a sima izomszövetek görcséről vagy túlzott mozgékonyságáról van szó. így kezelhetők a gasztrointesztinális traktus, az uterusz, az

uréter, és as epe simaizomszövetének betegségei, igy a nyelőcső mozgássavara, a gasztro-özopagusz reflux, a záróizomgörcs, a belek -Funkcionális zavarai, az ál bélelzáródás, a szívtől Független mellkasi Fájdalom, a bél divertikulum, a bél gyűl 1 adás, a menstruációs zavar, a koraszülés, a visszatartási képtelenség, a bélgörcs és az epegörcs. A hatóanyagok Fel használ hatók továbbá a bél radiológiás vizsgálatához is.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű 5,11-di hi dro-di benzoCb,e3Cl,43-ti azepi n-származékok és

Farmakológiai1ag alkalmazható sói előállítására, a képletben

k	értéke	1 9		vagy	C:· 9
m	értéke	I,	2	vagy	“T •U.’ 9
n	értéke		·t	vagy	3,
P	értéke	o,	1	vagy

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy közvelten kötés, azzal a megszorítással, hogy n értéke 2 vagy 3, ha X jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^s jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

R³ és R* jelentése egymástól Függetlenül atom, 1-4 szénatomos alkilcsoport hidrogén1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi1 csoport, alkilrészeiben

1-4 szénatomos dialki 1-amino-csoport, halogénatom vagy tri F1 Lior-met i 1-csoport,

(b) általános képletű csoport, ahol q értéke 1, 2 vagy 3 és

X¹ és X⁼ jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy -CHs·- csoport , vagy piridinilesöpört, piridazini 1 csoport, pirimidinilcsoport, pirazini 1 csoport vagy tienilesöpört, amelyek adott esetben legfeljebb két szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alki 1 csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek.

A fenti értelmezésben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxiesoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, példaként említhető a metilcsoport vagy metoxicsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

k	értéke 1 vagy 2, ezen belül	elsösorban 1,
m	értéke 1 vagy 2, ezen belül	elsősorban 1,
n	értéke 2,
P	értéket 0,
X	jelentése közvetlen kötés,
R1	jelentése hidrogénatom vagy	metilesöpört, ezen belül
	elsősorban hidrogénatom,
R=	jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

• « ·

R³ és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alki 1 csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi1 csoport vagy halogénatom, <b·) általános képletű csoport, ahol

X¹ és X- jelentése a fenti, vagy piridini 1 csoport, pirimi dini l esöpört vagy tienilesöpört, amelyek adott esetben legfeljebb két szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alki 1 csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, ezen belül elsősorban (a) általános képletű csoport, ahol

R³ és R·* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, hidroxilcsoport vagy klóratom, (b) vagy (b·’’) képletű csoport, valamint piridinilcsoport, pirimidini 1 csoport vagy tieni1 csoport.

R- különösen előnyős jelentése fenilcsoport, 3-metil-feni1-csoport, 4-meti1-feni 1-csoport, 4-hidroxi-feni1-csoport, 4-metoxi-feni 1-csoport, 3,4-dimetoxi-feni 1-csoport, 4-klór-feni1-csoport, 5-indani1-csoport, 3,4-metilén-dioxi-feni1-csoport, 2-piridini 1-csoport, 4-pirimidini 1-csoport, vagy 3-tieni1 csoport, ezen belül elsősorban 4-metoxi-feni 1-csoport.

Az 5,11-di hi dro-di benzoEb,e!El,41-ti azepi n-gyűrürendszer számozását az (I) általános képletben jelöljük meg, • ···

- 6 az aszimmetria centrumokat csillaggal jelöljük, ahol a 10-helyzetü kénatcm csak ρ = 1 esetben aszimmetrikus.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében p értéke 0 vagy 2, legalább egy aszimmetrika centrumot tartalmaznak, és ezért enantiomerpárok vagy az enantiomerek di asztereomerpár jai -formájában -fordulhatnak elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében ρ értéke 1, legalább két aszimmetria centrumot tartalmaznak, és ezért legalább két diasztereomerpár -formájában •fordulhatnak elé. Ezek az enantiomerek vagy di asz tereomerek a szokásos módon, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiásan vagy HFLC eljárással a sztereomer elegyböl elválaszthatók. Azokat az (I) általános képletű enantiomereket, amelyek képletében p értéke 0 vagy 2, előnyösen optikailag tiszta i ntermedi erek -felhasználásával állíthatjuk éld. A találmány oltalmi köre kiterjed az egyes sztereoizomerekre, valamint ezek elegyeire is.

Különösein előnyösek a molekuka megfeleld részén <c) általános képletű csoportot tartalmazó 25-konfigurációju <I) általános képletű vegyületek, a (c) általános képletben k, m, η, X, R¹ és R² jelentése a fenti, példaként említhető az (S) -5,11-di hí dro-5-C 1-(4-meto:: i —f énét i1)-2-pi rroli di ni 1-metil]-dibenzoCb,e3El,43-tiazepin, valamint ezek: -farmakol ógi ai 1 ag alkalmazható sói.

Az (I) általános képletéi vegyületek farmakol ógi ai 1 ag alkalmazható sói lehetnek savakkal képzett, nemtoxikus sav• ·· ···

- 7 addiciós sók, ilyen például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glukonát, mandélát, benzoát, szalicilét, metánszulfőnét, benzol szül fonát és p-toluol-szülfonát.

Savaddiciós sóként előnyösen alkalmazható a hidroklorid, maleát, mandélát, szalicilét vagy metánszulforiát, ezen belül a maleát vagy szalicilét, például a maieát.

Az (I) általános képletü vegyületek a találmány értelmében az alábbi eljárásokkal állíthatók elé:

a eljárás;

Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében k értéke 1, m, η, ρ, X, R* és R- jelentése a fenti, előállithatók, ha egy (II) általános képletü vegyületet egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben m, η, ρ, X, R¹ és R⁼ jelentése a fenti,

W jelentése lehasadó csoport (A reakcióvázlat).

W jelentése előnyösen halogénatom, igy klóratom.

Az eljárás során a (II) általános képletü vegyület mintegy egy ekvivalens erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid hatására deprotonálódik, és a keletkezett an• · β · · « · · • · · · · • · ···· * * ion in situ egy (III) általános képletül vegyülettel • ·· « reagál például 1,2~dimetoxi-etán jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy -Forráspontja kő zötti hőmérsékleten.

A reakció során a (II) ál tálános képlet ü vegyül étből képzett anion nukleo-Fil támadást hajt végre a (III) általános képletű vegyül étből in situ képzett (IV) általános képletű aziridinium-ion ellen (M. Mioque és J.F. Duclos

Chimie Therapeutique, 1969,

5,

A tiszta (I) általános mékeket tartalmazó el egyből képletű vegyületet a mellékter a szokásos módon, igy extrakció val vagy kromat ogr á-F i ásan izoláljuk.

b eljárás;

Azok az (I) általános képletül vegyületek, amelyek kép etében ki, m, η, ρ, X, R^x és R⁼ jelentése a -Fenti, elöál1ithatók, ha egy (II) általános képletül vegyületet egy (V) általános képletül vegyülettel reagáltatunk, a képletekben k, m, η, ρ, X, R¹ és R⁼ jelentése a -Fenti,

Y jelentése lehasadó csoport (B reakcióváz 1at).

Y előnyös jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, metán-szul-Főni 1 -oxi -csoport, tri-Fluor-metán-szulFoni 1-ox i-csoport, vagy p-tol uol-szül-Főni 1-oxi-csoport.

A b) eljárás előnyösen alkalmazható olyan (I) általános képletü vegyületek el bál 1itására, amelyek képletében k értéke 2 vagy 3.

Ha k értéke 1, az eljárás az a) eljárásnál ismetetett (IV) általános képletű az iridinium-ionon keresztül játszódik le.

Az eljárás során a (II) általános képletű vegyület mintegy egy ekvivalens erbs bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid hatására deprotonálódik, és in situ reakcióba lép az (V) általános képletű vegyülettel. Az eljárás során megfelelő szerves oldószer, például 1,2-di metox i -etán jelenlétében, szobahbmérséklet és a reakcióelegy -forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.

c eljárás

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek kép1 etében k, m, η, p, X, R¹ és R- jelentése a -fenti, előállithatók, ha egy (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben k, m, η, p, X, R¹ és R³ jelentése a fenti,

Y¹ jelentése lehasadó csoport, adott esetben savmegkötöszer jelenlétében (C reakcióvázlat).

Az Y¹ előnyős jelentése halogénatom, igy klór-, brómvagy jódatom, metán-szul-főni 1 ~o:; i-csoport, tri f 1 uor-metán• · ·

- 10 -szül-Főni 1-oxi-csoport vagy p-tol uol-szül -Főni 1 -ox i -csoport.

Az eljárás során a (VI) általános képletű vegyületet (MII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő savmegkötbszer, például nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, vagy Y¹ = klór— vagy brómatom esetében nátriumvagy kálium-jodid jelenlétében. Az eljárás megvalósításához általában megfelelő szerves oldószerben, igy acetonitrilben szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.

d el járás

Az (IA) általános képletű vegyületek előállításához, a képietben k, m, p és R¹ jelentése a fenti,

R⁼ jelentése 2- vagy 4-pirídini 1-csoport, piridazinilcsoport, 2- vagy 4-pirimidini 1-csoport vagy pirazinilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb két szubsztituennsel, igy 1-4 szénatomos alki 1 csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben k, m, p, R¹ és R- jelentése a fenti (D reakcióváz 1at).

A fenti Michael-tipusu addició megvalósításához a (VI) általános képletű vegyületet előnyösen (VIII) általános képletű vini 1-heterocikiusos vegyület feleslegében melegít11

jük 40-140 ·=Ό közötti, előnyösen mintegy 120 °C hőmérsékleten további szerves oldószer -felhasználása nélkül. Az eljárást megvalósíthatjuk úgy is, hogy legalább egy ekvivalens (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk megfelelő szerves oldószer, például 1,4-dioxán jelenlétében 40 “C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Adott esetben a reakció gyorsítható megfelelő savas katalizátor, például ecetsav, vagy lúgos katalizátor, például benzil-trimeti1-ammónium-hidroxid adagolásával. Az (IA) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.

e eljárás

Az olyan ÍI) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében ρ értéke 1 vagy 2, k, m, η, X, R¹ és R³ jelentése a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját, például hidrogén-klorid sóját, amelynek képletében p értéke 0 vagy 1, k, m, η, X, R¹ és R³ jelentése a fenti, oxidálunk. Az eljárás megvalósításához általában egy vagy két ekvivalens megfelelő oxidálószert, például metaklór-perbenzoesavat alkalmazunk megfelelő szerves oldószerben, például dikiórmetánban vagy kloroformban 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahömérsék1eten.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek kép• < ·

- 12 -1 etében p értéke 2, előállítható!;: úgy is, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját, például hidrogén-klorid sóját, amelynek képletében p értéke 0 vagy 1, •felesleges mennyiségű hidrogén-peroxiddal oxidáljuk 1-4 szénatomos alkánsav, például hangyasav vagy ecetsav jelenlétében szobahdmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 80-100 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk.

f eljárás

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ame 1 ye k k ép 1 et éb en p értéke 0, k, m, η, X, R¹ és R² jelentése a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében p értéke 1 vagy 2, k, m, η, X, R¹ és R² jelentése a fenti, redukálunk.

