KR20010023878A - 5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010023878A
KR20010023878A KR1020007002561A KR20007002561A KR20010023878A KR 20010023878 A KR20010023878 A KR 20010023878A KR 1020007002561 A KR1020007002561 A KR 1020007002561A KR 20007002561 A KR20007002561 A KR 20007002561A KR 20010023878 A KR20010023878 A KR 20010023878A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
oxazepine
pharmacologically acceptable
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
KR1020007002561A
Other languages
English (en)
Inventor
사카타가쓰토시
쓰지다카시
사사키노리코
다카하시가즈요시
Original Assignee
에가시라 구니오
아지노모토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에가시라 구니오, 아지노모토 가부시키가이샤 filed Critical 에가시라 구니오
Publication of KR20010023878A publication Critical patent/KR20010023878A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

하기 화학식(1 및 2)의 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체 및 이의 유사체는 칼슘 채널 길항 효과를 가지며, 소화관의 운동 기능 이상, 특히 과민성 장 증후군과 같은 장 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.
(1) (2)

Description

5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 {5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepine derivatives and medicinal composition containing the same}
본 발명은 칼슘 채널 길항 효과를 가지며 소화관의 운동 기능 이상, 특히 과민성 장 증후군과 같은 장 질환을 치료 및 예방하는데 효과적인 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 및 수화물 뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 유럽 특허 제0404359A1호에는 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]티아제핀 유도체가 위장관에 대해 선택적으로 효과적인 칼슘 채널 길항제로서 유용하다고 기술되어 있다. 또한, 퀴닌 피.(Quinn P.) 등 및 월리스 알.엠.(Wallis R.M.) 등은 각각 문헌[참조 문헌: Brit. J. Pharmacol. 1994, 112(Suppl.), Abst 573P and Brit. J. Pharmacol. 1994, 112(Suppl.), Abst 574P]에서 (S)-5-[1-(4-메톡시페닐)에틸]피롤리딘-2-일메틸]-5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]티아제핀 말레에이트가 상기한 바와 동일한 효과를 갖는다고 또한 기술하고 있다. 그러나, 상기한 화합물들의 한가지 결점은 이들은 항콜린작용성 효과를 가지기 때문에 갈증 및 동공산대와 같은 부작용을 유발시킨다는 점이다.
사회적 환경이 점차적으로 복잡해짐에 따라, 수많은 사람들이 심각한 스트레스에 노출되고, 주로 불규칙적인 장 운동 및 복부 통증을 갖는 과민성 장 증후군 환자의 수가 증가하고 있다. 상기한 질환의 환자에게 투여되는 약제에는 항콜린작용제, 완하제, 지사제, 장약, 점막 마비제, 소화관의 운동 기능 조절제, 자율신경 조절제, 한방약(Chinese orthodox medicine), 항불안제, 항우울제, 수면 촉진제 및 항정신병제가 포함된다. 그러나, 이러한 약제들의 임상학적 효과는 아직 충분하지 못하며, 약제는 이들의 부작용 측면에서 항상 만족스럽지는 않다. 이러한 상황하에, 소화관의 운동 기능을 개선시키는데 있어 뛰어난 효과를 갖는 신규한 유형의 약제 개발이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 소화관의 운동 기능을 개선시키는데 있어 뛰어난 효과를 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 하기의 설명 및 실시예로부터 명백해질 것이다.
일반적으로, 칼슘 채널 길항제는 평활근의 수축을 억제하는 기능을 갖기 때문에 과민성 장 증후군과 같이 장관 수축의 이상 촉진에 의해 유발되는 장 질환을 치료하는데 효과적이다. 실제, 니카르디핀 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 길항제가 과민성 장 증후군에 효과적인 것으로 공지되어 있다[참조 문헌: Am. J. Gastroenterol., 80, 317 (1985); Gut. 28, 1609 (1987); J. Clin. Psychiatry., 48, 388 (1987); and Pharmacol. Ther., 60, 121 (1993)]. 그러나, 이러한 길항제는 심혈관계에 대한 칼슘 채널 길항제의 주 효과 때문에 임상적으로 현재 거의 사용되지 않는다. 이러한 상황하에, 본 발명자들은, 심혈관계에 대해 무효한 낮은 독성을 가지면서 장관에 대해서는 선택적인 효과를 가지며 장관의 운동 기능 이상, 특히 과민성 장 증후군에 대한 약제로서 유용한 칼슘 채널 길항제를 개발할 목적으로 집중적인 연구를 실시하였다. 연구 결과, 본 발명자들은 하기에서 화학식 Ⅰ-Ⅰ 또는 Ⅰ-Ⅱ로 나타내는 화합물이 장관에 대해 선택적인 칼슘 채널 길항 활성을 가지며 소화관의 운동 기능 이상에 대한 치료제로서 유용하다는 것을 밝혀내었다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ-Ⅰ 또는 Ⅰ-Ⅱ의 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 및 수화물, 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물, 특히 장관의 운동 기능 이상을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1내지 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고, 단 이들 중 하나 이상은 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고,
R6및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자 또는 하이드록실 그룹이거나 이들은 함께 =O를 형성하고,
Y1은 메틸렌 그룹, 황 원자 또는 하이드록시메틴 그룹이고,
R11내지 R15는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이거나, R15와 R11, R11과 R12, R12와 R13, 또는 R13과 R14는 함께 -O(CH2)nO- 그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 형성하고,
Y2는 메틸렌 그룹, 황 원자 또는 하이드록시메틴 그룹이고,
A는 CH2, CHOH, CO 또는 O이고,
B는 CH2또는 CHOH이거나,
A-B는 CH=CH이며,
D는 CH2, CH2-CH2또는 CH2-CH2-CH2이다.
바람직한 양태의 설명
상기한 화학식 Ⅰ-Ⅰ에서 R1내지 R5로 나타내는 저급 알콕실 그룹은 탄소수가 1 내지 5개인 것이 바람직하고, 탄소수가 1 내지 3개인 것이 보다 바람직하다. R1내지 R5로 나타내는 알킬아미노 그룹에는 모노알킬아미노 그룹 및 디알킬아미노 그룹이 포함된다. 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 5개인 것이 바람직하고, 탄소수가 1 내지 3개인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, R1내지 R5중 하나는 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고, 나머지는 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 이러한 경우에, R6및 R7은 각각 수소 원자이다. Y1은 바람직하게는 메틸렌 그룹이다.
R1및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 이들은 본 발명에서 각각 수소 원자, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이다. R1및 R2가 동시에 수소 원자가 아니고, R3, R4및 R5가 각각 수소 원자인 것이 바람직하다. 본 발명에서, R1및 R2모두가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹인 것이 바람직하고, R1및 R2중 하나가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 것이 보다 바람직하다. R1및 R2중 하나가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 다른 하나가 저급 알콕실 그룹인 것이 또한 바람직하다. R2가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 R1이 수소 원자인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에서는, 화학식 Ⅰ-Ⅰ에서의 R6및 R7이 각각 수소 원자이고 Y1이 메틸렌 그룹인 것이 바람직하다. 이러한 화합물에서, 다음 화학식의 화합물, 즉 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀, (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디에틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀, (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀, (R)-5,11-디하이드로 -5-[1-[2-(3-메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 및 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(2-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물이 특히 바람직하다:
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 하기의 반응식 A-1에 의해 제조할 수 있다:
(여기서, R1내지 R7및 Y1은 상기 정의한 바와 같고, X1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 R6및 R7은 각각 수소 원자이고 Y1은 메틸렌 그룹이다)
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 화합물은 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ-1의 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응 용매에는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드; 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 아세토니트릴; 톨루엔; 크실렌; 벤젠 및 디메틸 설폭사이드가 포함된다. 염기에는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, 나트륨 메톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드가 포함된다.
반응 온도는 일반적으로는 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 반응 온도 및 용매의 종류에 따라 다양하며, 일반적으로는 1 내지 150시간이다.
화학식 Ⅲ-Ⅰ의 화합물 및 염기의 각각의 양은 화학식 Ⅱ의 화합물 mol당 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
상기한 반응에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 Ⅱ의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다[참조 문헌: J. Med. Chem., 7, 609 (1964)].
