PT94151B

PT94151B - Processo para a preparacao de dihidrodibenzotiazepinas uteis como agentes antiespasmodicos

Info

Publication number: PT94151B
Application number: PT94151A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; David Alker; Robertjohn Bass
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-05-27
Filing date: 1990-05-24
Publication date: 1996-12-31
Also published as: CA2017535C; IE901883L; IE64196B1; ATE107927T1; EP0404359B1; DE69010285T2; HU903197D0; CA2017535A1; PT94151A; FI96950C; HUT58329A; IL94457A0; KR900018091A; DK0404359T3; GB8912303D0; PL285350A1; NO902336L; DE69010285D1; CN1047673A; ES2055867T3

Description

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DIHIDRODIBE1MZOTIAZEPINAS ÚTEIS COMO AGENTES ANTIESPASMÓDICOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula

na qual k, m, n, são 1, 2 ou 3; e n é O, 1 ou 2; X é O, S ou um ligação directa, com a condição de que quando X à Θ ou S, π seja. 2 ou 3; R é H ou C^-C^ alquilo; e R^ é opcionalmente um grupo fenilo ou. heteroarilo substituído; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Estes compostos podem ser preparados por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula

com um composto (VII) de fórmula R^-X-(CH_) -Y¹, na qual k, m, n, 12 n p, X, R e R* são como definidas para um composto de fórmula (I) e é um grupo dissociável, opcionalmente na presença de um aceitador de ácido;

Estes compostos são úteis para o tratamento de pertur— baçoes motoras, particularmente as do intestino tais como o síndroma do intestino irritável.

Este invento diz respeito a 5,11-dihidrodibenzoEb,e3~ Ε 1,43-tiazepinas, específicamente a certos 5,1l-dihidro-5-(1-substituído-2-pirrolidinil-, piperidinil- ou perhidroazepinilalqui1)dibenzoEb,e3Ε1,43tiazepinas as quais são anatgonistas de cálcio aastro-iri testinais selectivos (GI). Estas dihidrodibenzotiazepinas são particularmente úteis no tratamento de perturbações motoras, particularmente as do intestino tais como o síndroma do intestino irritável (IBS).

Os compostos do presente invento são inibidores potentes da mobilidade de ambos os intestinos delgado e grosso, tendo os antagonistas de cálcio com uma bem definida selectividade para o tracto gastro-intestinal.

síndroma dos intestinos irritados é uma perturbação motora caracterizada pelo hábito intestinal alterado (i.e. prisãD de ventre e/ou diarreia), distensã.o e dor abdominal. Os antagonistas de cálcio do presente invento reduzem a mobilidade do intestino tendo deste modo um efeito antiespasmódico no intestino sem afectar a pressão sanguínea ou outros parâmetros cardíacos. Os compostos do invento são também úteis no tratamento de outras situações em que d espasmo du hipermobilidade de tecido muscular liso está envolvido. Tais situações envolvem os musculos lisos do tracto gastro-intestinal, útero, uretra e regiãD biliar e inclui doenças tais como dismobi1 idade do esófago, doença do refluxo gastro—esófageal, acalásia, doença funcinal do intestino, doença pseudo-obstrutiva, dor de peito não-cardíaca, doença diverticular, doença do intestino inflamado, dismenorreia, trabalho de parto permaturo, incontinência, cólica do útero e espasme biliar. São também úteis no exame radiológico do intestino.

compostos

De acorda com o presente inventa, são fornecidos de fórmula

na qual de que k é 1, 2 ou 3;

m é 1 , 2 ou 3;

n é 1, 2 ou 3;

p é 0, 1 ou 2;

X é O, S ou um elo de ligação directa, com a condição quando X for 0 ou S, n seja 2 ou 3;

Ff! é H DU Cj-C^ alquilo;

•“Ά

R· é (a)

— na qual R e R são cada um independentemente seleccionadops de H, C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, -OH, -hKC^-C^ alquilo)^, halo e -CF,;

na qual q é í, 2 ou 3;

v e X e X são cada um independentemente seleccionados de 0 e -CH,?-;

ou (c) um grupo piridinilo, piridazinilo, pirazinilo ou tienilo, sendo o referido grupo substituído por até dois substituintes sendo cada um independentemente de C^-C^ alquilo e Cj seus sais farmaceutioamente aceitáveis.

pirimidinilo, opcional niente seieccionados -C^ alcoxi.

Halo quer dizer F, Cl, Br e I. Halo é de preferência cloro.

Os grupos C-? e C^ alquilo e alcoxi podem ser uma cadeia em linear ou ramificada. Os grupos preferidos alquilo e alcoxi são metilo e metoxi.

Na anterior definição dos compostas de fórmula (I):

De preferência, k é 1 ou 2.

De maior preferência, k é 1.

De preferência, m é 1 ou 2.

De Maior preferência, in é 1.

De preferência, n ê 2.

De preferência, p é 0.

De preferência, X é uma ligação directD.

De preferência, R é H ou metilo.

De maior preferência, R é H.

De preferência, R^ é

na qual R” e R são cada um seleccionados independentemente de H, C₁~C₄ alquilo, alcoxi, -OH e halo;

(b) na qual X e X são como previamente definidos para o composto de fórmula <I);

ou (c) é um grupo piridinilo, pirimidinilo ou tienilo, sendo o referida grupa opcionalmente substituído par até 2 substituintes sendo cada um seleccionado independentemente de C^-C^ alquilo e C,-C. alcoxi.

'“l

Mais preferencialmente, R“ é (a)

R⁴ na qual R'' e -CH-,, -OCH-,,

R são cada um independsntemente seleccionados de H, -OH e Cl;

(b) ou ou (c) é um grupo piridinilo, pirimidinilo ou tienilo, o

Ainda mais preferencialmente, R^ é fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-hidraxifenilo, 4-metaxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4—clorofenilo, 5—indanilo, 3,4—metilenodioxifenilo, 2-piridinila, 4-pirimi.dinila ou 3tienílo.

Mais preferencialmente, R*~ è 4-metoxifenilo.

A numeração do sistema de anel de 5,1 l-dihidrodiberizo~ 1b,elCi,43tiazepina e a posição dos centros assimétricos ( * ) dentro dos compostos de fórmula (I) são indicados a seguir

na qual (*) indica um centro assimétrico somente quando p = 1.

Os compostos de fórmula (I) na qual p tem o valor O ou Ξ contém pelo menos um centro assimétrico e portanto existirá como um par de enanteómeros ou conto pares diastereoméricos de enanteómeros. Os compostos de fórmula (I) na qual p tem o valor 1 contém pelo menos dois centros assimétricas e portanto existirão pelo menos dois pares diastereoméricos de enanteómeros. Tais enanteómeros ou pares diastereoméricos de enanteómeros podem ser separados por métodos físicos, por exemplo por cristalização fraccional, cromatografia ou H.P.L.C. da mistura estereomérica do composto principal ou de um sal adequado ou seu derivado. Mais preferencialmente, os enanteómeros individuais dos compostos da fórmula (I) contendo um centra assimétrica, na qual p tem α valor O ou 2, são preparados de intermediários opticamente puros. 0 invento inclui ambos qs estereoisómeras individuais dos compostos de fórmula (I) juntos com as suas misturas.

Os compostos preferidos da fórmula (I) fornecidos pela invento tem a configuração-<25), i.e.

Um composta individual particularmente preferida é (S)-5,1l-dihidro-5-C1-(4-metoxifeneti1)-2-pirrolidinilmetill-dibenzoCb,elC1,43tiazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais de adição de ácidos os quais formam sais não tóxicos tais como sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidrohiodeto, sulfato, bissu.lfato, fosfato, hidrogeno fosfato acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, mandelato, benzoato, salicilato, metanossulfonato, benzenossulfonato e para-toluenossulfonato.

Preferencialmente, o sal de adição de ácido é um hidroc1oreto, maleato, mandalatc, salicilato ou metanossulfanato.

Mais preferencialmente, o sal de adição de ácida é um maleato ou salicilato.

Mais preferencialmente, o sal de adição de ácido é um maleato.

Ds compostos de fórmula (I) fornecidos pelo invento podem ser preparados pelos métodos seouintes:

1> Os compostos de fórmula (I) em que k é 1 e m, η, p, X,

R e R são como previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:

Esquema 1

(II)

Base forte, solvente

(III) (IV)

Compostos (I) (em que k = D

-11na qual m, η, ρ, X, R e R* são como previamente definidos para um composta de fórmula (I) e W é um grupo dissociável adequado, por exemplo halo (de preferência cloro).

Num processo típica, um composto de fórmula (II) é desprotonado pela adição de aproximadamente um equivalente de uma base forte adequada, por exemplo hidreto de sódio ou hidreto de potássio, e o anião gerado é feito reagir in situ com um composto de fórmula (III) num solvente orgânico adequado, por exemplo 1,2-dimetoxietano, desde a temperatura ambiente até, e de preferência , à sua temperatura de refluxo.

A reacção prossegue por ataque nucleofílico do anião formado a partir de (II) com um ião aziridinio (IV) gerada a partir de (III) in si tu (ver artigo da revista - M.Miocque e J.P. Duelos, Chimie Therapeutique, 1969 (5), 363-380).

produto purificado da fórmula (I) é isolado a partir de uma mistura dos sub-produtos também obtidos por extração convencional e técnicas cromatográficas.

2) Todos os compostos e fórmula (I) na qual k, m, η, ρ, X, o

R e R~ são como previamente definidos para um composto de fórmula(I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 :

Esquema 2

(V) o

no qual k, m, η, ρ, X, R e R*“ são como previamente definidos para um composta de fórmula (I) e V é um grupa dissaciável adequado, por exemplo halo (preferencialmente cloro ou bromo), metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

Preferencialmente, k. é 2 ou 3 neste método. Quando k é 1 a reacção prossegue através de via de um ião de aziridínio (IV) como no método (I).

Num processo típico, um composto de fórmula (II) é desprotonado pela adição de aproximadamente um equivalente de uma base forte adequada, por exempla hidreto de sódio ou hidreto de potássio, e reagida in situ com um composto de fórmula (V) num solvente orgânico adequado, por exemplo 1,2-dimetoxietano, desde a temperatura ambiente até, e de preferência, à sua temperatura de refluxo. 0 produto da fórmula (I) é isolado e purificado por técnicas convencionais.