Az eljárás megvalósításához egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében p értéke i vagy 2, megfelelő redukál ószerrel, például 1itium-aluminium-hidrid-

dél reagáltatunk, megfelelő szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukálószert általában 0 °C és szobahőmérséklet között adagoljuk, majd a reakcióelegyet rövid ideig szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kevertetjük. Az (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk.

q el járás

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében k, m, η, ρ, X, R¹ és R⁼ jelentése a -fenti, egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben ρ értéke Ο, 1 vagy 2,

R° jelentése (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol k, m, η, X, R* és R⁵⁵ jelentése a fenti, redukálunk. Az eljárás előnyösen alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előál1itására, amelynek képletében p értéke 0.

Az eljárás megvalósításához a (IX) általános képletű vegyületet meg-felelb redukál ószerrel , például boránnal reagáltatjuk megfelelő szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy dietil-éter jelenlétében 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukál ószert általában 0 °C és szobahőmérséklet között adagoljuk, és a

- 14 reakcióelegyet néhány órán keresztül visszafolyatás közben -Forraljuk. Az <I) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk.

Az el járás során redukál ószerként előnyösen boránt alkalmazunk, amelyet előnyösen in situ állítunk elő nátrium-borohidrid és bór-trif1uorid-éterát segítségével.

h eljárás

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében k, m, η, ρ, X, R¹ és R⁼ jelentése a fenti, egy <X) általános képletű vegyületet, a képletben

Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, elsősorban brómatom, k, m, η, ρ, X, R¹ és R²* jelentése a fenti,

Jourdan-Ul1mann-Goldberg szintézissel (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

Az eljárás során a (X) általános képletű vegyületet előnyösen valamely átmeneti fémmel, igy rézzel vagy ennek oxidjával reagáltatjuk megfelelő szerves oldószer, például piridin jelenlétében, és adott esetben megfelelő szervetlen savmegkötőszer, például kálium-karbonát jelenlétében. Az eljárás megvalósítása során szobahőmérséklet és a reakióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, elsősorban visszafolyatás közben dolgozunk. Az eljárás során alkalmazott átmeneti fémet előnyösen porított formában használjuk.

Az <I) általános képletű vegyületet a szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk.

j eljárás

Egyes, olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képi etében

R= jelentése szubsztituált feni1 csoport, elöál1ithatók úgy is, hogy más, (I) általános képletű vegyületben a funkciós csoportot utólagos átalakítással megváltoztatjuk. Példaként említhető:

ja) eljárás:

A hidroxilesöpört megfelelő bázis jelenlétében végzett alkilezéssel 1-4 szénatomos alkoxiesoporttá alakítható. Az eljárás során a fenol csoportot először erős bázissal, például nátrium-hidriddel reagál tatjuk, majd megfelelő alkilezttszerrel, például 1-4 szénatomos alki 1-halogeniddel, előnyösen -bromiddal vagy -jodiddal reagál tatják. Az eljárást általában szobahőmérsékleten megfelelő szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy N,N-dimeti1-formamid jelenlétében végezzük, bár dolgozhatunk ennél magasabb hőmérsékleten i s.

jb) eljárás:

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport hidrogén-bromiddal vagy 1-4 szénatomos alkán-tioláttal kezelve hidroxi1 csoporttá alakítható. A hidrogén-bromiddal végzett eljárás megvalósításához ecetsavban dolgozunk, vagy vizes hidrogén-bromidót használunk. Az eljárást szobahőmér16 séklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az 1-4 szénatomos alkán-tioláttal végzett eljárást elsősorban nátrium-etán-tioláttal vagy -bután-tioláttal megfelelő szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az 1-4 szénatomos alkán-tiolát in situ is előállítható a megfelelő tiolból és erős bázisból, például nátrium-hidridből.

jc) eljárás:

A halogénatom megfelelő dialki 1aminnal kezelve alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialki 1-amino-csoporttá alakítható. Az eljárás során adott esetben megfelelő szervetlen savmegkötőszer, például nátrium-karbonát jelenlétében és megfelelő oldószer, például etanol jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az eljárás előnyösen megvalósítható túlnyomásos edényben.

Azok a kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében p értéke 0 vagy 1, ismertek, és elöál1ithatók az irodalomban leirt eljárásokkal (például p = 0 esetben 3 188 322 számú USA-beli szabadalmi leírás és I. Ueda és S. Umio: Bull. Chem. Soc. Japan, 48, 8, 2323, 1975, valamint ρ = 1 esetben J. Med. Chem. 13, 713, 1970).

Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében p értéke 2, előállithatók a 7-klór analógokkal (III. táblázat, 38.

példa) kapcsolatban a □. Med. Chem. 13, 713, 1970 helyen leirt eljárással.

A (III) és (V) általános képletű kiindulási anyagok előállithatók az E reakcióvázlatban ábrázolt eljárással, ahol k, m, η, X, R¹ és R³ jelentése a -fenti,

W jelentése 1ehasadócsoport, például halogénatom, előnyösen klóratom,

Y jelentése 1ehasadócsoport, például halogénatom, előnyösen klór- vagy bi

-oxi-csoport, tri fluor port vagy p-toluol-szu

Az eljárás szerint egy (X ómatom, metán-szul-főni 1— -metán-szul főni 1 -ox i -cso•f oni 1 -ox i -csoport.

) vagy (XII) általános képletű vegyületet egy

R=-X-(CH₂)„-Y¹ (VII) (VII) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben

R³, X és n jelentése a -fenti,

Y jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szul főni 1 -ox i -csoport, tr i -f 1 uor-metán-szül -főni 1 -o;-: i -csoport vagy p-tol uol -szül -főni 1 -ox i-csoport, amelynek során (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. Az eljárás során általában savmegkötdszer, például nátrium-karbonát jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben, vagy etanolban dolgozunk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Y ~ klór- vagy brómatom esetében az eljárás gyorsításához nátrium- vagy kálium-jodidót adagolhatunk a reakcióelegyhez.

Eljárhatunk úgy is, hogy olyan (XIII) vagy (XIV) általános képletü vegyület előállításához, amelynek képletében k, m és R¹ jelentése a fenti, n értéke 2,

X jelentése közvetlen kötés és

R³ jelentése 2- vagy 4-pirídini 1-csoport, piridazini1-csoport, 2- vagy 4-pirí midini 1-csoport vagy pirázini 1 csoport, amelyek adott esetben legfeljebb két szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, egy (XI) vagy (XII) általános képletü vegyületet

R=-CH=CH2 (VIII) (VIII) általános képletü vini 1-heterocikiusos vegyülettel melegítünk, a képletben

R³ jelentése a fenti, adott esetben szerves oldószerben, igy 1,4-dioxánban, 40-140 °C közötti hőmérsékleten vagy a reakcióelegy forralása közben. A reakció gyorsításához adott esetben megfelelő savas katalizátort, például ecetsavat, vagy lugas katalizátort, például ben:i1-trimeti1-ammónium-hidroxidót alkalmaz19

hatunk .

A (XII) vagy (XIV) általános képletü vegyületek (XI) vagy (XIII) általános képletü vegyületté történő redukcióját megfelelő redukál ószerrel, például 1itium-aluminium-hidriddel végezzük. Az eljárás során szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (XII) általános képletü vegyület adott esetben savaddiciós só, például hidroklorid vagy hidrobromid -formájában is al kalmazható.

Az olyan (III) általános képletü vegyületek, amelyek képletében

W jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, előállithatók, ha egy (XIII) általános képletü vegyületet, a képietben k értéke 1,

i) halogénezbszerrel, például ticni1-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk, előnyösen szerves oldószerben, például dikiör-metánban vagy kioroformban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy -f orráspont ja közötti hőmérsékleten, vagy ii) 1-4 szénatomos al kán-szul-főni 1-kiőriddal vagy -bromiddal , például metán-szul-főni 1-klori ddal vagy -bromiddal reagáltatunk savmegkötöszer, például trietilamin jelenlétében szerves oldószerben, például dikiórmetánban szobahőmérséklet és a reakcióelegy -f orráspont ja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.

- 20 Az (V) általános képletű vegyületek előállításához egy (XIII) általános képletű vegyületet,

i) megfelelő hal ogénezöszerrel., például ti oni 1 -klori ddal vagy -bromiddal reagáltatunk előnyösen szerves oldószerben, például dikiórmetánban vagy kloroformban szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy ii) 1-4 szénatomos alkán-szulfőni 1-kiőriddal vagy bromiddal, például metán-szulfőni 1-ki őriddal, 1-4 szénatomos alkán-szulfonsav-anhidriddel, például metán-szulfonsav-anhidriddel , trif1uor-metán-szulfonsav-anhidriddel vagy p-toluol-szül főni 1-ki őriddal reagáltatunk savmegkötöszer, például trietilamin jelenlétében szerves oldószerben, például dikiórmetánban 0 °C és a reakció forráspontja közötti hőmérsékleten.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületté történő átalakitásakor k = 1 esetben bizonyos körülmények között (III) általános képletű vegyületek is izolálhatók, amelyek az (V) általános képletű vegyületnek in situ (IV) általános képletű aziridinium-iónná történő átrendezésekor keletkeznek. Ennek megfelelően a lejátszódó reakciót előre nehéz megjósolni, és az az alkalmazott (XIII) általános képletei vegyülettől és a reakciókörülményektől függ. Azonban akár (III), akár (V) általános képletű vegyület keletkezik, mindkettő kiindulási anyagként felhasználható az (I) általá21

nos képletű vegyületek előállításához.

Az optikailag tiszta vagy racém (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületek, a (VII) általános képletű alkilezöszerek és (VIII) általános képletű vini1-hetercciklusos vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal analóg módon elöál1i thatók.

A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az F reakcióvázlat ismerteti, ahol k, m, p és R* jelentése a -fenti,

Z jelentése lehasadó csoport, például p-toluol-szulfoni1-oxi-csoport és

Z¹ jelentése védöcsoport, például p-toluol-szulfoni1-csoport.

Az eljárás során a (II) általános képletű vegyületet mintegy egy ekvivalens erős bázis segítségével szerves oldószerben deprotonáljuk. Bázis/oldószer elegyként előnyösen alkalmazható a 1itium-diizopropi1 amid/1,2-dimetoxi-etán vagy a nátrium-hidrid/N,N-dimeti1-formamid elegy. A kapott anion in situ reagál a (XVI) általános képletű vegyülettel, amelynek során (XV) általános képletű vegyület keletkezik.

Az olyan (XV) általános képletű vegyületek védöcsoportjának eltávolítását, amelynek képletében p értéke 0 és

Z* jelentése p-toluol-szül főni 1-csoport, például nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid segítségével toluolban vagy nátrium/naftálin/1,2-dimetoxi-etán elegy segítségével végezzük, amelynek során (VI) általános képletű vegyület keletkezik.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében . p értéke í vagy 2, el bál 1 ithatók az olyan (VI) általános képletű vegyületek savaddiciós sójának dxidálásával, ahol p értéke 0.