상기 화학식 Ⅲ-Ⅰ의 할라이드는 프롤린, 하이드록시프롤린, 및 공지된 방법[참조 문헌: EPO 제404359A1호]으로 시스테인과 포름알데하이드를 반응시킴으로써 수득되는 티오프롤린으로부터 제조할 수 있다.
반응식 A-1에서, 본 발명의 화합물의 입체화학적 구조는 문헌에 기술되어 있는 반응 메카니즘에 따라 측정한다[참조 문헌: EPO 제404359A1호 및 Tetrahedron, 37, 2173 (1981)].
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 화합물은 하기의 반응식 B-1에 의해 또한 제조할 수 있다:
(여기서, R1내지 R7은 상기 정의한 바와 같고, Y1은 메틸렌 그룹, 황 원자 또는 하이드록시메틴 그룹이고, V는 아미노 그룹을 보호하는 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 또는 토실 그룹이며, W 및 W'는 각각 이탈 그룹, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실 그룹 또는 토실 그룹이다)
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 상기한 화학식 Ⅳ-Ⅰ의 N-t-부톡시카보닐-2-피롤리디닐메틸 토실레이트를 화학식 Ⅱ의 화합물에 적가시켜 용매중에서 반응을 수행하고 이에 따라 화학식 Ⅴ-Ⅰ의 화합물을 형성하고, 보호 그룹을 제거하여 화학식 Ⅵ-Ⅰ의 화합물을 수득하며, 염기의 존재하에 상기 화합물을 화학식 Ⅶ-Ⅰ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 방법에 사용되는 염기 및 반응 용매는 상기한 반응식 A-1에서 사용된 것과 동일할 수 있다.
임의의 R1내지 R5가 아미노 그룹 또는 모노알킬아미노 그룹인 본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 화합물은, 아미노 그룹 또는 모노알킬아미노 그룹이 아미노 보호 그룹(예: t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 토실 그룹, 벤질 그룹 또는 트리틸 그룹)으로 보호된 전구체 또는 상응하는 니트로 화합물을 반응식 A-1 또는 B-1에 의해 합성한 다음, 보호 그룹을 제거하거나 니트로 화합물을 환원시켜 아미노 그룹 또는 모노알킬아미노 그룹을 수득함으로써 제조할 수 있다. 알킬아미노 화합물 또는 디알킬아미노 화합물은 상응하는 아미노 화합물 또는 모노알킬아미노 화합물을 N-알킬화시킴으로써 또한 수득할 수 있다.
(여기서, R은 수소 원자 또는 저급 알콕실 그룹이고, R6, R7및 Y1은 상기 정의한 바와 같고, R8및 R9는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이며, Z는 아미노 그룹-보호 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 토실 그룹, 벤질 그룹 또는 트리틸 그룹이다)
통상적인 방법으로 화학식 Ⅷ의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 화학식 Ⅹ의 화합물을 수득하거나, 또는 화학식 Ⅸ의 화합물을 촉매적 수소화반응 또는 금속을 이용한 환원반응에 의해 환원시켜 이후에 알킬화되는 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 수득한다. 이로써 화학식 Ⅹ 내지 ⅩⅡ의 화합물을 수득한다. 알킬화반응은 통상적인 알킬화제(예: 알킬 할라이드 또는 알킬 토실레이트)를 사용함으로써 용이하게 수행하거나, 또는 상기 화합물을 카보닐 화합물과 축합시킨 다음 축합물을 환원시키는 환원적 알킬화반응에 의해 용이하게 수행할 수 있다. 디알킬 화합물은 화학식 ⅩⅠ의 화합물로부터 화학식 Ⅹ의 화합물을 제조한 다음, 이러한 생성물을 화학식 ⅩⅡ의 화합물로 전환시키는 2단계로 수득할 수 있다. R8및 R9가 동일한 저급 알킬 그룹인 경우, 상기 화합물을 1단계로 화학식 ⅩⅡ의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
화학식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물에서, R11내지 R15의 할로겐 원자에는 불소 원자 및 염소 원자가 포함되고, 저급 알콕실 그룹에는 탄소수가 1 내지 5개인 것, 예를 들어 메톡실, 에톡실 및 n-프로폭실 그룹이 포함되고, 알킬아미노 그룹에는 모노알킬아미노 그룹 및 디알킬아미노 그룹이 포함되며, -O(CH2)nO- 그룹에는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시 그룹이 포함된다. 할로겐 원자중에서는 불소 원자가 바람직하고, 저급 알콕실 그룹중에서는 탄소수가 1 내지 3개인 것이 바람직하다. 모노알킬아미노 그룹 및 디알킬아미노 그룹중에서는, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 5개인 것이 바람직하고, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 3개인 것이 보다 바람직하다. 디알킬아미노 그룹이 특히 바람직하다.
A-B-D는 바람직하게는 CHOH-CH2-CH2, CH2-CHOH-CH2, CH=CH-CH2, CO-CH2-CH2, O-CH2-CH2또는 CH2-CH2-CH2이다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서, Y2는 바람직하게는 메틸렌 그룹이고, R11내지 R15는 동시에 수소 원자가 아니다. R11및 R12는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 바람직하게는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고, R13내지 R15는 각각 수소 원자이며, R11및 R12는 함께 -O(CH2)nO- 그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 형성한다. 바람직하게는 R11은 수소 원자이고 R12는 할로겐 원자 또는 저급 알콕실 그룹이다. 보다 바람직하게는, R12는 메톡실 그룹이고, R11및 R13내지 R15는 각각 수소 원자이거나, R11은 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 R12내지 R15는 각각 수소 원자이다. 상기한 화합물에서, 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식의 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-메톡시페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀, 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물이다:
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물은, 예를 들어 하기의 반응식 A-2에 의해 제조할 수 있다.
(여기서, R11내지 R15, A, B, D 및 Y2는 상기 정의한 바와 같으며, X2는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다)
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물은 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ-Ⅱ의 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기한 반응식 A-1에 사용하는 것과 동일한 반응 용매 및 염기를 본 반응에 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로는 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 반응 온도 및 용매의 종류에 따라 다양하며, 일반적으로 1 내지 150시간이다.
화학식 Ⅲ-Ⅱ의 화합물 및 염기의 각각의 양은 화학식 Ⅱ의 화합물 mol당 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
상기한 반응에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 Ⅱ의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다[참조 문헌: J. Med. Chem., 7, 609 (1964)].
상기 화학식 Ⅲ-Ⅱ의 할라이드는 프롤린, 하이드록시프롤린, 및 공지된 방법[참조 문헌: EPO 제404359A1호]으로 시스테인과 포름알데하이드를 반응시킴으로써 수득되는 티오프롤린으로부터 제조할 수 있다.
반응식 A-2에서, 본 발명의 화합물의 입체화학적 구조는 문헌에 기술되어 있는 반응 메카니즘에 따라 측정한다[참조 문헌: EPO 제404359A1호 및 Tetrahedron, 37, 2173 (1981)].
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물은 하기의 반응식 B-2에 의해 또한 제조할 수 있다:
(여기서, R11내지 R15, A, B, D 및 Y2는 상기 정의한 바와 같고, V는 아미노 그룹을 보호하는 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 또는 토실 그룹이며, W 및 W'는 각각 이탈 그룹, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실 그룹 또는 토실 그룹이다)
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물은, 예를 들어 상기한 화학식 Ⅳ-Ⅱ의 N-t-부톡시카보닐-2-피롤리디닐메틸 토실레이트를 화학식 Ⅱ의 화합물에 적가시켜 용매중에서 반응을 수행하고 이에 따라 화학식 Ⅴ-Ⅱ의 화합물을 형성시키고, 보호 그룹을 제거하여 화학식 Ⅵ-Ⅱ의 화합물을 수득하며, 상기 화합물을 화학식 Ⅶ-Ⅱ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 방법에 사용되는 반응 용매는 상기한 반응 반응식 A-1에서 사용된 것과 동일할 수 있다.