-143) Todos os compostos de fórmula (I) na qual k, m, n, p, °

X, R e R^1- são como previamente definidos para um composto de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com o Esquema 3:

Esquema 3

o no qual k, m, η, ρ, X, R e R são como previamente definidos para um composto de fórmula (I) e é um adequado grupo dissociável, por exempla halo (preferencialmente cloro, bromo ou iodo), metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi ou p-toluenossu1fon i1o x i.

Num processo típico, um composto de fórmula (VI) é feito reagir com um composto de fórmula (VII) na presença de um adequado aceitador de ácido, por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e, onde Y¹ é cloro ou bromo, opcionalmente na presença de iodeto de sódio ou de potássio para acelerar a velocidade da reacção. A reacção é tipicamente efectuada num adequado solvente orgânico, por exemplo acetonitrilo, a desde a temperatura ambiente atá, e de preferência, à sua temperatura de refluxo. 0 produto da fórmula (I) é isolada e purificado por técnicas convencionais.

«

4)

Os compostos de fórmula

---(IA) na qual k, m, p e R são como previamente definidos para um composto de fórmula (I) e R^{2 é um} ^rupo 2- ou 4-piridinilo, piridazinilo, 2- ou 4-pirimidinilo ou pirazinilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído um independentemente seleccionado alcoxi, pode ser convencionalmente por até 2 substituintes cada de C^-C^ alquilo e C^-C^ preparado por uma reacção de adição do tipo Michael de acordo com o Esquema 4

Esouema 4

^(CH2^7~(CB₂)₍

I? H (VI)

R^2X^^H2 (VIII) ^Z’ solvente (opcional)^. Compostos (IA) no qual k, m, p, R e R*~ são como definidos para este método.

Num processo preferido, um composto da fórmula (VI)é aquecido com um excesso de um vinilheterociclo (VIII) a desde 4O'^:'C até 140°C, preferenciaImente a cerca de 120*C, na ausência de um co-solvente orgânico adicional. A reacção pode também ser efectuada utilizando pelo menos um equivalentede (VIII) num adequado solvente orgânico, por exemplo 1,4-dioxano, a desde 40°C até à sua temperatura de refluxo. Opcionalmente, a velocidade da reacção pode ser acelerada pala adição de um adequado catalisador acídico, por exemplo ácido acético, ou catalisador básico, por exemplo hidroxido de benzi 1trimetilamonio. 0 produto da fórmula (I) é isolado e purififcado por técnicas convencionais.

-175) Os compostos de fórmula (I) na qual pá 1 ou 2 e k, m,

2 η, X, R s R são como previamente definidos para um composto de fórmula (I) pode ser preparado por oxidação de um adequado sal ácido de adição (por exemplo um sal hidrocloreto) de um composto de fórmula (I) na qual p é O ou 1, como apropriado, e k, m, π, X, 1 2

R e R sSa como previamente definidos para um composto de fórmula (I). A reacção é tipicamente efectuada utilizando um ou dois equivalentes, como apropriado, de um adequado agente oxidante, por exemplo ácido meta-cloroperbenzoico. num adequado solvente orgânico, por exemplo diclorometano ou clorofórmio, a desde de Ô°C atá à sua temperetura de refluxo, e de preferência à temperetura ambiente.

Alternativamente um composto de fórmula (X) na qual p é 2 pode ser preparado por oxidação de um adequado sal de adição de ácido (por exemplo um sal hidrocloreto) de um composto de fórmula (I) na qual p é O ou 1 com um excesso de peróxido de hidrogénio num ácido C^-C^ alcanoico, por exemplo ácido fórmicD ou ácido acético, a desde a temperatura ambiente até à sua temperatura de refluxo, e de preferência a desde 80°C até 100°C.

□ produto da fórmula (I) é isolado e purificado por técnicas convencionais.

-186) Os compostos de fórmula (I) na qual p é Θ e k, m, π, X,

R e R são como previamente definidos para um composto de fórmula (I) podem ser preparados pela redução de um composto de 1 ⁷ fórmula (I) na qual p è 1 ou 2 e k, m, η, X, R e R*^- são como previamente definidos para um composto de fórmula (1).

Num processo típica a composto de fórmula (I) na qual p é 1 ou 2 é feito reagir com um agente de redução adequado, por exemplo hidreto de lítio alumínio, num solvente orgânico adequado, por exemplo tetrahidrofurano, a desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente. Usualmente o agente redutor é adicionado a desde 0^c' C até à temperatura ambiente seguido de um curto período de agitação a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo para acelerar a velocidade da reacção. 0 produto é isolado e purificado por técnicas convencionais.

-197) Todos os compostos de fórmula (I) na qual k, m, n, p, o

X, R e R são previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados pela redução de um composto da fórmula

na qual p é 0, 1 ou 2 e é y- (CH^lra

O\_N^

OU (CH₂)_n-X-R^z

(CH ) ,-X-R‘ n-1 na qual k, m, π, X, R-l e R^ são como previamente definidos para um composto de fórmula (I). De preferência p è Θ neste método.

Num processo típico um composto de fórmula (IX) feito reagir ccm um agente redutor adequado, por exemplo borano, num solvente orgânico adequado, por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietílico, a desde até à temperatura de refluxo do solvente. 0 agente redutor é normalmente adicionado a desde 0^,:,C até à temperatura ambiente e então a velocidade de reacção é acelerada por aquecimento à temperatura de refluxo durante várias horas. 0 produto da fórmula (I) é isolado e purificado por técnicas convencionais .

Num processo preferido utiliza—se o borano como agente redutor e é gerado in situ utilizando borohidreto de sódio e eterato de triflureto de boro.

qual k, m, n. p, um composto de

Jourdan-UllmannLim composto da

8)

Todos os compostos de fórmula (I) na

X, R e R são como previamente definidos para fórmula (I) podem ser preparados pela síntese de -Goldberg utilizando como material de partida fórmula

na qual Hal ê halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo e 1 mais preferencialmente bromo, e k, m, η, ρ, X, R e R' são como previamente definidos para um composto da fórmula (I).

Num processo típico o composto de fórmula (X) feito } reagir com um adequado metal de transição, por exemplo cobre, ou um seu óxido, num solvente orgânico adequado, por exemplo piridina, e opcionalmente na presença de um aceitador de ácido inorgânico adequado, por exemplo carbonato de potássio. A reacção pode ser efectuada a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente desde 40°C até à temperatura de refluxo, e mais preferencialmente à temperatura de refluxo. 0 metal de transição usado neste processa é de preferência empregado como um metal em pó. □ produto da nova fórmula (I) é isolado e purificado por técnicas convencionais.

9) Alguns dos compostas da fórmula (I) na qual R~ é um grupo fenilo substituído podem ser preparados de outros compostos de fórmula <I) por interconversão do grupo funcional”, como se segue:

a) Um substituinte hidroxi pode ser convertido em alcóxi por alquilação na. presença de uma base adequada. Num processo típico reage-se primeiro o fenol com uma base forte adequada, por exemplo hidreto de sódio, e depois ‘ trata-se com um adequado agente de alquilação, por exemplo um haleto de C^-C^ alquilo, de preferência um brometo ou iodeto. Mormalmente a reacção prossegue a cerca da temperatura ambiente num adequado solvente orgânico, por exemplo tetrahidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, apesar de temperaturas elevadas poderem ser utilizadas.

b> Um substituinte alcóxi, de preferência metoxi, pode ser convertido num hidroxi por tratamento com ambos brometo de hidrogénio ou um C^-C^ alcanotiolato. A reacção com brometo de hidrogénio pode ser efectuada em ácido acético, ou utilizando ácido bromídrico aquoso. A reacção pode ser efectuada desde a temperatura ambiente até ) â temperatura de refluxo da mistura em ambos os casos. A reacção com um C^-C^ alcanotiolato, tal como etanotiolato ou butanotiolato de sódio é tipicamente efectuada num adequado solvente orgânico, por exemplo N,N-dimetiIformamida, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. D reagente Cj—alcanotiolato pode também ser gerado in situ do tiol correspondente e uma adequada base forte, por exemplo hidreto de sódio.

c) Um substituinte halo pode ser convertido em

-N(C^-C^ alquilo),? por tratamento com a dialquilamina apropriada da fórmula (C^-C^ alqui lo) ,?NH, opcionalmente na presença de um adequado aceitador de ácido inorgânico, por exemplo carbonato de sódio. A reacção é tipicamente efectuada num solvente adequado, por exemplo etanol, a desde a temperetura ambiente até, e de preferência, à temperatura de refluxo. A reacção é muito preferencialmente efectuada numa bomba ou tubo selado.

Os materiais de partida da fórmula (II) na qual pê 0 ou í são compostos conhecidos e podem ser preparados de acordo com os processos da literatura, por exempla para p = 0, ver US-3,188,322 (Chem Abs., 63, 83S4h (19ê5) e I. Ueda e S.Umio, Buli. Chem. Soc. Japan, 48(8), 2323 (1975 >;

e para p = 1, ver J. Med. Chem., 13, 713 (1970).

Os materiais de partida da fórmula (II) na qual p é 2 podem ser preparados por um processo similar ao utilizado para o análoqo 7-cloro (Table III, Exemplo 38) em J. Med. Chem., .13, 713 (1970).

-24Os intermediários de fórmula preparados como mostra o Esquema 5:

(III) e (V) podem ser

Esquema 5 (CH.

_;>v

Redução

') )

N 'v H ^(CH2⁾k-l^C00H (XII)

Alquilação ν'

¹ 2 (CH.)—X-R z n guando k = 1, 2 or 3 (de preferência, k is 2 ou 3)

4s (III)

(CH₂)_kOH (XI)

(CU )—X-R²Z n (V) ν

no qual k, m, η, X, R e R'^- são como previamente definidos para um composto de fórmula <I>, W é um adequado grupa dissociável, por exemplo halo (de preferência cloro), e Y ê um adequado grupo dissociável, por exemplo halo (de preferência cloro ou bromo), metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

Adequadamente, um composto de fórmula (XI) ou (XII) pode ser alquilada cam um composto (VII) de fórmula R^-X-(CH^ > -Y* na qual R^, X e n são previamente definidos para um composto de fórmula (I) e Y^ é um adequado grupo dissociável, por exemplo halo (de preferência cloro, bromo ou iodo), metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoni1oxi ou p-toluenossulfoniloxi, para fornecer um composto de fórmula (XIII) ou (XIV), respectivamente. A reacção ê tipicamente efectuada na presença de um adequada aceitador de ácido, por exemplo carbonato de sódio, num adequado solvente orgânico, por exemplo acetonitrilo du etanol, a desde a temperatura ambiente até, e de preferência, à sua temperatura de refluxo. Onde Y é cloro ou bromo, iodeto de sódio ou de potássio pode também ser adicionado para acelerar a velocidade da reacção.