Azok a (VI) általános képletű vegyületek, amelyek kép1 etében ρ értéke 0 vagy 1, adott esetben savaddiciós só formájában is oxidálhatók, amelynek során olyan (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében p értéke 1 vagy 2.

Az eljárás során általában egy vagy két ekvivalens oxidálószert, például metaklór-perbenzoesavat alkalmazunk szerves oldószerben, például kloroformban 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Eljárhatunk úgy is, hogy az olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében p értéke 2, olyan (VI) általános képletű vegyület savaddiciós sójának, például hidroklorid-sójának oxidálásával állítjuk elő, amelynek képletében p értéke 0 vagy 1, • · * · · «· ···· «· az oxidálást hidrogén-peroxid feleslegével 1-4 szénatomos alkánsavban, például hangyasavban vagy ecetsavban szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (XVI) általános képletű vegyületben található megfelelő lehasadó csoport (Z) és védöcsoport (Z‘), valamint a (XV) általános képletű vegyület védöcsoportjának eltávolításához szükséges körülmények megválasztása szakember feladata.

A (XVI) általános képletű vegyületek részben ismertek (P. Karrer és K. Ehrhardt: Helv. Chim. Acta, 34, 2202, 1951) vagy a szokásos eljárásokkal, például (XI) általános képletű vegyül etekből kiindulva, előállithatók.

A (IX) általános képletű vegyületek a szokásos kondenzációs eljárásokkal vagy acilezéssel állíthatók elő. Példaként említhető

i) (II) általános képletű vegyület, a képletben p értéke Ο, 1 vagy 2, (XIV) általános képletű vegyülettel vagy (XVII) általános képletű vegyülettel végzett kondenzálása, a képletekben k, m, η, X, R^x és R³ jelentése a fenti, ii) (VI) általános képletű vegyület, a képletben k, m, p és R¹ jelentése a fenti,

R⁼-X-(CH₌) ρ,-χ-ΟΟζΗ (XVIII) (XVIII) általános képletű vegyülettel végzett konden• · · · • · ··«

- 24 zálása, a képletben η, X és R³ jelentése a fenti, vagy iii) (II) vagy (VI) általános képletű vegyület (XIV), (XVII) vagy (XVIII) általános képletű vegyület savhal ogenid-származékával végzett acilezése, a képletekben k, m, η, ρ, X, R¹ és R³ jelentése a fenti, előnyösen savmegkötöszer, igy piridin, trietilamin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben, például diklórmetánban.

A fenti i) és ii) kondenzációs eljárások során a szokásos peptid-kapcsolási módszereket alkalmazzuk, amelynek során a karboxi1 csoportot például 1,3-diciklohexi1-karbodiimiddel vagy 1,1 --karboni1-diimidazol1al aktiváljuk.

A (XVII) általános képletű vegyületek előállításához (XII) általános képletű vegyületet, a képletben m, k és R¹ jelentése a fenti, (XVIII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képietben η, X és R⁼ jelentése a fenti, vagy (XII) általános képletű vegyületet, vagy annak bázikus sóját, például nátriumsóját, a (XVIII) általános képletű vegyület savhalogenid-származékával acilezzük a (IX) általános képletű vegyületek előállításának ismertetése során megadott módon.

A (XVIII) általános képletű kiindulási anyagok és a megfelelő savhalogenid-származékok ismertek, vagy ismert eljárásokkal analóg módon elöál1ithatók.

A (X) általános képletű vegyületek előnyösen előállithatók, ha egy (XIX) általános képletű vegyületet, a képletben p és Hal jelentése a fenti, (XIV) általános képletű vagy (XVII) általános képletű vegyülettel vagy ezek savhalogenid-származékával kondenzálunk vagy acilezünk, a képletben k, m, η, X, R¹ és R⁵³ jelentése a fenti.

A kondenzál ást vagy az acilezést előnyösen (IX) általános képletű vegyületek előállítása során megadott módon végezzük, amelynek során (XX) általános képletű vegyület keletkezik, ahol

Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, elsősorban brómatom, p értéke Ο, 1 vagy 2,

R⁴· jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol k, m, η, X, R* és R^a jelentése a fenti, majd ezt a vegyületet redukál ószerrel, például boránnal a g) eljárásnál megadott módon redukáljuk. Az eljárás során p értéke előnyösen 0.

A (XIX) általános képletű kiindulási anyagok ismertek (Bull. Chem. Soc. Japan, 48, 2323, 1975) vagy ismert eljá• · · · ·' • * · · ·

- 26 rásokkal analóg módon el bál 1ithatók.

A találmány szerinti eljárás szakember számára ismert reakciólépésekből áll, amelynek során ismert reagenseket és reakciókörülményeket, valamint a végtermékek izolálására és tisztítására ismert módszereket alkalmazunk.

Az (I) általános képletéi vegyületek -farmakol ógiai 1 ag alkalmazható savaddiciós sói előállításához ekvimoláris mennyiségéi savas bázist és a kivánt savat oldószerben összekeverjék. A savaddiciós só általában kicsapódik az oldatból és széiréssel összegyűjthető, vagy az oldószer bepárlásával izolálható. A kapott só kivánt esetben átkristályositással ti szti tható.

A görcsoldó hatás in vitro meghatározása

Az uj hatóanyagok görcsoldó hatását in vitro körülmények között izolált tengerimalac i1eum darabkán mérjük. A szövetet normál Krebs oldatban 37 °C hőmérsékleten kiegyensúlyozzuk, és 95 oxigént és 5 7. széndioxidot tartalmazó eleggyel levegőztetjük. A szövet egyik végét fixáljuk és a másik végét Washington-féle izotóniás transzduktorhoz kapcsoljuk. Az összehúzódást elektromos árammal (0,1 Hz, 0,5 msec a maximális feszültségnél) stimuláljuk, és mérjük az összehúzódás mértékét. A szöveteket 15 perces intervallumokban növekvő koncentrációjú vizsgált hatóanyaggal kezeljük, amikoris az egyes koncentráci óértékek között a szövetet, kimossuk. Ilymódon meghatározzuk az összehúzódás 50 %-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentrációt (Ε0_βο). E27 mellett, a szöveteket maximálisnál kisebb koncentrációban aceti1-kolinnal, hisztaminnal és bradiki ninnel kezeljük 3 percen keresztül, és mérjük az összehúzódás mértékét. A szövetfürdöt kicseréljük, és friss Krebs-oldattal helyettesítjük, majd 20 perc elteltével a vizsgálatot hatóanyagadagolás mellett megismételjük. Meghatározzuk az összehúzódás 50 7.-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentrációt (ED_OO) értékét. Végül, a szövetet 45 mmól/1 K*-t tartalmazó és kaiciumiontól mentes módosított Krebs-oldatban inkubáljuk. A szöveteket 7 mmól/1 Ca³®* adagolásával ingegerljük, és az összehúzódás mértékét mérjük. A szövetfürdbt lecseréljük, és friss, módosított Krebs-oldattal helyettesítjük, majd 20 perc elteltével a vizsgálatot hatóanyag jelenlétében megismételjük. Meghatározzuk az összehúzódás 50 7.-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentráci ó (Ε0_αο) értékét.

A hatóanyagoknak érszövetekre gyakorolt spazmolitikus hatását in vitro körülmények között ellenőrizve vizsgáljuk, hogy mennyire gátolják az érszövetek magas extracel1uláris kálium-ion koncentrációval kiváltott kaicium-beáramlássál indukált összehúzódását. A vizsgálathoz patkány aortából spirális csikót vágunk, egyik végét fixáljuk, és a másik végét transzduktorhoz csatlakoztatjuk. A szövetet 2,5 mmól/1 Ca³²*-! tartalmazó Krebs-oldatba merítjük. A fürdőhöz 45 mmól/1 K*-ion végkoncentrációig kálium-klőri dót adagolunk. Mérjük az összehúzódás mértékét. A fürdőt lecserél• ·

- 28 jük, és friss Krebs-oldattal helyettesítjük, majd 45 perc elteltével hatóanyag adagolása mellett megismételjük a vizsgálatot. Meghatározzuk az összehúzódás 50 */.-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentráci ó (ED_ec>) értékét.

A bélrendszerre szelektív hatóanyag a tengerimalac ileum összehúzódását alacsonyabb ED_do koncentrációnál gátolja, mint a patkány aorta összehúzódását.

A görcsoldó hatás in vivő vizsgálata

Az uj hatóanyagok in vivő görcsoldó hatását kolecisztokininnen stimulált elaltatott kutyákon vizsgáljuk, ahol összehasonlítjuk a bélrendszer mozgékonyságának változását a szív ritmusváltozásával, a vérnyomás változásával és az ossz perifériás rezisztenciával. Az orális aktivitást éber kutyákon vizsgáljuk, amelynek során mérjük a vékony- és vastagbél mozgékonyságát.

A gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A hordozóanyagot és az egyéb segédanyagokat a kivánt adagolás alapján válogatjuk ki. így például orális adagolásra alkalmas a tabletta, amely hordoz óanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaz, valamint a kapszula, amely a hatóanyagot önmagában, vagy hordoz óanyaggal keverve tartalmazza, továbbá az elixir és a szuszpenzió, amely segédanyagként izesitöanyagot és színezéket tartalmaz. A hatóanyagok alkai mazhatók parenterálisan, például intravénásán, intra- 29 muszkulárisan vagy szubkután is. F’arenterál i s adagoláshoz alkalmazható a steril vizes oldat, amely egyéb adalékanyagokat, például ízotóníás oldat előállításához szükséges mennyiségű sót vagy glükózt tartalmazhat.

A hatóanyagokat a bélrendszer mozgékonyságával Összefüggő rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére általában 1-1000 mg dózisban adagoljuk.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra kor1átozódna.

1. példa (S)-5,11-Dihidro-5-Ε1-(4-metoxi-feneti1)-2-pirrolidi ni 1-meti13-dibenzoCb.eJCl,4Jti azepi n

229 mg 35 tömeg%-os olajos diszperzióju káliumhidridet adagolunk 425 mg 5,11-dihidro-dibenzoCb,elt1,43tiazepin <3 188 322 számú USA-beli szabadalmi leírás, I. Ueda és 8. Umio! Bull. Chem. Soc. Japan, 48(8), 2323, 1975) 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban (DME) felvett oldatához, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 507 mg (R)-3~klór-1-(4-metoxi-feneti1)-piperidiη (I. példa) 5 ml DME-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és visszafolyatás közben 18 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet szobahömér sékl etre hütjük, vizzel hígítjuk, eti1-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen gradiens elucióval dikiórmetán-dikiórmetán/telitett metanolos ammónia 98:2 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva 100 mg (12 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

£α 1²⁼seh = -60,9 *=> <c = 0,57, etanol)

- 30 ’-H-NMR (300 MHz, CDC1₃) í: 6,8-7,4 (m, 12H) , 4,65

(szél es,	1H)	9	4,15 (dd,	2H, J=8 Hz,	2 Hz) , 3	,82
(s, 3H),	3,1	2	(m, 2H),	3,0 (. m, 1H) ,	2,78 (m,	2H)
2,55 (m,	2H)		2,25 (q,	1H, J=8 Hz),	1,7-2,0	(m,

4H) ppm.