아미노 치환된 화합물은 상기한 반응식 C에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ⅰ-Ⅰ 및 Ⅰ-Ⅱ의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 광산 염(무기산 염, 예: 염산염, 브롬산염, 황산염 및 인산염); 및 유기산 염(예: 아세테이트, 락테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 아스파르테이트 및 메탄설포네이트)이다. 이들중에서 무기산 염이 바람직하다.
본 발명의 화학식 Ⅰ-Ⅰ 및 Ⅰ-Ⅱ의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며 이들은 광학이성체를 가질 수 있다. 광학이성체, 이들의 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 화합물에 포함된다. 이들중에서, 피롤리딘 환의 2번-위치에서의 배위가 R-형인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 수화물 또는 용매화된 생성물의 형태일 수 있기 때문에, 이들이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물의 형태로 사용되는 경우, 이는 약제학적 보조제(예: 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제)와 적절하게 혼합될 수 있고, 통상적인 방법에 의해 제조되는 정제, 캡슐제, 입제, 미립제, 환제, 시럽제, 현탁제, 에멀젼, 연고제, 좌제 또는 주사제의 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 본 발명에서는, 활성 성분으로 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의학 제제 또는 의학 조성물이 바람직하다. 본원에서 사용할 수 있는 담체 및 희석제에는 글루코스, 슈크로스, 락토스, 활석, 실리카, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 젤라틴, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 물, 오일 및 지방이 포함된다.
본 발명의 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 질환의 종류, 환자의 연령 및 체중에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 과민성 장 증후군과 같은 장 질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 경구 투여하는 경우에, 당해 화합물은 1일 1회 또는 수회로 나누어 모두 약 0.1 내지 1,000㎎/일의 양으로 투여한다.
하기의 실시예, 시험 실시예 및 제조 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 것이고, 본 발명의 범주내에 있는 한 본 발명을 제한하지는 않는다.
제조 실시예 1
(R)- 및 (S)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀의 제조
60% 수소화나트륨(1.44g, 36mmol)을 아르곤 대기하에 헥산으로 세척한 다음 디메틸 설폭사이드(100㎖)에 현탁시킨다. 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀[참조 문헌: H. L. Yale, et al. J. Med. Chem., 7, 609 (1964)](6.0g, 30mmol)을 수득한 현탁액에 가하고, 생성된 혼합물은 50℃에서 60분 동안 교반한다. 디메틸 설폭사이드(6㎖)중의 (R)-N-t-부톡시카보닐-2-피롤리디닐메틸 토실레이트 (12.8g, 36mmol)의 용액을 여기에 적가하고, 수득된 혼합물은 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액은 얼음/물로 냉각시킨 5% 중황산칼륨 수용액에 붓는다. 이를 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층은 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피로 처리한다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매(1:11)로 이를 용출시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-(t-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(2.57g, 22%)을 수득한다.
4M 하이드로클로라이드/디옥산 용액(1.5㎖)을 디옥산(1.5㎖)중의 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-(t-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀의 400㎎의 용액에 가하고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.16㎖, 1.1mmol)을 수득된 용액에 가하고, 용액은 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층은 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물, 즉 (R)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(280㎎, 96%).
ESI/Mass: 281[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.40-1.48(1H, m), 1.50-1.90(3H, m), 2.55(1H, b), 2.76-2.96(2H, m), 3.28-3.38(1H, m), 3.62-3.82(2H, m), 5.33(2H, s), 6.75-6.83(3H, m), 6.97-7.03(2H, m), 7.10-7.15(1H, m), 7.24-7.32(2H, m)
상기한 바와 동일한 방법으로, (S)-N-t-부톡시카보닐-2-피롤리디닐메틸 토실레이트로부터 (S)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 수득한다. 이 화합물의 NMR 및 질량 스펙트럼은 상기한 화합물과 동일하다.
실시예 1
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
(R)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1; 420㎎, 1.5mmol), 2-(4-디메틸아미노페닐)에틸 토실레이트(640㎎, 2mmol), 탄산나트륨(210㎎, 2mmol) 및 요오드화나트륨(30㎎, 0.2mmol)을 아세토니트릴(20㎖)에 가하고, 혼합물은 환류하에 90℃에서 14시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사는 에틸 아세테이트와 물에 분할시킨다. 유기층은 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 처리한 다음, 용출액으로 디클로로메탄을 사용하여 용출시키고, 이어서 디클로로메탄/2M 메탄올성 암모니아(50:1)를 사용하여 용출시킨다. 적합한 분획은 수집하고, 용매를 감압하여 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(240㎎, 37%).
NMR(CDCl3) δ : 1.57-1.87(4H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.47-2.58(1H, m), 2.73-2.79(3H, m), 2.94(6H, s), 2.99-3.10(1H, m), 3.16-3.26(1H, m), 3.35(1H, dd, J=9.4, 13.0㎐), 4.10(1H, dd, J=3.6, 13.0㎐), 5.21(1H, d, J=11.7㎐), 5.33(1H, d, J=11.7㎐), 6.72-6.85(3H, m), 6.86(2H, d, J=8.7㎐), 6.92-7.08(3H, m), 7.14(2H, d, J=8.7㎐), 7.20-7.35(2H, m)
실시예 2
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
4M 하이드로클로라이드/디옥산 0.6㎖를 디클로로메탄(10㎖)중의 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 238㎎에 가하고, 용액을 5분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사는 에탄올, 디메톡시에탄 및 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(204㎎, 73%).
융점: 164 내지 169℃.
ESI/Mass: 428[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.90-2.30(4H, m), 2.77-2.88(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.10-3.28(1H, m), 3.16(6H, s), 3.42-3.54(2H, m), 3.58-3.70(1H, m), 3.86-3.96(1H, m), 4.23(1H, dd, J=7.2, 14.1㎐), 4.67(1H, dd, J=5.4, 14.1㎐), 5.14(1H, d, J=12.6㎐), 5.29(1H, d, J=12.6㎐), 6.80-6.90(3H, m), 7.00-7.14(3H, m), 7.20-7.33(2H, m), 7.40(2H, d, 8.7㎐), 7.74(2H, d, 8.7㎐)
실시예 3
(S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1)으로부터 표제 화합물을 수득한다(수율: 38%). 상기 화합물은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일한 NMR 및 질량 스펙트럼을 갖는다.
실시예 4
(S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 3에서 수득한 화합물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 72%). 상기 생성물은 실시예 2에서 수득한 화합물의 것과 동일한 NMR 및 질량 스펙트럼을 갖는다.
융점: 165 내지 170℃.
실시예 5
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디에틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(4-디에틸아미노페닐)에틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 74%).
NMR(CDCl3) δ : 1.16(6H, t, J=8.0㎐), 1.63-1.90(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.50-2.62(1H, m), 2.70-2.86(3H, m), 3.03-3.15(1H, m), 3.22-3.30(1H, m), 3.36(4H, q, J=8.0㎐), 3.41(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.17(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.26(1H, d, J=13.0㎐), 5.34(1H, d, J=13.0㎐), 6.65(2H, d, J=11.7㎐), 6.76-6.82(3H, m), 6.99-7.12(3H, m), 7.07(2H, d, 11.7㎐), 7.25-7.32(2H, m)
실시예 6
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디에틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 5에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 90%).
융점: 143 내지 146℃.
ESI/Mass: 456[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.15(6H, t, J=8.0㎐), 1.92-2.26(3H, m), 2.33-2.47(1H, m), 3.03-3.17(2H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.53-3.60(1H, m), 3.60-3.70(4H, m), 3.70-3.80(1H, m), 4.04(1H, dd, J=10.3, 14.6㎐), 4.33(1H, dd, J=5.0, 14.6㎐), 5.18(1H, d, J=14.0㎐), 5.50(1H, d, J=14.0㎐), 6.80-6.94(3H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.23-7.30(2H, m), 7.35-7.57(5H, m)
실시예 7
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
(R)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1; 220㎎, 0.78mmol), 2-[4-(N-t-부톡시카보닐아미노)페닐]에틸 클로라이드(400㎎, 1.02mmol), 탄산나트륨(110㎎, 1.02mmol) 및 요오드화나트륨(20㎎, 0.13mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 가하고, 혼합물은 환류하에 90℃에서 15시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사는 에틸 아세테이트와 물에 분할시킨다. 유기층은 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피로 처리한 다음, 용출액으로 디클로로메탄을 사용하여 용출시킨다. 적합한 분획은 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켜 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-N-t-부톡시카보닐아미노)페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(380㎎, 97%).