Alternativamente, um composto de fórmula(XIII> ou (XIV) na qual k, me R* são como previamente definidos para um composto o de fórmula (I), n é 2, X é um ligação directa e R é um grupo 2ou 4-piridinilo, piridazinilo, 2- ou 4-pirimidinilo ou pirazinilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por até 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de C^-C^ alquilo e C^-C^ alcoxi, pode ser convenientemente preparado pelo aquecimento do composto da fórmula (XI) ou (XII), respectivamente, com um apropriado vini1heterocic1ico (VIII) de fórmula R^CH=CH2 (na qual R*- é como previamente definido neste método), opcionalmente num adequado solvente orgânico, por exemplo

1,4-dioxano, desde 4€i°C até 140^C'C ou até à temperatura de refluxo do referido solvente orgânico. Opcionalmente, a velocidade da reacção pode ser acelerada pela adição de um adequado catalisador acídico por exemplo ácido acético, ou catalisador básico, por exemplo hidroxido de benziltrimetilamónio.

A redução de um composto da fórmula (XII) ou (XIV) para um composto da fórmula (XI) ou (XIII), respectivamente, pode ser efectuada utilizando um adequado agente redutor, por exemplo hidreto de lítio alumínio. Num processo típico, a redução é efectuada num adequado solvente orgânico, por exemplo tetrahidrofurano, desde 0°C até à sua temperatura de refluxo. Opcionalmente, o composto (XII) pode ser utilizado na forma de um adequado sal de adição de ácido, por exempla um hidrocloreto ou hidrobrometo, neste processo.

Os compostos de fórmula (III) na qual W é halo (de preferência cloro) pode ser preparado de um composto da fórmula (XIII) (na qual k. = 1) por tratamento com ambos (i) um agente de halogenação adequado, por exemplo cloreto ou brometo de tionilo, de preferência na presença de um adequado solvente orgânico, por exemplo diclorometano ou clorofórmio, desde a temperatura ambiente até, e de preferência, à sua temperatura de refluxo; ou (ii) um cloreto ou brometo de Cj.-C₄ alcanossulfonilo, por exemplo cloreto ou brometo de metanossulfoni1 o, na presença de um adequada aceitador ácido, por exemplo trietilamina, num adequado solvente orgânico, por exemplo diclorometano, desde a temperatura ambiente até á sua temperatura de refluxo, e de preferência à temperatura ambiente.

-270 composto de fórmula (V) pode ser preparada da composto (XIII) por tratamento com ambos (i) um adequado agente de halogenaçãa, par exemplo cloreto ou brometo de tionilo, de preferência na presença de um adequado solvente orgânico, por exemplo diclorometano ou clorofórmio, desde a temperatura ambiente até, e de preferência, à sua temperatura de refluxo; ou (ii) um cloreto ou brometo de C^-C^ alcanossulfonilo (por exemplo cloreto de metanossulfonilo), um anidrido C^-C^ alcanossulfónico (por exemplo anidrido metanossulfónico), anidrido triflurometanossulfónico ou cloreto p-toluenossulfonilo, na presença de um adequado aceitador ácido, por exemplo trietilamina, e num adequado solvente orgânico, por exemplo diclorometano, a desde €>*C até à sua temperatura de refluxo.

técnico pretende que a conversão empreendida de (XIII) para (V) quando k é 1 sob certas condições possa ser conduzida até à isolação de (III) como o produto da reacção como resultado do reajustamento de (V) in situ via um ião de aziridínio (IV) (como anteriormente indicado). Consequentemente o caminho seguido da reacção pode ser difícil de prever e pode variar de acordo com o composta individual (XIII) utilizado e conforme as condições empregadas. No entanto, ambos os produtos (III) ou (V) obtidos podem ser utilizados como o material de partida para a preparação do composto apropriado da fórmula (I) (ver Métodos (i> e (2).

Qs materiais de partida opticamente puros ou racémicos da fórmula (XI) ou (XII), os agentes de alquilação (VII) da fórmula R-X-(CH^,) -Y¹ e os vini1heterocic1icos (VIII) da fórmula *7» Π

R^CH-CH^, são ambos compostos conhecidos os quais podem também

-2Βestar disponíveis comercialmente, ou são preparados por processos convencionais de acordo com a literatura precedente tal como as ilustradas na seguinte secção de Preparações.

Os intermediários da fórmula (VI) podem ser preparados como indicado no Esquema ó:

Esquema 6

N-Desprotecção

Oxidação de um sal de adição de ácido <:--(VI) (CH ) ra quando P = 0 ou 1

(VI) (VI)em que P or 2) em que p - O, 1 or 2) na qual k, m, ρ e R* são como previamente definidos para um composto de fórmula (I), Z é um adequado qrupo dissociável, por exemplo p-toluenossulfoniloxi, e Z¹ é um adequado grupo protector, por exemplo p-toluenossu1foni1 o.

Num processo típico, um composto da fórmula (II) é desprotonada pela adição de aproximadamente um equivalente de uma adequada base forte num adequada solvente orgânico. As combinações preferidas base/solvente são diisopropalamida de lítio/1,2-dimetoxietano ou. hidreto de sódio/N,N-dimetilformamida. 0 anião gerado é feitD reagir in si tu com um composto da fórmula (XVI) para fornecer o composto (XV).

A N-desprotecção de um composto de fórmula (XV) na qual ρ= 0 e Zé p-toluenossulfonilo é conseguida utilizando, por exemplo hiderto de bis~(2~metoxietoxi)alumínio e sódio (Red-Al - Marca registada) em tolueno ou sódio/naftaleno/1,2-dimetoxietano para fornecer um composto de fórmula (VI).

De preferência, um composto de fórmula (VI) na qual p = 1 ou 2 é preperado por oxidação de um sal de adição de ácido de um composto de fórmula (VI) na qual p è O como descrito seguidamente.

Um composta de fórmula (VI) na qual ρ é O du 1 pode ser opcionalmente oxidado numa forma de um adequado sal de adição de ácidoípor exemplo um hidrocloreta) para fornecer o composto da fórmula (VI) na qual p é 1 ou 2, como for apropriado. A reacção é tipicamente efectuada utilizando um ou dois equivalentes, como for apropriado, de um adequado aqertte oxidação, por exemplo ácido meta-cloroperberizóico, num adequadD solvente orgânico, por exemplo clorofórmio, e a desde 0*C até à sua temperatura de refluxo, e de preferência à temperatura anbiente.

Alternativamente um composta de fórmula (VI) na qual p é 2 pode ser preparado por oxidação de um adequado sal de adição de ácido (por exemplo um sal hidrocloreto) de um composta da fórmula (VI) na qual p é O ou 1 com um excesso de peróxido de hidrogénio em ácido C^-C^ alcanóico, por exemplo ácida fórmico ou acético, a desde a temperatura ambiente até á sua temperatura de refluxo.

A escolha da combinação adequada do grupo dissociável (Z) e do grupo protecção (Z¹) nos compostos da fórmula (XVI), assim como as adequadas condiçSes para a N-desprotecção de um composto de fórmula (XV) serão bem conhecidas do técnico da arte.

Intermediários da fórmula (XVI) são ambos compostos conhecidos (por exemplo ver F'. Karrer e K. Ehrhardt, Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)) ou são preparados por processos convencionais de acordo com a literatura precedente, por exempla utilizando compostos da fórmula (XI) como materiais de partida.

□s intermediários da fórmula (IX) podem ser preparados por métodos de condensação convencional ou de acilação, por exemplo, (i) por condensação de um composto da fórmula (II), na qual p é

O, 1 ou 2, com um composto da fórmula (XIV) ou ^HO2^C(CH2>k-l

R N (CH,) m

□^(CHp^^X-R² (xvii) sSd como previamente como apropriado, na qual k definidos para um composto m, η, X, R¹ e R^ da fórmula (I);

por condensação de um m, p, e R¹ são como de fórmula (I), com -(CH_,) _,CO,-,H na qual dos para um composto composto da fórmula (VI), na qual k, previamente definidas para um composto r?

um composto (XVIII) da fórmula R-X2 η, X e R são como previamente definida fórmula. (I ) ; ou (iii) por acilação de um composto da fórmula (II) ou (VI), como for apropriado, com um derivada haleto de acilo adequado (de preferência cloreto) de (XIV), (XVII) ou (XVIII), como for 1 α apropriado, na qual k, m, η, ρ, X, R e R são como previamente definidos para um composta da fórmula (I), típicamente na presença de um adequado aceitador ácido tal como a piridina, trietilamina ou carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio, e num adequado solvente orgânico, por exemplo diclorometano.

Nos métodos de condensação (i) e (ii) anteriores, técnicas de acopulamento de peptidos convencionais podem ser empregues, por exemplo utilizando 1,3-diciclohexilcarbodiimida ou 1,1‘-carboniIdiimidazole como agentes activação para o grupo carboxilo.

Os compostos da fórmula (XVII) podem ser ambos preparados por condensação de um composto de fórmula (XII), na qual m, k, e R^ são como previamente definidos para um composto da ^'rmula (I), com um composto da fórmula (XVIII), na qual η, X e

n. são como previamente definidos para um composto da fórmula (I), ou por acilação de um comoosta da fórmula (XII),

IM ou um seu

sal de base ( por exemplo sal de sódio), com um derivado adequado de haleto de acilo de um composto de fórmula (XVIII), utilizando processos semelhantes aos previamente descritos para a preparação de compostos da fórmula (IX), e como ilustrados na seguinte secção de Preparações.

□s materiais de partida da fórmula (XVIII), e os seus correspondentes derivados de haletos de acilo, são ambos compostos conhecidos os quais podem estar também comercialmente disponíveis, ou são preparados por métodos convencionais de acordo com a literatura precedente.

Os intermediários da fórmula (X) são convencionalmente preparados primeiro por condensação ou acilação de um composto da fórmula:

.......... (XIX) na qual p e Hal são como previamente definidos para um composto de fórmula (X), com um composto da fórmula (XIV) ou (XVII), ou um seu derivado adequado de haleto de acilo, como for apropriado, na 1 o qual k, m, η, X, R e R são como previamente definidos para um composto de fórmula (I), por técnicas de condensação convencioanl ou de acilação convencional tais como as previamente descritas para a preparação de compostos da fórmula (IX), para fornecer uma amida intermediária da fórmula:

..........(XX) na qual Hal é halo, de preferencialmente bromo, preferência cloro, p é O, 1 ou 2 e R&

bromo ou iodo e é mais

-X-R respectivamente, na qual k, m, π, X, R¹ e R^Z são como previamente definidas para um composto de fórmula (I), seguidos pela redução de um composto de fórmula (XX) com um agente redução adequado, por exemplo borano, utilizando um método semelhante ao previamente descrito no método (7) para a preparação de compostos da fórmula (I). Preferencialmente p é 0 neste método.