Elemanalizis a 8₌₇·Η₃οΝ₃05 összegképletre:

számított: C 75,3 7. H 7,0 talált: C 75,0 7. H 6,9

2. példa

Az 1. példával analóg módon

7. N 6,5 7.

7. N 6,0 7..

5,11-dihidro-dibenzoEb,e3E1,41-tiazepinbbl és (S)-3-klór-1-(4-metoxi-feneti1)-piperidinbbl kiindulva színtelen olaj formájában olyan (I») általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

R’^z jelentése (g) képletű csoport.

Elemanalisis a C₌₇H;jr>N₂0S összegképletre:

számított: C 75,3 7. H 7,0 7. N 6,5 7.

talált: C 75,1 7. H 6,9 7. N 6,1 7..

3. példa

Az 1. példában leírt módon 5,11-dihidro-dibenzoEb,elE1,41tiazepinböl és <R)-3-klór-1-<4-metoxi-feneti1)-perhidroazepinbbl kiindulva színtelen olaj formájában olyan (I·) ··«· ♦ » általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében rt jelentése (h) képletű csoport.

Elemanalizis a C₂eH₃₂N₂OS összegképletre:

számított: C 75,6 7. H 7,3 7. N 6,37.

talált: C 75,7 7. H 7,1 7. N 6,1 7..

4. példa

Az 1. példával analóg módon 5,11-dihídro-dibenzotb,e]E1,41tiazepinbbl és (RJ-S-klór—1-(4-metoxi —feneti1)-3-metí1-piperidinbbl kiindulva színtelen olaj -formájában olyan (I·) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

R⁵’ jelentése (i) képletű csoport.

Elemanalizis a C^eHísNíOS összegképletre: számított: C 75,6 7. H 7,3 7. N 6,3 7.

talált: C 75,3 7. H 7,3 7. N 6,2 7..

5. példa (S)-5,1 l-Dihidro-5-E2-( 1-E 4-meto>; i —f eneti 1 3-2-pirrol i di ni 1)-éti 1J-di benzolEb,elE1,4Jti azepi n

110 mg 35 tömegY.-os olajos diszperzióju kál i um-hi dri det adagolunk 570 mg 5,11-dihidro-dibenzoEb,eJEl,4]tiazepin (lásd az 1. példát) 8 ml DME-ben -felvett oldatához, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 480 mg (S)-2-(2-kl ór-eti 1 )-1-(4-meto:;i--f eneti 1)-pírról idin (előállítható a IV. példa szerinti hidroklorid sóból, amelynek során a sót dikiórmetánban oldjuk, és 10 tömeg7.-os vizes nátrium-karbonát oldat enyhe -feleslegével elegyítjük, a rétegeket elválasztjuk, a szerves -fázist nát32

rium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk) 4 ml DME-ben -Felvett oldatát adjuk hozzá, és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, vízzel hígítjuk, és eti1-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen dikiórmetán/hexán 3:1-dikiórmetán/metanol 97:3 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 460 mg (58 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

Elemanal i zi s a C₂eH_;T₂N₂ÜS összegképletre:

számított: C	75,6 7.	H	7,2	7.	N	6,3 7..
talált: C	75,3 7.	H	7,3	V	N	6,3 7..

6. példa (S )-5,11-Dihidro-5-C1-(4-metox i-fenet i1)-2-pi rroli dini 1-metil 3-dibenzoCb«e3Cl,41tiazepin

2,8 g <S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidinil-metil)-diben~ zoCb,eJEl,41tiazepin (XIII. és XIV. példa), 2,6 g 4-metoxi-feneti1-bromid, 1,30 g nátrium-karbonát és 50 mg nátrium-jodid 75 ml acetonitrilben felvett elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot eti1-acetát/viz eleggyel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór—metán-dikiór-metán/telitett metanolos * ···<·· ’·*· · ·· *··« 0· ammónia 98:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 2,5 g (62 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

‘H-NMR (300 MHz, CDCl-χ) ó': 6,8-7,4 (m, 12H) , 4,65

(széles,	1H) ,	4,15	(dd, 2H	, J=8Hz,	2Hz), 3,82 (s
3H) ,	3,1	2 (m,	2H) ,	3,0	(m,	1H), 2,	78 (m, 2H),
2,55	(m,	2H) ,	2,25		1H,	J=8Hz),	1,7-2,0 (m,

4H) ppm.

7. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoEb,elΕ1,43tiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezőszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y^l jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

-(CHa)n-X-R² jelentése feneti1 csoport.

Εα]^=β _β<3<? = -67,3° (c - 0,565, etanol)

Elemanal i zi s a C_=<5H^_aM_s;S összegképletre:

számított: C 78,0 7. H 7,0 7. N 7,0 7.

talált: C 78,1 7. H 7,0 7. N 7,2 7..

8. példa

A 6. példában leírt módon (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pírro

1idini 1-meti1)-dibenzoEb,elΕ1,4Jtiazepinból (XIII. és XIV.

··«· e • . ·. ί·· ·· ···· ·*

- 34 példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

-(CH₂)n-X-R³ jelentése 4-meti1-feneti1 csoport.

Lc<]^a!5 _OQ, = -61,3“ (c = 0,615, etanol )

Eiemanalizis a C27H30N2S összegképletre:

számított: C 78,2 7. H 7,3 7. N 6,8 7.

talált: C 78,6 7. H 7,4 7. N 6,7 7..

9. példa

A 6. példában leirt. módon (S)-5,11-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoCb,elC1,4Jtiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom (XVII. példa), nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

-(CH₃)„-X-R® jelentése indán-5-i1 csoport.

= -57,4° (c - 0,505, etanol)

Eiemanalizis a C₂₇H₃₂N2S összegképletre:

számított: C 79,0 7. H 7,3 7. N 6,4 7.

C 79,4 7. H 7,3 7. N 6,4 7..

talált:

• · · — c.5 —

10. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoEb,elE1,4Jtiazepinból (XIII. és XIV, példa) és olyan VII, általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése -OSO₂CH.ts csoport (XVIII. példa), nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

- (CH₌) r«-X-R^a jelentése pi ri mi di η-4-i 1-éti 1-csoport.

Elemanalizis a 1/2'H^Q összegképletre:

számított: C 70,0 7. H 6,6 7. N 13,6 7.

talált: C 70,4 7. H 6,6 7. N 13,1 7..

11. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,11-di údro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoEb,elE1,43titzepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I”) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

-(CH_Z)n-X-R³ jelentése 4-hidroxi-feneti1 csoport.

Elemanalizis a C_=AH_2e,NaüS. l/4H₂0 összegképletre: számított: C 74,2 7. H 6,8 7. N 6,7 7.

talált:

C 74,2 7. H 6,7 7. N 6,6 7..

12. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,11-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoCb,elC1,4Jtiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletü alkilezöszer enyhe •Feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj -Formájában olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében

- (CH₂) γ,-Χ-R³ jelentése ti én-3-i 1 -éti 1 csoport.

= -63,1° (c - 0,585, etanol)

Elemanal izis a C₂z,H_2ejN₂S₂ összegképletre:

számított: C 70,9 7. H 6,4 7. N 6,9 7.

talált: C 71,0 7. H 6,4 7. N 6,9 7..

13. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,il-dihidrc-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoCb,elC1,41tiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletü alkilezöszer enyhe Feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj -Formájában olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében

- (CH₂) γ,-Χ-R³ jelentése 3-fenox i -prop i 1 -csoport.

= -77,1° (c = 0,52, etanol)

Elemanalizis a C₂-zH.₃oN₂0S összegképletre:

számított: C 75,3 7. H 6,8 7. N 6,5 7.

talált: C 75,4 7. H 7,1 7. N 6,5 ’Z.

14. példa

A 6. példában leírt módon (S)-5,il-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoCb,el £ 1,41tiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

V¹ jelentése klóratom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

- (CH₂) γ,-Χ-R³ jelentése 4-metox i -f eni 1 -met i 1 -csoport.

= -42,7° (c = 0,51, etanol)

Elemanalizis a összegképletre:

számított: C 75,0 7. H 6,8 7. N 6,7 7.

talált: C 74,7 7. H 6,8 7. IN 6,7 7..

15. példa

A 6. példában leirt módon (8)-5,11-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoCb,el £ 1,431iazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y* jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

- (CHz) r.-X-R³ jelentése 3-meti 1-feneti 1-csoport.

EaJ^3=,(sa·, = -65,9° (c = 0,615, etanol)

Elemanalizis a C27H30N2S összegképletre:

számított·. C 78,2 7. H 7,3 7. N 6,8 7.

talált: C 77,8 7. H 7,2 7. N 6,7 7..

16. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,íl-dihidro-5-(2-pirro1 idini 1-meti 1 )-dibenzoEb,e3Ε1,43tiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése klóratom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitri 11 alkalmazva olaj -formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

-(CH_Z)„-X-R³ jelentése 3,4-dimetoxi-feneti1-csoport.

Εa3^γβ _ΟΒ5· = -36,0° (c = 0,645, etanol)

Elemanalizis a C_2eH₃2N₂0aS összegképletre:

számított: C 73,0 7. H 7,0 7. N 6,1 7.

talált: C 73,2 7. H 7,0 7. N 5,7 7..

17. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzoCb,e311,4Jtiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezöszer enyhe •feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y^l jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj -formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében -<CHz) γ,-Χ-R³⁵ jelentése feni1-tio-eti1-csoport.

Elemanalizis a C^HzeNaS·^ összegképletre:

számított: C 72,2 7. H 6,5 7. N 6,5 7.

talált: C 72,1 7. H 6,5 7. N 6,8 7..

18. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirro1idini1-meti1)-dibenzoCb,elt1,41tiazepinból (XIII. és XIV. példa) és olyan VII. általános képletű alkilezőszer enyhe Feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom, nátrium-karbonát és nátrium-jedid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében

- (CHa) ,-,-X-R³ jelentése 4-kl ór-feneti 1 -csoport.

Elemanalizis a C^eHa-zClN₂S összegképletre:

számított: C 71,8 7. H 6,3 7. N 6,4 7. talált: C 71,4 7. H 6,2 7. N 6,3 7..

19. példa

A 6. példában leirt módon (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pirro1idini 1-meti1)-dibenzolb,e1C1,4]tiazepinból (XIII. és XIV. példa) ás olyan VII. általános képletű alkilezőszer enyhe feleslegéből kiindulva, amelynek képletében

Y¹ jelentése brómatom, <0 350 309 számú európai közrebocsátási irat) nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében oldószerként acetonitrilt alkalmazva olaj formájában olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében

-(CH_S)o-X-R³ jelentése 3,4-meti1én-dioxi-feneti1-csoport.

