JPH0317079A - 鎮痙剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、５．１１−ジヒドロジベンゾ［Ｊｅ］（，１
．４］チアゼビン、特に胃腸（Ｇ　Ｉ　）選択性カルシ
ウム拮抗剤である特定の５．１１−ジヒドロー５−（１
一置換−２−ビロリジニルー、ビベリジニルーまたはベ
ルヒドロアゼビニルアルキル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　
１　．　４　］チアゼビンに関する．これらのジヒドロ
ジベンゾチアゼビンは特に運動性疾患、特にたとえば過
敏性膓症候群（ＩＢＳ）のような腸の運動性疾患の治療
に有効である． 本発明化合物は、小腸および大腸の両方における腸運動
の有効な抑制剤であり、胃腸管に対し明確に定義された
選択性を有するカルシウム拮抗剤である。

（従来の技術） 過敏性腸症候群は、変化した膓の性質〈すなわち、便秘
および／または下痢）、膨満および腹痛が特徴である運
動性疾患である。本発明カルシウム拮抗剤は腸の運動性
を抑える、すなわち血圧や他の心臓パラメーターに影響
を及ぼ、すことなく腸における鎮痙効果を有するもので
ある。本発明化合物は、平滑筋組織の痙撃や運動機能冗
進が含まれる他の症状の治療にもまた有効である．この
ような症状には胃腸管、子宮、尿管および胆管の平滑筋
が含まれ、そしてたとえば食道運動性悪化、胃一食道還
流病、無弛緩症、機能性腸疾患、偽閉塞性疾患、非心臓
性胸部痛、憩室疾患、炎症性腸障害、月経困難症、早産
、失禁、子宮仙痛および胆管痙拳のような疾患を含む。

これらはまた腸の放射線検査にも使用される． 〈発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段） 本発明によれば、次式； ［式中、 ｋは１．２または３であり、 一よ１，２または３であり、 ｎは１．２または３であり、 ｐは０．１または２であり、 ＸはＯ，Ｓまたは直接結きであり、ただしＸがＯまたは
Ｓの場合、ｎは２または３でありＲ’は｝４またはＣＩ
Ｃ４アルキル基であり；そしてＲ２は、 （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨ，ＣＣ，
アルキル＋ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ＋−　Ｏ　Ｈ　＋−
　Ｎ（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）よ．ハロゲン原子および
一ＣＦ．から選択されるものである．） で表わされる基； （式中、ｑは１．２または３であり、Ｘ１およびＸ２は
それぞれ独立して０およびーＣＨ２−から選択されるも
のである．〉で表わされる基；または（Ｃ）　　ビリジ
ニル、ビリダジニル、ビリミジニル、ビラジニル、また
はチェニル基であって、該基は場合によりＣ，−Ｃ．ア
ルキルおよびＣ，−Ｃ．アルコキシ基からそれぞれ独立
に選択される置換基２個までで置換されてもよい．） で表わされる基である．１で表わされる化合物およびそ
の薬学上許容される塩を提供するものである． “八ロ”はＦ，Ｃｉ’，ＢｒおよびＩを意味する。“八
ロ”は好ましくは塩素原子である。

Ｃ，およびＣ，アルキルおよびアルコキシ基は直鎖また
は枝分れ鎖でよい．好ましいアルキルおよびアルコキシ
基はメチルおよびメトキシ基である。

式（１〉で表わされる化音物の上記定義において： 好ましくは、ｋは１または２である． 最も好ましくは、ｋは１である． 好ましくは、一よ１または２である． 最も好ましくは、積は１である。

好ましくは、ｎは２である． 好ましくは、ｐは０である． 好ましくは、Ｘは直接結合である． 好ましくは、Ｒ１はＨまたはメチル基である９最も好ま
しくは、ＲｌはＨである． 好ましくは、Ｒ２は （式中、Ｘ１およびＸ２は式（１）で表わされる化合物
について予め定義されたものである。）で表わされる基
；または （ｃ）　　ビリジニル、ビリミジニル、またはチェニル
基であって、該基は場合によりＣ，−Ｃ．アルキルおよ
びＣＩ０４アルコキシ基からそれぞれ独立して選択され
る置換基２個までで置換されてもよい基である． より好ましくは、Ｒ２は （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨ，Ｃ−Ｃ
．アルキル，Ｃ．−Ｃ．アルコキシ７−ＯＨおよびハロ
ゲン原子から選択されるものである。）で表わされる基
； 《式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して１４．−Ｃ
ＨＩ，−ＯＣＨ，，−ＯＨおよびＣＩから選択されるも
のである．）で表わされる基 （ｃ）ビリジニル、ビリミジニルもしくはチェニル基で
ある。

さらに好ましくは、Ｒ２はフエニル、３−メチルフエニ
ル、４−メチルフエニル、４−ヒドロキジフェニル、４
−メトキシフエニル、３，４−ジメトキシフェニル、４
−クロロフエニル、５−インダニル、３．４−メチレン
ジオキシフエニル、２−ビリジニル、４−ビリミジニル
または３−チェニル基である． 最も好ましくは、Ｒ２は４−メトキシフエニル基である
。

式（＋）で表わされる化身物内で５．１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅｌ［　１　．４　］チアゼビン環系の番
号付けおよび不整中心（＊）の位置は以下に示すようで
ある： （式中、（＊）はｐ＝ｌの場合のみ不整中心を示す。）
式（！）中ｐが数値Ｏまたは２である化き物は少なくと
も１個の不整中心を含み、それゆえ一対の鏡像体または
鏡像体のジアステレオマ一対として存在する．式（１）
中ｐが値１である化合物は少なくとも２個の不整中心を
有し、それゆえ鏡像体の少なくとも２個のジアステレオ
マ一対として存在する．このような鏡像体または鏡像体
のジアステレオマ一対は物理的方法たとえば母化合物ま
たはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の
分別結晶、クロマトグラフィまたは｝｛ＰＬＣにより分
別されうる．最も好ましくは、式中ｐが値０または２を
有する１つの不整中心を含む式（１）で表わされる化ｂ
物の藺々の鏡像体は光学的に純粋な中間体から調製され
る．本発明は式（【）で表わされる化合物の個々の立体
異性体およびこれらの混合物の両方ともを含む。

本発明で提供される式（１）で表わされる好ましい化合
物は（２Ｓ）一立本配置、すなわちである。

特に好ましい個々の化合物は、（Ｓ）−５．１１ジヒド
ロー５−［１−（４−メトキシフェネチル）２−ビロリ
ジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．４　］チ
アゼビンまたはその調剤上許容されうる塩である． 式（１）で表わされる化き物の調剤上許容されうる塩は
、非毒性塩を形成する酸から形成される酸付加塩を含み
，これらの塩はたとえば塩酸塩，臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息
香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である
． 好ましくは、酸付加塩は塩酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、サリチル酸塩またはメタンスルホン酸塩である
． 最も好ましくは、酸付加塩は、マレイン酸塩である。

本発明で提供される式（］）で表わされる化合物は次の
方法により調製されうる： １）式（１）中ｋが１であり．　ｍ，ｎ，ｐ，Ｘ　，Ｒ
　’およびＲ２が式（１）で表わされる化合物について
予め定義したものである化合物は反応式１にしたがって
調製されうる； 脱プロトン化され、そして生じたアニオンをその場で適
当な有機溶媒たとえば１．２−ジメトキシエタン中、室
温からその還流温度まで、好ましくはその還流温度にて
式（ＩＩＩ）で表わされる化自物と反応させる． 反応はその場で式（Ｉｆｆ）から生じるアジりジニウム
イオン（ＩＶ）を用いて式（［）から形成されるアニオ
ンの親核攻撃により進行するく観察記録一エム．化合物
（１） （式中ｋ＝ｌ） （式中、ｍ，ｒ＋，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２は式（１）
で表わされる化合物について予め定義されたものであり
、Ｗは適当な脱離基たとえばハロゲン原子、好ましくは
塩素原子である．） 一般的手法において、式（ＩＩ）で表わされる化合物は
、ほぼ１当量の適当な強塩基たとえば水素化ナトリウム
またはカリウムを添加することによりｉｑｕｅ，１９６
９（５）　，３６３−３８０参照〉。

式（１）で表わされる精製した生成物は、通常の抽出お
よびクロマトグラフィ技術によっても得られる副産物の
混合物から単離される． ２）式中、ｋ，ｍ，ｎ，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２が式（
【）で表わされる化合物について予め定義されたもので
ある式（１）で表わされる化合物すべては、反応式２に
したがって調製されうる； 反応式２ （Ｖ） （式中、ｋ，ｉｓ，ｎ，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２は式（
ｉ）で表わされる化合物について予め定義されたもので
あり、Ｙは適当な脱離基、たとえばハロゲン原子、好ま
しくは塩素または臭素原子、メタンスルホニルオキシ基
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または９−｝
ルエンスルホニルオキシ基である．）好ましくは、ｋは
この方法では２または３である。ｋが１の場合反応は方
法く１）におけるようにアジりジニウムイオン（■）の
中間体を経て進行する． −４的方法において、式（■〉で表わされる化合物をほ
ぼ１当量の適当な強塩基たとえば水素化ナトリウムまた
はカリウムを添加することにより脱プロトン化し、その
場で適当な有機溶媒たとえば１．２−ジメトキシエタン
中、室温からその還流温度まで、好ましくは還流温度に
て式（Ｖ）で表わされる（ヒ合物と反応させる。式（！
）で表わされる生或物を常法により単離しそして精製す
る。

３〉　式（１）中ｋ，（ｎ，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２が
式（１）で表わされる化身物について予め定義したもの
である化合物のすべては反応式３にしたがって調製され
る： 反応式３ （式中、ｋ　＋（ｎ＋ｌ”＋Ｘ　，　Ｒ　’およびＲ２
は式（Ｉ）で表ゎ？れる化合物について予め定義された
ものであり、Ｙ１は適当な脱離基たとえばハロゲン原子
、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素原子■、メタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基またはｐ−｝ルエンスルホニルオキシ基である。） 一ａ的手法において５式（Ｖｌ）で表わされる化身物を
、適当な酸受容体たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムの存在下に、そしてＹｌが塩素または臭素原子である
場合、場合によりヨウ化ナトリウムまたはカリウム０存
在下に、式（■）で表わされる化き物と反応させ反応速
度を促進させてもよい。反応は一般に適当な有機溶媒た
とえばアセトニトリル中にて室温からその還流温度まで
、好ましくは還流温度にて行なわれるや式（１）で表わ
される生成物を常法により単離し精製する。

４）次式： （式中、ｋ，＋＊，ｐおよびＲ１は式（Ｎで表わされる
化合物について予め定義されたものであり、Ｒ２は２−
もしくは４−ビリジニル、ピリダジニル、２一もしくは
４−ビリミジニルまたはビラジニル基であって、該基は
場合によりＣＩ　Ｃ＜アルキル基で表わされる化合物は
、反応式４にしたがって“ミカエル型”付加反応により
都合良く調製されうる： 反応式４ Ｈ （Ｖｌ） （式中、ｋ，＠，ｐ，Ｒ’およびＲ２は二つの方法につ
いて定義されるものである．〉 好ましい方法において、式（■）で表わされる化合物は
、追加の有機共溶媒の不存在下に４０’〜１４０℃好ま
しくは約１２０℃にて過剰量のビニルへテロサイクル（
■）とともに加熱される．反応はまた適当な有機溶媒た
とえば１．４−ジオキサン中、４０℃からその還流温度
にて少なくとも１当量の（■）を用いて行なわれる．場
合により、反応速度は適当な酸性物たとえば酢酸または
塩基性触媒たとえばベンジルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシドを添加することにより促進される．式（１）
で表わされる生戒物は常法により単離され精製される． ５）式（１）中ｐが１または２であり、ｋ，（ｎ，Ｘ　
，Ｒ’およびＲ２が式（１）で表わされる化合物につい
て予め定義されたものである化合物は、式（＋）中ｐが
適当にＯまたは１であり、ｋ，ｅｅ，ｎ，Ｘ，Ｒ’およ
びＲ２が式（１）で表わされる化合物について予め定義
されているものである化合物の適当な酸付加塩（たとえ
ば、塩酸塩）の酸化により調製される。