Os materiais de partida da fórmula (XIX) são compostos conhecidos (por exemplo ver Buli. Chem. Soc. Japan, 48, 2323 (1975) ) ou são preparados por técnicas convebcionais de acordo com a literatura precedente.

Em todas as reacções anteriores utilizam-se reagentes condiçSes de reacção convencionais e apropriadas para a sua execussão e os processos para isolamento dos produtos desejados são bem conhecidos dos técnicos da arte de acordo com a literatura precedente e por referência aos Exemplos e Preparações.

Sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis são facilmente preparados miturando quantidades equimolares ou base livre e o ácido desejada juntamente num solvente adequada. 0 sal de adição de ácido precipita geralmente da solução e é recolhido pela filtração, ou é recuperado por evaporação do solvente. □ sal obtido pode ser recristalizado se for desejada uma posterior purificação.

Determinação da actividade espasmolítica in vitro

A actividade dos compostos do inventa pode ser demonstrada de acordo com os seguintes métodos.

A actividade espasmolítica intestinal é determinada utilizando peças isoladas do íleo do porquinho—da—índia in vitro. Os tecidos são equilibrados em solução normal de Krebs a 37'-'C e gaseificada com 95Z de oxigénio e 5% de dióxido de carbono. Uma extremidade do tecido é fixa e a extremidade oposta é ligada a um induz idas transdutor isatónica Washington. As contracçSes são pela estimulação de um campo eléctrico (0,1 Hz, 0,5 msec com voltagem supermaximal) e é determinada a magnitude da resposta. Os tecidos são tratados com intervalos de 15 minutos com um aumenta das concentrações da composto em teste com separação por lavagem entre cada concentração, é determinada a concentração do composto requerido para reduzir a resposta a 507. (Εϋ^). Alternativamente tecidos são contraídos com uma concentração submaximal de acetilcolina, histamina ou bradiquinina utilizando um período de contacta de 3 minutos e é notada a magnitude da resposta. 0 banho é drenado e substituído com uma solução de Krebs fresca e, depois de 20 minutos, o teste é repetido com o composto em teste particular presente na solução de Krebs. é determinada a requerida comcentração do composto para reduzir a resposta em 507. (ED,_, ) . Finalmente, os tecidos podem ser incubados numa solução de Krebs modificada contendo uma concentração 45 mM K e zero 2+

Ca . Os tecidos contraem-se pela adição de 2mM Ca^ e gravada a magnitude da concentração resultante. O banho é drenado e substituído por uma solução Krebs fresca modificada, e 20 minutos depois, o teste é repetido com o composto em teste particular presente na solução Krebs. é determinada a concentração do requerido composto para inibir a resposta em 507. (EDj-,.

A actividade espasmolítica em tecido vascular é mostrada pela capacidade dos compostos para inibir as respostas con— trácteis dos tecidos vasculares in vitro a qual é a consequência do influxo de cálcio causado por concentrações extracelulares elevadas de iões de potássio. 0 teste é realizado por montagem de tiras cortadas em espiral na aorta do rato com uma extremidade fixa e a outra ligada a um transdutor de força. 0 tecido é imerso numa solução de Krebs contendo 2,5 mM Ca²⁺. Cloreto de potássio é adicionado ao banho para dar uma concentração final K⁺ de 45 mM. É notada a mudança na tensão causada pela contracção resultante da tecida, Q banha é drenada e substituída por uma solução de

Krebs fresca e, depois de 45 minutos, o teste é repetido com o composto particular sob teste na solução Krebs. é registada a concentração do composto requerido para reduzir a resposta em 507.

<^ED50>·

Um composto selectivo do intestino que inibe a resposta espasmogénia do íleo do porquinho-da—índia numa concentração mais baixa do que a medida na aorta do rato.

Determinação da actividade espasmolítica in vivo

A actividade espasmolítica in vivo dos compostos do invento é determinada definindo a capacidade do composto em teste para inibir colecistciquinina da mobilidade intestinal estimulada em cães anestesiados em comparação com a velocidade cardíaca, pressão sanguínea, potência cardíaca e resistência periférica total. A actividade oral é determinada em cães normais conscientes instrumentados para registar pequena e qrande mobilidade do intestino.

Para uso terapêutico os compostos da fórmula (I) serão geralmente administrados misturados com um veículo farmacêutico seleccionado tendo em vista a via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. Por exempla , podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo tais excipientes como o amida ou lactose, ou em cápsulas ou ovulos quer sós ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizant.es ou corantes. Os referidos compostos podem ser injectáveis parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutSineamente. Para administração parenteral, são melhor utilizados sob a forma de solução aquosa esteril a qual pode conter outras substâncias, por λ

-37exemplo, suficientes sais ou glucose para tornar a solução isotónica com sangue.

Para admiistração ao homem para tratamento curativo ou profilático das perturbações motoras do intestino, as dosagens orais dos compostos sãD geralmente numa gama de desde 1 até 1ΘΘΘ mg.

Deste modo, o invento mais adiante fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um diluente farmaceuticamente aceitável ou um veículo .

Mais adiante o invento fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como medicamento.

invento tanbém fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento das perturbações motoras, particularmente as do intestina tais como o síndroma do intestino irritado.

Mais adiante o invento fornece um método de tratamento de um animal (incluindo o ser humano) para curar ou evitar perturbações motoras, particularmento do intestino tal como o síndroma do intestino irritado, o qual compreende o tratamento do referido animal com uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I), ou com, como apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composição.

□ invento também inclui qualquer dos novos intermediários aqui revelados, tal como os da fórmula (VI), (IX) e (X).

Os seguintes Exemplas ilustram a preparação das compos tos do invento:

EXEMPLO 1 <S)-5,1l-dihidro-5-Cl-(4—metoxifeneti 1)-2-pirrolidiniImeti11-dib enzaí b,elC1,43 tiazepina

H

Hidreto de potássio (357. dispersão em óleo, 229 mg) foi adicionado a uma solução de 5,11-dihidrodibenzoEb,e3Ε1,43tiazepina (ver U3-3,188,322 [Chem. Abs., 65. 8384h (19653 e I. Ueda e

S. Umio, Buli. Chem. Soc. Japan, 48(8), 2323 (1975)) (425 mg) em

DME (1,2-dimetoxietano) (2© ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com uma solução de <R)-3-cloro-1-(4-metoxifeneti1)piperidina (ver Preparação 1) (5©7 mg) em DME (5 ml) e aquecido sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até á temperatura ambiente, temperada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica, realizando uma eluição gradiente usando inicialmente diclorometano como eluente e mudando para diclorometano/amoníaco metanólico saturado (98:2). As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (10© mg, 127.), E«3^ -6©,9*(c J7O ©,57 em etanol).

H—RMN <30© MHz, CDCl..) <5'-6,8—7,4 (m, 12H) , 4,65 (broad, ÍH) ,

4,15 (dd, 2H, J = 8HZ e 2Hz), 3,82 e 2Hz), 3,82 (s, 3H), 3,12 (m, 2H>, 3,0 (m, ÍH), 2,78 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (q, ÍH, J = SHz), 1,7-2,© (m, 4H) ppm.

Aná 1 ise 7.

encontrado:

C, 75,0; H, 6,9; N, 6,©;

C^yH-^N^CS requer:

C, 75,3;

H, 7,©; N, 6,5.

-40—

EXEMPLOS 2 a 4

Os seguintes Exemplos da tabela da fórmula geral

foram obtidos como óleos incolores por métodos similares descrito para d Exemplo 1 utilizando 5,11-dihidrobenzoCb,e3C1 -tiazepina e o apropriado composto de cloro como materiais partida.

ao

43de >

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-42EXEMPLO 5 (5)-5,11-dihidro-5-C2-(1-E 4—metoxifenetiI3-2-pirrolidin i 1 )-et i 13— dibenzoCb.elCl,43tiazepina

Hidreto de potássio (357. de dispersão em óleo, 110 mg) foi adicionado a uma solução de 5,11-dihidrodibenzoCb,eiC1,4J~ tiazepina (ver exemplo 1) (579 mg) em DME (8 ml) e a mistura foi

-43agitada à temperetura ambiente durante 30 minutas, tratada com uma solução (S)-2- (2-c loroeti 1 )-l - (4-metoxif ene ti 1 ) pirrol idina (4Θ0 mg) (preparada do correspondente sal hidrocloreto preparada na F'reparação 4 pela agitação de uma solução do sal em diclorometano com um ligeiro excesso de solução de carbonato de sódio a 107. aquosa, separando as camadas, secando a camada orgânica sobre sulfato de sódio, e evaporando sob pressão reduzida para fornecer a base livre desejada) em DME (4 ml) e aquecida sob refluxo durante duas horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura / ambiente, temperada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica, realizando-se a eluição gradiente utilizando inicialmente diclorometano/hexano (3:1) como eluente, mudando para diclorometano/metanol (97:3). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (460 mg, 587.).

Análise 7,:

encontrado: C, 75,3; H, 7,3; N, 6,3;

^C28^H32^N2^{0S reqLler} : C, 75,6; H, 7,2; N, 6,3.

-44EXEMPLO 6 (S)-5,11—dihidro-5-Εl-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil)Ιό i benzo C b .el C 1 ,41t.iazepina

-45—

Uma mistura de (S)-5,1l-dihidra-5-(2~pirrolidiniImeti1)~ dibenzoCb,elt1,43tiazepina (ver Preparações 13 e 14) (2,8 g) , brometo de 4-metoxifenetilo (2,6 g), carbonata de sódio (l,30g) e iodeto de sódio (50 mg) em acetonitrilo (75 ml) foi aquecido sob refluxo durante 16 horas, evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfata de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica, executando uma eiuição gradiente utilizando inicialmente diclorometano como eluente e mudando diclrometano/amoníaco metanólico saturado (98:2). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (2,5g, 627.).

¹H-RMN (3Θ0 MHz, CDC1,.) S = 6,8-7,4 (m, 12H), 4,65 (broad, ÍH>, 4,15 (dd, 2H, J = 8Hz e 2Hz), 3,82 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 2,25(q, 1H, J = 8Hz), 1,7-2,0 (m, 4H) ppm.