NMR(CDCl3) δ : 1.51(9H, s), 1.62-1.90(4H, m), 2.20-2.32(1H, m), 2.48-2.56(1H, m), 2.72-2.80(3H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.16-3.22(1H, m), 3.35(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.08(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.21(1H, d, J=13.0㎐), 5.32(1H, d, J=13.0㎐), 6.74-6.86(3H, m), 6.96-7.08(3H, m), 7.13(2H, d, J=9.3㎐), 7.25-7.35(2H, m), 7.29(2H, d, 9.3㎐)
상기 생성물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 57%).
융점: 176 내지 180℃.
ESI/Mass: 400[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.92-2.20(3H, m), 2.32-2.45(1H, m), 3.00-3.14(2H, m), 3.20-3.34(2H, m), 3.48-3.58(1H, m), 3.72-3.80(1H, m), 3.84-3.96(1H, m), 4.37(1H, dd, J=4.7, 15.3㎐), 4.02(1H, dd, J=10.7, 11513z), 5.19(1H, d, J=14.3㎐), 5.50(1H, d, J=14.3㎐), 6.83-6.96(3H, m), 7.09-7.20(3H, m), 7.25-7.40(6H, m)
실시예 8
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 7과 동일한 방법으로 2-[4-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)페닐]에틸 클로라이드를 사용하여 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 82%).
NMR(CDCl3) δ : 1.46(9H, s), 1.64-1.90(4H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.52-2.60(1H, m), 2.74-2.84(3H, m), 3.03-3.13(1H, m), 3.16-3.25(1H, m), 3.16(3H, s), 3.35(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.09(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.21(1H, d, J=13.0㎐), 5.32(1H, d, J=13.0㎐), 6.75-6.86(3H, m), 7.00-7.20(7H, m), 7.28-7.34(2H, m)
상기 생성물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 63%).
융점: 134 내지 137℃.
ESI/Mass: 414[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.94-2.20(3H, m), 2.32-2.46(1H, m), 3.00-3.15(2H, m), 3.06(3H, s), 3.20-3.38(2H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.72-3.80(1H, m), 3.84-3.95(1H, m), 4.04(1H, dd, J=10.3, 15.7㎐), 4.32(1H, dd, J=5.3, 15.7㎐), 5.19(1H, d, J=14.0㎐), 5.50(1H, d, J=14.0㎐), 6.86-6.96(3H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.27-7.35(2H, m), 7.37-7.50(5H, m)
실시예 9
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(3-디메틸아미노페닐)에틸 토실레이트를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 56%).
NMR(CDCl3) δ : 1.63-1.90(4H, m), 2.21-2.31(1H, m), 2.54-2.63(1H, m), 2.73-2.82(3H, m), 2.95(6H, s), 3.06-3.14(1H, m), 3.17-3.26(1H, m), 3.37(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.12(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.22(1H, d, J=13.0㎐), 5.34(1H, d, J=13.0㎐), 6.58-6.63(3H, m), 6.76-6.83(3H, m), 6.98-7.32(6H, m)
실시예 10
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 9에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 89%).
융점: 125 내지 128℃.
ESI/Mass: 428[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.95-2.20(3H, m), 2.33-2.43(1H, m), 3.02-3.15(2H, m), 3.20-3.36(2H, m), 3.28(6H, s), 3.54-3.64(1H, m), 3.72-3.80(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 4.08(1H, dd, J=10.0, 15.7㎐), 4.30(1H, dd, J=5.7, 15.7㎐), 5.20(1H, d, J=14.3㎐), 5.52(1H, d, J=14.3㎐), 6.80-6.95(3H, m), 7.08-7.20(2H, m), 7.24-7.40(4H, m), 7.48-7.57(3H, m)
실시예 11
(S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 9와 동일한 방법으로 (S)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1)으로부터 표제 화합물을 수득한다(수율: 62%). 상기 화합물은 실시예 9에서 수득한 화합물의 것과 동일한 NMR 및 질량 스펙트럼을 갖는다.
실시예 12
(S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 11에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체 형태로 수득한다(수율: 79%). 상기 생성물은 실시예 10에서 수득한 화합물의 것과 동일한 NMR 및 질량 스펙트럼을 갖는다.
실시예 13
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 7과 동일한 방법으로 2-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)페닐]에틸 클로라이드를 사용하여 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-(N-t-부톡시카보닐)아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 90%).
NMR(CDCl3) δ : 1.52(9H, s), 1.65-1.90(4H, m), 2.20-2.28(1H, m), 2.52-2.60(1H, m), 2.73-2.84(3H, m), 3.03-3.14(1H, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.37(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.09(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.21(1H, d, J=13.3㎐), 5.33(1H, d, J=13.3㎐), 6.75-6.90(4H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.16-7.36(5H, m)
상기 생성물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(84%).
융점: 149 내지 152℃.
ESI/Mass: 400[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.93-2.20(3H, m), 2.32-2.46(1H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.24-3.36(1H, m), 3.52-3.64(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.82-3.96(1H, m), 4.07(1H, dd, J=10.0, 15.3㎐), 4.30(1H, dd, J=5.7, 15.3㎐), 5.21(1H, d, J=14.0㎐), 5.48(1H, d, J=14.0㎐), 6.83-6.96(3H, m), 7.08-7.20(2H, m), 7.25-7.55(7H, m)
실시예 14
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 7과 동일한 방법으로 2-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)페닐]에틸 토실레이트를 사용하여 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸)아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 83%).
NMR(CDCl3) δ : 1.47(9H, s), 1.64-1.90(4H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.74-2.86(3H, m), 3.03-3.14(1H, m), 3.15-3.24(1H, m), 3.27(3H, s), 3.37(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.10(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.22(1H, d, J=13.3㎐), 5.34(1H, d, J=13.0㎐), 6.67-6.83(3H, m), 7.99-7.05(3H, m), 7.09-7.12(3H, m), 7.23-7.30(3H, m)
상기 생성물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(63%).
융점: 179 내지 181℃.
ESI/Mass: 414[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.95-2.20(3H, m), 2.32-2.43(1H, m), 3.04-3.10(2H, m), 3.08(3H, s), 3.56-3.66(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.83-3.95(1H, m), 4.08(1H, dd, J=10.0, 16.0㎐), 4.30(1H, dd, J=5.7, 16.0㎐), 5.21(1H, d, J=14.0㎐), 5.50(1H, d, J=14.0㎐), 6.80-6.95(3H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.25-7.40(6H, m), 7.48-7.54(1H, m)
실시예 15
(S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 14와 동일한 방법으로 (S)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1)을 사용하여 (S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸)아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 58%).
실시예 2와 동일한 방법으로 상기한 바와 같이 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체 형태로 수득한 다음(수율: 80%), 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성물은 실시예 14에서 수득한 화합물의 것과 동일한 NMR 및 질량 스펙트럼을 갖는다.
실시예 16
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 7과 동일한 방법으로 2-[2-(N-t-부톡시카보닐아미노)페닐]에틸 토실레이트로부터 (S)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(2-(N-t-부톡시카보닐아미노)페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 수득한다. 상기 생성물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 4M 하이드로클로라이드/디옥산을 수득한 용액에 가하고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔사는 0.5M NaOH와 클로로포름에 분할시킨다. 유기층은 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 43%).
NMR(CDCl3) δ : 1.60-1.90(4H, m), 2.20-2.28(1H, m), 2.56-2.65(1H, m), 2.70-2.81(3H, m), 3.02-3.11(1H, m), 3.22-3.27(1H, m), 3.33(1H, dd, J=10.7, 14.1㎐), 4.07(1H, dd, J=4.3, 14.1㎐), 5.17(1H, d, J=13.0㎐), 5.29(1H, d, J=13.0㎐), 6.65-6.80(5H, m), 6.92-7.08(5H, m), 7.20-7.34(2H, m)
실시예 17
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 16에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 88%).
융점: 168 내지 172℃.