*H-NMR: <5- = 6,97-7,35 (m, 7H) , 6,68-6,88 (m, 4H) , 5,97 (s, 2H) , 4,70 (széles s, 1H), 4,03 (dd, 2H, □=10Hz, 2Hz), 3,13 és 3,23 (m, 2H), 2,92-3,04 (m, 1H>, 2,64-2,81 (m, 2H), 2,45-2,59 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 1H) , 1,65-2,00 (m, 4H) ppm.

20. példa (S)-5, l~l-Dihi drc-5-C 1- (4-metox i -feneti 1) -2pirrolidinil—met i13 —di benzoEb. e3 E 1, 43t i azepi n maieát (1:1)

1580 g (2S)-(N-E2-(2-bróm-fenetil-metil-tio)-fenil3)~ -amino-meti1-1-(4-metoxi-feneti1)-pirrolidőn (XXII. példa), 854 g kálium-karbonát és 97,6 g rézpor 7,9 liter piridinben felvett elegyét 5 napon keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és 10 liter koncentrált sósav, 15 kg jég és 2,5 liter dikiór-metán elegyére öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a savas/vizes fázist háromszor dikiór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 2 mól/liter vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (1255 g) 2,5 liter etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 339 g maleinsav 8,5 liter éti1-acetátban felvett oldatával kezeljük. A csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 921 g

(54 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

Olvadáspont 152,5 °C.

[a]²⁼as9 = -47,6° (c = 1,0, diki őr-metán).

Elemanaliizis a C₂-zH3oN₂0S. C^H^O^. összegképletre: számított: C 68,1 7. H 6,3 7. M 5,1 7. S 5,9 7. talált: C 68,2 7. H 6,2 7. N 5,1 7. S 5,8 7..

21. példa

5,1Í-Dihi dro-5-C1-(4-metcx i ~feneti1)-2-pi rrolidinil-meti13-dibenzoEb,elC1,4]tiazepin maleát (1:1)

23,4 g bór-trif1uorid-éterátot adagolunk 5 perc alatt kevertetés közben 22,9 g 5,11-dihidro-5-C1-(4-metoxi-feni1 -acéti 1)-2-pirrolidinil-karbonill-dibenzoCb,elCl,43tiazepin (XXV. példa) és 4,22 g nátrium-borohidrid 120 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűtjük, óvatosan vízzel hígítjuk, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A maradékot 50 ml 4 mól/1 vizes nátri um-hidroxid oldattal kezeljük, és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, dikiór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (17,6 g) 40 ml éti 1-acetátban oldjuk, az oldatot 50 °C hömérsékletre melegítjük, és 4,74 g maleinsav 100 ml eti1-acetátban felvett oldatával elegyítjük, • ·

- 42 majd 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 19,4 g (71 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 174 “C.

Elemanalizis a C27H30N2OS.C4H4O4 összegképletre:

számított:	C	68,1 7.	H	6,3 7.	N	5,1	7.
talált:	C	67,9 7.	H	6,2 7.	N	5,0 '	7..

22. példa (S)-5,11-Dihídro-5-Ε 1- (4-meto;·: i-f enet i 1 ) --2-pirri lidini1-meti13-dibenzoEb,e3Ε1,43tiazepin szalicilát (1:1) 800 mg szalicilsav 5 ml éterben felvett oldatát adagoljuk 2,50 g (S)-5,ll-dihidro-5-El-(4-meto;:i-ferietil)-2-pirro1idini 1-meti13-dibenzcEb,e3Ε1,431iazepiη (1. és 6. példa) ml éterben felvett oldatához, és lé órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, és i zopropi 1-acetátból átkr i stál yosi t juk . így 2,35 g (71 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristály formájában.

Olvadáspont: 150-151 °C.

Ea]_Be<? = -40,6° (c = 0,695, etanol)

Elemanalizis a Ο-τΉ^,Ο.-^ összegképletre:

számított: C 71,8 7. H 6,4 7. N 4,9 7.

talált:

71,8 7. H 6,4 7. N 4,9 7..

23. példa (5)-5,11-Dihidrol-5-E1-(4-metoxi-feneti1)-2-pírről i dini 1-meti 1 1-dibenzoCb , eJ C1 ,4 Jti azepi n maisát (1:1)

4,7 g maleinsav 20 ml éti 1-acetátban felvett oldatát adagoljuk 17,3 g (S)-5,ll-dihidro-5-El-(4-metoxi-fenetil)-2-pirrolidini 1-meti13-dibenzoEb,ejΕ1,43tiazepiη (1. és 6. példa) 100 ml éti 1-acetátban felvett oldatához, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, és éti 1-acetát/metanol elegyböl átkristályositjuk. így 14,0 g (64 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristály formájában.

Olvadáspont: 153-154 “C.

E«]^=!S«a<5 = -39,7° (c = 0,755 etanol)

Elemanalizis a C2₇H_3ON₂0S.C4H4O4 összegképletre: számított: C 68,1 7. H 6,3 7. N 5,1 7.

talált: C 68,1 7. H 6,2 7. N 5,0 7..

24. példa (5)-5,11-Dihi dro-5-Ε1-(4-metoü i-feneti1)-2-pi rrol idini 1-meti13-dibenzoEb.e3El, 431i azepi n metán-szulfonát (1:1) mg metán-szulfonsavat adunk 175 mg (S)-5,11-dihidro-5-E 1- (4-meto:<i -f eneti 1) -Ξ-pi rrol i dini 1-meti 1 3-dibenzoEb,eJE1,43tiazepin (1. és 6. példa) 5 ml diklór-metánban felvett oldatához, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éti1-acetát/diizopropi1-éter elegyböl átkristályositjuk. így

150 mg (31 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristály f ormá jában.

Olvadáspont: 118-122 ^eC.

Εα1=^β _βθ«. = -36,7° (c = 0,59, etanol)

Elemanalizis a C₃TH_3ON_a0S.CH^O_eS összegképletre:

számított: C	63,8 7.	H	6,5 7.	N	5,	3 7.
talált: C	64,2 7.	H	6,6 7.	N	5,	1 7..

25. példa (8)-5,11-Di hi dro-5-t1-(4-metox i-feneti1)-2-pi rrolidini 1-meti 1 3-dibenzotb,elC1,41tiazepin (R)-mandelát (1:1) 88 mg (R)-mandulasav és 250 mg (S)-5,11-dihidrο-5-C1- (4-metox i -feneti 1 ) -2-pi rrol i di ni 1 -met il3-dibenzoCb,elCl,41-tiazepin (1. és 6. példa) 10 ml di ki ór-metánban -felvett oldatát 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk, és etil-acetát/hexán elegyböl átkristályositjuk. így 250 mg (83 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristály formájában.

□1vadáspont: 151-153 °C.

Εα1^3β _αθ^ = -70,4° (c = 0,575, etanol).

Elemanalizis a C₂₇H3oNz0S. C_aH_a0;s összegképletre: számított: C 72,1 7. H 6,6 7. N 4,8 */.

talált:

C 72,1 7. H 6,7 7. N 4,7 7..

• « · ·

26. példa (5)-5,11-Di hi drc-5-Ε1-(4-metox i --fenet i 1)-2-pírrőli dini 1-meti1J-dibenzoCb,elΕ1,4Jtiazepin hidroklorid (1;1) Telített éteres hidrogén-klorid oldatot adagolunk feleslegben 1,30 g (S)-5,11-dihidro-5-Ε1-(4-metoxi-feneti1 ) -2-pirrolidini1-meti11-dibenzoEb,elEí,41tiazepin (1. és 6. példa) 20 ml éterben felvett oldatához, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük, éterrel többször mossuk, szárítjuk, és éti 1-acetátból átkristályosítjuk. így 602 mg (43 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristály formájában.

01vadáspcnt:	159-190 eC.
ΓίχΠ-**®®©®? — 7σ (c — 0 5 5 /	etanol).
Elemanali z i s	a C5.7H30N2OS.HCl	ossz egképletre
számított: C	69,4 7. H 6,7 Z	, M 6,0 7.
talált: C	69,3 7. H 6,7 7.	N 6,0 7..

27. példa (S)-5,11-Di hi drο-5-Ε1-(2-E2-pi r idill-et i1)-2-pi rroli — di ni 1-meti1l-dibenzoEb,elCl,43ti azepi n

250 mg 2-vini1-piridin és 166 mg (S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidini 1-meti1)-dibenzoEb,elΕ1,4Itiazepiη (XIII. és XIV. példa) elegyét 2 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahbmérsék1etre hütjük, és szilikagélen éti 1-acetát/metanol 10:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő -frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva 131 mg (58 7.) cim szerinti vegyü-

- 46 letet kapunk halványbarna gumi formájában.

(300	MHz ,	CDCls)	S = 8,57 (d, 1H, J=8Hz)	5
7,61	(dt,	1H,	J=8	és 2Hz), 6,90-7,40 (m,	10H) ,
6,80	(dt,	1H,	J=8	és 2 Hz), 4,50-4,70 (sz	éles s,
1H) ,	4,04	(dd	, 2H,	J=9 és 3 Hz), 1,6-3,3	(m,
12H)	ppm.

28. példa (2S)-5,11—Di hi dro-5-Ε1-(4-metcxi-fenéti 1)-2-pi rrclidinil-metill-dibenzpEb.ejEl,43tiazepin-10-oxid

180 mg (2S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidinil-metil)-di benzoEb , e3 Ε 1 ,43ti azepin-l0-oxi d (XIX. példa),

140 mg 4-metoxi-feneti1-bromid és 70 mg nátrium-karbonát ml acetonitri1 ben felvett elegyét 18 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éti 1-acetát/viz eleggyel kirázzuk, a szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen dikiór-metán-dikiór-metán/metanol 98:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 50 mg (197) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

Elemanalizis a Ca-zHsoNaOaS. 3/4H_z0 összegképletre: számított: C 70,5 7. H 6,6 7. N 6,1 7.

talált:

C 70,7 7. H 6,7 7. N 6,0 7..

• ·

- 47 --

29. példa (25)-5,11-Di hi dro-5-E1-(4-hi droxi-feneti1)-2-pirroli dini 1-meti13-dibenzoCb,e]Cl, 4 J t i azepi η-10-οχ i d

A ΞΘ. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-metoxi-feneti1-bromid helyett 4-hidroxi -fenetil-bromidot alkalmazunk. 50 mg (26 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

Elemanalizis a C₂í,H_2QN₂0₂5 összegképlet alapján: számított: C 72,2 7. H 6,5 7. N 6,5 7.

talált: C 72,3 7. H 6,6 7. N 6,2 7..

30. példa (5)-5,11-Di hi dr0-5-£ 1-(4-metox i-feneti1)-2-pi rroli dini 1 -met il l-dibenzoCb.eHEl,4 Jt i az ep i n-10,10-d i ox i d

A 28. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (2S)-5,11-dihidro-5-(2-pirrolidini 1-meti1)-dibenzoEb,e]C1,4)tiazepiη-10-οχid helyett kiindulási anyagként (S) -5,11 -di hi dro-5- (2-pi rrolidinil-metil)-dibenzoEb,eZlC1,41tiazepin-10,10-dioxidót (XX. példa) alkalmazunk. 80 mg (28 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában .

Elemanalizis a C₂₇-H₃oN:a0₃S összegképletre:

számított: C 70,1 7. H 6,5 7. N 6,1 7.

talált: C 69,9 7. H 6,5 7. N 6,0 7..

31. példa (8)-5,11-Di hi dro-5-E1-(4-hi drox i-fenéti 1)-2-pi rroli dini 1-meti13-dibenzoEb.e3£1.4Jtiazepin-10,10-di ox i d

A 28. példában leirt módon (8)-5,11-dihidro-5-(2-pirro1i di ni 1-metil)-dibenzoEb,eJ Ε1,4Itiazepin-10,10-dioxidőt (XX. példa) és 4-hidroxi-feneti1-bromidót reagáltatva 60 mg (29 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában .

Elemanalizis a 0_2ώΗ₂₀Ν_ζ035 összegképletre: számított: C 69,6 7. H 6,3 7. N 6,2 7, talált: C 69,5 7. H 6,3 7. N 6,1 7..

A kiindulási anyagok előállítását az alábbi példákban mutatjuk be:

I. példa (R)-3-K1ór-1-(4-metox i-fenéti 1)-pi peri di n

1,3 ml metán-szulfoni1-kiorod, 1,7 g trietilamin és

4,0 g (8)-2-hidroxi-meti1-1-(4-metoxi-feneti1)-pirrolidin (VI. példa) 30 ml dikiórmetánban felvett elegyét 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd dikiórmetánnal hígítjuk, 10 tömeg7.-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,0 g cim szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj formájában, amely tisztítás nélkül az 1. példában közvetlenül felhasználható.

*H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 7,17 (d, 2H, J=8Hz),

6,84 (d, 2H, J=8Hz), 4,01-4,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (d, 1H, 3=14 Hz), 2,58-2,84 (m, 5H),

2,32 (t, 1H, J=14 Hz), 1,6-2,3 (m, 4H) ppm.

I • · • · · ·

II. példa (S)-3-K1ór-1-(4-metox i —Feneti1)-pi peri di n

A I. példával analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (S)-2-hidroxi-meti1-1-(4-metoxi—feneti1)-pirrolidin helyett kiindulási anyagként (R)-2-hidroxi-meti1-1-(4-metoxi-feneti1)-pirrolidint (MII. példa) alkalmazunk.

660 mg cim szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj •Formájában, amely a 2. példában további tisztítás nélkül közvetlenül -Felhasználható.

^lH-NMR (300 MHz, CDC1₃) <5' = 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ,

6,84 (d, 2H, J=8Hz), 4,01-4,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (d, 1H, J=14 Hz), 2,58-2,84 (m, 5H),

2,32 (t, 1H, J=14 Hz), 1,6-2,3 (m, 4H) ppm.

III. példa (R)-3-K1ór-1-(4-metox i —feneti1)-perhidrc-azepin

A I. példával analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (S)-2-hidroxi-meti1-1-(4-metaxi-feneti1)-pirrolidin helyett kiindulási anyagként (S)-2-hidroxi-meti1-1-(4-metoxi--Feneti 1 ) -piperidint (VIII. példa) alkalmazunk.

2,6 g cim szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj -formájában, amely a 3. példában további tisztítás nélkül közvetlenül -Felhasználható.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1,) = 7,14 (d, 2H, J=8Hz),

6,83 (d, 2H, J=8Hz), 3,82 (s, 3H), 2,4-3,7 (m, 9H), 1,6-1,8 (m, 6H) ppm.

• · ”1 · • · ♦ · ··e * ♦·»·»· •··« · <· ·»*· *·

IV. példa (S)-2-(2-K1ór-eti1) -1-(4-metox i-fenetil)-pirrolidin-hidroklorid ml tioni1-kloridot adagolunk lassan 3,0 g (S)-2-(2-hidroxi-éti 1)-1-(4-metoxi-feneti1)-pirrolidiη (IX. példa) 30 ml dikiórmetánban felvett oldatához, és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,15 g cim szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában, amely az 5. példában további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1.₃) á’ = 7,19 (d, 2H, J=8Hz),

6,90 (d, 2H, J=8Hz), 3,80-4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34-3,62 <m, 4H), 2,83-3,16 (m, 3H), 2,44-2,76 (m, 2H), 2,23-2,40 (m, 2), 1,98-2,16 (m, 2H) ppm.

V. példa (R)-3-K1ór-1-(4-metox i-fenet i1)-3-met i1-piperidin

238 ml tioni1-kioridót adagolunk lassan 349 mg (S)-2-hidroxi-meti1-1-(4-metcxi-feneti1)-2-meti1-pirrolidin (X. példa) 15 ml dik1órmetánban felvett oldatához, és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, dikiórmetánnal hígítjuk, 10 tömeg7.-os vizes nátr i um-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 130 mg cim szerinti vegyületet kapunk barna gumi formájában, amely a 4. példában további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

I • · 4 • ····*·

44»· · ·· »··· * +

- 51 ^XH-NMR ¢300 MHz, CDC1®) í = 7,19 (d, 2H, J=BHz),

6.82 (d, 2H, J=8Hz), 3,80 (s, 3H), 2,2-3,1 (m,

8H) , 1,62 (s, 3H) , 1,4-2,1 (m, 4H) ppm.

VI. példa (S) -2-Hí drox i -meti 1-1- (4-metcx i --fen éti 1 )--pirrolidin

3,0 g (S)-2-pirrolidin-metanol, 7,0 g 4-metoxi -f eneti 1 -bromid, 3,5 g nátrium-karbonát és 100 mg nátrium-jodid ml acetonitri1 ben -felvett elegyét 16 órán keresztül viszsza-folyatás közben -forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éti 1-acetát/viz eleggyel kirázzuk, és a szerves -fázist vizzel mossuk, és 2 mól/1 sósavval extraháljuk. A savas extraktumot etil-acetáttal mossuk, szilárd nátrium-karbonáttal meglugositjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,0 g (57 7) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj -formájában.

‘H-NMR (300 MHz, 8081=:) δ = 7,16 (d, 2H, J=8Hz),

6.83 (d, 2H, J=8Hz), 3,81 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H,

J=8 és 2Hz ) , 3,26-3,40 (m, 2H), 2,3-3,1 (m, 7H) és 1,6-2,0 (m, 4H) ppm.

VII. példa (R) -2-Hi drox i --meti 1-1- (4-metox i--fen etil )-pirrolidin A VI. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (S)-2-pirrolidiπ-metanol helyett kiindulási anyagként (R)-2-pirrolidin-metanolt alkalmazunk. 1,8 g (77 7.) cim szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj • « · · • 9 ··» ♦ · · · ·· ···» ·«

formájában.

[aF^a=_a9 = +68,9° (c = 1,5, etanol).

Elemanalizis a C_tαΗ₂ιΝΟ₃.1/4H_s0 összegképletre: számított: C 70,1 7. H 8,8 7. N 5,8 7.

talált: C 70,9 7. H 9,0 7. N 5,9 7..

VIII. példa (S)-2-Hidroxi-meti1-1-(4-metox i-feneti1)-piperi din

A VI. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (S)-2-pirrolidin-metanol helyett kiindulási anyagként (S)-2-piperidin-metanolt (előállítva 2-piperidin-metanol racém elegy rezolválásával, 73 19 597 számú japán közrebccsátási irat) alkalmazunk. 4,8 g (64 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

Ia3^=sess<7 = -39,3° (c = 1,025, etanol)

1H-NMR (300 MHz,	CDCl®) 6' = 7,16 (d,	2H, J=8Hz),
6,83 (d, 2H	, J=8Hz), 3,80	(s, 3	Ή), 3,76	(dd, 1H,
J=9 és 3Hz)	, 3,63 (dd, 1H,	J=9	és 2Hz),	2,3-3,1
(m, 9H) és	1,3-1,8 (m, 4H)	ppm.

IX. példa (S) -2-(2-Hidroxi-meti 1)-1-(4-metox,i -feneti 1) -pirrol i di n

A VI. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (S)-2-pirrolidin-metanol helyett kiindulási anyagként (8)-2-(2-hidroxi-eti1)-pirrolidint (XI. példa) alkalmazunk. 4,7 g (68 7.') cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

Ca3²⁵βθ9 = -80,4° (c = 1,0, metanol).

• · · · · ·

9 9 9999

9 9 9 99

999· 9 99 999999

El emanal i z i s a Ci_öH_Z3ND₂. 1/4H_ZO összegképletre: számított: C 71,0 7. H 9,3 7. N 5,5 7.

talált: C 70,7 7. H 9,3 7. N 5,5 7..

X, példa (S) -2-Hi drox í -meti 1-1- (4-metcx i ~-f enet i 1 ) -2-metí 1 -pi rroli di n

895 mg <S)-1-(4-metoxi--feneti1)-2-meti1-prolint (XII. példa) adagolunk részletekben 380 mg 1itium-aluminium-hidrid 60 ml tetrahi dro-f uránban -felvett, és kevertetett szuszpenziójához, majd 22 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután óvatosan cseppenként egymás után 0,4 ml vizzel, 0,4 ml 5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldattal és

1,2 ml vizzel hígítjuk, majd szűrjük. A szürletet nátrium—szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 390 mg (46 7.) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj -formájában.

’-H-NMR (CDClzs)	0' = 7,16 (d, 2H, J=8Hz), 6,84 (d, 2H,
J=8Hz), :	3,81 (s, 3H), 3,37 (dt, 1H, J=2 és 8Hz),
3,21 (q,	2H, J=7Hz), 2,4-3,1 (m, 5H), 1,98-2,11
(m, 1H),	1,66-1,86 (m, 2H), 1,42-1,58 (m, 1H),
0,84 (s,	3H) ppm.

XI. példa (S)-2-(2-Hidrox i-éti 1)-pirrolidin

3,27 g 1itium-aluminium-hidridet adagolunk 30 perc alatt részletekben kevertetés közben 7,23 g (S)-2-pirroli1idin-ecetsav-hidrobromid (R. Busson és H. Vanderhaeghe: J.

···· ·

- 54 Org. Chem. 43, 4438, 1978) 240 ml tetrahidrofuránban -felvett szuszpenziójához, majd 3,5 órán keresztül visszafolyatás közben -forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahömérsékletre hülni, óvatosan, cseppenként egymás után 3 ml vízzel, 3 ml 2 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldattal és 2 ml vízzel hígítjuk, 10 g nátrium-szulfáttal kezeljük, és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva 3,2 g (81 *Z) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

= -25,1° (c = 1,0, etanol).

^XH—NMR (300 MHz, CDCl^) S = 3,78 (dt, 2H, J=7 és

3Hz), 3,68 (széles s, 2H) , 3,37-3,47 (m, 1H) ,

2,89 (t, 2H, J=7Hz), 1,4-2,2 (m, 6H) ppm.