EXEMPLOS 7 A 19 )

(Ch₂)_n-_X-_R2 foram preparadas como óleos par métodos semelhantes ao descrita para o Exemplo ó pela reacção de (S)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidinilmeti1)-dibenzoCb,e3C1,43tiazepina (ver Preparações 13 e 14) com um ligeiro excesso do agente alquilação apropriado R^-X-(CH_O) -Y na presença de carbonato de sódio e iodeto de sódio utilizando acetonitrilo como solvente.

-47'(C c

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o <ra ra o u ra -η +j +j O CL ο; Ό σ\ ιηοο

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Rotação óptica [<=< ] 589	1
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1 c z~x _OI Õ S—Z 1 X 1 CN cd	1 OI X O OI X X)
Exemplo N°	19

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X	X
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ζ-Χ	ζ-χ
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preparação de brometo de 3.4-metilenodioxifeneti1. ver EP-A-O35O3O9(0

X (0

X cn

EXEMPLO 20

Maleato de (S) -5,1 l-dihidro-5-ί 1- ( 4-snetcx ifeneti 1 ) -2-pirrol idini1roeti1l-dibenzoC b,elCl,41tiazepina (1;1)

Uma mistura de (2S)-(N-C2-(2-bromofenilmeti1 tio)feni13) -aminometi1-1-(4-metoxifeneti1)pirrolidina (ver Preparação 22) (1580 g), carbonato de potássio (854 g> e cobre em pó (97,0 çj) em piridina (7,9L) foi aquecida sob refluxo durante 5 dias, arrefecida, filtrada e deitada dentro de uma mistura de ácido clorídrico concentrado (10 L), gelo (15 kg) e diclDrometano(2,5 L>. As camadas foram separadas e a camada aquosa acídica foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de hidroxido de sódio aquosa 2M seguida de água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo (1255 g) foi dissolvido em acetato de etilo (2,5 L) e a solução ídí tartada com uma solução de ácidD maleico (339 g) em acetato de etilo (8,5 L). □ precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco para dar o composto em título (921 g, 547.) como um sólido incolor, p.f. 152,5'^:'C, Ca 3 ^„„-47,6 (c = 1,0 em dicloro□ tí r metano).

Análise 7

Encontrado : c, 68,2; H, 6,2; S, 5,8;

^C27^H30^N2^OS-C4^H4°4 ^req*-ier: C, 68,1; H, 6,3; N, 5,1; S, 5,9.

EXEMPLO 21

Maleato de 5,11-dihidro-5-Ε1-(4-metoxifeneti1)-2-pirrolidiniImetilIdiben zoE b,e3El,41tiazepina (1;1)

durante 5 minutos a uma solução agitada de 5,1l~dihidro~5~E1-(4~ - ( metox.if eni laceti 1 ) -2-pirrol idini1carboni1 IdibenzoE b , el Ε 1 ,41tiazepina (ver Preparação 25) (22,9 g) e borohidreto de sódio (4,22 g) em tetrahidrofurano (120 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, aquecida sob refluxo durante duas horas, arrefecida, temperada cuidadosamente com água e evaporada sob pressão reduzida para um volume reduzido para remover o tetrahidrofurano.

resíduo foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 4M (50 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante duas horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e extraída com diclorometano. Ds extratos orgânicos foram secos sobre sulfata de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo (17,6 g) foi dissolvido em acetato de etilo (40 ml) e a solução foi aquecida até 50°C, tratada com uma solução de ácido maleico (4,74 g) em acetato de etilo (100ml) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 0 precipitada resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco para dar o composto desejado como um sólido incolor (19,4 g, 717.) , p.f. 174*C.

Análise 7.:

encontrado:

C, 67,9; H, 6,2: N, 5,0:

requer: C, 68,1; H, 6,3;

N, 5,1.

-561

EXEMPLO 22

5a1icilato de ¢5)-5,1j-dihidro-5-£ 1- (4-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmeti11-dibenzoCb,elCl,41tiazepina (1:1)

Uma solução ds ácido salicílico (SCO mg) em éter (5 ml) foi adicionada a uma solução de (S)-5, 1 l-dihidro-5-C l-(4-metox.i~ feneti 1)-2-pirrolidinilmeti1Idibenzolb,el£1,41tiazepina (ver

Exemplos 1 e 6) (2,50 g) em éter (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido, seco e recristalizado a. partir de acetato de isopropilo para dar d composto em título como cristais incolores, (2,35 g, 71%), p.f. 159-I51»C, [a]²⁵eo_-40,à^ (c = 0,695 em

JO7 etanol).

Análise 7.:

encontrado

C, 71,3; H, 6,4; N, 4,9;

^C27^H30^N^^OS'^C7^H6°7 ^red’-^ter: C, 71,8; H, 6,4; N, 4,9

-57EXEMPLO 23

Maleato de (5 )-5,1 l-dihidro-5-ί 1-(4-meto;<if eneti 1)-2-pirrol idini1metilIdibenzoCb.elíl,41tiazepina (1:1?

Uma solução de ácido maleico <4,7 g) em acetato de etilo (20Θ ml) foi adicionada a uma solução de (S)-5,11-dihidro-5-C1-(4-metoxifeneti 1)-2-pirrolidinilmeti1IdibenzoL b,el C1,43tiazepina (ver Exemplos 1 e 6) (17,3 g) em acetato de etilo (100 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitada resultante foi recolhido, seco e recristalizado de acetato de etilo/metanol para dar o composto em título cr como cristais incolores, (14,0 g), p.f. 153-154'^:'C, [al^-,,-39,7*

JO7 (c = 0,755 em etanol).

ftnálise 7.:

encontrado: C, 68,1; H, 6,2; N, 5,0;

^C27^H30^N2°^S‘^C4^H4°4 ^recl^uer:

C, 68,1; H, 6,3; N, 5,1.

-58EXEMPLQ 24

Metanossulfonato de (S)-5,ll-dihidro—5-Cl-(4-metoxifenetil)-2-pirrolidinilmetil3-dibenzoCb,elC 1,43tiazepina (1:1)

Acido metanossulfónico (39 mg) foi adicionado a uma solução de (S)-5,1l-dihidro-5-C1-(4-metoxifeneti 1)-2-pirrolidinilmetil1-dibenzoCb,eC1C1,41tiazepina (ver Exemplos 1 e 6 ) (175 mq) em diclorometano (5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura evaporada sob pressão reduzida. 0 partir de acetato de etilo/éter composto em ambiente durante ló horas e resíduo foi cristalizado a d.i isopropí 1 ico para dar o incolores, (150 mg, 317,), p.f. 118-122°C, Cal' em etanol).

título como cristais

589

-36,9 ^o (c = 0,59

Ané.l ise7:

encontrado:

C, 64,2; H, 6,6; N,5,l;

CT-^l-Lr^N^QS.CH^O_,S requer:

C, 63,8; Η, 6,5; N, 5,3

EXEMPLO 25 (R) mandelato de (S)-5,1 l-dihidro-5-C 1-(4-metoxifeneti 1 )-2-pirrolidinilmetil3-dibenzoC b.elC1.41tiazesina (1:1)

Uma solução de ácido (R)-mandélico (88 mg) e (S)-5,ll-dihidro-5-C1-(4-metoxifeneti 1)-2-pirrolidinilmetilIdibemzoC b,e ΙΕ 1,41-tiazepina (ver Exemplos 1 e 6) (250 mg) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter e o sólido resultante recolhido, acetato de etilo/hexano para cristais incolores, (250 mg, -70,4°(c = 0,575 em etanol).

Análise 7 encontrado:

^27^.0^0^-CgHgCU: C, seco e recristalizado a partir de dar o composto em título como

837.), p.f. 151-153*C, Cal²⁵^_oowO7

C-, 72,1-, H.,0,7; N, 4,7;

72,1; Η, ό,ό; N, 4,8.

-60EXEMF-LQ 26

Hidrocloreto de (S)-5,1l-dihidro-5-Ε1- (4-metoxifeneti 1)-2-pirrolidini1 meti 1J-dibenzoCb,elCl,4]tiazeoina (1:1)

Uma solução de cloreto de hidrogénio stérica saturada em excesso foi adicionada a uma solução de (S)-5,1l-dihidro-5-Ε1-(4-metoxifeneti 1)-2-pirrolidinilmetilJdibenzoC b,e][l,43 tiazepina (ver Exemplos 1 e 6) (1,30 g) em éter (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado várias vezes com éter, seco e recristalizado a partir de acetato de etilo para dar o composto em título como cristais incolores, (602 mg, 43%), p.f. 189-190*0, 'jer

C'al'^Jc__ac,-30,7^o(c = 0,57 em etanol).

Análise 7.

encontrado: 0, 89,3; H, 8,7; N, 8,0;

C^-yH-^M-jOS. HCL requer

C, 89,4; H, 6,7; N, 6,0.

-61EXEMFLQ 27 ¢5)-5,1 l-dihidro-5-C l-(2-C2-piridilZ)etil )-2-pi rrol idinilfnet.il 3-dibenzoC b, e 1 C 1,41tiazepina

Uma mistura de 2-vinilpiridina (25C mg) e (S)-5,ll-dihidro-5-( 2-pirrol id ini 1 meti 1 )dibenzof. b,eltl,43tiazepina (ver Preparações 13 e 14) (166 mg) foi aquecida a 120-C durante 2 horas, arrefecida até á temperatura ambiente e purificada por cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etilo/metanol (10:1) como eluente. As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como uma goma castanha descarado, (131 mg, 587.).

62¹H-RMN (300 MHz, J = 8 e 2 Hz) , 4,50-4,70 (broad (m, 12Ή) ppm.

CDCl^) 5 = 8,57 (d, 1H, J 6,90-7,40 (m, 10H), (dt, s, 1H), 4,04 (dd, 2H, J = BHz),

1H,

7,61 (dt, 1H, = 8 e 2 Hz ) , Hz) e 1,6-3,3

EXEMPLO 28

10-óxido de (2S)-5,1l-dihidro-5—C1-(4—metoxlfeneti1)—2-pirrolidinilmetil3-dibenzoC b, e3 C 1,43tiazepina

Uma mistura de 10—óxido de (2S)-5,11-dihidro—5-(2-pirrol idirti lmeti 1 ) -dibenzoC b, e3 C 1,43 tiazepina (ver Preparação 19) (ISO mg), brometo de 4-metoxifeneti1 o (140 mg) e carbonato de sódio (70 mg) em acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por eromatografia em gel de silica (5 g), executando uma eluição gradiente utilizando inicialmente diclorometano como eluente e mudando para diclorometano/metanol

-64(99:2). As fracções apropriadas foram combinadas e avaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (50 mg, 19X).