ESI/Mass: 400[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.96-2.20(3H, m), 2.32-2.41(1H, m), 3.14-3.20(2H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.70-3.83(2H, m), 3.84-3.94(1H, m), 4.24(1H, s), 4.26(1H, s), 5.18(1H, d, J=14.0㎐), 5.43(1H, d, J=14.0㎐), 6.83-6.95(3H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.44(7H, m)
실시예 18
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(2-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 16에서 수득한 화합물(130㎎, 0.32mmol)을 아세토니트릴 3㎖에 용해시킨다. 37% 포름알데하이드 수용액(0.3㎖, 3.7mmol) 및 수소화시아노붕소나트륨 (30㎎, 0.48mmol)을 수득한 용액에 가하여 용해시킨다. 활발하게 교반하면서 빙초산 0.2㎖를 적가하고, 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 고체 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 이를 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 세척한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피로 처리한다. 이를 디클로로메탄으로 용출시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용출시켜 적절한 분획을 수득한다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(95㎎, 69%).
NMR(CDCl3) δ : 1.64-1.90(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.69(6H, s), 2.74-2.87(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.08-3.17(1H, m), 3.23-3.29(1H, m), 3.39(1H, dd, J=10.7, 14.0㎐), 4.15(1H, dd, J=4.0, 14.0㎐), 5.21(1H, d, J=14.0㎐), 5.32(1H, d, J=14.0㎐), 6.74-6.83(3H, m), 7.00-7.08(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.23(2H, m), 7.28-7.34(2H, m)
실시예 19
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 18에서 수득한 화합물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(56%).
융점: 170 내지 172℃.
ESI/Mass: 428[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.93-2.18(3H, m), 2.32-2.47(1H, m), 3.17(6H, s), 3.25-3.33(2H, m), 3.34-3.44(2H, m), 3.68-3.88(2H, m), 3.90-3.97(1H, m), 4.25(1H, s), 4.27(1H, s), 5.08(1H, d, J=14.7㎐), 5.35(1H, d, J=14.7㎐), 6.75-6.95(3H, m), 7.06-7.20(2H, m), 7.25-7.80(7H, m)
실시예 20
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노-4-메톡시페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(3-디메틸아미노-4-메톡시페닐)에틸 토실레이트를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 64%).
NMR(CDCl3) δ : 1.63-1.90(4H, m), 2.20-2.36(1H, m), 2.50-2.64(1H, m), 2.70-2.86(3H, m), 2.79(6H, s), 3.00-3.16(1H, m), 3.18-3.24(1H, m), 3.38(1H, t, J=13.0㎐), 3.97(3H, s), 4.10(1H, d, J=13.0㎐), 5.21(1H, d, J=14.0㎐), 5.34(1H, d, J=14.0㎐), 6.76-6.86(6H, m), 7.00-7.16(3H, m), 7.24-7.32(2H, m)
실시예 21
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(3-디메틸아미노-4-메톡시페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 20에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율; 72%).
융점: 141 내지 144℃.
ESI/Mass: 458[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.94-2.20(3H, m), 2.32-2.42(1H, m), 3.00-3.16(2H, m), 3.23-3.36(2H, m), 3.27(6H, s), 3.50-3.63(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.82-3.92(1H, m), 4.04(3H, s), 4.08(1H, dd, J=10.3, 15.7㎐), 4.30(1H, dd, J=5.3, 15.7㎐), 5.21(1H, d, J=14.0㎐), 5.54(1H, d, J=14.0㎐), 6.80-6.94(3H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.40(5H, m), 7.70(1H, s)
실시예 22
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-메톡시-3-아미노페닐)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 7과 동일한 방법으로 2-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시]페닐에틸 토실레이트를 사용하여 (R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시페닐]에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 86%).
NMR(CDCl3) δ : 1.52(9H, s), 1.63-1.90(4H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.50-2.62(1H, m), 2.72-2.80(3H, m), 3.04-3.17(1H, m), 3.18-3.24(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.85(3H, s), 4.12-4.18(1H, m), 5.20(1H, d, J=14.0㎐), 5.34(1H, d, J=14.0㎐), 6.74-6.84(5H, m), 7.00-7.08(2H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23-7.36(2H, m).
상기 생성물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 69%).
융점: 151 내지 155℃.
ESI/Mass: 430[M+H+]
NMR(CD3OD) δ : 1.92-2.20(3H, m), 2.30-2.42(1H, m), 2.92-3.08(2H, m), 3.18-3.30(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.68-3.78(1H, m), 3.83-3.93(1H, m), 3.97(3H, s), 4.06(1H, dd, J=10.0, 15.7㎐), 4.29(1H, dd, J=5.7, 15.7㎐), 5.21(1H, d, J=14.0㎐), 5.49(1H, d, J=14.0㎐), 6.82-6.94(3H, m), 7.08-7.18(3H, m), 7.26-7.40(5H, m)
실시예 23
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-메톡시페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
(R)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1; 280㎎, 1.0mmol), 3-(4-메톡시페닐)-1-프로필 브로마이드(320㎎, 1.4mmol), 탄산나트륨(150㎎, 1.4mmol) 및 요오드화나트륨(20㎎, 0.13mmol)을 아세토니트릴(20㎖)에 가하고, 혼합물은 환류하에 90℃에서 13시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사는 에틸 아세테이트와 물에 분할시킨다. 유기층은 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피로 처리한 다음, 용출액으로 디클로로메탄을 사용하여 용출시킨다. 적합한 분획은 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(310㎎, 72%).
NMR(CDCl3) δ : 1.60-1.90(6H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.53-2.77(4H, m), 2.80-2.90(1H, m), 3.12-3.18(1H, m), 3.40(1H, dd, J=9.4, 13.0㎐), 3.80(3H, s), 4.08(1H, dd, J=3.6, 13.0㎐), 5.22(1H, d, J=11.7㎐), 5.33(1H, d, J=11.7㎐), 6.76-6.90(3H, m), 6.86(2H, d, J=8.7㎐), 6.94-7.10(3H, m), 7.16(2H, d, J=8.7㎐), 7.28-7.35(2H, m)
실시예 24
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-메톡시페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드
4M 하이드로클로라이드/디옥산 0.5㎖를 디클로로메탄(10㎖)중의 실시예 23에서 수득한 화합물 290㎎의 용액에 가하고, 혼합물은 5분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 아세톤과 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(268㎎, 79%).
융점: 172 내지 174℃.
ESI/Mass: 429[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.86-2.08(2H, m), 2.12-2.28(3H, m), 2.30-2.46(1H, m), 2.57-2.80(4H, m), 3.25-3.36(2H, m), 3.78(3H, s), 3.80-3.88(1H, m), 4.20(1H, dd, J=7.2, 14.1㎐), 4.58(1H, dd, J=5.1, 14.1㎐), 5.16(1H, d, J=12.3㎐), 5.25(1H, d, J=12.3㎐), 6.77-6.91(3H, m), 6.80(2H, d, J=8.7), 6.95-7.10(3H, m), 7.04(2H, d, J=8.7), 7.21-7.33(2H, m)
실시예 25
5,11-디하이드로-5-[[(2R)-1-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로판-1-일]-2-피롤리디닐]메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 (S)-(+)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 78%).
ESI/Mass: 415[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.57-1.96(6H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.70-2.80(1H, m), 3.08-3.30(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.42(1H, dd, J=9.9, 12.9㎐), 4.26(1H, dd, J=3.0, 12.9㎐), 4.93-5.00(1H, m), 5.25(1H, d, J=11.7㎐), 5.32(1H, d, J=11.7㎐), 6.76-6.90(3H, m), 6.98-7.08(2H, m), 7.12-7.18(1H, m), 7.20-7.40(7H, m)
실시예 26
5,11-디하이드로-5-[[(2R)-1-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로판-1-일]-2-피롤리디닐]메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 25에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 55%).
융점: 149 내지 150℃.