XII. példa (S)-1-(4-Metcx i-fenéti 1) meti1-proli n

1,47 g (S)-2-meti1-prolin (D. Eeebach és munkatársai:

JACS,

2,12 g nátrium-karbonát 30 ml etanolban felvett elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 2 mól/1 jük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot eta

Hallal el dörzsöljük, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,55 g cim szerinti vegyületet kapunk barna gumi formájában, amely a X. példában további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

XIII. példa (8)-5,11-Dihi drc-5-(2-pi rroli di ni 1-meti1)-di ben• · · · • ·

zoEb.eJEl, 411 i az epi η

20,8 ml 3,4 mól/1 koncentrációjuk, toluolos nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-aluminium-hidridet adagolunk 8,0 g (S) -5,11 -di hi dro-5-(1-E4-meti1-feni 1-szül főni 11-2-pirrolidini 1-meti 1 )-dibenzoEb,elE1,411iazepiη (XV. és XVI. példa) 50 ml toluolban felvett oldatához, és 27 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, 2,5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel hígítjuk, és eti1-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán-di k.1 órmetán/tel i tett metanolos ammónia 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 2,9 g (55 7.) cim szerinti vegyületet kapunk: színtelen olaj formájában.

E«l_öe^ = -4,9° (c -· 1,065, etanol).

’-H-NMR (300 MHz, CDC1₃) 5 = 7,0-7,4 (m, 7H) , 6,84

(t, 1H, J=8Hz), 4,1-4,7	(széles s	, 2H), 3,96
(dd,	1H, J=10	és 4Hz)	, 3	,66 (dd,	1H, J=10 és
5Hz )	, 3,0-3,5	(m, 3H)	és	1,6-2,1	(m, 4H) ppm.

XIV. példa (S)-5,11-Dihi dro-5-(2~pirroli dini 1-meti1)-di benzoEb.eJEl,41ti azepin mg nátriumot adagolunk 340 mg naftalin 6 ml DME-ben felvett oldatához, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 mg <S)-5,1l-dihidro-5(l-E4-meti1-f eni 1-szül-főni 11-2-pirrnlidini 1-meti 1) -dibenzoEb ,elE1,41tiazepin (XV. és XVI. példa) 4 ml DME-ben -felvett oldatával elegyítjük, jeges hűtés közben 1 órán keresztül kevertetjük, majd vizzel hígítjuk, és éti 1-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot a (XIII. példában megadott módon -feldolgozva és tisztítva 16 mg (12 7.) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj -formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) 0’ = 7,0-7,4 (m, 7H) , 6,84 (t, 1H, J=8 Hz), 4,1-4,7 (széles s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J=10 és 4Hz), 3,66 (dd, 1H, J=10 és 5Hz), 3,0-3,5 (m, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H) ppm.

XV. példa (S) -5 11-Dihi dro-5- ( i-E4--meti 1 —feni 1 -szül -főni 1 1-2-pi rroli di ni 1-meti1)-di benzoEb,elΕ1,41ti azepi n

4,3 ml 1,5 mól/1 koncentrációju, hexános litium-di- izopropi1 amid oldatot adagolunk 1,0 g 5,11-dihidro-dibenzoEb,elΕ1,41tiazepiη (1. példa) 25 ml DME-ben -felvett oldatához, és 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 3,9 g (S)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-2-(4-meti1-feni 1-szül főni 1-oxi-meti1)-pirrolidint (P. Karrer és K. Ehrhardt: Helv. Chim. Acta, 34, 2202, 1951) adunk hozzá, és

2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk szobahömérsékletre hülni, 2 mól/1 sósavval hígítjuk, és éti 1-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vizzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán-hexán/eti 1 -acetát 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson lepáraivá 0,93 g (44 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 88-90 °C.

[cJ^2B _qb, = -115= (c = 0,62, etanol).

iH-NMR (300 MHz, CCC1®) <£ = 6,9-7,6 (m, 12H) , 4,6 (dd, ΞΗ, J=8Hz és 2Hz), 4,2-4,4 (széles, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m,

1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 2H) ppm.

Elemanalizis a 02οΗ₂ώΝ₂0₂5₂ összegképletre:

számított: C	óó , 6 %	H	5,8 7.	N	6,2
talált: C	óó, 9 %	H	6,2 7.	N	5,9

XVI. példa (S)-5,11-Di hi drc-5-(l-E4-meti1-feni 1-szül főni 11-2-pirrolidinil-meti1)-dibenzoEb,elEl,41tiazepin mg 80 tömegX-os olajos diszperzióju nátrium-hidridet adagolunk 213 mg 5,11-dihidro-dibenzoEb,elE1,41tiazepiη (1. példa) 10 ml dimeti1-formamidban felvett oldatához, és 45 percen keresztül 60 =C hőmérsékleten melegítjük. Ezután

440 mg (S)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-2-(4-metil-fenil-szulfőni 1-oxi-meti1)-pirrolidiη (XV. példa) 5 ml dimetil-formamidban felvett oldatával elegyítjük, és 7 órán keresztül 60 =C hömérsékletre melegítjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éti 1-acetát/viz eleggyel kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán-hexán/eti1-acetát 60:40 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 50 mg (24 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1.·,) 6' = 6,9-7,6 (m, 12H) , 4,6 (dd, 2H, J=8Hz és 2Hz), 4,2-4,4 (széles, ÍH),

3,5 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, ÍH), 1,8 (m, ÍH), 1,6 (m, 2H) ppm.

XVII. példa

5-(2-Bróm—éti 1)-indán

3,5 ml főszfor-tribromidót csepegtetünk 14,0 g 5-(2- —hi dr ox i —et i 1 ) — i ndán (2 139 62S számú francia szabadalmi leirás) 100 ml széntetrakloridban felvett és jéggel lehűtött oldatához, majd 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Jeges vízzel hígítjuk, és dikiórmetán/10 tömeg'/.-os vizes nátrium-karbonát oldat eleggyel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen dikiórmetánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva 10,5 g (54 7.) cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

‘H-NMR (300 MHz, CDCl,) £ = 7,20 (dd, ÍH, J=8 és

1,5 Hz), 7,10 (d, IH, J~1,5Hz), 6,99 (d, IH, J=8Hz), 3,58 (t, 2H, J=7Hz), 3,17 (t, 2H, J= =7Hz), 2,80-3,02 (m, 4H) , 2,02-2,18 (m, 2H) ppm.

XVIII. példa

4- (2-CMetán-szulfoni 1 -dx i 1 -éti 1 ) -pi r i mi di n

137 mg metán-szulfoni1-kiorid 2 ml dikiórmetánban •felvett oldatát adagoljuk 124 mg 4-(2-hi drox i -et i 1) -pi r i midin (C.G.Overberger és I.C. Kogon: JACS, 76, 1879, 1954), és 121 mg trietilamin 10 ml dikiórmetánban felvett oldatához, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Csökkentett nyomáson bepárolva nyers, cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amely a 10. példában további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

XIX. példa (28)-5,11 —Di hí dro-5-(2-pi rrolidinil-meti1)-di benzoCb,elCl, 4 Iti azepi η-10-οχi d

105 mg meta-klór-perbenzoesav 5 ml kloroformban felvett oldatát adagoljuk 200 mg (S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidinil-meti1)-dibenzoCb,elC1,41tiazepin-hidroklcrid (XXI. példa) 10 ml kloroformban felvett oldatához, és 4 órán keresztül szobahdmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 tömegX-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 180 mg (96 X) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen gumi formájában.

*H-NMR <300 MHz, CDC1₃) 6' = 7,78 (dd, IH, J=8 és

2Hz ) , 7,0-7,6 (m, 7Η) , 4,30-4,62 (m, 2Η), 3,63-3,80 (m, 2Η), 3,24 (szextett, ΙΗ, J=7Hz), 2,81-3,02 (m, 2H) , 1,4-2,0 (m, 5H) ppm.

XX. példa (5)-5,11-Di hi dro-5-(2-pi rroli di ni 1-meti1)-di benzoCb,e3Cl,43tiazepin-10,10-dioxi d

0,8 ml 30 tömeg%-os, vizes hidrogén-peroxid oldatot adagolunk 660 mg (S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidinil-metil)-dibenzofb,eJ[1,43tiazepin-hidroklorid (XXI. példa) 5 ml hangyasavban felvett, és 85 °C hbmérsékletre melegített oldatához, és 2 órán keresztül 90-95 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük, szilárd nátrium-hidroxiddal pH = 10-re állítjuk, és eti1-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 540 mg (917.) cim szerinti vegyületet kapunk halványbarna szilárd anyag formájában, amely a 30. és 31. példához közvetlenül felhasználható .

XXI. példa (5)-5.11-Di hi dro-5-(2-pi rrolidinil-meti1)-dibenzoCb.elCl,41tiazepin hidroklorid (1;1)

77,6 g (S)-5,1l-dihidro-5-C1-(4-metil~fenil-szulfoni1)-2-pirrolidini 1-meti11-dibenzoCb,elC1,4Jtiazepiη (XV. és

XVI. példa) és 202 ml 3,4 mól/1 koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid oldatot adunk hozzá, és 17 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk.

ól

Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, óvatosan 400 ml 2,5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldat és 200 ml éter elegyére öntjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk, és as egyesített szerves fázi sokat kétszer 3 mól/1 sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük, 200 ml vizzel elkeverjük, szűrjük, és szárítjuk így 22,4 g (39 7.) cím szer in ti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában □lvadáspont: 155-160 “C (bomlik).

Elemanalizis a C_1ΘΗ_2ΟΝ_Ξ8.HC1.1/2H₌0 összegképletre: számított: C 63,2 7. H 6,5 7. N 8,2 7.

talált: C 63,4 7. H 6,9 7. N 8,0 7..

XXII. példa (2S)-(N-C2-(2-Bróm-feni1-meti1-tio)-feni13)-amino-meti1-1-(4-metox i-feneti1)-pi rroli din

1531 g (1327 ml) bór-trif1uorid-éterátot adunk 10 perc alatt kevertetés és jeges hűtés közben 1750 g (2S)-(N-C2-(2-bróm-feni1-meti1-ti o)-feni 13)-karbamoi1-1-(4-metox i ~feni1

-aceti1>-pirrolidiπ (XXIII. példa) és 306,2 g nátrium-borohidrid 8,73 1 tetrahidrofuránban felvett oldatához. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot óvatosan vizzel hígítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 1 40 tömeg7.-os vizes nát-

- 62 rium-hidroxid oldattal elegyítjük, 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd jég adagolásával szobahőmérsékletre hütjük, koncentrált sósavval pH = 6-7 értékre állítjuk, és dikiórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1589 g (96 7.) cim szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában.

^XH-NMR (CDC1.·®) <5 = 7,56 (d, 1H, J=8Hz), 7,00-7,15 (m, 6H) , 6,93 (d, 1H, J=8Hz), 6,81 (d, 2H, J = =8Hz), 6,50-6,61 (m, 2H), 5,54 (széles s, 1H),

3,99 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 2,70-3,40 (m, 7H> , 2,44-2,57 (m, 1H) , 2,30-2,40 (m, 1H) , 1,65-2,03 (m, 4H) ppm.