Análise */„ encontrado: C, 70,7; H, 6,7; N, 6,0;

H_r,0 requer: C, 70,5; H, 6,6; N, 6,1.

Λ

-65EXEMFLQ 2?

O-óxido de (2S)-5,1 l-dihidro-5-C1-(4-hidroxifeneti 1)-2-pirrol idini Imeti 1 ]-dibenzoíb,el Cl ,43tiazepina

Este composto foi obtido por um métodD semelhante ao descrito no Exemplo 28 utilizando brometo 4-hidroxif eneti lo» em vez de brometo 4-hidroxifenetilo como um material de partida. 0 composto em título foi obtido como um óleo incolor, (50 mg, 26'Z).

ftnélise encontrado: C, 72,3; Η,ό,ό; N, 6,2;

^C26^H28^N2°2^{S reí}!^uer: C, 72,2; H, 6,5; N, 6,5.

-66EXEMPLO 50

10,10-dióxido de (8)-5,1 l-dihidro-5-C l-(4-metoxifenetil )-2-pirrolidinilmetill-dibenzoíb,elCl,41tiazepina

Este composto foi obtido por um método semelhante ao descrito no Exemplo 28 utilizando 10,10-dióxido de (S)~5,ll~dihidro-5-(2-pirrolidiniImeti1)-dibenzoCb,elC1,41tiazepina-10,10-dióxido (ver Preparação 20) em vez de 10-óxido de (2S)-5,1l-di~ hidro~5-(2~pirrolidinilmetil)dibenzoCb,elC1,41tiazepina como material de partida. O composto em título foi obtido como um óleo incolor, (80 mg, 23%).

Análise:

Ε-,γΗ-,ρ,Νς,Οτδ requer:

C, 70,1; H, 6,5; N, 6,1.

encontrado

C , 68, 9; H, 6 ,!

N,

-67EXEMPLQ 51

1010-dióxido de (S)-5,1 l-dihidro-5-Ε 1- (4-hidroxifenetiI)-5-pi γγο 1idiniImeti13-diben zoC b,e3Cl,43tiazepina

Este composto foi obtido pela reacção de 10,10-dióxido de (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pirrolidiniImeti1)dibenzoC b, e3 C1,43tiazepina (ver Preparação 20) e brometo de 4-hidroxifenetilo por um método semelhante ao descrito no Exemplo 2S. 0 composto em título foi obtido como um óleo incolor, (60 mq, 297).

finálise:

encontrado: C, 69,5; H, 6,3; N, 6,1;

C, 69,6; H, 6,3; N, 6,2;

C^H^gN.-jCL.S requer:

As Preparações seguintes ilustram a preparação dos materiais de partida utilizados nos Exemplos anteriores:

PREPARAÇÃO 1 (R) -5-cloro-1- (4-inetDxif eneti 1 ? piperidina

OCH

Uma mistura de cloreto de metanossulfonilo (1,3 ml), trietilamina (1,7 g) e (S)-2-hidroximeti1-1-(4-metoxifeneti1)pirrolidina (ver Preparação 6) (4,© g) em diclorometano (3© ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, diluida com diclorometano, lavada com solução de carbonato de sódio aquoso a

107., seca sobre sulfato se sódio e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo castanho descorado, (4,© g), o qual foi caracterizado por RMN e utilizado directamente no Exemplo 1 sem purificação adicional.

1_HRMN (30© MHz, CDCly.) 8 = 7,17 (d, 2H, J = 8Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8Hz), 4,©1—4,13 (m, ÍH), 3,82 (s, 3H>, 3,18 (d, ÍH, J = 14Hz), 2,58-2,84 (m, 5H), 2,32 (t, ÍH, J = 14Hz) e 1,6-2,3 (m, 4H) ppm.

-69PREPARAçgQ 2 (S) -3-cloro-l-(4~metoxifeneti1 ) pi peridina

Este composto foi obtido por um método semelhante ao descrito na Preparação 1 utilizando (R)-2-hidroxifnetil-l-(4-metoxifeneti1)pirrolidina (ver Preparação 7) em vez de (S)-2-h.idrox;i.metil-l-(4-metoxifenetil ) pirrolidina como material de partida. 0 composto em título foi obtido como um óleo castanho descorado, (660 mg), o qual foi caracterizado por RMN e utilizado directamente no Exemplo 2 sem purificação adicional.

ÍHzRMN (300 MHz, CDC1-.) é = 7,17 (d, 2H, J = 8Hz ) , 6,84 (d, 2H, J _> * ' ' ' ’ •~8Hz), 4,01-4,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (d, ÍH, J = 14Hz),

2,58—2,84 (m, 5H), 2,32 (t, ÍH, J = 14Hz) e 1,6-2,3 (m, 4H) ppm.

—70—

PREPARACÃO 3 (R)-5-clora-l-(4-metQXifenetil)perhidraazepina

Este composto foi obtido por um método semelhante ao descrito na Preparação 1 utilizando (S)-2-hidroximetil-l-(4-metoxifeneti1)piperidina (ver Preparação 8) em vez de (S)-2-hidroximetil-l-(4-metoxifenetilIpirrolidina como material de partida. 0 composta em título fai obtido coma um óleo castanha descarado, (2,6 g), a qual fai caracterizada pelo RMN e utilizado directamente no Exempla 3 sem purificação adicional.

¹H-RMN (300 MHz, CDCl^) S = 7,14 (d, 2H, J = 8Hz), 6,83 (d, 2H, J = SHz), 3,82 (s, 3H), 2,4-3,7 (m, 9H> e 1,6-1,8 (m, óH) ppm.

-71PREPARACgQ 4

Hidrocloreto de (S)-2-(2-cloroeti1)-l-(4-metoxifeneti1)pirrolidina

Cloreto de tionilo (2 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de ( 3) -2- (2-hidroxieti 1 )-1 - ( 4-meto:·: if enetil ) pirrol idina. (ver Preparação 9) (3,0 g) em diclorometano (30 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e evaporada sob pressão reduzida para, dar o composto em titulo como um óleo castanho (4,15 g), α qual foi caracterizado por RMN e utilizado directamente no Exemplo 5 sem purificação adicional.

*HRMN (300 MHz, CDCl^) 5 -·= 7,19 (d, 2H, J = 8Hz , 6,90 (d, 2H, J = 8Hz), 3,80-4,02 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,34-3,62 (m, 4H),

2,83-3,16 (m, 3H), 2,44-2,76 (m, 2H), 2,23-2,40 (m, 2H5 e 1,98-2,16 (m, 2H) ppm.

PREPARAÇÃO 5 (R) -5-cloro-l-( 4-metoxif ene ti 1 )-5-meti1 pi geri d ina

Cloreto de tionilo (258 mg) foi adicionado lentamente a uma solução de (S>-2-hidroximetil-l-(4-metoxifeneti1)-2-meti1pir— rolidina (ver Preparação IO) (349 mg) em dic1orometano (15 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com uma solução de carbonato de sódio aquoso a 107., seca sobre sulfatD de sódio e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em título como uma goma castanha, (130 mg), a qual foi caracterizada por RMN e utilizada directamente no Exemplo 4 sem purificação adicional.

^XH-RMN (300 MHz, CDCl^) « = 7,19 (d, 2H, J = BHz), 6,82 (d, 2H, 0 j» · * ....

= 8Hz), 3,80 (s, 3H), 2,2-3,1 (m, 8H>, 1,62 (s, 3H) e 1,4-2,1 (m, 4H) ppm.

-73PREPARAcSQ 6 (S)-2—hidroximeti1-1-(4-metoxi feneti 1)pi rrolidina

Uma mistura de (S)-2-pirrolidinometanol (3,0 g), brometo de 4—metoxifeneti lo (7,0 g), carbonato de sódio (3,5 g) e iodeto de sódio (100 mg) em acetonitrilo <40 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e evaporada sob pressão reduzida. D resídua fai dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica lavada com água e extraída com ácido de clorídrico 2M. 0 extrato acídica foi lavada com acetato de etilo, basificado com carbonato de sódio sólido e extraido com acetato de etilo. 0 extrato orgânico foi seca sabre sulfata de sódia e evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (4,0g, 577.).

Ih-RMN (300 MHz, CDC1-.) S = 7,16 (d, 2H, J = BHz), 6,83 (d, 2H, 8Hz>, 3,81 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H, 3 = 8 e 2Hz), 3,26-3,40 (m, 2H), 2,3-3,1 (m, 7H) e 1,6-2,0 (m, 4H) ppm.

-74F'REF'APAC%0 7 (Fl) -2-hidroximeti 1-1-( 4-meto:-;if enatil ) pirrol idina

Este composto foi obtido por um método semelhante ao descrito na Preparação 6 utilizando (R)-2-pirrolidinometanol em vez de (S)-2-pirrolidinometanol como material de partida. 0 composto em título foi obtido como um óleo castanho descorado, (1,8 g, 777.) , C a 3 ⁺ 68,9^ (c ~ 1,5 em metanol).

Análise */.;

encontrado: C, 70,9; H, 9,0; N, 5,9 ^C14^H21^N02'^{1/4 H}2° ^c> 70,1; H, 8,8; N, 5,8.

—75—

PREPARAçKQ 8 (S) -2-hidroximeti1-1-(4-metoxifeneti1) piperidina

Este composta foi obtido por um método semelhante ao descrito na Preparação 6 utilizando (S>-2-piperidinometanol (preparado por resolução do 2-piperidinometanol racémico como descrito Japan Kokai 73 19,597 - ver Chem. Abs., 78, 148000f (1973)) em vez de (S)-2-pirrolidinometanol como material de partida. 0 composto em título foi obtido como um óleo incolor, (4,8 g, 647), Ca3^-39,3° (c = 1,025 em etanol).

b±zRMN (300 MHz, CDCl^.) S = 7,16 (d, 2H, J = 8Hz) , 6,83 (d, 2H, j ’ · · · = 8Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 ( dd, ÍH, J = 9 e 3Hz), 3,63 (dd, ÍH, J = 9 e 2Hz ) , 2,3-3,1 (m, 9H) e 1,3-1,8 (m, 4H) ppm.