ESI/Mass: 415[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.90-2.00(1H, m), 2.02-2.28(3H, m), 2.30-2.41(1H, m), 2.70-2.82(1H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.36-3.48(1H, m), 3.64-3.76(2H, m), 3.86-3.96(1H, m), 4.21(1H, dd, J=8.4, 14.1㎐), 4.71(1H, dd, J=4.5, 14.1㎐), 5.03-5.06(1H, m), 5.23(1H, d, J=12.0㎐), 5.28(1H, d, J=12.0㎐), 6.80-6.88(3H, m), 7.03-7.17(3H, m), 7.25-7.38(7H, m)
실시예 27
5,11-디하이드로-5-[[(2R)-1-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로판-1-일]-2-피롤리디닐]메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 (R)-(-)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 78%).
NMR(CDCl3) δ : 1.60-1.95(5H, m), 2.15-2.25(2H, m), 2.45-2.53(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.30-3.38(1H, m), 3.31(1H, dd, J=9.9, 12.9㎐), 4.05(1H, dd, J=3.0, 12.9㎐), 5.05-5.09(1H, m), 5.19(1H, d, J=11.7㎐), 5.28(1H, d, J=11.7㎐), 6.72-6.80(3H, m), 6.86-6.94(1H, m), 6.96-7.02(2H, m), 7.22-7.32(3H, m), 7.37-7.44(2H, m), 7.48-7.54(2H, m)
실시예 28
5,11-디하이드로-5-[[(2R)-1-[(3R)-3-하이드록시-3-페닐프로판-1-일]-2-피롤리디닐]메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 27에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 74%).
융점: 179 내지 182℃.
ESI/Mass: 415[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.90-2.00(1H, m), 2.02-2.26(3H, m), 2.28-2.41(1H, m), 2.75-2.88(1H, m), 2.97-3.07(1H, m), 3.36-3.48(1H, m), 3.50-3.78(2H, m), 3.92-4.03(1H, m), 4.17(1H, dd, J=8.7, 14.1㎐), 4.67(1H, dd, J=4.5, 14.1㎐), 4.88-4.92(1H, m), 5.19(1H, d, J=12.3㎐), 5.26(1H, d, J=12.3㎐), 6.80-6.92(3H, m), 6.98-7.15(3H, m), 7.20-7.38(7H, m)
실시예 29
5,11-디하이드로-5-[[(2R)-1-[(2R)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐]메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 (R)-(-)-3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-프로판올[참조 문헌: C.F. Koelsch et al., J. Am. Chem. Soc., 52, 1164 (1930)]을 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 78%).
NMR(CDCl3) δ : 1.62-1.88(4H, m), 2.23-2.31(2H, m), 2.70-2.78(3H, m), 2.82-2.92(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.32(1H, dd, J=9.9, 12.9㎐), 3.80(3H, s), 3.83-3.94(1H, m), 4.05(1H, dd, J=3.6, 12.9㎐), 5.21(1H, d, J=12.0㎐), 5.30(1H, d, J=12.0㎐), 6.76-6.80(3H, m), 6.86(2H, d, J=8.7㎐), 6.94-7.10(3H, m), 7.16(2H, d, J=8.7㎐), 7.28-7.35(2H, m)
실시예 30
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 29에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율; 74%).
융점: 178 내지 181℃.
ESI/Mass: 445[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.88-2.00(1H, m), 2.00-2.26(3H, m), 2.62-2.68(1H, m), 2.82-2.97(3H, m), 3.18-3.35(1H, m), 3.77(3H, s), 3.98-4.08(1H, m), 4.13(1H, dd, J=8.4, 13.8㎐), 4.28(1H, d, J=5.1), 4.52(1H, dd, J=4.6, 13.8㎐), 4.53-4.62(1H, m), 5.16(1H, d, J=12.6㎐), 5.24(1H, d, J=12.6㎐), 6.79-6.91(4H, m), 6.83(2H, d, J=8.7), 6.98-7.11(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.7), 7.19-7.30(2H, m)
실시예 31
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 4-메톡시신나밀 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 29%).
NMR(CDCl3) δ : 1.68-1.92(4H, m), 2.37-2.44(1H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.16-3.24(1H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.55(1H, dd, J=9.4, 13.0㎐), 3.80(3H, s), 4.19(1H, dd, J=3.6, 13.0㎐), 5.23(1H, d, J=11.7㎐), 5.34(1H, d, J=11.7㎐), 6.20-6.32(1H, m), 6.50(d, J=16.0㎐), 6.70-6.80(3H, m), 6.86(2H, d, J=8.7㎐), 6.96-7.12(3H, m), 7.17-7.28(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.7㎐)
실시예 32
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 31에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 46%).
융점: 120 내지 122℃.
ESI/Mass: 427[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.88-2.00(1H, m), 2.10-2.20(3H, m), 2.85-2.95(1H, m), 3.55-3.68(1H, m), 3.70-3.92(3H, m), 3.80(3H, s), 4.13(1H, dd, J=9.0, 13.8㎐), 4.61(1H, dd, J=5.1, 13.8㎐), 5.19(1H, d, J=12.3㎐), 5.34(1H, d, J=12.3㎐), 6.25-6.35(1H, m), 6.53(1H, d, J=15.9), 6.67-6.85(3H, m), 6.87(2H, d, J=8.7), 6.93-7.08(3H, m), 7.14-7.22(7H, m), 7.34(2H, d, J=8.7)
실시예 33
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-메톡시페닐옥시)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시페닐옥시)에틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(341㎎, 79%).
NMR(CDCl3) δ : 1.62-1.90(4H, m), 2.28-2.36(1H, m), 2.70-2.90(2H, m), 3.17-3.28(2H, m), 3.36-4.43(1H, m), 3.77(3H, s), 4.02-4.20(3H, m), 5.26(1H, d, J=12.3㎐), 5.33(1H, d, J=12.3㎐), 6.72-6.88(7H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.28-7.34(2H, m)
실시예 34
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[2-(4-메톡시페닐옥시)에틸]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 33에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(수율: 78%).
융점: 186 내지 191℃.
ESI/Mass: 431[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.90-2.03(1H, m), 2.13-2.23(3H, m), 3.02-3.12(1H, m), 3.23-3.32(1H, m), 3.54-3.63(1H, m), 3.70-3.82(1H, m), 3.73(3H, s), 3.83-3.96(1H, m), 4.23(1H, dd, J=8.1, 14.1㎐), 4.29-4.35(1H, m), 4.53-4.62(1H, m), 4.68(1H, dd, J=5.1, 14.1㎐), 5.21(1H, d, J=12.6㎐), 5.29(1H, d, J=12.6㎐), 6.76-6.88(7H, m), 6.98-7.15(3H, m), 7.22-7.32(2H, m)
실시예 35
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-디메틸아미노페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-프로필 토실레이트를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(수율: 54%).
NMR(CDCl3) δ : 1.60-1.90(6H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.23-2.40(1H, m), 2.48-2.61(2H, m), 2.62-2.78(1H, m), 2.80-2.90(1H, m), 2.90(6H, s), 3.10-3.21(1H, m), 3.41(1H, dd, J=4.2, 13.2㎐), 4.10(1H, dd, J=3.3, 13.2㎐), 5.21(1H, d, J=11.7㎐), 5.30(1H, d, J=11.7㎐), 6.70(2H, d, 8.4㎐), 6.75-6.84(3H, m), 6.91-7.07(3H, m), 7.07(2H, d, 8.4㎐), 7.22-7.32(2H, m)
실시예 36
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(4-디메틸아미노페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 35에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체 형태로 수득한다(수율: 86%).
ESI/Mass: 442[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.50-2.00(4H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.32-2.44(1H, m), 2.62-2.68(3H, m), 3.05(6H, s), 3.33-3.46(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.19(1H, dd, J=7.2, 14.1㎐), 4.59(1H, dd, J=5.1, 14.1㎐), 5.16(1H, d, J=12.3㎐), 5.29(1H, d, J=12.3㎐), 6.81-6.91(3H, m), 6.86(2H, d, J=8.1), 6.96-7.05(2H, m), 7.09(2H, d, J=8.1), 7.20-7.36(3H, m)
실시예 37
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(3-디메틸아미노페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
실시예 23과 동일한 방법으로 3-(3-디메틸아미노페닐)-1-프로필 토실레이트를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(304㎎, 69%).