反応は一般に、適当な有機溶媒たとえばジクロ口メタン
またはクロロホルム中、０℃からその還流温度まで、好
ましくは室温にて適当な酸化剤たとえばメタークロロ過
安息香酸の適当に１または２当量を用いて行なわれる． これに代わり、式（１）中ｐが２である化合物は、式（
Ｎ中ｐが０または１である化合物の適当な酸付加塩（た
とえば塩酸塩）を、Ｃ＋　　Ｃ＝アルカン酸たとえばギ
酸または酢酸中、室温からその還流温度まで、好ましく
は８０゜〜１００℃にて過剰量の過酸化水素を用いて酸
化することにより調製される．式（！）で表わされる生
戒物は常法により単離され精製される． ６〉　式（１）中ｐがＯでありｋ，＋ａ，＋ｉ，Ｘ　，
Ｒ　’およびＲ２が式（１）で表わされる化合物につい
て予め定義されたものである化身物は、式（１）中ｐが
１または２であり、ｋ，ｍ，ｎ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２が
式（１）で表わされる化合物について予め定義されたも
のである化合物の還元により調製される．一般的手法に
おいて、式中ｐがｌまたは２である化合物を、適当な有
機溶媒たとえばテトラヒド口フラン中、０℃〜溶媒の還
流温度までの温度にて、適当な還元剤たとえば水素化ア
ルミニウムリチウムと反応させる．通常、還元剤はＯ℃
から室温までにて添加され、続いて室温から還流温度に
て短期間の撹拌を行ない反応速度を促進する．生成物を
常法により単離し精製する． ７）式（Ｉ）中ｋ，ｍ，ｎ，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２が
式（１）で表わされる化合物について予め定義されてい
るものである化合物すべては、次式： Ｐ （式中、ｐが０．１または２であり、Ｒ５がで表わされ
る基であって、その際ｋ，ｎ，ｎ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２
は式（１）で表わされる化合物について予め定義された
ものである．） で表わされる化合物の還元により調製されうる．−ｉ的
手法において、式（ＩＸ）で表わされる化合物を、適当
な有機溶媒たとえばテトラヒド口フランまたはジエチル
エーテル中、０℃から溶媒の還流温度にて、適当な還元
剤たとえばボランと反応させる．還元剤は一般にＯ℃〜
室温にて添加され、次いで数時間還流温度にて加熱する
ことにより反応速度を促進する．式（Ｉ）で表わされる
生成物は常法により単離し精製される． 好ましい手法において、ボランは還元剤として使用され
、そしてこれはホウ水素化ナトリウムおよびボロントリ
フルオリドエテレートを用いてその場で生ずる． ８）式（１）中ｋ，ｍ，ｎ，ｐ，Ｘ　，Ｒ’およびＲ２
が式（ｒ）で表わされる化合物について予め定義されて
いるものである化身物のすべては、出発物質として次式
： （式中、”Ｈａ／”はハロゲン原子好ましくは塩素、臭
素、またはヨウ素原子、最も好ましくは臭素原子であり
、ｋ，ｍ，ｎ，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２は式＜１）で表
わされる化合物について予め定義されているものである
．）で表わされる化合物を用いて、ジュールダンーウー
ルマンーゴールドバーグ合成により調製される。

一般的手法において、式（Ｘ）で表わされる化き物は、
適当な有ａ溶媒たとえばビリジン中、そして場きにより
適当な無機酸受容体たとえば炭酸カリウムの存在下に、
適当な遷移金属たとえば銅またはその酸化物と反応させ
る。反応は室温から溶媒の還流温度、好ましくは４０℃
から還流温度、最も好ましくは還流温度にて行なわれる
。この方法で使用される遷移金属は粉末金属として使用
されるのが好ましい。新しい式（１）で表わされる生或
物は常法により単離し精製される。

９）　式（１）中Ｒ２が置換されたフェニル基である化
合物の幾つかは、式（Ｉ）で表わされる他の化身物から
次のように“官能基内部転化“により調製されうる： ａ）　ヒドロキシ置換基を適当な塩基の存在下にアルキ
ル化によりＣＩ−Ｃ．アルコキシ基へ転化する，一般的
手法において、フェノールを最初に適当な強塩基たとえ
ば水素化ナトリウムと反応させ、次いで適当なアルキル
化剤たとえばＣ，−Ｃ．アルキルハライド好ましくはブ
ロミドまたはヨージドと反応させる．高めた温度も使用
できるとはいえ、反応は通常適当な有機溶媒たとえばテ
トラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中にてほぼ室温で進行する． ｂ）　　ＣＩ−Ｃ４アルコキシ置換基好ましくはメトキ
シ基は、臭化水素またはＣ，−Ｃ．アルカンチオレート
のいずれかと処理することにより水酸基へ転化される． 臭化水素との反応は、酢酸中で行なわれるか、または臭
化水素酸水溶液を用いて行なわれる．反応は両方とも室
温から混合物の還流温度までにて実施される，　Ｃ　＋
　−　Ｃ　４アルカンチオレートたとえばエタンチオー
ル酸ナトリウムまたはブタンチオール酸ナトリウムとの
反応は、−ａに適当な有機溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、室温から溶媒の還流温度にて行なわ
れる．ＣＣ４アルカンチオレート試薬はまた相当するチ
オールと適当な強塩基たとえば水素化ナトリウムからそ
の場で生ずる． Ｃ）ハロゲンＷ換基は、場合により適当な無機酸受容体
たとえば炭酸ナトリウムの存在下に、式＝（ＣＩ　　０
４アノレキノレｈＮＨで表わされる適当なジアルキルア
ミンで処理することにより一Ｎ｛ＣＣ，アルキル｝２へ
転化される．反応は、一般に適当な溶媒たとえばエタノ
ール中、室温から還流温度まで、好ましくは還流温度に
て行なわれる．反応は、“ボンベ”または密閏した管の
中で行なうのが最も好ましい。

式（Ｉｆ）中ｐが０または１である出発物質は公知化合
物であり、文献の方法にしたがって調製されうる；たと
えば、ｐ＝０についてＵＳ−３，１８８，３２２（Ｃｈ
ｅｗ．＾ｂｓ．，６３，８３８４ｈ（１９６５））およ
びアイ．ウエダ（１．ＬＩｅｄａ）およびエス．ウミオ
（Ｓ．　Ｕａ＋ｉｏ），Ｂｕｌｌ．　　Ｃｈｅｗ．　　
Ｓｏｅ．　　Ｊａｐａｎ，４８（８），２３２３（１９
７５））参照；および ｐ＝１についてはＪ．Ｍｅｄ．ＣＩ＋ｅｍ．　，　１３
，７１３（１９７０）’Ｊ照．式■中ｐが２である出Ｑ
物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ　Ｉｃｅｓ．　，１３，７１３
（１９７０＞において７−クロロ同族体（第■表，実施
ｒＩＡ３８）に使用されたと同じ方法により調製される
。

式（１１１１）および（Ｖ）で表わされる中間体は反応
式５で示されるように調製される： 反応式５ （式中、ｋ　，　ｍ　，　ｎ　Ｉ　Ｘ　，　Ｒ　’およ
びＲ２は式（Ｉ）で表わされる化合物について予め定義
されたものであり、Ｗは適当な脱離基たとえばハロゲン
原子好ましくは塩素原子であり、Ｙは適当な脱離基たと
えばハロゲン原子好ましくは塩素または臭素原子、メタ
ンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基またはｐ−｝ルエンスルホニルオキシ基である
。） したがって、式（運）または（Ｘｌ［）で表わされる化
合物を、式Ｒ２　Ｘ　　（ＣＨｚ）ｎ　　Ｙ’（式中、
Ｒ２Ｘおよびｎは式（１）で表わされる化合物について
予め定義したものであり、Ｙ１は適当な脱離基たとえば
ハロゲン原子（好ましくは塩素、臭素またはヨウ素原子
）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基またはｐトルエンスルホニルオキシ基
である．）で表わされる化合物でアルキル化すると、そ
れぞれ式（ＸＩＩＩ）または（ＸｆＶ）で表わされる化
合物が得られる．反応は一般に、適当な酸受容体たとえ
ば炭酸ナトリウムの存在下に、適当な有機溶媒たとえば
アセトニトリルまたはエタノール中、室温からその還流
温度まで好ましくはその還流温度にて行なわれる。Ｙが
塩素または臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムまた
はカリウムをまた添加すると反応速度が促進する。

代わリニ、式（Ｘｌｌｌ）または（ＸＩＶ）中ｋ，ｍオ
よびＲ１が式（１）で表わされる化合物について予め定
義されているものであり、ｎが２であり、Ｘが直接結合
であり、Ｒ２が２−もしくは４−ビリジニル、ピリダジ
ニル、２−もしくは４−ビリミジニルまたはピラジニル
基であり、該基が場合によってはＣ，−Ｃ，アルキルお
よびＣ，−Ｃ４アルコキシ基からそれぞれ独立して選択
される置換基２個までで置換されてもよい化合物は、式
（ＸＩ）または（Ｕ）で表わされる化合物それぞれを、
場合により適当な有機溶媒たとえば１．４−ジオキサン
中、４０”から１４０℃にて、または前記有機溶媒の還
流温度にて、式Ｒ”Ｃ　Ｈ　＝Ｃ　Ｈ２（式中、Ｒ２ｇ
ｋの方法で予め定義したものである。）で表わされる適
当なビニルへテロサイクル（■）とともに加熱すること
により都合良く調製される．場合により、反応速度は適
当な酸性物たとえば酢酸、または塩基性触媒たとえばベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの添加によ
り促進される．式〈■〉または（ＸＩＶ）で表わされる
化合物のそれぞれ式（運）または（Ｘｌｌｌ）で表わさ
れる化合物への還元は、適当な還元剤たとえば水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて行なわれる．一般的手法に
おいて、還元は適当な有機溶媒たとえばテトラヒド口フ
ラン中にて、Ｏ℃からその還流温度にて行なわれる。場
合により、化合物（ＸＩ）はこの方法において適当な酸
付加塩たとえば塩酸塩または臭化水素酸塩の形で使用さ
れうる． 式（１）中Ｗがハロゲン原子好ましくは塩素原子である
化合物は、次のいずれがで処理することにより式（Ｘｌ
ｒｌ）（式中ｋ・１）で表わされる化き物から調製され
る： （ｉ＞好ましくは適当な有機溶媒たとえばジクロ口メタ
ンまたはクロロホルムの存在下に、室温から還流温度ま
で好ましくはその還流温度にて適当なハロゲン化剤たと
えば塩化チオニルまたは臭化チオニルを用いる；または （１１）適当な酸受容体たとえばトリエチルアミンの存
在下、適当な有機溶媒たとえばジクロ口メタン中、室温
からその還流温度まで好ましくは室温にてＣ＋　　Ｃ＜
アルカンスルホニルクロリドまたはブロミドたとえば塩
化メタンスルホニルまたは臭化メタンスルホニルを用い
る。

式（Ｖ）で表わされる化合物は式（ＸＩＩＴ）で表わさ
れる化含物がら次のいずれがで処理することにより調製
される： （ｉ）好ましくは適当な有機溶媒たとえばジクロ口メタ
ンまたはクロロホルムの存在下に、室温からその還流温
度まで好ましくは還流温度にて適当なハロゲン化剤たと
えば塩化または臭化チオニルを用いる；または （ｉｉ）３！１当な酸受容体たとえばトリエチルアミン
の存在下に、適当な有機溶媒たとえばジクロ口メタン中
、０℃からその還流温度にてＣＩＣ４アルカンスルホニ
ルクロリドもしくはブロミド（たとえばメタンスルホニ
ルクロリド〉、ＣＣ４アルカンスルホン酸無水物（たと
えばメタンスルホン酸無水物）、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物またはｐ一トルエンスルホニルクロリド
を用いる． 当業者であれば、一定の条件下でｋ＝１の場き（Ｘｌｌ
ｌ）の（Ｖ）への転化を試みると、その場でアジりジニ
ウムイオン（■）を経由して（Ｖ）が再転移する結果反
応生戒物として（ＩＩＩ）を単離することになることが
わかるであろう．したがって、続く反応経路を予知する
のは困難であり、使用する個々の化合物（Ｘｒｌ！）お
よび使用する条件にしたがって変化するであろう。しか
しながら、得られた生成物（Ｉｆｆ）または（Ｖ）のい
ずれかが式（１）で表わされる適当な化合物の調製用の
出発物質として使用される（方法〈１〉および（２〉参
照〉。