XXIII. példa (2S)-(N-C2-(2-Bróm-feni1-meti1-tio)-feni 1J)-karbamoi1-1-(4-metox i-fenil-acetil)-pirrolidin

705 g 1,3—dicik1o-hexi1-karbodiimid (DCC) 1400 ml diklórmetánban felvett oldatát adagoljuk 30 perc alatt kevertetés közben 957 g 2-(2-bróm-feni1-meti1-tio)-ani1 in (Bull. Chem. Soc. Japan, 48, 2323, 1975) és 900 g (S)-l-(4-metoxi-feni1-aceti1)-prolin (XXIV. példa) 5,5 liter dikiórmetánban felvett oldatához. Az elegyet 1 órán keresztül 25-35 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva cim szerinti vegyületet kapunk barna gumi formájában, amely a XXII. példában közvetlenül felhasz• · · nálható.

XXIV. példa (5)-1-(4-Metox i-feni 1-aceti1)-proli n ml 5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldatot adagolunk

582 g (S)-prolin 3,5 liter vízben és 3,5 liter acetonban felvett oldatához. A reakcióelegyet 3,5 kg jéggel elegyítjük, jeges, acetonos fürdőn lehűtjük, és 1 óra alatt 944 g 4-metoxi-fenil-acetil-klorid 1,75 liter acetonban felvett oldatával elegyítjük intenzív kevertetés és megfelelő mennyiségű 5 mól/1 vizes nátrium~hidroxid oldat adagolása közben, amikoris a reakcióelegy pH-ját 9,5-9,7 tartományban tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd 6 ml koncentrált sósavval elegyítjük, és csökkentett nyomáson az aceton fő tömegének eltávolítása érdekében részlegesen bepároljuk. A maradékot 2 g jéggel,

750 ml koncentrált sósavval elegyítjük, és í órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük, vizzel mossuk, és tol utol /etanol elegyböl át kr i stálycsi t juk . így 905 g (75 7.) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 138-139 ^OC.

Elemanalizis	a Ci 4H	i-zNO^ összegképletre:
számított: C	63,9 7.	H 6,5 7.	N 5,3 7.
talált: C	63,6 7.	H 6,5 7.	N 5,2 7..

* ·

- 64 XXV. példa

5,11-Dihi dro-5-C 1- (4~meto>: i-f eni I -aceti 1) -2-pirral i dinil-karbonilJ-dibenzoCb,e3Cl,4 3ti azepi n

20,8 g foszfor-pentaklorid 100 ml dikiórmetánban felvett oldatát adagoljuk 5 perc alatt kevertetés közben 26,33 g (S)-1-(4-metoxi-feni1-aceti1)-prolin (XXIV. példa) 150 ml dikiórmetánban felvett oldatához. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 21,3 g 5,11-dihidro-dibenzoCb,elC1,4Jtiazepin <1. példa) 100 ml dikiórmetánban felvett oldatával elegyítjük, és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 300 ml toluolt adunk hozzá, és 60 C hőmérsékleten a diklórmetán egy részét ledesztilláljuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafclyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézi um-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen dikiórmetánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 32,5 g (71 7.) nyersterméket kapunk, amely a 21. példában közvetlenül fel használ ható.

Claims (19)

1. Eljárás (I) általános képletű 5,11-dihidro-diben- toEb,elC1,43tiazepin-szármázékok és farmakológiai 1 ag al kalmazható sói előállítására, a képletben

k értéke 1, 2 vagy m értéke 1, Q vagy n értéke 1, vagy “ζ* P értéke 0, 1 vagy

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy közvelten kötés, azzal a megszorítással, hogy n értéke 2 vagy 3, ha

X jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R= jelentése (a) általános képletű csoport, ahol (b)

X¹ és R“* jelentése egymástól függetlenül atom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrcgén1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi1 csoport, alki 1 részei ben

1-4 szénatomos dialki 1-amino-csoport, halogénatom vagy trifluor-meti1-csoport, általános képletű csoport, ahol értéke 1, 2 vagy 3 és és

X³ jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy -CH_a- csoport, vagy piridini 1 csoport, piridazini 1 csoport, pirimidinil• · ·*·· ··*· ♦· ·* • · » · · * · * · · · ··♦ * · · · « ♦ ·«·· · ·· «·«· ·· — όώ — csoport, pirázini 1 csoport vagy tieni1 csoport, amelyek adott esetben legfeljebb két szubsztituenssel, igy

1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében k értéke 1 és n, m, ρ, X, R¹ és R= jelentése a tárgyi körben megadott, eqy (II) általános képletű vegyület, a képletben p értéke a tárgyi körben megadott, deprotonált formáját (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben m, η, X, F:¹ és F;³ jelentése a tárgyi körben megadott ,

W jelentése lehasadó csoport, vagy

b) a (II) általános képletű vegyület deprotenált formáját egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben k, m, η, X, R¹ és R- jelentése a fenti,

Y jelentése lehasadó csoport, vagy

c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben • ·

- 67 k, m, η, ρ, X, R¹ és R³ jelentése a tárgyi körben megadott,

Y¹ jelentése lehasadó csoport, adott esetben savmegkötöszer jelenlétében, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében n értéke 2,

X jelentése közvetlen kötés,

R⁼ jelentése 2- vagy 4-piridini1-csoport, piridazinilcsoport, 2- vagy 4-pirimidini 1-csoport, vagy pirázini 1 csoport, amelyek adott esetben legfeljebb két szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsz titulálva lehetnek, k, m, p és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben k, m, p és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képietben

R⁼ jelentése a fenti, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p értéke 1 vagy 2, k, m, η, X, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, • · ·

- 68 egy olyan (1) általános képletű vegyület savaddiciós sóját, amelynek képletében p értéke 0 vagy 1, k, m, η, X, R¹ és R³² jelentése a tárgyi körben megadott, oxidálunk, vagy •f) olyan (I) általános képletű vegyületek el öál 1 i tására , amelyek képletében p értéke 0,

k., m, η, X, R¹ és R³² jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében p értéke 1 vagy 2, k, m, π, X, R¹ és R³² jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, vagy

g) egy (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében p értéke Ο, 1 vagy 2,

R® jelentése (d) , (e) vagy (-F) általános képletű csoport, ahol k, m, η, X, R* és R- jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, vagy

- 69 h) egy (X) általános képletű vegyületet, a képletben

Hal jelentése halogénatom, k, m, η, ρ, X, R¹ és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, egy átmeneti fémmel vagy annak oxidjával reagál tatunk, majd kívánt esetben az a)-c) és az e)-h) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet az alábbi módon átalaki tjük:

i> az R³ helyén lévő hidroxi1 csoporttal szubsztituált feni 1 csoporton a hidroxi1 csoportot bázissal, majd

1-4 szénatcmos alkilezőszerrel 1-4 szénatcmos alkoxicsoporttá alakítjuk, ii) az R³ helyén lévő 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált feni 1 csoporton az alkoxicsoportot hidrogén-bromiddal vagy 1-4 szénatomos alkálifém-alkán-tioláttal hidroxi1 csoporttá alakítjuk, iii) az R³ jelentésében lévő halogénatommal szubszti- tuált feni 1 csoporton a halogénatomot alki 1 részében

1-4 szénatomos dialki 1-aminnal alki 1 részében 1-4 szénatomom dialki 1-amino-csoporttá alakítjuk, iv) a sztereoizomereket elválasztjuk, vagy

v) az (I) általános képletű vegyületet farmakológiai1ag alkalmazható sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az a)-e) eljárás szerint járunk el, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiai 1 ag alkalmazható sóvá alakítjuk.

3. Az 1. igénypont a) pontja szerinti eljárás, azzal jel 1 e mezve, hogy W helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont b) vagy c) pontja szerinti eljárás, azzal jel 1 emezve , hogy Y vagy Y¹ helyén halogénatomot, metán-szulfőni 1-oxi-csoportot, trif1uormetán“Szulfoni1-oxi-csoportot vagy p-toluol-szufoni1-oxi-csoportot tartalmazó (V) vagy (VII) általános képletű vegyületet alkai máz unk.

5. Az 1. igénypont a) vagy b) pontja szerinti eljárás, azzal jel 1 emezve, hogy a (II) általános képletű vegyület nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk.

6. Az 1. igénypont c) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy Y¹ helyén klóratomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet és savmegkötöszerként nátrium- vagy kálium-karbonátet alkalmazunk, és adott esetben nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében dolgozunk.

7. Az 1. igénypont g) pontja szerinti eljárás, azzal jel 1 emezve , hogy redukál ószerként boránt alkalmazunk .

8. Az 1. igénypont h) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Hal helyén brómatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

* e • · ·♦··<» **·· * ·· ··»· ··

9. Az 1. igénypont h) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy réz jelenlétében dolgozunk.

10. Az 1. igénypont h) pontja szerinti eljárás, azzal jel 1 emezve , hogy oldószerként piridinben, valamint kálium-karbonát jelenlétében dolgozunk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 -

1 emezve , hogy 40 °C és az oldószer -f orráspont ja közötti hőmérsékleten dolgozunk.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és -farmakol ógiai lag alkalmazható sói el bál 1itására, amelynek képletében k értéke 1, m értéke 1, n értéke 2, p értéke 0,

X jelentése közvetlen kötés és

R¹ jelentése hidrogénatom, azzal jel 1 emezve, hogy a meg-felelden szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

13. Az 1-12. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek el bál 1itására, amelyek képletében

R⁼ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

R³ és R* jelentése egymástól -függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilesöpört vagy

- 72 halogénatom, (b·) általános képletü csoport, ahol

X¹ és X² jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy piridinilesöpört, pirírnidini 1 csoport vagy tienilcsoport, amelyek legfeljebb két szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alki 1 csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, k, m, η, ρ, X és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jel 1 emezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és farmakológiai1ag alkalmazható sói előállítására, amelynek képletében

R³ jelentése feni 1 csoport, 3-meti1-feni 1-csoport

4-meti1-feni 1-csoport, 4-hi drox i-feni 1-csoport, 4-metoxi-feni 1-csoport, 3,4-dimetoxi-feni 1 -csoport, 4-klór-feni1-csoport, 5-indani1-csoport,

3,4-meti1én-di ox i-feni 1-csoport, 2-pi ri dini 1-csoport, 4-pirimidini1-csoport vagy 3-tienil-csoport, k, m, η, ρ, X és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

:

• · ·

15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elöál1itására, amelyek képletében

R² jelentése 4-metoxi —feni 1-csoport, k, m, η, ρ, X és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jel 1 emezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

16. Az 1-15. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan <2S)-konfigurációju (I) általános képletű vegyületek és f armakol ógi ai 1 ag alkalmazható sói előállítására, amelynek, megfelelő része a (c) általános képletű csoporttal ábrázolható, a képletben k, m, η, X, R¹ és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás (S>-5,11-dihidro-5-L1-(4-metox i-feneti1)-2-pi rroli di ni 1-meti13-dibenzoEb,e3C 1 ,43tiazepin előállítására, azzal jel 1 emezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkai mázzuk.

18. Az 1-17. igénypont bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek maieát-sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

·· ··· ··

19. Eljárás gyógyszerkészítmények elöál1itására, azzal jel 1 e m e z v e, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 5,ll-dihidro-dibenzcEb,elE1,41tiazepin-származékot vagy annak farmakológiai1ag alkalmazható sóját, a képletben k, m, η, ρ, X, R* és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és egyéb gyógyszerészeti célra alkalmas segédanyaggal ke -érjük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.