NMR(CDCl3) δ : 1.60-1.92(6H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.30-2.48(1H, m), 2.56-2.72(3H, m), 2.84-2.96(1H, m), 2.98(6H, s), 3.12-3.18(1H, m), 3.36(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.10(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.24(1H, d, J=13.0㎐), 5.32(1H, d, J=13.0㎐), 6.60-6.65(3H, m), 6.76-6.84(3H, m), 6.98-7.36(6H, m)
실시예 38
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(3-디메틸아미노페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 35에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 담갈색 고체 형태로 수득한다(338㎎, 95%).
융점: 120 내지 123℃.
ESI/Mass: 442[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.60-2.00(4H, m), 2.00-2.20(2H, m), 2.24-2.62(1H, m), 2.70-2.92(3H, m), 3.00-3.22(1H, m), 3.10(6H, s), 3.33-3.50(2H, m), 4.19(1H, dd, J=6.7, 16.0㎐), 4.59(1H, dd, J=6.7, 16.0㎐), 5.02(1H, d, J=13.7㎐), 5.11(1H, d, J=13.7㎐), 6.80-6.96(4H, m), 7.07(2H, t, J=8.1), 7.95(1H, d, J=8.1㎐), 7.23-7.32(2H, m), 7.40(H, t, J=8.1), 7.60(1H, d, J=8.1㎐), 7.83(1H, s)
실시예 39
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(3-(N-메틸아미노페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀
(R)-5,11-디하이드로-5-(2-피롤리디닐메틸)디벤조[b,e][1,4]옥사제핀(제조 실시예 1; 280㎎, 1.0mmol), 3-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)페닐]-1-프로필 토실레이트(503㎎, 1.2mmol), 탄산나트륨(127㎎, 1.2mmol) 및 요오드화나트륨(30㎎, 0.2mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 가하고, 혼합물은 환류하에 90℃에서 9시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사는 에틸 아세테이트와 물에 분할시킨다. 유기층은 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피로 처리한 다음, 용출액으로 디클로로메탄을 사용하여 용출시키고 이어서 디클로로메탄/메탄올(50/1)을 사용하여 용출시킨다. 적합한 분획은 수집하고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사는 디클로로메탄에 용해시킨다. 4M 하이드로클로라이드/디옥산 1.0㎖를 수득한 용액에 가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사는 0.5M NaOH와 클로로포름에 분할시킨다. 유기층은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 형태로 수득한다(376㎎, 88%).
NMR(CDCl3) δ : 1.60-1.78(4H, m), 1.95(2H, q, J=8.6㎐), 2.08-2.17(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.52-2.72(3H, m), 2.82-2.92(1H, m), 2.86(3H, s), 3.08-3.16(1H, m), 3.60(1H, dd, J=10.7, 14.3㎐), 4.09(1H, dd, J=3.7, 14.3㎐), 5.24(1H, d, J=13.0㎐), 5.34(1H, d, J=13.0㎐), 6.45-6.53(2H, m), 6.58-6.62(1H, m), 6.76-6.85(3H, m), 6.99-7.16(4H, m), 7.27-7.35(2H, m)
실시예 40
(R)-5,11-디하이드로-5-[1-[3-(3-디메틸아미노페닐)프로판-1-일]-2-피롤리디닐메틸]디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 디하이드로클로라이드
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 39에서 수득한 화합물을 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다(297㎎, 68%).
융점: 126 내지 129℃.
ESI/Mass: 428[M+H+]
NMR(CDCl3) δ : 1.85-2.35(6H, m), 2.63-2.78(2H, m), 2.82-2.95(1H, m), 2.97(3H, s), 3.37-3.52(2H, m), 3.70-3.86(2H, m), 4.13(1H, dd, J=8.7, 15.3㎐), 4.59(1H, dd, J=6.0, 15.3㎐), 5.18(1H, d, J=14.0㎐), 5.31(1H, d, J=14.0㎐), 6.78-6.88(3H, m), 6.99-7.07(3H, m), 7.12-7.32(5H, m), 7.44-7.50(1H, m), 7.58(1H, s)
약제학적 제형 실시예는 하기에 나타낸다.
약제학적 제형 실시예 1
하기의 성분들을 혼합하고 통상적인 방법으로 타정하여 활성 성분을 50㎎/정제로 함유하는 정제를 수득한다.
실시예 2의 화합물 50㎎
락토스 200㎎
결정성 셀룰로스 40㎎
스테아르산마그네슘 5㎎
약제학적 제형 실시예 2
하기의 성분들을 혼합하고 수득한 혼합물을 통상적인 방법으로 입상화하여 입제를 수득한다.
실시예 2의 화합물 50㎎
락토스 90㎎
옥수수 전분 60㎎
활석 30㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
약제학적 제형 실시예 3
실시예 2의 화합물을 실시예 24의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 약제학적 제형 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조한다.
약제학적 제형 실시예 4
실시예 2의 화합물을 실시예 24의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 약제학적 제형 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조한다.
하기는 본 발명의 화합물의 약리학적 시험을 실시한 것이다.
시험 실시예 1
시험관내 칼슘 채널 길항 효과(혈관)
수컷 Crj:CD 랫트(8 내지 12주령)로부터 흉부 대동맥을 제거하고, 이로부터 나선형 샘플을 제조한다. 혈관 샘플은 37℃에서 혼합 가스(95% 산소 및 5% 이산화탄소)를 도입시킨 타이로이드 용액(Tyrode's solution)에 현탁시킨다. 각각의 혈관의 장력 변화와 관련하여, 변환기를 통해 잉크 기록기에서 등장성(isometry)을 기록한다. 영양 용액을 타이로이드 용액에서 칼륨 타이로이드 용액(NaCl 94.6Mm, KCl 45.0mM, CaCl21.8mM, MgCl21.04mM, NaH2PO40.4mM, NaHCO311.9mM 및 글루코스 5.55mM)으로 교환함으로써 높은 칼륨 수축을 유발시킨다. 시험 화합물의 높은 칼륨 수축 억제 효과는 30분의 전처리로 측정한다. 유럽 특허 제0404359A1호에 기술되어 있는 화합물 A를 비교 물질로서 사용한다. 칼슘 채널 길항 활성의 측정 결과는 10-7M의 시험 화합물을 사용하여 높은 칼슘 수축의 억제률로서 나타낸다. 50%의 수축 억제를 나타내기 위한 시험 화합물의 농도(IC50)를 또한 표 1에 나타낸다. 표 1에서, " - "은 --측정하지 않음--을 의미한다.
칼슘 채널 길항 효과(혈관)
시험 화합물 억제율(%)(농도: 10-7M) IC50(nM)
실시예 2 12 255
실시예 6 24 -
실시예 10 51 57
실시예 14 41 82
실시예 19 36 -
실시예 24 31 180
실시예 38 25 -
화합물 A 9 530
화합물 A
시험 실시예 2
시험관내 칼슘 채널 길항 효과(회장)
수컷 Crj:CD 랫트(8 내지 12주령)로부터 회맹부에서 3㎝ 거리의 위치에서 회장을 제거한다. 회장 샘플은 37℃에서 혼합 가스(95% 산소 및 5% 이산화탄소)를 도입시킨 타이로이드 용액에 현탁시킨다. 회장의 장력 변화와 관련하여, 변환기를 통해 잉크 기록기에서 등장성을 기록한다. 영양액을 타이로이드 용액에서 칼륨 타이로이드 용액(NaCl 94.6Mm, KCl 45.0mM, CaCl21.18mM, MgCl21.04mM, NaH2PO40.4mM, NaHCO311.9mM 및 글루코스 5.55mM)으로 교환함으로써 높은 칼륨 수축을 유발시킨다. 시험 화합물의 높은 칼륨 수축 억제 효과는 30분의 전처리로 측정한다. 유럽 특허 제0404359A1호에 기술되어 있는 화합물 A를 비교 물질로서 사용한다. 칼슘 채널 길항 활성의 측정 결과는 10-7M의 시험 화합물을 사용하여 높은 칼슘 수축의 억제률로서 나타낸다. 50% 수축 억제를 나타내기 위한 시험 화합물의 농도(IC50)를 또한 표 2에 나타낸다. 표 2에서, " - "은 --측정하지 않음--을 의미한다.