-76PREPARACgQ 9 ( 5)-2- (2-hidroxieti 1 )-1-( 4-fnetoxif eneti l)pirrolidina (S),

HOCH CH^

Este composto foi obtido por um método semelhante ao descrito na Preparação 6 utilizando (S)-2-(2-hidroxieti1)pirrolidina (ver Preparação 11) em vez de (S)-2-pirrolidinometanol como material de partida. 0 composto em título foi obtido como um óleo incolor, (4,7 g, 68%), [cú“ --80,4° (c = l,0 em metanol).

aJCJV

Análise t

encontrado:

70,7; H, 9,3; N, 5,5;

^15^1 rNO^.1/4 H^O requer:

C, 71,0; H, 9,3; N, 5,5,

-77PREPARACgQ ΙΟ (S) -2-hidroximeti 1-1- (4-metoxif ene ti 1)-2-meti1pirro1 idina

(S)-l-(4-metoxifenetil )2-meti1 prolina (ver Preparação 12) (895 mg) foi adicionado por porções a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (380 mg) em tetrahidrofurano (60 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 22 horas. A reacção foi temperada pela cautelosa adição, gota a gota, sequencial de água (0,4 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso 5M (0,4 ml) e água (1,2 ml), e depois a mistura resultante foi filtrada. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado a pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (390 mg, 46%).

^-RMN (300 MHz, CDC1₃> δ = 7,16 (d, 2H, J = 8Hz), 6,84 (d, 2H, ΰ = BHz), 3,81 (s, 3H), 3,37 (dt, ÍH, J = 2 e 8Hz), 3,21 (q, 2H, 3 = 7Hz), 2,4-3,1 (m, 5H), 1,98-2,11 (m, ÍH), 1,66-1,86 (m,

1,42.1,58 (m, ÍH) e 0,84 (s, 3H) ppm.

2H)

-78PREPftRftÇgQ 11 (S)-2-(2-hidroxietil)pirrQlidina

LiAlH₄, THF

ch₂ch₂oh • Vs)

g) (preparada Org. Chern., 43, pelo

4438 (S)-2-pirrolidinoacético bromídrico (7,23 método de R. Busson e H. Vanderhaeghe, J.

(1978)) em tetrahidrofurano (24© ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente pela cautelosa adição, gota a gota, sequencial de água (3 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa 2M (3 ml) e água (2 ml), tratada com sulfato de sódio (1© g) e filtrada. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (3,2 g, 817.) r.ot3^J-25,1° (c = 1,© em metanol).

589

H—RMN (30© MHz) 8 = 3,78 (dt, 2H, J = 7 e 3Hz), 3,68 (largo s, 2H), 3,37-3,47 <m, 1H), 2,89 (t, 2H, J = 7Hz> e 1,4-2,2 (m, ÓH) ppm.

-79PREPARACÃO 12 (S) — 1—(4-metox if ene ti 1 )-2-metiI prol ina

CH,

Uma mistura de (S)-2-meti1 prolina (1,47 g) (preparada pelo método de D. Seeba.ch et al . , JACS, 105, 5390 (1983), brometo de 4—hidroxifenetilo (l,72g) e carbonata de sódio (2,12 g) em etanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas, ajustada para pH 3 com ácido clorídrico 2M, tratada com ácido acético glacial para pH7, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturada com etanol, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em titulo como uma goma castanha, (1,55 g), a qual foi utilizada directamente na Preparação IO sem purificação adicional.

Hidreto de sódio bis-(2-metoxietoxi)alumínio (Red-Alniarca registada) (20,8 ml de uma solução 3,4F1 em tolueno) foi adicionada a uma solução de (S)-5,1l-dihidro-5-(l-E4-metilfenilsulfoni13-2-pirrolidini1metil)dibenzoCb,e3El,43tiazepina (ver Preparações 15 e ló) (8,0 g) em tolueno (50 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 27 horas, foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, temperada pela adição de solução de hidróxido de sódio aquoso a 2,5M, diluida com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinadas foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secos sobre

-81 — sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica, realizando uma eluição gradiente inicialmente utilizando diclorometano corno eluente e mudando para dic1orometano/amoníaco metanólico saturado (90:10). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (2,9 g, 55*Z) , ^_πΓ-, -4,9° (c = 1,065 em etanol).

589

H-RMN (300 MHz, CDC1^> S = 7,0-7,4 (m, 7H), ó,84 (t, 1H, J = 8Hz), 4,1-4,7 (largo s, 2H>, 3,96 (dd, 1H, J = 10 e 5Hz ) , 3,0-3,5 (m, 3H) e 1,6-2,1 (m, 4H) ppm.

PREPARAÇgQ 14 (5)-5,ll-dihidro-5-(2-pirrolidinilmetil)dibenzolb, e3 Ε 1,43tiazepina

Sódio (55 mg) foi adicionado a uma solução de naftaleno (340 mg) em DME (6 ml) e a mistura foi agitada à temperatura anbiente durante uma hora, tratada com uma solução de (S)-5,ll-dihidro-5-(l-E4-meti1feni1sulfoni13-2-pirrolidinilmeti1)dibenzoCb,e3C1,43tiazepina (ver Preparações 15 e 16) (200 mg) em DME (4 ml), foi agitada e arrefecida com gelo durante uma hora, temperada com água e extraida com acetato de etilo. 0 extrato orgânico foi desenvolvido e purificado como descrito na Preparação 13 para dar o composto em título como um óleo incolor, (16 mg, 12%).

^--PMN (300 MHz, CDCl..) S = 7,0-7,4 (m, 7H) , 6,84 (t, ÍH, J = 8Hz), 4,1-4,7 (largo s, 2H), 3,96 (dd, ÍH, J = 10 e 4Hz), 3,66 (dd, ÍH, J = 10 e 5 Hz), 3,0-3,5 (m, 3H> e 1,6-2,1 (m, 4H> ppm.

F'REF'ARAçBfi 1 (S ) -5,1 l-dihidro-5- ( l-E4-meti1 feniI sulfoni 11-2-pirrol idinilmetil)dibenzoCb,elCl,41tiazepina

Diisopropilamida de lítio (4,3 ml de uma solução 1,5M em haxano) foi adicionada a uma solução de 5,11-dihidrodibenzoCta,elEl,41tiazepina (ver Exemplo 1 para informações) (1,0 g) em

-84DME (25 ml) e a mistura fai agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratada com (S)-l-(4-metilfenilsulfonil)-2-(4-meti1fenilsulfoniloximeti1)pirrolidina (3,9 g) (preparada pelo método de P. Ka.rrer e K. Ehrhardt, Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (195155, aquecida sob refluxo durante 2,5 horas, deixada arrefecer até à temperetura ambiente, temperada com ácido clorídrico 2M e extraída com acetato de etilo. 0 extrato orgânica foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. 0 resídua foi purificada por cromatografia em gel de silica, executando uma eluição gradiente utilizando inicialmente hexano como eluente e mudando para hexano/acetato de etilo (90:10). As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um sólido incolor, (0,93 g, 447.), p.f. 88-90*C, -115*(c = 0,62 em etanol).

*H-RMN (300 MHz, CDCl^JÓ = 6,9-7,6 (m, 12H), 4,6 (dd, 2H, J = 8Hz>, 4,2-4,4 (largo, ÍH), 3,5 (m, 2H>, 3,0-3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, ÍH), 1,8 (m, ÍH), 1,6 (m, 2H) ppm.

Análise 7.:

encontrado

C, 66,9; H, 6,2; N, 5,9;

requer jZU Ζ.Ο X x_ Z.

C, 66,6; H, 5,8; N, 6,2.

-85PREPARAÇÃQ 16 (S) -5,1 l-dihidro-5- (l-C4-metilfenil5Ulfon.il 3-2-pirrolidinilmetiI)dibenzoE h,el C 1,4'J tiazepina

Hidreto de sódio <80% de dispersão em óleo, 40 mg) foi adicionado a uma solução de 5,11-dihidrodibenzoCb,elC1,41tiazepina. íver Exemplo 1 para informações) (213 mg) em dimeti1formamida (1Θ ml) e a mistura foi aquecida a 60*C durante 45 minutos, tratada com uma solução de (S>-l-(4-metilfenilsulfonil)~2-(4-metilfenilsulfoniloximetilIpirrolidina (ver Preparação 15 para informações) (440 mg) em dimetilformamida (5 ml), aquecida a 60*C durante 7 horas e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre o acetato de etilo e água e a camada orqânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, executando uma eluição gradiente utilizando inicialmente hexano como eluente e mudando para hexano/acetato de etilo (60:40). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo incolor, (50 mg, 247.).

^XH-RMN (300 MHz, CDC1_) S = 6,9-7,6 (m,12H>, 4,6 (dd, 2H, J = SHz .3 . . , . . . .

e 2Hz), 4,2-4,4 (largo, IH), 3,5 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, IH), 1,8 (m, IH), 1,6 (m, 2H) ppm.

-87PREPARAçgQ 17

5-(2-bromoeti1)indano

Tribrometo de fósforo (3,5 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida com gelo de 5-(2-hidroxieti1)indano (14,0 g) (preparado como descrito em FR-2,139,628 (14,0 q) em tetracloreto de carbono (100 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, temperada com água gelada, e dividida entre diclorometano e solução de carbonata de sódio aquosa a 107. .A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica utilizando diclorometano como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em título como um óleo amarelo desccorado, (10,5 g, 547).

¹H-RMM (300 MHz, CDCl^) S = 7,20 (dd, 1H, J = 8 e 1,5Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,5Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8Hz), 3,58 (t, 2H, J = 7Hz), 3,17 (t, 2H, J = 7Hz), 2,80-3,02 (m, 4H> e 2,02-2,18 (m, 2H> ppm.

-88PREPARAÇgQ 18

4-(2-[metanossulfoni loxi Deti1)pirimidina

CH SO₂C1, n(c₂h₅)₃, ch₂ci₂

--->

CH₂CH₂OH ch₂ch₂oso₂ch₃

Uma solução de cloreto de metanossulfonilo (137 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado a uma solução de 4-(2-hidroxietil )pirimidina (124 mg) (preparada por um método de C.G. Overberger e I.C. Kogcn, JACS, 76, 1879 (1954)) e trietilamina (121 mg) em diclorometano (10 mg), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em título em bruto como um óleo amarelo descarado o qual foi utilizado directamente no Exemplo 10 sem purificação adicional.

-39PREPARAçgQ 1?

1O-óxido de (23)-5,1 l-dihidrg-5-(2-pirrolidinilmetil)dibenzoE b, elC 1,4 3tiazepina

Uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (105 mg) em clorofórmio (5 ml) foi adicionada a uma solução de hidrocloreto de (3)-5,1l-dihidrD-5-( 2-pirro1idiniImeti1 dibenzoE b, el E 1,41tiazepina (ver Preparação 2í) (200 mg) em clorofórmio (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, lavada com solução de carbonato de sódio aquoso a 10'Z, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em título como uma goma incolor, (180 mg, 96‘Z) .

^H-RMN (300 MHz, CDCl^) « = 7,78 (dd, ÍH, J = 8 e 2Hz), 7,0-7,6 · · ...

(m, 7H), 4,30-4,62 (m, 2H), 3,63-3,80 (m, 2H), 3,24 (sextet, 1H, J ⁼ 7Hz), 2,31-3,02 (m, 2H) e 1,4-2,0 (m, 5H) ppm.

-<?0PREPARACSQ 20

ΙΟ,10-dióxido de (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pirrolidinilmetil)dibenzoCb,e3Cl,41tiazeqina

Peróxido de hidrogénio (solução a 307. em peso em água , 0,8 ml) foi adicionada a uma solução quente (85°C) de hidrocloreto de (S)-5,1l-dihidro-5-(2-pirrolidinilmetil)dibenzoCb,elC 1,41tiazepina (ver Preparação 21) (660 mg) em ácido fórmico (5 ml) e a mistura foi aquecida a 90-95 °C· durante 2 horas, deitada em água, basificada com hidróxido de sódio sólido para pH 10 e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfata de sódio e evaporados sob pressão reduzida para dar o composto em título como um sólido castanho descarado, (540 mg, 917), o qual foi utilizado directamente nos Exemplos 30 e 31.

PREPARACZSG 21

Hidroc1oreto dg (S)—d,11-dihidro—5—(2—pirrolidinilmetil) dibenzo—

Cb,e3C1,43tiazepina (lsl)

Uma mistura de (S)-5,1l-dihidro-5-Ci-(4-metilfenilsulfoni1)-2-pirrolidinilmetilJdibenzoCb,e 3 C1,43 tiazepina (ver

Preparação 15 e 16) (77,6 g) e hidreto de sódio bis(2-metc<xi(Red-AL- marca registada) (202 ml de uma. tolueno) em tolueno (202 ml) foi aquecida sob etoxi)-alumínio solução 3,4M em refluxo durante 17 horas, foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, deitada, ceutelcsamente numa mistura, de uma solução de hidróxido de sódio aquoso 2,5M (400 ml) e éter (200 ml) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter e as camadas organicas combinadas extraídas duas vezes com 31Ί.

ácido clorídrico

Ds extratos acídicos combinados foram

agitados à temperatura ambiente durante resultante recolhido, agitado com água piara dar o composto em título como um 397), p.f. 155-160*C Cdecomp.).

1.8 horas e o precipitado 2Ô0 ml), filtrado e seco sólido incolor, (22,4 g.

Análise 7:

encontrado:

C,_o .,S.HUI. 1/2 H-,0 requer;

C,

H,

N,

PREPARACSO 22 j - (N-C2- (2-bromof en i Imeti 1 tio) f eni 11) aminoineti 1-1-( 4-metoxi f ei1)pirrolidina

-94—

Eterato de triflureto de boro <1531 g, 1327 ml) foi adicionado durante dez minutos a uma solução agitada, arrefecida com gelo de C2S)-(W-L2-(2-bromofènilmetiltio)feniI3carbamoil-l-C4-metoxifeni1aceti1)pirrolidina (ver Preparação 23) (1750 g) e borohidreto de sódio (306,2 g) em tetrahidrofurano <8,73 L) . fi mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, aquecida sob refluxo durante duas horas, arrefecida, evaporada sob pressão reduzida para reduzir o volume para remover o tetrahidrofurano, temperada pela adição cautelosa de água e ainda evaporada, sob pressão reduzida, 0 resíduo foi tratado com solução de hidróxido de sódio aquoso a 407. <5 L) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante duas horas, arrefecida à temperatura ambiente pela adição de gelo, acidificada para pH 6-7 com ácido clorídrico concentrado e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de hidróxido de sódio aquoso 1M seguida de água, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto desejado <1953 g,, 967.) como um óleo castanha o qual foi carac terizado por ^H-RMN espec troscópica.

¹H-RMN (CDCl^)ó· = 7,56 (d, ÍH, J = 8Hz) , 7,00-7,15 (m, 6H) , 6,93 <d, ÍH, J = 8Hz), 6,81 (d, 2H, ϋ = 8Hz), 6,50-6,61 (m, 2H), 5,54 (largo s, 1H), 3,99 (s, 2H> , 3,75 (s, 3H), 2,70-3,40 Cm, 7H) ,, 2,44-2,57 Cm, ÍH), 2,30-2,40 Cm, ÍH), 1,65-2,03 Cm, 4H) ppm.

P R Ε FAKhÇ 74 Ό ί2S)-(N-C2• omcfani1 meti1t i α)feni13>c arbamai1-1- (4-metoxifeni 1aceti1 ) pirrol idiria

Uma solução de 1,3-dicic1ohexiIcarbodiimida (DCC) (705 g) em diclorometano (1400 ml) foi adicionado durante 30 minutos a uma solução agitada ds 2-(2-bromofeniImeti1 tio)ani1ina (ver Buli. Chem. Soc. Japan, 48 2323 (18755) (957 g) e (S) -l-(4-metoxifenilaceti1)pro1ina (ver Preparação 24) (900 g) em dic1orcmetano (5,5

L). A mistura foi agitada a 25—35*C durante uma hora e filtrada.

□ filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto desejado como uma goma castanha a qual foi utilizada directamente na Preparação 22.

-96PREPARACaO (5)-1-( 4-metoxifeni 1 aceti 1 ) prol ina

1) aq. NaOH. (CH )^=0

3) c-KCl

Uma solução de hidróxido de sódio aquoso 5M (26 ml) foi adicionada a uma solução de (S)-prolina (582 □ ) em água (3,5 L) e acetona (3,5 L). A mistura foi tratada com gelo (3,5 Kg), arrefecida num banho de qelo/acetona, tratada durante α período de uma hora com uma solução de cloreto de 4-metoxifenilacetilo (944 g) em acetona (1,75 L) com agitação vigorosa e a adição simultânea de suficiente solução de hidróxido de sódio aquoso a 5M de maneira a manter o pH dentro da gama 9,5-9,7. A reacção foi agitada durante 30 minutos, tratada com ácido clorídrico concentrado (6 ml) e parcialmente evaporada sob pressão reduzida para remover a maioria da acetona. 0 resíduo foi tratado com gelo (2 Kg), ácido clorídrico concentrado (750 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante uma hora. 0 precipitado resultante

-97fai recolhida, lavada com água e recristalizado a partir ds tolueno/etanol para dar o produto desejado como um sólido incolor (9Θ5 g, 757), p . f . 138-139'-'C .

Análise %:

encontrado: C, Ó3,6; H, 6,5; N, 5,2;

^C14^H1~/^Na4 reguer: C, 03,9; H, 6,5; N, 5,3.

-98RREPARAcKO 25

5,11-dihidrc—5—C1-(4-metexi fenilaceti 1)-2-pirrolidinilcarboni13dibenza[b,e3C1,43tiazepi.na

-99solução agitada de (S)-1-( 4-metox if eni 1 aceti 1 ) prol ina (ver Preparação 24) (26,33 g) em diclorometano (150 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, tratada com uma solução de 5,11-dihidrodibenzoCb,eiC1,43tiazepina (ver Exemplo 1 para informações) (21,3 g) em diclorometano (100 ml) e aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi tratada com tolueno (300 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo enquanto se destilava uma porção de diclorometano até a temperatura de refluxo da mistura ser cerca de 60°C. A mistura foi aquecida sob refluxo durante mais quatro horas, arrefecida, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada, seca sobre sulfata de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em silica utilizando diclorometano como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto (32,5 q, 717), o qual foi utilizado directamente nc Exemplo 21.

-100 lâ. - Processo para a preparação de um composto fórmula de

Claims

de

REIVINDICftÇgES na. qua. 1 quando X m é 1 , 2 ou 3; n à '1 , 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2;

X é 0, S ou uma ligação directa é 0 ou 3, n é 2 ou 3;

R^1, é H ou Cj-C^ alquilo;

R² é

---(D com a condição de que (a) (b) na qual q é 1, 2 ou 3, ε X^X e ¥.“~ são cada um independentemente seleccionados de O e ou (c) um piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou um grupo tienilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por até 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de Cj-C^ alquilo e C^-C^ alcoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

(a) para compostos de fórmula (I) na qual k é 1 e m, η, p, 12,

X, R e R' sSd como definidos para um composto de fórmula (I), fazendo reagir a forma desprotonada de um comoosto da fórmula

....... (Π)

N

II com um composto de fórmula (III) , na qual m, η, ρ, X, R¹ ε R* são como definidos para composto de fórmula (1) e W um qrupo dissociável;

(b) fazendo reagir a forma desprotonada de um composto fórmula (II) com um composto de fórmula um de na qual

........ (V) são como definidos para um composto de fórmula (I) e Y é um grupo dissociável;

<c) fazendo reagir um composto de fórmula com um composto (VII) de fórmula R^-X-íCH^,) -Y^ , na qual k, I -7 n m, η, ρ, X, R e R^4- são como definidos para um grupo de fórmula (I) e é u.m grupo dissociável, opcionalmente na presença de um aceitador de ácido;

(d) para compostos de fórmula (I) na qual n é 2, X é uma ligação directa, R⁴ é u.m grupo 2- ou 4-pir id in i 1 o, piridazinilo, 2- ou 4-pirimidinilo ou pirazinilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por até 2 substituintes cada, um independentemente seleccionado de C^-C^ alquilo e C^-C^ alcóxi e k, m, p e R^ são como definidos para um composto de fórmula (I), fazendo reagir um composto de fórmula (VI), na qual k, m, p e R* são como definidos para um composto de fórmula. (I), com um composto de fórmula (VIII) de fórmula •η

R^RH-CH^, na qual R^4- é como definido para este método;

(e) para compostos de fórmula. (I) na qual pé 1 ou 2 e k, m, η, X, r! e R são como definidos para um composto de fórmula

I), oxidando um sal de adição de ácido de um composto de fórmula. (I), na qual p é O ou 1, como for apropriado, e k, 1 e P⁷ m, η, X, R são como definidos para. um composto de fórmula (I);

-104(f) para compostos de fórmula (I) na qual p é 0 e k, m, n

X, r! ε R- são como definido para um composto de fórmula (I), reduzindo um composto de fórmula (I) na qual p é 1 ou 2 1 ⁷ e k, m, η, X., R e R são como definidos para um composto de fórmula (I);