式（ＸＴ）または（Ｘｌｌ）で表わされる光学的に純粋
なまたはラセミ出発物質、式：Ｒ”−Ｘ−（ＣＨ．）ｎ
Ｙ＋で表わされるアルキル化剤（■）および式Ｒ２ＣＨ
＝ＣＨ．で表わされるビニルへテロサイクル（■）は、
市販されている公知化合物であるかまたはたとえば次の
調製例の項で示したように先行文献にしたがって常法に
より調製されうる．式（Ｖｌ）で表わされる中間体は反
応式６に示すように調製されうる： 反応式６ （Ｖｌ）　（式中ｐ＝１４タハ２）　　　　　　　　　
（ＶＩ）（式中ｐ・０．１または２） （式中、ｋ，＋ｎ，ｐおよびＲ’は式（１）で表わされ
る１ヒ身物に′）いて予め定義したものであり、Ｚは適
当な脱Ｍｌたとえばｕｉ−ルエンスルホニルオキシ基で
あり、Ｚ１は適当な保護基たとえばｐ一トルエンスルホ
ニル基である。） 一般的手法において、式（ｎ）で表わされる化ａ物は、
適当な有機溶媒中適当な強塩基のほぼ１当量を添加する
ことにより脱保護１ヒされる。好ましい塩基／溶媒の組
合せは、リチウムジイソブ口ビルアミド／１，２−ジメ
トキシエタンまたは水素化ナトリウム，／Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドである．次いで形成されたアニオンを
その場で式（κＶｌ）で表わされるｆヒ合物と反応させ
て式（ＸＶ）で表わされる化き物を得る。

式（ＸＶ）中ｐがＯでありＺ１がｐ一トルエンスルホニ
ル基である化身物のＮ一脱保護化を、トルエンまたはナ
トリウム／ナフタレン／１，２−ジメトキシエタン中た
とえばナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムハイドライド（″Ｒｅｄ−１”一登録商標）を用
いて行なうと式（■）で表わされる化１が得られる． 好ましくは式（Ｗ＞中ｐが１または２である化き物は、
以下に記載のように式（ＶＩ）中１）が０である化合物
の酸付加塩の酸化により調製される。

式（■）中ｐがＯまたは１である化ｂ物を、堝１により
適当な酸１寸加塩（たとえば塩酸塩）の形で酸化すると
、ｐが適当に１または２である式（■）で表わされる化
合物を得る．反応は一般に適当な有ｉ溶媒たとえばクロ
ロホルム中にて０℃からその還流温度まで、好ましくは
室温にて適当な酸化剤たとえばメタークロロ過安磨、香
酸の適当に１または２当量を用いて行なわれる．これに
代わって式（Ｖｌ）中ｐが２である化合物は、ＣＩＣ４
アルカン酸たとえばギ酸または酢酸中、室温からその還
流温度までにて、過剰量の過酸化水素を用いて式（’／
［）中ｐがＯまたは１である化き物の適当な酸付加塩（
たとえば、塩酸塩）を酸（ヒすることにより調製されう
る。

式（ＸＶ［）で表わされる化合物における適当な脱離基
（Ｚ）および保護基（Ｚ’）の組きせ、ならびに式（Ｘ
Ｖ）で表わされる化き物のＮ一脱保護化のための適当な
条佇の選択は当業者にとってよく知られている。

式（ＸＶＩ）で表わされる中間体は公知化き物（たとえ
ばビイ．カレルＦ’．　Ｋａｒｒｅｒおよびケイ，エル
ハルトＫ　．　Ｅｈｒｌ＋ａｒｄｔ，Ｈｃｌｖ．　Ｃｈ
ｉｎ．　Ａｃｔａ，３４２２０２　（１９５１）＠照）
であるか、または先行文献にしたがい常法により出発物
質として式（ＸＩ）で表わされる化合物を用いて調製さ
れうる． 式（ｒＸ）で表わされる中間体は、たとえば次のような
通常の縮合またはアシル化方法により調製される： （ｉ）　　式（ＸＩＶ）で表わされる化合物または次式
：（ＸＶＩＩ） 《式中、適当に、ｋ，ｍ，ｎ，Ｘ　，Ｒ’およびＲ２は
式（！）で表わされる化身物について予め定義されたも
のである。）で表わされる化ｂ物を用いて、式（ＩＩ）
中ｐが０．１または２である化合物を縮合する； （１１）式（■）中ｋ，慣．ｐおよびＲ１が式（１）で
表わされる化き物について予め定義されたものである化
合物を、式Ｒ　２Ｘ　　（　Ｃ　Ｈ　２　＞　ｎ　−　
ｌＣ　Ｏ　２　Ｈ　（式中、ｎ，ＸおよびＲ２が式（【
）で表わされる化合物について予め定義されたものであ
る。）で表わされる化合物（ＸＶＩＩＩ）を用いて縮合
する；（ｉｉｉ）　　適当に、式（ＩＩ）または（Ｖｌ
）で表わされる化合物を、適当に、（ＸＩ■），　（Ｘ
Ｖ！！）まｒ，：　ｊｉ　（ＸＶＩＩＩ）で表わされる
適当なアシルハライド〈好ましくはクロリド）（３！Ｉ
当に式中、ｋ４，ｎ，ｐ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２が式（１
）で表わされる化合物について予め定義されたものであ
る．）を用いて、一般には適当な酸受容体たとえばビリ
ジン、トリエチルアミンまたは炭酸もしくは重炭酸ナト
リウムもしくはカリウムの存在下に、適当な有機溶媒た
とえばジクロ口メタン中にてアシル化する．上記ｗｉキ
方法（ｉ）および（１１）にて、通常のべブチドカップ
リング技術は、カルボキシル基に対する活性化剤として
１．３−ジシクロへキシル力ルポジイミドまたは１，１
′一カルポニルジイミダゾールを用いて使用される． 式（χＶｍで表わされる化合物は、式（ＸＩ［）中ｗ，
ｋおよびＲ１が式（１）で表わされる化き物について予
め定義されているものである化な物を、式（ＸＶＨＩ）
中１１．ＸおよびＲ２が式（Ｉ）で表わされる化合物に
ついて予め定義されているものである化合物で縮合させ
るか、または式（ＸＩ）で表わされる化今物またはその
塩基性塩（たとえばナトリウム塩）を式（ＸＶＩＩＩ）
で表わされる化合物の適当なアシルハライド誘導体によ
り、式（ｒＸ）で表わされる化合物の調製について予め
記載されたものと同様な手段にしたがってそして次の調
製例の項で説明するようにしてアシル化することにより
調製される．式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる出発物質、
およびその相当するアシルハライド誘導体は、市販もさ
れている公知化合物であるかまたは先行文献にしたがっ
て常法により調製される。

式（Ｘ）で表わされる中間体は、次式 （式中、ｐおよび“Ｈａｌ”は式（Ｘ）で表わされる化
き物について予め定義されたものである。〉で表わされ
る化き物を、適当に、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶｒｌ
）で表わされる化合物またはこれらの適当なアジルハラ
イド誘導体く式中、ｋ，＋真，ｎ，Ｘ，Ｒ’およびＲ２
は式（１）で表わされる化合物について予め定義された
ものである。）を用いてたとえば式（ＩＸ）の化き物の
調製について予め記載されたもののように通常の縮合ま
たはアシル化技術により最初に縮きまたはアシル化して
次式： Ｒ６ ［式中、”Ｈａｌ”はハロゲン原子好ましくは塩素、臭
素またはヨウ素原子であり、最も好ましくは臭素原子で
あり、ｐは０，１または２であり、Ｒ８はそれぞれ次式
： （ｃ｝Ｉ．）。一Ｘ−８２ （式中、ｋ，ｍ，ｒ＋，Ｘ　，Ｒ　’およびＲ２は式＜
１）で表わされる化合物について予め定義されたもので
ある。）で表わされるものである。］で表わされる中間
体アミドを得、続いて式（ＸＸ）で表わされる化合物を
適当な還元剤たとえばボランを用いて式（１）で表わさ
れる化合物の調製について方法（７）に予め記載したも
のと同様の方法を用いて還元することにより最も都き良
く調製される．この方法ではｐがＯであるのが好ましい
。

式（ＸＩＸ）で表わされる出発物質は公知ｒヒ合物（た
とえばＢｕｌｔ．Ｃｈｅｅｉ．Ｓｏｅ．Ｊａｐａｎ，４
８．２３２３（１９７５）ｌ照）であるか、または先行
文献にしたがって常法により調製される． 上記反応物のすべては通常の適当な試薬であり、反応を
実施するための反応条件および所望生成物を単離するた
めの手段は先行文献にしたがってそして実施例および調
ＩＫ！例を参考にして当業者には公知のものである． 調剤上許容されうる酸付加塩は、適当な溶媒中にて遊離
塩基および所望の酸の等モル量を一績に混合することに
より直ちに調製される。一般に酸付加塩は溶液から沈で
んし、枦取するが、または溶媒の蒸発により回収される
。得られた塩はさらに精製を望む場合には再結晶される
． インビトロ鎮痙作用の評価 本発明化合物の活性を次の方法にしたがって示す。

インビト口でモルモット回腸の分離切片を用いて腸鎮痙
活性を評値する．組織を３７℃の普通クレブス溶液に平
衡化させ、酸素９５％と二酸化炭素５％のガスで処理す
る．組織の一端を固定し、反対端部をワシントン等張変
換器に接続する．電界刺激（０．１Ｈｚ，ｆｆｉｔ大電
圧にて０．５翰ｓｅｃ）により痙縮を起こし、反応程度
を評価した。試験化ａ物の増加する濃度で１５分間隔に
て組織を処理し、各濃度の間に洗浄を行なう。５　０　
％まで反応を低下するのに必要な化合物濃度（ＥＤ，。

）を測定する。これに代わり、組織を３分間の接触期間
を用いてアセチルコリン、ヒスタミンまたはブラジキニ
ンのに代え、２０分後にクレブス溶液中に存在する特定
の試験化ｂ物を用いて試験を繰り返す．反応を５０２Ｃ
まで減らすのに必要な化合物濃度（Ｅ　Ｄｓｏ）を測定
する．Ｒ後に、変性クレブス溶液（Ｋ＋濃度４５鱗Ｍ，
Ｃａ”　ｉｆｉ度０）中で組織を培養する。

組織はＣ　ａ”　２　ｍＭの添加で痙縮し、その結果の
痙縮程度を記録する。浴を排水し、新しい変性クレブス
溶液に代え、２０分後、クレブス溶液中に存在する特定
の試験化身物を用いて試験を繰り返す。反応を５０％ま
で阻害するのに必要な化身物濃度（ＥＤ５ｕ）を測定す
る． 血管組織における鎮痙作用は、カリウムイオンの高い細
胞外濃度により起こされるカルシウム流入の結果である
インビトロでの血管組織の痙縮反応を阻止する化合物の
能力により示される．試験は、一端を固定し他端を力変
換器に接続してラット大動脈のらせん状切片を固定する
ことにより行なわれる。組織をＣａ”　２．５ｍＭ含有
クレブス溶液に浸漬する。塩化カリウムを浴へ加え最終
Ｋ１濃度を４５蹟Ｍとする。その結果の組織痙縮により
起こされる引張りの変化を記録する。浴を排水し、新し
いクレブス溶液に代え、そして４５分後、クレブス溶液
における試験中の特定化合物で試験を繰り返す。反応を
５０９ｇまで低下するのに必要な『ヒき物濃度（ＥＤｓ
。）を記録する．腸選択性である化合物は、ラット大動
脈で測定されたものより低いＥＤＳ。濃度でモルモット
腸の痙単作用を阻害する９ インビボ鎮痙作用の評価 本発明化ｂ物のインビボにおける鎮痙作用は、心拍、血
圧、心臓拍出量および全末梢抵抗における変ｆヒを比較
して麻酔した犬におけるコレシストキニン刺激腸運勤を
阻止する試験化合物の能力を測定することにより評値さ
れる。経口活性は、大腸および小腸の動きを記録するた
めの装置を備えた普通に意識のある犬において評価する
。

治療用途に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物は一般に
意図する投与経路および標準的調剤プラクティスに関連
して選択された調剤担体と混合して投与される。たとえ
ば，デンブンまたは乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形
、単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小
卵剤、または着香もしくは着色料を含むエリキシル剤も
しくは懸濁剤の形で経口投与される。これらは腸管外、
たとえば静脈内、筋肉内または腹腔内注射されてもよい
．腸管外投与のために、これらは滅菌水溶液の形で使用
されるのが最も良くこの滅菌水溶液はたとえば溶液を血
液と等張にするのに十分な量の塩またはグルコースを含
んでよい。

腸の運動疾患の治療または予防処置においてヒトへの投
与に対し、化合物の経口投与量は一般に１〜ＩＯＯＯＢ
の範囲である． したがって、本発明はさらに式（１）で表わされる化合
物またはその調剤上許容されうる塩と調剤上許容されう
る希釈剤または担体とからなる薬剤組成物を提供するも
のである。

さらに本発明は、医薬品としての使用のための式（１）
で表わされる化ｂ物、またはこれらの調剤上許容されう
る塩を提供するものである．本発明はまた，ＰＡの運動
性疾患特にたとえば過敏性腸症候群のような腸の疾患の
治療用医薬品の製造のための式（１）で表わされる化合
物またはこれらの調剤上許容されうる塩の使用を提洪す
るものである． 本発明はさらに、式（１）で表わされる化ｂ物の有効量
または適当にこれらの調剤上許容されうる塩もしくは組
成物を用いて動物（ヒトを含む）を処置することからな
る、腸の運動性疾患特にたとえば過敏性腸症候群のよう
な腸疾患を治療または予防するための動物の処置方法を
提供するものである。

本発明はまた本明ＭＡＭに開示した新規中間体のいずれ
をも含むもので、たとえば式（■），（ｒＸ）および（
Ｘ＞で表わされる化身物を含む．クレームした鎮痙作用
を示すために、次の実施例７．９および２７の生成物の
インビトロ活性を以下に示す。これらは本明細書のイン
ビトロおよびインビボ試験例に概略したようなモルモッ
ト回腸およびラット大動脈モデルにおいて評価された．
次の実施例により本発明化合物の調製を示す。

実施ｒＩＡ１ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−［１（４−メトキシ
フエネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ
，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン水素化カリウム（
３５％油中分散液，２２９Ｂ）を、ＤＭＥ（１．２−ジ
メトキシエタン）（２０＋ｎｆ）中に５，■１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン（
ＵＳ−３．１８８，３２２号［ケミカルアブストラクツ
，歿，８３８４ｈ（１９６５）］およびアイ．ウエダＩ
．Ｕｅｄａおよびエス．ウミノ　Ｓ　．　Ｕ＋ａｉｎｏ
，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　Ｊａｐａｎ，４Ｂ
（８），２３２３（１９７５）？照）（４２５ｍｙ）が
溶解している液へ加え、混合物を室温で３０分間撹拌し
、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（５岬）中に（Ｒ）−３−クロロ−１−
（４−メトキシフェネチル）ビペリジン（調製例１参照
）（５０７Ｂ＞が溶解した液で処理し、１８時間還流加
熱した。混合物を室温まで冷却し、水で急冷し、そして
酢酸エチルで抽出した．有機層を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、最初に溶出液としてジクロロメタ
ンを用いジクロ口メタン／飽和メタノール性アンモニア
（９８：２）に変えて勾配溶出を行なうことにより精製
した。適当なフラクションを集め、減圧下に蒸発すると
標記化合物が無色油状物として得られたく１００叶，１
２Ｋ＞，［αコ　”　　−６０．９”　　（ｃ＝０．５
７，エタノール中〉． ’　ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ！ｚ）δ；
６．８−７．４（ｎ，１２Ｂ）　，４．６５《広い，ｉ
ｌｌ）　，４．１５（ｃｉｄ，２Ｈ，Ｊ；８１１ｚおよ
び２Ｈｚ）　，３．８２（ｓ，３１１），３．１２（ｍ
，２１１），３．０（ｍ，ＩＨ），２．７８（ｍ，２１
１），２．５５（ｍ　，　２１１）　，　２．２５　（
ｑ　，　ｔＨ　，　Ｊ−８ＦＩｚ　）　，　ｔ．７−２
．０（ｎ　，４１−１＞ｌ３ｌ）Ｉｌｌ氷近３二 実測値：　　　　　　　Ｃ，７５．０．　ＩＩ，８．９
．　Ｎ，６．０．計Ｗ値（Ｃ２，＋！，．Ｎ２０Ｓ）：
　Ｃ，７５．３；　Ｉｔ，７．０；　Ｎ，６．５実施例
２−４ 一般式； Ｒ７ で表わされる次の表に示す実施例は、出発物質として５
．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．４　］
チアゼビンおよび適当なクロロ化ｂ物を用いて実施例１
に記載したものと同じ方法により無色油状物として得ら
れた。

実／ｉｆ！例５ （Ｓ）−５．，１１−ジヒドロ−５　−［２−（１　−
［４　−メトキシフェネチル］−２−ピロリジニル）エ
チル１ジベンゾ［ｂ，ｅコ［１．４］チアゼビン水素１
ヒカリウム（３５ｚ油中分散液，１１０Ｂ）をＤＭＥ（
８悄０中に５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１
．４］チアゼビン（実ｍ例１参照）（５７０Ｂ）が溶解
している液へ加え、混合物を室温にて３０分間攬拌し、
（Ｓ）−２−（２−クロロエチル）−１−（４−メトキ
シフェネチル）ビロリジン（４８０Ｂ）　（調製例４で
調製された相当する塩酸塩から塩のジクロ口メタン溶液
を１０％炭酸ナトリウム水溶液の過剰量とともに撹拌し
、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発すると所望の遊離塩基を分離することにより調
製）が溶解した液で処理し、２時間還流加熱した。混合
物を室温まで冷やし、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発した．残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ
、溶出液として最初にジクロロメタン／ヘキサン（３：
１）を用い、ジクロ口メタン／メタノール（９７：３）
へ変えて勾配溶出を行なった。適当なフラクションを集
め、減圧下に蒸発すると標記化合物が無色油状物として
得られた（４６０６．５８１）　．分析％ 実測値：　　　　　　　Ｃ，７５．３．　Ｉ＋，７．３
．　Ｎ，６．３・計算値（Ｃｚｍｌｌｚ２ＨｚＯＳ）：
　Ｃ，７５．６；　ＩＩ，７．２：　Ｎ，６．３実施ｆ
Ｍ６ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）一２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビンアセトニトリル
（７５ｍ／）中に（Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（
２−ビロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅｌ［　１　
．　４　］チアゼビン（調製例ｌ３および１４参照）（
２．８１？）．４−メトキシフェネチルブロミド（２．
６ｇ）、炭酸ナトリウム（１．３０ｇ）およびヨウ化ナ
トリウム（５０Ｂ）の混含物を１６時間還流加熱し、減
圧下に蒸発し、残渣を酢酸エチルと水に分配した．有ａ
層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイにかけ溶出液と
して最初にジクロ口メタンを用いジクロ口メタン／飽和
メタノール性アンモニア（９８：２）に変えて勾配溶出
を行なった。適当なフラクションを集め減圧下に蒸発す
ると標記化合物が無色油状物として得られた（２．５ｇ
，６２％＞，’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｔ
’３）δ＝６．８−７．４（ｍ，１２Ｈ）　，４．６５
（広い，１■），４．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ＦＩｚ
および２Ｈｚ），３．８２（ｓ　，３Ｈ）　，３．１２
　（ｓ＋　，２Ｈ）　．３．０（ｍ　，　１！Ｉ）　，
２．７８　（ｍ　，　２１１）　，　２．５５（ｍ，２
Ｈ）　．２．２５（ｑ　，　ｉｌｌ　，Ｊ　＝８１１ｚ
）　，　１　．７−２　．０（＋ｓ　，４１１＞ｌ）ｌ
）ＩＩ１．実施例７−１９ 一般式： で表わされる次表の実施例は、実施例６で記載したのと
同じ方法により、（Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（
２−ビロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１．４
］チアゼビン〈調製例１３および１４参照）を溶媒とし
てアセトニトリルを用いて炭酸ナトリウムおよびヨウ化
ナトリウムの存在下に適当なアルキル化剤Ｒ’−Ｘ−（
ＣＨ２）。一Ｙ’の若干過剰量と反応させることにより
油状物として調製された． 実施ｒＩＡ２０ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅコ［１．４］チアゼビンマレエート（１：１）ビ
リジン（７．９１）中の（２Ｓ）−ＣＮ−［２−（２ブ
ロモフエニルメチルチオ）フエニル］）一アミノメチル
−１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン（調製例
２２参照）＜１５８０２）、炭酸カリウム（８５ｈ）お
よび銅粉末（９７．６ｇ）の混合物を５日間還流加熟し
、冷却し、ｒ過し、そして漂塩酸（ＩＯｌ）　、氷（１
５ｋｙ）およびジクロロメタン（２．５１）の混き物へ
注入した．Ｍを分離し、酸性水層をジクロロメタンで３
回抽出した．集めた有機抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発した．残渣（１２５５ｇ）を酢酸エチル（
２．５１）に溶かし、溶液をマレイン酸（３３９ｇ）が
酢酸エチル（８．５Ｎ）に溶けた液で処理した。

得られた沈でん物を枦過により集め、酢酸エチルで洗浄
し乾燥すると標記化合物＜９２１９．　５４１）が無色
固体として得られた；ｍ．ｐ．１５２．５℃，［α］二
：：　−４７．６〈Ｃ・１．０，ジクロ口メタン中〉． 分析ブ６ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６８．２．　｝１，６．２
．　Ｎ，５．１．Ｓ，５．８． 計ｆｌ値（Ｃ２，ＩＩ，ｏＮ２０Ｓ．Ｃ．ＩＩ．Ｏ．）
：Ｃ，６８．１．Ｈ，６．３．Ｎ，５．１．Ｓ，５．９ 実施例２１ ５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネ
チル）一２−ピロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１．４］チアゼビンマレエート（１：１）テトラヒド
口フラン（１２０ｍｆｆｉ）中に５　１１−ジヒドロ−
５−［１−（４−メトキシフェニルアセチル）一２−ピ
ロリジニル力ルポニル］ジベンゾ［Ｊｅｌ［１．４］チ
アゼビン（調製Ｍ２５参照）（２２．９ｙ）およびホウ
水素化ナトリウム（４．２２，）が溶解した撹拌液ヘボ
ロントリフルオリドエテレート（２３．４９）を添加し
た。混合物を室温にて１時間撹拌し、２時間還流加熟し
、冷やし、水で注意深く急冷し、減圧下で蒸発して容量
を減らしテトラヒド口フランを除いた．残渣を４Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、混合物を２
時間還流加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽
出した．有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に蒸発した．残渣（１７．６ｇ）を酢酸エチル（４０
ｍｆｆｉ）に溶かし、溶液を５０゜Ｃまで加熟し、マレ
イン酸（４．７４ｇ）が酢酸エチル（１００ｍＺ）に溶
けた液で処理し、そして１０分間室温にて撹拌した．得
られた沈でん物を炉取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥す
ると所望の化合物が無色固体として得られた（１９，旬
，７Ｂ）；１．ｐ．１７４℃。

生近３ユー 実測値：　　　　　　　Ｃ，６７．９．　ＩＩ，６．２
．　Ｈ，５．０．計算値（ＣｚｔＨｓ．ＮｚＯＳ．Ｃ４
１ｌ＊Ｏ＜）：ｃ，ｅｓ．ｔ；　Ｈ，６．３．　Ｎ，５
．１．実施ＰＡ２２ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−［１−（４−メトキ
シフェネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン　サリチレート
（１：１） エーテル（５ｍｌ’）中にサリチル酸＜８００ｍｙ）が
溶解した液を、エーテル（１０−）中に（Ｓ）−５．１
１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）
−２＝ビロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１
　．　４　］チアゼビン（実施例１および６ｇ照）（２
．５ｈ＞が溶解した液へ加え、混合物を室温にて１６時
間撹拌した．得られた沈でん物を集め、乾燥し、イソブ
ロビルアセテートから再結晶すると標記化身物が無色結
晶として得らｈ　ｆ．：　（２．３５ｙ，７１１）　；
ｍ．ｐ．ｌ５０４５１’Ｃ　，［αＬｓｓ　　４０．６
゜（ｃ＝０．６９５，エタノール中）。

生近逃工一 実測値：　　　　　　　Ｃ，７１．８．　１１　６．４
．　Ｎ，４．９．計算値（Ｃ２，Ｉ１３。Ｎ２０Ｓ．ｅ
，＋１．０，）Ｃ，７１．８．　｝１，６．４・Ｎ４．
９実施例２３ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル〉−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅｌ［　１　．　４　］チアゼビン　マレエー｝（
１：１）酢酸エチル（２００ｍｆ）中にマレインｕ（４
．７ｇ＞が溶解した液を、酢酸エチル（１００ｍＪ！）
中に（Ｓ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メ
トキシフェネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベン
ゾ［ｂ，ｅｌ［１．４］チアゼビン（実ｍ例１および６
ｇ照）（１７．３ｇ＞が溶解した液へ添加し、混合物を
１６時間室温にて撹拌した．得られた沈でん物を集め、
乾燥し、酢酸エチル／メタノールから再結晶すると標記
化合物が無色結晶として得られた（１４．０ｇ，８４Ｋ
）：論，ｐ．１５３−１５４℃．［αコ”　　−３９．
７゜（ｅ−０．７５５，エタノール中〉． 生近Δ二− 実測値：　　　　　　　Ｃ，６８．１；　Ｈ，６．２：
　Ｎ，５．０；計算値（Ｃ２？ｌ！，．Ｎ２０Ｓ．Ｃ．
ＩＩ．０．）：ｃ，ａｓ．ｔ；　Ｈ，６．３．　Ｎ，５
．１．実施例２４ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ．ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン　メタンスルホ
ネー｝（１：１） メタンスルホン酸（３９ｍｇ）を、ジクロロメタン（５
ｍ／）中に（Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（
４−メトキシフエネチル〉−２−ビロリジニルメチル］
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン（実
施例１および６ｇ照）（１７５ｍｙ）が溶けている液へ
加え、混ｂ物を室温にて１６時間撹拌し、減圧下に蒸発
した。

残渣を酢酸エチル／ジイソプ口ビルエーテルから結晶化
すると標記化合物が無色結晶として得られた（１５０Ｉ
ＩＩ１？，３１＄），棚．ｐ．１１８−１２２℃，［α
　］　　”−３６．９゜（ｃ；ｏ．５９，エタノール中
）。

水近３工一 実測値：　　　　　　　Ｃ，６４．２．　１＋，６．６
；　Ｎ，５．ｌ；計算値（Ｃ２，ＩＩ，．Ｎ．ＯＳ．Ｃ
ＩＩ．Ｏ，Ｓ）　：Ｃ，６３．８・Ｈ６，５・Ｎ　５．
３．実施例２５ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフェネチル）一２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼピン（Ｒ）一マンデ
レート（１：１） ジクロ口メタン（１０ｍｆ）中に（Ｒ）一マンデリン酸
（８８ｎ＋ｆＩ）および（Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−
５　−　［　１．−（４−メトキシフェネチル）−２−
ビロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ．ｅ］［　１　．４
　］チアゼビン（実施閂１および６参照）（２５０ｍｇ
）が溶解した液を室温にて１６時間撹拌しそして減圧下
に蒸発した．残渣をエーテルとともに磨砕し、得られた
固体を集め、乾燥し、そして酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶すると標記化合物が無色結晶として得られた（２
５０ｍｙ，８３＄）　．ｍ．ｐ．１５１−１５３゜Ｃ，
［＜２］５：：−７０．４゜（ｃ−０．５７５，エタノ
ール中）。

生近３二一 実測値：　　　　　　　Ｃ，７２．１．　Ｉｔ，６．７
．　１４，４．７ヒ計算値（Ｃ２，ＦＩ３。Ｎ２０Ｓ．
ＣｓＨｓＯｓ）：Ｃ，７２．１．　Ｈ，６．６，　Ｎ，
４．８．実施例２６ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−［１−（４−メトキ
シフェネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン塩酸塩（１：１
＞過剰量の飽和エーテル性塩化水素溶液を、工一テル（
２０ｍｌ）中に（Ｓ＞−５．１１−ジヒドロ−５［１−
（４−メトキシフェネチル）−２−ビロリジニルメチル
］ジベンゾ［ｂ．ｅ］［　１　．４　］チアゼビン（実
施例１および６参照）（１．３０ｇ＞が溶解している液
へ加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈
でん物を集め、エーテルで数回洗浄し、乾燥し、酢酸エ
チルから再結晶すると標記化合物が無色結晶として得ら
れル（６０２ＩＩＩ＋？．４３＄）　；ｍ．ｐ．１８９
１９０℃，［α］　”−３０．７°（ｃ−０．５７，エ
タノール中）．九近３二一 実測値：　　　　　　　Ｃ，６９．３．　Ｉｆ，６．７
．　Ｎ，６．０．計算値（Ｃｚｙｌｌ３。Ｎ．ＯＳ．Ｈ
Ｃｆｆｉ）　：Ｃ，６９．４．　ｌ｛，６．７．　Ｎ，
６．０実施ＩＭ２７ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５　−［１　−（２　−
［２　一ビリジルコエチル）一２−ビロリジニルメチル
］ジベンゾ［ｂ，ｅコ［１．４コチアゼビン時間加熟し
、室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィにかけ
溶出液として酢酸エチル／メタノール（１０：１）を用
いてｔｎ製した。適当なフラクションを集め、減圧下に
蒸発すると標記化合物が淡褐色ゴム状物として得られた
（１３１ｍ＋ｖ，５８ｇ）。

’トＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｉ’３）δ：８．５
７（ｄ，ｌｌｉ，．Ｌ８Ｈｚ）　，７．６１（ｄｉ，ｉ
ｌｌ，Ｊ＝８および２Ｈｚ）　，６．９０−７．４０（
ｎ，Ｌｏｌｌ＞　，６．８０（ｄｔ，ＩＩＩ，Ｊ＝８お
よび２Ｈｚ）　，４．５０−４．７０（広いｓ，ｌｔｌ
）４．０４（ｄｄ，２１１，Ｊ＝９および３Ｈｚ）およ
び１．６−３．３（ｍ，１２ｔｌ）ｐｐ＋ｍ． 実施例２８ （２Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メト
キシフエネチル）一２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビンーｌＯ−オキ
シド２−ビニルビリジン（２５０ｍｙ）および（Ｓ）５
．１１−ジヒドロ−５−（２−ビロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　，　４　］チアゼビン（調製
例１３および１４参照）（１６６ｍｇ）の混合物を１２
０℃で２アセトニトリル（２０ｄ）中に（２Ｓ）−５．
１１−ジヒドロ−５−（２−ビロリジニルメチル）ジベ
ンゾ［ｂ，ｅｌ［　１　．　４　Ｅチアゼビン−１０−
オキシド（調製ＰＡｌ９ｇ照）（１８０叶〉、４−メト
キシフェネチルブロミド（１４．Ｏｅｓ　９　）および
炭酸ナトリウム（７（ｌＩＩｙ）が混きしている液を１
８時間還流加熱し、減圧下に蒸発した．残渣を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発した．ＴＡ渣をシリカゲル（５ｇ）
クロマトグラフィにかけ、最初に溶出液としてジクロロ
メタンを用いジクロ口メタン／メタノール（９８：２）
に変えることにより勾配溶出した。適当なフラクジョン
を集め、減圧下に蒸発すると標記１ヒき物が無色油状物
として得られた（５０ｎ＋ｇ，１９％）。

九近３二− 実測値：　　　　　　　Ｃ，７０．７．　Ｈ，６．７．
　Ｎ，６．０．計算値（Ｃ２７｝＋３。Ｎ．Ｏ．Ｓ．’
八１１２０）Ｃ，７０．５．Ｈ，６．６．Ｎ，６．１．
実施例２９ （２Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−［１−＜４−ヒド
ロキシフェネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］［　１　．４コチアゼビン−１０一オキシ
ド 実施例３０ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル〉−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン−１０．１０−
ジオキシド これは、出発物質として４−メトキシフエネチルブロミ
ドの代わりに４−ヒドロキシフエネチルブロミドを用い
て実施例２８に記載したと同じ方法により得られた． 生近３ユー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７２．３，　Ｆｌ，６．６
，　Ｎ，６．２，計算値（ＣｚｓＬｓＬＯｉＳ）　： Ｃ，７２．２．　Ｈ，８．５，　Ｎ，６．５．これは、
出発物質として（２Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（
２−ビロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　
．４　］チアゼピン−１０−オキシドの代わりに（Ｓ）
−５．１１−ジヒドロ−５−（２−ビロリジニルメチル
）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．４　］チアゼビン−１
０．１０−ジオキシド（調製例２Ｃｌ照〉を用いて実施
例２８に記載したものと同じ方法により得られた．標記
化合物は無色油状物として得られた（８０叶，２８１）
． 生近３二一 実測値：　　　　　　　Ｃ，６９．９．ガ，６．５．　
Ｎ，６．０．計算値（ＣｚｙｔｌｚＪｌｚＯｚＳ）　：
Ｃ，７０．１．　１＋，６．５．　Ｎ，６．１．実施例
３１ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−［１−（４−ヒドロ
キシフエネチル）−２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［　１　．　４　１チアゼビン−１０　　１
０−ジオキシド これは、実施例２８に記載したものと同じ方法により、
（Ｓ）−５．１１−ジヒドロ〜５−（２−ビロリジニル
メチル〉ジベンゾ［）ｔ，ｅｌ［　１　．　４　］チア
ゼビン−１０．１０−ジオキシド（調製例２０参照）お
よび４−ヒドロキシフェネチルブロミドを反応させるこ
とにより得られた。標記１ヒ合物は無色油状物として得
られた（６０ｍｙ．２９＄）。

立近３二一 実測値・　　　　　　Ｃ，６９．５．　Ｈ，６．３．　
Ｎ，６．１．計算値（ＣｉＪ２。Ｎ．０，Ｓ）　： Ｃ，６９．６．Ｈ，６．３．Ｎ，６．２．次の調製例に
より前記実施例で用いた出発物質の調製を説明する． 調製例１ （Ｒ）−３−クロロ−１−（４−メトキシフェネチル〉
ビベリジン 化合物が淡褐色油状物（４．０ｇ）として得られ、これ
をＮＭＲにより特徴づけ、そしてさらに精製することな
く実總例１に直接使用した． ’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｆｌｚ，ＣＤＣｊ！ｚ）δ＝７
．１７（ｄ，２８，Ｊ＝８｝１ｚ）　，６．８４（ｄ　
，２Ｈ　，Ｊ　＝８Ｈｚ）　，　４．０１−４．１３（
ｍ　，　Ｈｌ）　，３．８２（ｓ　，３Ｈ）　，３　．
　１９（ｄ，　ＩＨ　，Ｊ４４Ｈｚ）　，２．５８−２
．８４（ｍ　，５Ｈ）　，２　．３２（ｔ　，　ＩＩＩ
　，Ｊ４４｝１ｚ）および１．６−２．３（陽，４Ｈ）
ｐｐＬ調製倒２ （Ｓ＞−３−クロロ−１−（４−メトキジフエネチル）
ビベリジン ジク口ロメタン（３０ｍｆ）中のメタンスルホニルクロ
リド（１．３ｍｌ’）　、｝リエチルアミン（１．７ｇ
＞およびＳ−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキ
シフェネチル〉ビロリジン（調製例６ｇ照）（４．０ｇ
）の混合物を室温にて２、５時間撹拌し、ジクロロメタ
ンで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると標記これは
、出発物質として（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−
（４−メトキシフエネチル）ビロリジンの代わりに（Ｒ
）−２−・ヒドロキシメチル−１一（４−メトキシフェ
ネチル）ビロリジン（調製例７参＠）を用いてＩＩ製例
１に記載のものと同様の方法で得られた．標記化合物は
、淡褐色油状物（６６０ＩＩＩｇ）として得られ、これ
はＮＭＲにより特徴づけられそしてさらに精製すること
なく実施例２に直接使用された． Ｆｌ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）δ＝７．
１７（ｄ，２｝１，Ｊ；８Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ
　，Ｊ４Ｈｚ）　，４．０１−４　．　１３（ｍ　，　
ＩＦＩ）　，３．８２（ｓ　．３Ｈ）　，３．１９（ｄ
　，　ＩＨ　，Ｊ’ｌ４ｔｌｚ）　，２　．５８−２　
．８４（ｍ　，５Ｈ）　，２．３２（ｔ　，　１｝１　
，Ｊ：１４Ｈｚ）およびＬ．Ｓ−２．３（ｍ，４Ｈ）ｐ
ｐｍ．調製例３ （Ｒ）−３−クロロ−１−（４−メトキシフェネチル）
ベルヒドロアゼビン ？照）を用い調製ｒＩＡ１に記載のものと同じ方法によ
り得られた。標記化な物は淡褐色油状物（２．６ｇ）と
して得られ、これはＮＭＲにより特徴づけられそしてさ
らに精製することなく実施例３に直接使用された。

Ｉｔ−ＮＭＲ（３００８ＦＩｚ，ＣＤＣ１３）δ；７．
１４（ｄ，２１１，Ｊ＝８１１ｚ）　，６．８３（ｄ，
２１１，Ｊ■８ＦＩｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．
４−３．７（ｍ，９Ｈ）およびＬ．Ｓ−１．８（１１１
．６１１＞ＩＩＬＩＩＩ１．３ｇＩＷ＃例４ （Ｓ）−２−（２−クロロエチル）−１−（４−メトキ
シフエネチル）ビロリジン塩酸塩 これは、出発物質として（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
−１−（４−メトキシフェネチル）ビロリジンの代わり
に（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ
フェネチル）ビベリジン（調製［Ｍ８塩『ヒチオニル（
２−）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に（Ｓ）−２
−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４一メトキシフエ
ネチル）ビロリジン（調製例９ｇ照）（３．０ｙ）が溶
解した液へゆっくり加えた。混合物を２時Ｉ′ｆｆｌ還
流加熟し減圧下に蒸発すると標記化合物が褐色油状物（
４．１５ｙ）として得られ、これはＮＭＲにより特徴づ
けられそしてさらに精製することなく実施例５に直接使
用された． ｉ■−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ）δ＝７．１９
（ｄ，２ｆｌ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０（ｄ　，　２１
１　，Ｊ；８）Ｉｚ）　，　３．８０−４　．０２　（
ｍ　，２１１）　，３．８０（ｓ　，　３１１）　，　
３　，　３４３．６２（ｍ　，　４１１）　，２．８３
−３．　！６（ｍ　，３８）　，　２．４４−２．７６
　（ｍ　，　２ＪＩ）２．２３−２．４０（油，２＋１
）および１．９８−２．１６（ｍ，２１１）ρρ槽．Ｆ
Ａ製ＩＭ５ （Ｒ）−３−クロロー１−（４−メトキシフエネチル〉
−３−メチルビベリジン 中に（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキ
ジフエネチル）−２−メチルビロリジン（調製ｒＩＡ１
　０　？照）（３４９ｍｌ？）カ？？７Ｍ　Ｌ　テイル
ｉヘユッ（　”）加え、混合物を２時間還流加熟した。

反応物を冷却し、ジクロ口メタンで希釈し、１０％炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発すると標記化さ物が褐色ゴム状抽（１３０Ｂ
）として得られ、これはＮ　Ｍ　Ｒにより！Ｉ￥徴づけ
られそしてさらに精製することなく実施例４に直接使用
された。

’トＮＭＲ（：１００ＭＩＩｚ　，ＣＤＣｌ３）δ：７
．ｔ９（ｄ，２｝１，Ｊ：８｝１ｚ）　，６．８２（ｄ
，２１１，Ｊ：８１１ｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２
．２−３．１（ｍ，８１１）　１．６２（ｓ，３ｆｌ）
および１．４−２．１（ａ＋，４１１）ｐｐＩＩｌ．調
製例６ （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフ
ェネチル〉ビロリジン 塩化チオニル（２３８ｍｆｆｉ）を、ジクロロメタン（
１５ｍ／）アセｌ・ニトリル（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−
２−ピロリジンメタノール（３．０ｙＬ４−メトキシフ
エネチルブロミド（７．０ｙ）、炭酸ナトリウム（３．
５１？）およびヨウ化ナトリウム（１００ｙ＞の温き物
を１６時間還流加熟し、減圧下に蒸発した。残渣を酢酸
エチルと水に分配し、有ｔ！１層を水洗し、２Ｍ塩酸で
抽出した。

酸抽出液を酢酸エチルで洗い、固形炭酸ナトリウムで塩
基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると標記化合物が無
色油状物として得られた（４．０タ，５７＄）。

’　トＮＭＲ　（３００ＭＨｚ　，　ＣＤＣｌ３　）δ
＝７．１６（ｄ，２１１，Ｊ：８１！ｚ）　．６．８３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ４１１ｚ）　，３．８１（ｓ，３１１）
　，３．５９（ｄｄ，１｝１，Ｊ；８および２Ｈｚ）　
，３．２６−３．４０（＋＋，２１１）　，２．３−３
．１（ｍ，７１１）および１．６２．０（ｍ，４Ｈ）ｐ
ｐｍ． ′Ａ１！！Ｊ例７ 己 （０）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフ
ェネチル〉ピロリジン ？れは、出発物質として（Ｓ）−２−ビロリジンメタノ
ールの代わりに（Ｒｉ２−ビロリジンメタノールを用い
て調製ＰＡ６で記載したのと同じ方法で得られた。際記
１ヒ合物は淡褐色浦状物（１．８ｇ，７７２〉として得
られた：［α］２５　←６８．９゜（Ｃ・１５，エタノ
ール中）。

生近３二− 実測値：　　　　　　Ｃ，７０．９；　ｌｌ，９．０；
　Ｎ，５．９，計算値（Ｃ，　．１１２，ＮＯ２．１／
４＋１■０）：Ｃ，７０．１．１１，８．８．Ｎ，５．
８．調製例８ （Ｓ）−２−ヒドロキシメチルーｌ一（４−メトキシフ
エネチル）ビペリジン メトキシフェネチル）ビロリジン これは、出発物質として（Ｓ）−２−ビロリジンメタノ
ールの代わりに（Ｓ）−２−ビベリジンメタノール（日
本国特許出願公開第７３１９５９７号に記載されたよう
に２−ビベリジン，メタノールラセミ休の分？Ｉにより
調製されるーケミカルアブストラクト，７８．１４８０
０Ｏｆ（１９７３）”？照）を用いて調製例６に記載さ
れたものと同じ方法で得られた．標記化合物は無色油状
物（４．８ｙ，６４１）として得られた：［α〕：：９
：１９．３０（ｃ；１．０２５，エタノール中）．ｔト
ＮＭＲ（３００８）ｌｚ，ＣＤＣｊ’３）　　δ　＝７
．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｄ，２ｆ
！，Ｊ＝８ＦＩｚ）　．３．８０（ｓ，３Ｈ）　，３．
７６（ｄｄ，ｉｆｔ，Ｊ＝９および３Ｈｚ）　，３．６
３（ｄｄ，ＩＩＩ，Ｊ＝９および２１１２）　，２．３
−３．１（ｍ，９Ｈ）および１．３−１．８（ｍ，４Ｈ
）ｐｐｍ．ｒＡ製例９ （Ｓ＞−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−？
れは、出発物質として（Ｓ）−２−ビロリジンメタノー
ルの代りに（Ｓ）−２−＜２−ヒドロキシエチル〉ビロ
リジン（調製例１１参照）を用いて調製例６に記載され
たものと同じ方法により調製された。標記化合物は無色
油状物（４．７ｙ，６８１）として得られた；［α］２
％−８０．４゜（Ｃ・１．０，メタノール中）． 氷丘５二− 実測値：　　　　　　Ｃ，７０．７．　｝１，９．３．
　Ｎ，５．５，計算値（Ｃ．，ＩＩ■，ＮＯ■．１／４
　ＬＯ）：Ｃ，７１．０．　ＩＩ，９．３．　Ｎ，５．
５．調製ｆＭ１０ （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフ
エネチル）−２−メチルビロリジン（ｄ，２１１，Ｊ４
｝１ｚ），３．８１（ｓ，３ＦＩ）　，３．３７（ｄｔ
　，Ｉｌｌ，Ｊ：２および８Ｈｚ），３．２１（ｑ．２
ｔｌ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−３．１（ｎ，５１１）　
．ｆ．９８２　．１１　（ｗ，ＩＩＩ），１　．６６−
ｆ．８６（ｍ　，２｝１）．１　．４２−１　．５８（
ｍ　，１．１１）および０．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐ＋ｓ 調製例１１ （Ｓ）−２−（２−ヒドロキジエチル）ビロリジン（Ｓ
）−１−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルプロ
リン（調ｖ！Ｊ例１２参照）（８９５Ｂ）を、テトラヒ
ド口フラン（６０ｍ／）中に水素化アルミニウムリチウ
ム（３８０ｍｙ）が悲濁している撹拌液へ一部ずつ加え
、混合物を室温にて２２時間撹拌した。水（０．４０）
．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＮ）および水
（１．２ｍ４）の順に注意深く滴加することにより反応
物を急冷した。次いで得られた反応混き物を枦過した．
Ｐ液を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発すると標記
化き物が無色油状物（３９０叶，４６２）として得られ
た． ’トＮＭＲ（３００ＭＦＩｚ　，ＣＤＣ１ｚ）δ＝７．
１６（ｄ，２１１，Ｊ＝８ＦＩｚ）　．６．８４ｌＩＩ
１ｒ 水素化アルミニウｌ１リチウム（３．２７ｇ＞を、テト
ラヒドロフラン（２４０ｍｆ）中に（Ｓ）−２−ビロリ
ジン酢酸臭化水素ｉ！ｌ！２塩（７．２３ｙ）（アール
．ブッソンＲ　．　Ｂ　ｕｓｓｏｎおよびエイチ，ファ
ンデルヘーゲＨ　．　ＶａｎｄｅｒｈａｅＨｈｅ，Ｊ　
．○ｒｇ．　Ｃ　ｂｅｎ＋．　，４３．４４３８（１９
７８）の方法により調製される）が懸濁している撹拌液
へ３０分間かけて滴加し、混き物を３．５時間還流加熱
した．反応物を室温まで冷やし、水（３ｍＮ’）　、２
　Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３−）および水（２ｍＮ
）を連続してこの順序で注意深く滴加する？とにより急
冷し．　Ｔａｕナトリウム（１０ｙ）で処理し、Ｐ過し
た。ｒ液を減圧下に蒸発すると標記化合物が無色抽状物
（３．ｈ，８［）として得られた［ａ　］　”　＝２５
．１”　（ｃ■１．ｏ，メタノール中）。

Ｉｔ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ）δ＝３．７８
（ｄｔ，２１１，Ｊ＝７および３１１ｚ），３．６８＜
広いｓ．２１１）　，３．３７−３．４７（ｍ，ＩＩＩ
）　，２．８９（ｔ　，２１１Ｊ・７１１ｚ）および１
．４−２．２（ｎ＋，６１１）ｐｐＬ調ｖＪ例１２ （Ｓ＞−１−（４−メトキシフェネチル）−２−メチル
プロリン および炭酸ナトリウム（２．１２ｇ）の混合物ｆ！：４
８時間還流加熱し、２Ｍ塩酸でｐＨ８に調節し、氷酢酸
でｐＨ７まで処理し、Ｐ過し、減圧下に蒸発した．残渣
をエタノールで磨砕し、戸過し、減圧下に蒸発すると標
記化身物が褐色ゴｌ、状物（１．５５ｇ）として得られ
、これはさらに精製することなく調製例１０に直ｔ１便
用された。

調製ｒＩＡ１３ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−（２−ビロリジニル
メチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼ
ピンエタノーノレ（３０輪ｌ）中の（Ｓ）−２−メチノ
レブロリン（１．４７９）（ディ，シーバッハら、Ｄ　
．　Ｓ　ｅｅｂａｃｈｅｔ　　ａ！．　，ＪＡＣＳ，１
０５．５３９０（１９８３）ノ方法によりＷ％）、４−
メトキシフェネチルブロミド（１　．７２ｇ）■ ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ハイドライド（“Ｒｅｄ−Ａｒ一登録商凛）（３．４Ｍ
｝ルエン溶液２０．８Ｔａ１）を、トルエン（５０ｍｌ
）中に（Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（１−［４−
メチルフエニルスルホニル］−２−ピロリジニルメチル
）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．　４　］チアゼビン（
謂？！例１５および１６参照）（８．０ｇ）が溶解した
液へ加え、混合物を２７時間還流加熟し、室温まで冷却
し、２，５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して急冷し
、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出
液を飽和塩ｆヒナトリウム水溶液で洗沸し、硫酸ナトリ
ウムで０２燥し、減圧下に蒸発した。残渣をジリカゲル
ク口マトグラフィにかけ、溶出流として最初にジクロ口
メタンを用いジクロ口メタン／飽和メタノール性アンモ
ニア（９０：１０）に変えて勾配溶出を行なうことによ
りＩｆｆ　’ＦＪした．適当なフラクションを集め減圧
下に蒸発すると標記化な物が無色浦状７％　（２．９ｙ
，５５１）として得’ｙレタ：ｊ：α］ｓｓ９４．９°
（Ｃ二１．０６５，エタノーノレ中）。

ＩＩ　−ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ　，　ＣＤＣ１３　
）δ＝７．０−７．４（＋ａ，７ｔｌ）　，６．８４（
ｔ，１ｌ１ｊ＝８Ｈｚ）　．４．１−４．７（広いｓ，
２Ｆｌ）　，３．９６（ｄｄ，ＩＩ！，Ｊ４０および４
１Ｉｚ）　，３．６６（ｄｄ，ｌｌｉ，Ｊ＝１０！３よ
び５１１ｚ），３．０−３．５（ｍ，３ｔｌ）および１
．６−２．１（ｍ，４ｔｌ）ｐｐｍ調製ＰＡ１４ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−（２−ビロリジニル
メチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．４　］チアゼビ
ン１０および４ｔｌｚ）　，３．６６（ｄｄ，Ｉ１１，
Ｊ−ｉ０むよび５１１ｚ），３．０ナトリウム（５５ｍ
１Ｆ）をＤ　Ｍ　Ｅ　（６ｍｉ’）中にナフタレン（３
４０ｍｙ）が溶解した液へ加え、温き物を室温にて１時
間撹拌し、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（４ｍｔ’）巾に（Ｓ）−５　
　１１−ジヒドロ−５−（１−［４−メチルフエニルス
ルホニル］一２−ビロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ　
，　ｅ］［１．４］チアゼヒン（調製ｒＩＡ１　５オヨ
’ＣＦ　１　６６照＞（２００ｍｇ）が溶解している液
で処理し、１時間水冷しながら撹拌し、水で急冷し、酢
酸エチルで抽出した．有機抽出を行ない、調製ＩＭ１３
に記載したように精製すると標記化き物が無色油状物（
１６ｍｙ．１２２）として得られた． ’［１−ＮＨＲ（３００ＭＩ’ｌｚ，Ｃ［）ＣＺ３）δ
＝７．０−７．４（ｎ＋．７ｔｌ）　，６．８４（ｔ，
ＩＨ，Ｊ４１｛ｚ）　，４．１−４．７＜広いｓ，２１
１），３．９６（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ二３．５（ｍ，３１１
）およびｔ．６−２．１（ｍ．４Ｈ）ｐｐｎ．調製ｆ５
’ｌｌｌ５ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（１−［４−メチル
フエニルスルホニル］−２−ビロリジニルメチル）ジベ
ンゾ［ｂ．ｅ］［　１　．　４　］チアゼビンリチウム
ジイソブ口ビルアミド（１．５Ｎヘキサ〉′？液４．３
ｍ６）を、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（２５ｍ／）中に５，１１−ジ
ヒド口ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　］．　，　４　］チアゼ
ビン（供給源について実施例１参照＞（１．Ｏｆ！＞が
溶解している液へ添加し、混な物を室温にて１５分間撹
拌し、（Ｓ）−１−（４−メチルフエニルスルホニル）
−２−（４メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ビ
ロノレ リジン（３．９ｙ）（ビイ．カレ４　　Ｐ　．　Ｋ　ａ
ｒｒｅｒおよびケイ．エルハルト　Ｋ　．　Ｅｈｒｈａ
ｒｄｔ，Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍ．Ａ　ｅｔａ，３４．２
２０２（１９５１））で処理し、２．５時間還流加熟し
、室温まで冷却し、２Ｍ塩酸で急冷し、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を水洗し、ｖｉ酸ナトリウムで乾燥
し減圧下に蒸発した．残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィにかけ、溶出液として最初にヘキサンを用いヘキサン
／酢酸エチル（９０：１０）に変えて勾配溶出を行なう
ことにより精製した．適当なフラクションを集め、減圧
下に蒸発すると標記化合物が無色固体（０．９３ｙ，４
４＄）として得られた．ｍ．ｐ．８８−９０℃，［α］
”％　−１１５゜（ｃ■ｏ．６２，エタノール中）． ’！ｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ　，ＣＤＣＩ，）δ＝
６．９−７．６（ｎ＋，ｔ２１１）　，４．８（ｄｄ，
２ｔｌ，Ｊ・８１１ｚおよび２ｔｌｚ），４．２−４．
４（広い，ＩＩＩ），３．５（＋Ｉｌ２Ｈ）　，３．０
−３．２（ｍ，２Ｈ）　，２．４２（ｓ　，３１１）　
．２　．０（ｍ，　Ｉｌｌ）　，　１．８（ｍ，ＩＩ｛
）．１．６（ｍ，２！Ｉ）ｐｐｍオ面ゴ（； 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６［３．９．　Ｉ＋，
６．２・Ｎ，５．９計算値（Ｃ２ＳＩ＋２６Ｎ２０２Ｓ
２）：　　Ｃ，６６．６；　１，５．８・Ｎ，６．２調
製ｒ！Ａ１６ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（ｌ［４−メチルフ
エニルスルホニル］一２−ビロリジニルメチル）ジベン
ゾ［ｂ．ｅコ［　１　．　４］ナアゼビン水素化ナトリ
ウム（８０１油中分散液，４０Ｂ）を、ジメチルホルム
アミド（１０−）中に５．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｅＨ　１　，４　］チアゼピン（供給源について実施
例ｌを参照）（２１３ｍ１Ｆ）が溶解している液へ加え
、混合物を４５分間６０℃にて加熱し、ジメチルホルム
アミド（５ｍ＋／）中に（Ｓ）−１−（４−メチルフエ
ニルスルホニル）−２−（４−メチルフエニルスルホニ
ルオキシ）ビロリジン（供給源について調製例１５参照
）（４４０＋ｎＩ？）が溶解している液で処理し、６０
℃にて７時間加熱し、減圧下に蒸発した。

残渣を酢酸エヂルと水に分配し５有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィにかけ溶出液として最初にヘキサ
ンを用いヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）に変えて
勾配溶出を行なうことにより精製した。適当なフラクシ
ョンを葉め減圧下に蒸発すると標記ｆヒ合物が無色油状
物（５０Ｂ．２４Ｋ）として得られた． トＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ，ＣＤＩＪ３）δ；６．９−
７．６（＋ａ，１２ｆｔ）　，４．６（ｄｄ２１１，Ｊ
；８ｔｌｚおよび２ｔｌｚ），４．２−４．４（広い，
ｉｔ！）．３．５（ｍ２Ｈ）　，３．０−３．２（ｍ　
，２Ｈ）　，２　．４２　（ｓ　，３１１）　．２．０
（ｍ　．　ｉｌｌ）　．　１　．８（ｍ，Ｉ１！），１
．６（ｍ，２｝！）ｉｌｌｌｍ調製倒ｌ７ ５−（２−プロモエチル）インダン 三臭素化リン（３．５ｍ／）を、四塩化炭素（１００ｍ
ｉ’）中に５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（１
４．０ｙ）（ＦＲ−２，１　３９，６２８に記載された
ように調製〉が溶解している水冷液へ滴加し、混合物を
２時間還流加熟し、氷水で急冷し、ジクロロメタンと１
０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発した．残渣
をシリカゲルクロマトグラフィにかけ溶出液としてジク
ロロメタンを用いて精製した。適当なフラクションを集
め減圧下に蒸発すると、標記化合物が淡黄色油状物（！
０．５ｇ，５４１）として得られた． ’Ｉｔ−ＮＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩｈ）δ＝７．
２０（ｄｄ，ＩＩＩ，Ｊ＝８および１　．５！Ｉｚ）　
，　７　．１０（ｄ　，　ＩＨ　，Ｊ＝１　．５Ｈｚ）
　，６　．９９　（ｄ　，　ＩＨ　，Ｊ；８１Ｉｚ）３
　．５８　（ｔ　，２１　，Ｊ４１１ｚ）　，　３　．
　１７（ｔ　，２１１　，　Ｊ＝７Ｈｚ）　，２　．８
０−３　．０２（ｓ＋，４Ｊｌ）および２．０２−２．
１８（＋１１，２１１＞＋３１１１１１，調製例１８ ４−（２−［メタンスルホニルオキジコエチル）ビリミ
ジン ジク口ロメタン（２ｌＩＩｅ）中にメタンスルホニルク
ロリド（１３７Ｂ）が溶解した液を、ジクロ口メタン（
１０Ｉｌ／）中に４−（２−ヒドロキシエチル）ビリミ
ジ＞′（１２４ｍｇ）（シイ．ジイ．オベールベルガー
　ｃ．Ｇ．Ｏ　ｖｅｒｂｅｒｇｅｒおよびアイ．シイ．
コゴン　Ｔ．Ｃ，Ｋｏｇｏｎ．　Ｊ　Ａ　Ｃ　Ｓ　，７
６．１８７９（１９５４））およびトリエルアミン（１
２１Ｂ）が溶解している液へ添加し、混合物を室温にて
３時間撹拌し、減圧下に蒸発すると漂記゛の粗製ｆヒき
物が淡黄色油状物として得られ、これはさらにｔｒＩ製
することなく実施ＶＡ１０に直接使用された． ｉｔＮＪ製ｒＩＡ１９ （２Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（２−ビロリジニ
ルメチル〉ジベンゾ［Ｊｅ］［　１　．４　］チアゼビ
ン１０−オキシド （ｎ　，２１１）　，　３．２４（ｓｅｘｔｅｔ　，　
ｉｌｌ　，　Ｊ’７！Ｉｚ）　，　２　．８１−３．０
２（ｍ　，２１ｔ）および１．４−２．０（ｒｅ，５１
！）ｐｐｍ．調製関２０ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（２−ビリジニルメ
チル）ジベンゾ［ｌ》，ｅ］［　１　．　４　］チアゼ
ビン−１０，１０−ジオキシド クロロホルム（５−〉中にメタークロ口過安唐、香酸（
１０５Ｉａｇ）が溶解した液を，クロロホルム（１０−
）中に（Ｓ）−５．１１−ジヒドロー５−（２−ピロリ
ジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１　．　４　］
チアゼビン塩酸塩（調製例２１ｇ照）（２００６）が溶
解した液へ加え、混α物を室温にて４時間撹拌し、１０
％炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発すると、標記１ヒき物が無色ゴム状物
（１８０Ｂ，９６％＞として得られた．’　ＩＩ−ＮＭ
Ｒ（３００Ｍ１１ｚ，，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄ
ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８および２１１ｚ）　．７．０−７．６
（請，７Ｈ）　．４．３０−４．６２（ｍ，２Ｈ）　，
３．６３−３．８０過酸ｆヒ水素（３０重量５′コ水溶
液，０．８ｍｔ’）を、ギ酸（５−）中に（Ｓ）−５．
１１−ジヒドＯ−５−（２ビロリジニルメチル）ジベン
ゾ［Ｌ＋，ｅ］１　１　．４　］チアゼビン塩酸塩（調
製例２１参間）　（６６０Ｂ）が溶解している熱（８５
゜Ｃ〉溶液へ加え、温き物を９０−９５℃にて２時間加
黙し、水へ注入し、固形水酸ｒヒナトリウムでｐＨ１０
ｔ．で塩基性１ヒし、酢酸エチルで抽出した．集めた有
機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発する
と標記化合物が淡褐色固体（５４０Ｂ，９１＄）として
得られ、これは実施例３０および３１に直接使用された
． 調製例２１ （Ｓ）−５．１１−ジヒドロ−５−（２−ビロリジニル
メチル）ジベンゾ［ｂ．ｅ］［　１　．　４　］チアゼ
ピン塩酸塩（１：１） トルエン（２０２ｍｆｆｉ）中の（Ｓ）−５．１１−ジ
ヒドロ−５−［１〜（４−メチルフェニルスルホニル）
一２−ビロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［　１
　．　４　］チアゼビン（調製例１５および１６ｇ照）
（７７．ｈ＞およびナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムヒドリド（”　Ｒ　ｅｄ　−　Ａ　
ｌ”一登録商標）（３．４Ｍ｝ルエン溶液２０２ｍ４）
の温き物を、１７時間還流加熱し５室温まで冷却し、２
．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍ／）とエーテ
ル（２００ｍＮ）の混液へ注入し、層を分離した．水層
をエーテルで２回抽出し、集めた有機層を３Ｍ塩酸で２
回抽出した．集めた酸性抽出液を１８時間室温にて撹拌
し、得られた沈でん物を集め，水（２００ｍ４）ととも
に撹拌し、Ｐ過し乾燥すると標記化合物が無色固体＜２
２．４ｙ，３９＄）として得られた；ｍ．ｐ．１５５−
１６０″Ｃ（分解）。

止五Δ二− 実測値：　　　　　　　Ｃ，６３．４．　Ｈ，６．９・
Ｎ８，０計算値（Ｃ，．ｌ！．．Ｎ．Ｓ−Ｉ｛Ｃｆｆｉ
−’／２｝１．０）：Ｃ，６３．２．　｝１，６．５・
Ｎ８．２調製例２２ （２Ｓ）−（Ｎ−［２−（．２−プロモフェニルメチル
チオ）フェニル］）アミノメチル−１−（４−メトキシ
フェネチル〉ビロリジン ボロントリフ）Ｌ＜オリドエテレート（１５３１９．　
１３２７ｍｅ）を、テトラヒド口フラン（８．７３１）
中に（２Ｓ）−（Ｎ−［２−（２−プロモフェニルメチ
ルチオ）フェニル］）カルバモイル−１−（４−メトキ
シフエニルアセチル）ビロリジン（調製例２３参照）（
１７５０ＦＩ）および水素化ホウ素ナトリウム＜３０６
．２１？）が溶解している撹拌水冷液へ１０分間かけて
添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、２時間還流
加熱し、冷却し、減圧下に蒸発して容量を減らしてテト
ラヒドロフランを除き、注意深く水を添加することによ
り急冷し、さらに減圧下に蒸発した。残渣を４０％水酸
化ナトリウム水溶液（５１）で処理し、混合物を２時間
還流加熱し、氷を添加することにより室温まで冷却し、
濃塩酸でｐＨ６−７まで酸性化し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。集めた有機抽出液をＩＭ水酸化ナトリウ
ム水溶液次いで水で洗い．［Ｇマグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発すると所望の化合物（１５８９ｇ．　９６
Ｋ）が褐色油状物として得られ．’ＦＩ−ＮＮＲ分光学
により特徴づけられた． ’　Ｈ−ＮＨＲ　（ＣＤＣＬ）　８．＝７．５６　（ｄ
　，　ＩＨ　，　Ｊ”８）Ｉｚ＞　，７　．００−７　
．１５（ｍ，６ｆｌ）　，６．９３（ｄ，ＩＢ，Ｊ＝８
ｔ｛ｚ）　，６．８１（ｄ，２８，Ｊ＝８Ｈｚ）６．５
０−６．６１（梢，２１｛）　，５．５４（広いｓ，Ｉ
ＩＩ）　．３．９９（ｓ，２１！＞３　．７５（ｓ　，
３Ｈ）　，２．７０−３．４０（ｍ　，７１１）　．　
２　．４４−２　．５７（ｍ　，　ｌｔｌ）　，２．３
０−２．４０＜ｍ，ＩＩＩ）．１．６５−２．０３（ｍ
，４１１）ｐｐｍ．調製例２３ （２Ｓ）−（Ｎ−１：ｌ−（２−プロモフエニルメチル
千オ）フェニル］）カルバモイル−　１−（４−メトキ
シフェニルアセチル）ビロリジン ヘキシル力ルポジイミド（ＤＣＣ）　（７０５ｇ）が溶
解している液を、ジクロロメタン（５．５Ｚ）中に２−
（２−プロモフエニルメチルチオ）アニリン（Ｂｕｌｌ
．　ＣＩ＋ｅ＋ｓ．Ｓｏｅ．　Ｊａｐａｎ，４８．２３
２３（１９７５）参照）（９５７ｇ）および（Ｓ）−１
−（４−メトキシフエニルアセチル）プロリン《調製Ｐ
Ａ２４参照）（９００ｙ）カ？？ｄ）’Ｆ　Ｌ　テイル
境ｔｔ’液Ｉ＼３０分間かけて添加した。混き物を２５
−３５℃にて１時間撹ｆ′Ｙし枦過した。Ｆ液を減圧下
に蒸発すると所望生成物が褐色ゴム状物として得られ、
これは調製例２２に直接使用された。

３１１４１！ＦＷ２４ （Ｓｉ　１−（４−メトキジフエニルアセチル）アロリ
ン ジクロロメタン（１４００＋ｉ０中に１，３−ジシクロ
０ ３）　ｃ−１１ｃ１ ５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６−）を、水（３．５
Ｎ）とアセトン（３．５１）中に（Ｓ）一ブロリン（５
８２ｇ）が溶解している液へ添加した。混合物を氷（３
．５ｋｇ）で処理し、氷／アセトン浴で冷却し、激しく
撹拌しながらアセトン（１．７５Ｎ）中に４−メトキシ
フェニルアセチルクロリド（９４４ｙ）が溶解した液で
１時間にわたって処理し、同時に５Ｍ水酸（ヒナトリウ
ム水溶液の十分量を加えてｐＨを９．５−９．７の範囲
に維持した。反応物を３０分間撹拌し、濃塩酸（６−〉
で処理し、減圧下に部分的に蒸発して大部分のアセトン
を除いた。残渣を氷（２ｋｇ）　，濃塩酸（７５０ｍｆ
）で処理し、混な物を室温にて１時間撹拌した．得られ
た沈でん物を集め、水洗し、そしてトルエン／エタノー
ルから再結晶すると所望生成物が無色固体（９０５ｇ，
７５ｚ）として得られタ：ｍ．ｐ．１３８−１３９℃。

生近３二 実測値，　　　　　　　Ｃ，６３．６．　Ｈ，６．５．
　Ｎ，５．２計算１ｉｆｆ（Ｃ．．Ｉ＋，，ＮＯ．）：
　　Ｃ，６３．９．　Ｉ！，６．５．　Ｎ，５．３調製
ｌ３’ｌｌ２５ ５．１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフエニ
ルアセチル〉−２−ピロリジニル力ルポニル］ジベンゾ
［１），ｅ］［　１　．　４．　］チアゼビンジクロロ
メタン（ｔｏＯｍｆ）中に五塩化リン（ＺＯ．Ｓｇ）が
溶解した液を、ジクロ口メタン（　１　５　０　ｎ　１
　）中に（Ｓ）１−（４−メトキジフェニルアセチル）
ブロリン（調製閂２４ｇ照）（２Ｂ．：Ｊ３いが溶解し
た撹拌液へ５分間かけて添加した。混き物を室温にてｌ
時間撹律し、ジクロ口メタン（１００ｍｆｆｉ）中に５
．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ．ｅ］［　１　．　４　
］チアゼビン（供給源について実施ｒＦＡ１参照）＜２
１．ｈ）が溶解した液で処理し、２時間還流加熱した。

混き物をトルエン（３００ＩＩ１０で処理し、混合物を
還流加熱しその間混な物の温度が約６０℃になるまでジ
クロロメタンの一部を留去した。混含物をさらに４時間
還流加熱し，、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発した。残渣を
シリカ力ラムクロマトグラフィにかけ溶出液としてジク
ロ口メタンを用いてＭｌした。３１当なフラクションを
集め、減圧下に蒸発すると■生成物（．ｔ２　．５ｇ　
，　７１　ｇ）が得られ、これは実施ＰＡ１に直接１重
用された。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、 ｋは１、２または３であり、 ｍは１、２または３であり、 ｎは１、２または３であり、 ｐは０、１または２であり、 ＸはＯ、Ｓまたは直接結合であり、ただしＸがＯまたは
   Ｓの場合、ｎは２または３であり； Ｒ＾１はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり；そ
   してＲ＾２は、 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、−
   ＯＨ、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、ハロゲン
   原子および−ＣＦ＿３から選択されるものである。） で表わされる基； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは１、２または３であり、Ｘ＾１およびＸ＾
   ２はそれぞれ独立してＯおよび−ＣＨ＿２−から選択さ
   れるものである。）で表わされる基；または（ｃ）ピリ
   ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ま
   たはチエニル基であつて、該基は場合によりＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルおよびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基からそ
   れぞれ独立に選択される置換基２個までで置換されても
   よい。） で表わされる基である。］で表わされる化合物またはそ
   の薬学的に許容される塩。 ２、ｋが１または２である請求項１に記載の式（ I ）
   で表わされる化合物。 ３、ｋが１である請求項２に記載の式（ I ）で表わさ
   れる化合物。 ４、ｍが１または２である請求項１ないし３のいずれか
   １項に記載の式（ I ）で表わされる化合物。 ５、ｍが１である請求項４に記載の式（ I ）で表わさ
   れる化合物。 ６、ｎが２である請求項１ないし５のいずれか１項に記
   載の式（ I ）で表わされる化合物。 ７、ｐがＯである請求項１ないし６のいずれか１項に記
   載の式（ I ）で表わされる化合物。 ８、Ｘが直接結合である請求項１ないし７のいずれか１
   項に記載の式（ I ）で表わされる化合物。 ９、Ｒ＾１がＨまたはメチル基である請求項１ないし８
   のいずれか１項に記載の式（ I ）で表わされる化合物
   。 １０、Ｒ＾１がＨである請求項９に記載の式（ I ）で
   表わされる化合物。 １１、Ｒ＾２が （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、−
   ＯＨ、およびハロゲン原子から選択されるものである。 ）で表わされる基； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は請求項１に定義したもの
   である。） で表わされる基；または （ｃ）ピリジニル、ピリミジニルまたはチエニル基であ
   って、該基は場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキルおよび
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基からそれぞれ独立に選択さ
   れる置換基２個までで置換されてもよい。）で表わされ
   る基である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の
   式（ I ）で表わされる化合物。 １２、Ｒ＾２がフェニル、３−メチルフェニル、４−メ
   チルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ
   フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−クロロフ
   ェニル、５−インダニル、３，４−メチレンジオキシフ
   ェニル、２−ピリジニル、４−ピリミジニルまたは３−
   チエニル基である請求項１１に記載の式（ I ）で表わ
   される化合物。 １３、Ｒ＾２が４−メトキシフェニル基である請求項１
   ２に記載の式（ I ）で表わされる化合物。 １４、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） で表わされる請求項１ないし１３のいずれか１項に記載
   の式（ I ）で表わされる化合物の（２Ｓ）−立体異性
   体。 １５、（Ｓ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−
   メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジベ
   ンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンまたはその薬学上
   許容される塩。 １６、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載された
   式（ I ）で表わされる化合物のマレイン酸塩。 １７、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載された
   式（ I ）で表わされる化合物またはその薬学上許容さ
   れる塩と、薬学上許容される希釈剤または担体とからな
   る鎮痙剤組成物。 １８、運動性疾患特にたとえば過敏性腸症候群のような
   腸疾患の治療または予防処置のための請求項１７記載の
   組成物。 １９、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）；▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I Ｘ）；または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＾５は ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；または ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、“Ｈａｌ”はハロゲン原子であ
   り、 ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１に
   定義したものである。） で表わされる化合物。