칼슘 채널 길항 효과(회장)
시험 화합물 억제율(%)(농도: 10-7M) IC50(nM)
실시예 2 62 35
실시예 6 51 -
실시예 10 87 17
실시예 14 76 18
실시예 19 71 -
실시예 24 67 43
실시예 38 52 -
화합물 A 48 120
표 1 및 2에 나타낸 결과로부터, 본 발명의 화합물이 뛰어한 칼슘 채널 길항 효과를 가지며, 장관에 대해 특히 높은 선택성을 갖는 칼슘 채널 길항제임이 명백하다.
시험 실시예 3
용해도의 측정
시험 화합물은 실온에서 pH가 7.2인 0.15M 인산염 완충액에 현탁시킨다. 수득한 현탁액을 활발하게 진탕시킨 다음, 밤새 정치한다. 불용성 화합물은 원심분리시켜 제거하고, 상등액중의 화합물의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피로 측정한다. 이로써 측정한 화합물의 농도를 용해도로 간주하고, 이를 표 3에 나타낸다.
중성 완충액에서의 용해도
시험 화합물 용해도(㎎/㎖)
실시예 2 0.036
실시예 6 0.638
실시예 8 0.116
실시예 10 0.030
실시예 13 0.418
실시예 14 0.056
실시예 24 0.049
실시예 38 0.041
화합물 A 0.013
표 3의 결과로부터, 본 발명의 화합물의 수 용해도가 높다는 것이 명백하다. 이로써, 상기 화합물들이 경구 투여되는 경우에 신속하고 용이하게 흡수된다는 것을 예상할 수 있다. 또한, 상기 화합물들이 액상 제형으로 사용하고자 하는 경우에 약제학적 제제를 용이하게 제조할 수 있음을 예상할 수 있다.
상기의 시험 실시예로부터, 본 발명의 화합물이 소화관의 운동 기능 이상, 특히 과민성 장 증후군과 같은 장 질환을 치료 및 예방하기 위한 약제로서 뛰어한 효과를 나타낼 수 있음이 명백하다.

Claims (19)

  1. 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    화학식 Ⅰ-Ⅰ
    상기식에서,
    R1내지 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고, 단 이들 중 하나 이상은 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고,
    R6및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자 또는 하이드록실 그룹이거나 이들은 함께 =O를 형성하며,
    Y1은 메틸렌 그룹, 황 원자 또는 하이드록시메틴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고, 단 R1및 R2모두가 동시에 수소 원자는 아니며, R3, R4및 R5가 각각 수소 원자인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, Y1이 메틸렌 그룹인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, R1내지 R5중 하나가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이며 나머지가 수소 원자인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, R1내지 R5중 하나가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 나머지가 수소 원자이며, Y1이 메틸렌 그룹인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, R1내지 R5중 하나가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 나머지가 수소 원자이며, R6및 R7이 각각 수소 원자인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서, R1내지 R5중 하나가 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 나머지가 수소 원자이고, R6및 R7이 각각 수소 원자이며, Y1이 메틸렌 그룹인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, 피롤리딘 환의 2번-위치에서의 배위가 R-형인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    화학식 Ⅰ-Ⅱ
    상기식에서,
    R11내지 R15는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이거나, R15와 R11, R11과 R12, R12와 R13, 또는 R13과 R14는 함께 -O(CH2)nO- 그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 형성하고,
    Y2는 메틸렌 그룹, 황 원자 또는 하이드록시메틴 그룹이고,
    A는 CH2, CHOH, CO 또는 O이고,
    B는 CH2또는 CHOH이거나,
    A-B는 CH=CH이며,
    D는 CH2, CH2-CH2또는 CH2-CH2-CH2이다.
  10. 제9항에 있어서, R11및 R12가 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹이고 R13내지 R15가 각각 수소 원자이거나, R11과 R12가 함께 -O(CH2)nO- 그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 형성할 수 있는 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  11. 제9항에 있어서, R12가 메톡실 그룹이고, R11및 R13내지 R16이 각각 수소 원자인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제9항에 있어서, R11이 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  13. 제9항에 있어서, Y2가 메틸렌 그룹인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 제9항에 있어서, A, B 및 D가 각각 CH2인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  15. 제9항에 있어서, 피롤리딘 환의 2번-위치에서의 배위가 R-형인 옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 활성 성분으로 제1항에 따른 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 5,11-디하이드로디벤조 [b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 활성 성분으로 제9항에 따른 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 5,11-디하이드로디벤조 [b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 함유하는 약제학적 조성물.
  18. 활성 성분으로 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 함유하는, 소화관 운동 기능 이상을 치료 및 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 활성 성분으로 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 함유하는, 소화관 운동 기능 이상을 치료 및 예방하기 위한 약제학적 조성물.
KR1020007002561A 1997-09-10 1998-09-10 5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및이를 함유하는 의약 조성물 KR20010023878A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24566997 1997-09-10
JP97-245669 1997-09-10
JP24567097 1997-09-10
JP97-245670 1997-09-10
PCT/JP1998/004071 WO1999012925A1 (fr) 1997-09-10 1998-09-10 DERIVES DE 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e] [1,4]OXAZEPINE ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSES LES CONTENANT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010023878A true KR20010023878A (ko) 2001-03-26

Family

ID=26537345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007002561A KR20010023878A (ko) 1997-09-10 1998-09-10 5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및이를 함유하는 의약 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6562808B1 (ko)
EP (1) EP1020466B1 (ko)
KR (1) KR20010023878A (ko)
CN (1) CN1137120C (ko)
AT (1) ATE232861T1 (ko)
AU (1) AU740878B2 (ko)
CA (1) CA2304262A1 (ko)
DE (1) DE69811520T2 (ko)
WO (1) WO1999012925A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
EP1471060A1 (en) * 1999-01-08 2004-10-27 Ajinomoto Co., Inc. 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]-oxazepine derivatives as calcium channel antagonists
EP1219611A4 (en) * 1999-09-03 2003-03-19 Ajinomoto Kk NEW PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF OXAZEPINE DERIVATIVES
WO2002096891A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-05 Ajinomoto Co.,Inc. Derives de dihydrodiaryloxazepine, et medicaments contenant ces derives
JP2005343790A (ja) * 2002-05-31 2005-12-15 Ajinomoto Co Inc カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物
JP2005343791A (ja) * 2002-05-31 2005-12-15 Ajinomoto Co Inc 消化管疾患を治療するための医薬組成物
CN104016937B (zh) * 2014-05-09 2016-12-07 中科院广州化学有限公司 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2118688A1 (en) 1991-11-05 1993-05-13 Timothy J. Hagen Substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
TW479057B (en) * 1996-03-11 2002-03-11 Ajinomoto Kk 5,11-dihydrobenzo[b,e] [1,4]oxazepine derivatives and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1278816A (zh) 2001-01-03
AU9001498A (en) 1999-03-29
WO1999012925A1 (fr) 1999-03-18
DE69811520T2 (de) 2003-12-11
EP1020466A4 (en) 2001-11-21
CA2304262A1 (en) 1999-03-18
EP1020466A1 (en) 2000-07-19
AU740878B2 (en) 2001-11-15
ATE232861T1 (de) 2003-03-15
CN1137120C (zh) 2004-02-04
US6562808B1 (en) 2003-05-13
DE69811520D1 (de) 2003-03-27
EP1020466B1 (en) 2003-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2683697B1 (en) Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
FR2744449A1 (fr) Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
JPH07157469A (ja) ピペリジン誘導体
EP1043308B1 (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1020466B1 (en) 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
CZ224098A3 (cs) Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6436922B1 (en) 5,11-dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU208420B (en) Process for producing compounds with analgesic activity for the central nerve systhem and process for producing pharmaceutical activity containing them
US6528504B2 (en) Oxazepine derivatives and medicine containing the same
US7320973B2 (en) Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same
CN114644634B (zh) 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途
JP2005343790A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物
EP0002263B1 (en) 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
RU2123496C1 (ru) Производное морфолина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе
JP2005343791A (ja) 消化管疾患を治療するための医薬組成物
JPH04120021A (ja) ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid