DK159968B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-substituerede 2-(hydroxy- eller alkoxybenzamidometyl)-pyrrolidinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer, samt substituerede hydroxy- eller alkoxybenzoesyrer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

DK 159968B

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologiske aktive N-substituerede 2-(hydroxy- eller alkoxybenzamidome- tyl)-pyrrolidinderivater med den i krav 1's indledning vi- 12 3 1 2 5 ste almene formel I, hvor R , R , R , A og A har de sammesteds angivne betydninger, eller salte deraf med syrer, samt hidtil ukendte mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden. Forbindelserne med formel I kan indgå i farmaceutiske præparater for at finde anvendelser til behandling af 10 emesis, psykosomatiske sygdomme og psykiatriske forstyrrelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

Sulpirid (US patentskrift nr. 3.342.826), der har formlen 15 H2NS02v

Q-conhch2_Q

^3 C2H5 20 er et for nylig markedsført antipsykotisk middel. Sulpirid frembringer svage ekstrapyrimidale bivirkninger hos mennesker og svag katalepsi hos forsøgsdyr. I forhold til sulpirid har de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser de fordele at de har højere antipsykotisk virk-25 ning og at de er virksomme også efter oral indgift, se omstående tabeller II og III.

I US patentskrift nr. 4.232.037 er der beskrevet an-tipsykotiske forbindelser med formlen 3° Ry-/0R° π ^yC0NHCH2-4vN/»

Rd ORd C2H5 hvor Rc er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer og Rd og Re 35 er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, klor eller brom. Blandt disse forbindelser er også angivet forbindelsen 2

DK 159968 B

och3

(Z^0NHCH2-O

Br 0CH3 C2H5 5 med betegnelsen FLA 731. Forbindelserne ifølge nævnte US patentskrift nr. 4.232.037 har mindre kraftig antipsykotisk virkning end de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser.

10 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har værdifulde terapeutiske egenskaber, idet de og deres fysiologisk acceptable salte med syrer er således nyttige til terapeutisk behandling af emesis, af psykosomatiske sygdomme såsom mavesår og tolvfingertarmssår, og af 15 psykiatriske forstyrrelser såsom depressioner, angst og navnlig psykoser såsom skizofreni.

Halogenatomer i formel I kan være klor, brom, jod og fluor. C.j_j-alkylgrupper i såvel formel I som sile andre formler i nærværende beskrivelse kan være ligekædede eller 20 forgrenede , fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, 2-metylbutyl og 2,2-di-metylpropyl. ^„^acylgrupper er grupper C^_3alkyl-C0-, hvor alkylgrupperne kan være som netop beskrevet.

C2_5alkenylgrupper er ligekædede eller grenede kul-25 brintekæder med 2-5 kulstofatomer og én, to eller flere dobbeltbindinger, fx vinyl, allyl, isopropenyl, but-2-enyl, buta- 1 ,3-dienyl og pent-2-enyl.

C^_^alkoxygrupper er grupper alkyl-0-, hvor alkylde-len er som beskrevet ovenfor.

30 C2_galkoxykarbonylgrupper i formel I er grupper med strukturen C^_^alkyl-0-C0-, hvor alkyldelen er som beskrevet foran.

Dialkylkarbamylgrupper i formel I er grupper med strukturen (C.j_,-alkyl) 2-N“C0-, hvor alkyldelen er som beskre-35 vet ovenfor.

En første foretrukken underklasse af forbindelser der kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde op- 3

DK 1S9968 B

12 3 står når R , R og R er som defineret ovenfor, det ene af 1 2 symbolerne A og A betegner en _5alkylgruppe og det andet et hydrogenatom.

Inden for denne første underklasse forbindelser fore- 5 trækkes forbindelser med den almene formel I, hvor R^ er brom 2 3 eller klor, R er hydrogen eller brom, R er ætyl og den ene af A og A betegner metyl og den anden hydrogen.

En anden foretrukken underklasse blandt de forbindelser der kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde er for--i 2 3 10 bindeiser hvor R , R og R har de foran angivne betydninger, 1 2 det ene af symbolerne A og A betegner en C^_^alkylgruppe og det andet en C2_gacylgruppe, en (C1_5)alkoxykarbonylgrup-pe eller en di-(C^_^alkyl)-karbamylgruppe.

Indenfor denne anden underklasse foretrækkes en forbin- 1 o 15 delse med den almene formel I, hvor R er brom, R hydrogen, 3 1 2 R ætyl, A metyl og A acetyl, ætyloxykarbonyl eller dimetyl-karbamyl.

En tredie foretrukken underklasse blandt forbindelser der kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde er o 12 20 sadanne hvor R og R i formel I er ens eller forskellige og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en cyangruppe, en 1 2 C1_5alkylgruppe eller en acylgruppe, A og A er ens eller forskellige og hver er et hydrogenatom, en C^alkylgruppe, en C2-6acylgruppe' en (ci_5)alkoxy-karbonylgruppe eller en 25 di-(C1_5alkyl)-karbamylgruppe og R3 er en C^alkylgruppe undtagen ætyl, eller en C2_^alkenylgruppe eller en eventuelt som i krav 1 defineret substitueret benzylgruppe.

Indenfor denne tredie underklasse foretrækkes forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er klor eller brom, 2 12 3 30 R er hydrogen, A er metyl, A er metyl og R er metyl, n-propyl, allyl eller benzyl.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser kan bruges terapeutisk som race- miske blandinger af (+)- og (-)-former, der opnås ved syn- 35 tesen. De kan imidlertid også opsplittes i de tilsvarende enantiomerer, der ligeledes kan bruges i terapien.

4

DK 159968 B

De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser kan indgives i form af frie baser eller deres salte med ugiftige syrer. Nogle typiske eksempler på sådanne salte er hydrobro-mider, hydroklorider, fosfater, sulfater, sulfonater, citra-5 ter, laktater, maleater og tartrater.

I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet oralt, rektalt eller ved injektion i form af farmaceutiske præparater indeholdende det virksomme stof enten som fri base eller som farmaceutisk acceptabelt 10 ugiftigt syreadditionssalt, fx hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet eller sulfamatet, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Når i nærværende beskrivelse de omhandlede forbindelser omtales, det være sig generisk eller specifikt, menes både de frie aminbaser og syreadditions-15 saltene af de frie baser med mindre den sammenhæng, hvori udtrykket forekommer såsom i udførelseseksemplerne, ikke stemmer med denne brede fortolkning.

Bæreren kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Det aktive stof vil sæd-20 vanligvis udgøre mellem 0,1 og 99 vægt% af det farmaceutiske præparat, navnlig mellem 0,5 og 20 vægt% i præparater beregnet til injektion og mellem 2 og 50 vægt% i præparater beregnet til oral indgift.

For at fremstille farmaceutiske præparater indeholden-25 de en af de omhandlede forbindelser i form af dosisenheder til oral indgift kan den udvalgte forbindelse blandes med et fast, pulverformigt bærestof såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelsesart såsom kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin, et cellulosederivat eller ge-30 latine, og et smøremiddel såsom magniumstearat, kalciumstea-rat eller en eller anden polyætylenglykolvoks, hvorefter der komprimeres til dannelse af tabletter. Hvis der ønskes over-trukne tabletter kan tabletkerner, fremstillet på den beskrevne måde overtrækkes med en koncentreret sukkeropløsning der 35 fx kan indeholde gummi arabikum, gelatine, talkum eller titan-dioxyd. Man kan også overtrække tabletten med en lak som er opløst i et let flygtigt organisk opløsningsmiddel eller en 5

DK 159968 B

blanding af organiske opløsningsmidler. Der kan sættes farvestoffer til disse overtræk som så man let kan skelne mellem tabletter med forskellige slags virksomme stoffer eller forskellige mængder af det virksomme stof.

5 Til fremstilling af bløde gelatinekapsler (perleforme de lukkede kapsler) bestående af gelatine og fx glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan det virksomme stof blandes med en vegetabilsk olie. Hårde gelatinekapsler kan indeholde korn af det virksomme stof i kombination med faste, pulverformige 10 bærere såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelsesart (fx kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopek-tin), cellulosederivater eller gelatine.

Dosisenheder til rektal anvendelse kan fremstilles i form af suppositorier indeholdende det virksomme i blanding 15 med en neutral fedtbase, eller rektale gelatinekapsler indeholdende det virksomme stof i blanding med vegetabilsk eller parafinsk olie.

Flydende præparater til oral indgift kan have form af saft eller suspensioner og fx opløsninger indeholdende fra 20 ca. 0,2 til ca. 20 vægt% af det beskrevne virksomme stof, idet resten er sukker og en blanding af ætanol, vand, glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan sådanne flydende præparater indeholde farvestoffer, aromagivende stoffer, sakkarin og karboxymetylcellulose som fortykkelsesmiddel.

25 Opløsninger til parenteral indgift ved injektion kan fremstilles i en vandig opløsning af et vandopløseligt, farmaceutisk acceptabelt salt af det virksomme stof, fortrinsvis i en koncentration på fra 0,5 til omkring 10 vægt%. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/eller 30 pufringsmidler og kan hensigtsmæssigt foreligge i forskellige dosisenhedsampuller.

Egnede perorale dagsdoser af de omhandlede forbindelser er 100-500 mg, fortrinsvis 200-300 mg.

De omhandlede forbindelser kan som nævnt vindes ved 35 de i krav 1's kendetegnende del angivne reaktioner.

Hvis man i henhold hertil omsætter en forbindelse II med en forbindelse III, kan reaktionen udføres i et opløs- 6

DK 1S9968B

ningsmiddel som fx diætylæter, acetone, metylætylketon, klo-roform eller toluen og ved en temperatur mellem 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt. Det resulterende amin-hydroklo-ridsalt udvindes let fx ved filtrering. Det vundne salt kan 5 også opløses i vand og omdannes til den fri base ved konventionel teknik, fx tilsætning af en opløsning af natrium-hydroxyd.

Z i acyleringsgruppen -CO-Z- kan være et halogenatom såsom klor eller brom, en hydroxygruppe eller en organisk 10 rest.

Den organiske rest omfatter grupper som kan danne reaktive syrederivater. Disse kan være karboxylsyreestere, fx metyl-, ætyl-, propyl-, smørsyre-, isosmørsyre- og penty lestere eller sammenlignelige reaktive estere, fx en 15 cyanometyl- eller metoxymetylester, N-hydroxyimidoester eller substituerede eller usubstituerede aromatiske estere; syrehydrazider; syreazider; symmetriske anhydrider; blandede anhydrider, fx dannet med lavere alkylhalogenformiater; azolider såsom triazolid, tetrasolid eller imidazolid; eller 20 syre isocyanater.

Eksempler på forbindelser der kan bruges som reaktive derivater af aminen III er blandt andet reaktionsprodukter af aminen med fosforklorid, fosforoxyklorid, dialkyl-, diaryl-eller o-fenylenklorfosfitter eller alkyl- eller aryldiklor-25 fosfitter, eller et isotiocyanat af aminen. De nævnte reaktive derivater kan omsættes med syren in situ eller efter forudgående isolering.

Det er også muligt at omsætte den frie syre og den fri amin i nærværelse af et kondensationsmiddel, fx siliciumte-30 traklorid, difosforpentoxyd eller karbodiimider såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, N,N’-karbonyldiimidazol, N,N'-tionyldiimida-zol eller diætyldiazodikarboxylat.

Hvis man vælger reaktion b), kan reaktionen fx udføres ved at man behandler reaktanterne ved 50-100°C i et pas-35 sende opløsningsmiddel såsom acetone, en alkohol, dimetyl-formamid (DMF) eller dimetylsulfoxyd (DMSO) i nærværelse af en base som fx NaOH eller K2C03.

DK 159968B

7

Hvis man går frem i henhold til reaktion c), kan man som protonisk syre fx bruge HBr eller HI. Egnede Lewis-sy-rer er fx BBr^, BCl^, BF3' ^^3 °9 AlBr^·

Via selektiv dealkylering af en af grupperne A1 og 7' 1 1 21 5 A (A og A er alkyl) i forbindelse med formel V omdannes denne gruppe til et hydrogenatom. Ved selektiv dealkylering bruges der en ækvivalent mængde dealkyleringsmiddel.

løvrigt kan både A og A (A og A er alkyl) i forbindelse med formel V omdannes til hydrogen i ét og samme 10 reaktionstrin. Ved denne procedure bruges der overskud af dealkyleringsmiddel.

Reaktionen kan fx udføres ved en temperatur mellem 0 og 20°C i en halogeneret lavere alifatisk kulbrinte, fx metylenklorid eller kloroform. I tilfælde af hydrogenhaloge-15 nider foretrækkes eddikesyre som opløsningsmiddel, og reaktionen udføres ved for høj temperatur.

Ifølge reaktion d) kan forbindelser med formlen 21 1

R OA

20 <^^C0NHCH2_r~] 1 ^ 2 1 3

R1 ΟΑΔ R

3 12 1 1

hvor R , A og A har de ovenfor angivne betydninger og R

og/eller R er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, vin- 25 des ved halogenering med halogen eller et halogen-dioxan- kompleks af en forbindelse med formel II.

Klorering udføres ved opvarmning af udgangsforbindelsen med klor med eller uden Lewis-syre-katalyse, eller med HOC1, N-kloramider i nærværelse af en syrekatalysator i et 30 passende opløsningsmiddel såsom kloroform eller nitrobenzen.

Bromering udføres med med eller uden Lewis-syre-katalyse, eller bromering i eddikesyre i nærværelse af en base såsom natriumacetat, eller ved hjælp af et brom-dioxan-kompleks. Der kan bruges andre reagenser, blandt andet HOBr 35 og N-bromamider, navnlig N-bromsuccinimid med syrekatalyse.

8

DK 159968 B

Reaktion e) kan udføres selektivt i et opløsningsmiddel såsom acetone eller DMF ved forhøjet temperatur med én ækvivalent alkyleringsmiddel i nærværelse af en base, fx et alkalimetalkarbonat eller hydroxyd.

5 Endelig kan man i henhold til reaktion f) forestre en forbindelse med den almene formel VIII med en forbindelse med formlen R-CO-Z', hvor R er alkoxy- eller dialkylamino- 1 o gruppe og Z' er Cl eller Br; eller, når A og/eller A skal være acyl, et tilsvarende syreanhydrid uden eller med op-10 løsningsmiddel, fx benzen eller kloroform; en sådan omsætning kan ske under syrekatalyse eller under anvendelse af en tertiær amin som opløsningsmiddel og/eller katalysator.

Alkoxykarbonylgruppen og alkoxykarbamoylgruppen kan indføres ved omsætning af de tilsvarende halogenider i et 15 passende opløsningsmiddel i nærværelse af en tertiær amin.

Efter udførelse af en af de beskrevne metoder kan den fundne forbindelse I omdannes til et salt deraf med en syre, og/eller den kan opsplittes i de optisk aktive enantiomerer.

(+)- og (-)- formerne kan også vindes ved omsætning af det 20 tilsvarende, enantiomerer 2-(aminometyl)-l-substituerede pyr-rolidin med benzoesyredelen.

Mellemprodukter 25 Frie benzoesyrer med formel IX som vist i krav 6, hvor

Ra, Rb, Aa og Ab har de dér angivne betydninger, er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formel I ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen.

2Q De som mellemprodukt anvendte benzoesyrer kan frem stilles ved omsætning af en forbindelse med formlen OAa _/

^\_COOH X

35 \>Ab på følgende måder:

DK 159968 B

9 a V} i) når R og/eller R er Cl eller Br: ved klorenng eller bromering, fx som beskrevet under metode d) foran;

a K

ii) når R og/eller R er F: ved fluorering; a h iii) når Ra og/eller R° er lavere alkyl eller acyl: ved 5 omsætning med et alkylhalogenid eller et acylhalogenid;

a K

iv) når R og/eller R er cyan: ved omsætning med et cya-nogenhalogenid eller trikloracetonitril under Lewis-syre-katalyse.

De frie syrer IX kan omdannes til andre forbindelser med 10 den almene formel II ved omsætning med fx et acylhalogenid, et acylanhydrid, en halogen-myresyreester eller et dialkyl-karbamoylhalogenid.

Særlige foretrukne mellemprodukter er sådanne med formlerne 15 /0CH3 OCH3

/ y_C00H og —COOH

Br OH /l OH

20

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle udførelseseksempler.

oc Eksempel 1 25 —— N-Ætyl-2-(3-brom-2,6-dihydroxybenzamidometyl)-pyrrolidin

Til 5,0 g (0,0118 mol) N-ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxy-benzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid i 125 ml metylenklorid sættes der dråbevis 7 ml (0,07 mol) bortribromid. Reaktions-30 blandingen henstår ved stuetemperatur i 9 dage. Derefter vaskes den med 2M NH3 og vand og tørres over Na2S04, hvorpå opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres fra ætanol. Udbytte 0,3 g, smp. 166-168°C.

35 10

DK 159963 B

Eksempel 2 N-Ætyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin Til 5,0 g (0,0118 mol) N-ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxy-benzamidornetyl)-pyrrolidin-hydroklorid i 125 ml metylenklorid 5 sættes der 1,3 ml (0,0135 mol) bortribromid. Der dannes et hvidt bundfald. Reaktionsblandingen henstår i 2 timer ved stuetemperatur under omrøring. Derefter vaskes med 2M NH^ og med vand, og den organiske fase tørres over Na2S04. Afdampning førte til 4,1 g produkt, der omkrystalliseredes fra æta-10 nol. Udbytte 2,0 g (48%), smp. 68,8-69,4°C.

Eksempel 3 (-)-N-Ætyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrro-15 lidin-hydroklorid 10,0 g (0,0125 ml) (-)-N-ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxy-benzamidornetyl)-pyrrolidin opløses i 250 ml metylenklorid.

Der tilsættes 2,6 ml (0,027 mol) bortribromid. Blandingen henstår natten over ved stuetemperatur. Derefter vaskes den 2Q med 2N NH^, tørres over Na2S0^ og inddampes efter tilsætning af HCl-æter. Remanensen opløses i vand og ekstraheres med æter. Den vandige fase gøres alkalisk med NH^ og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen tørres over Na2S04 og inddampes.

Til remanensen sættes der HCl-æter. Saltet frafiltreres, vaskes 2j- med æter og tørres over p?°5 * SmP; sintring ved 100°C. Udbytte 6,6 g. Hygroskopisk. [a)^ = -45,5° (base).

Eksempel 4 (-)-N-Ætyl-2-(3-klor-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid 9,1 g (0,025 mol) (-)-N-ætyl-2-(3-klor-2,6-dimetoxy-benzamidometyl)-pyrrolidin opløses i 250 ml metylenklorid.

Der tilsættes 2,6 ml (0,027 mol) bortribromid. Blandingen henstår natten over ved stuetemperatur. Derefter vaskes den 33 med 2 x 100 ml 2N NH^ og 100 ml vand, tørres over Na2S04 og inddampes. Remanensen opløses i fortyndet HC1 og ekstraheres

DK 159968 B

11 med æter. Den vandige fase gøres alkalisk med NH^ og ekstrahe-res med kloroform. Ekstrakten tørres over Na^O^ og inddampes. Remanensen opløses i æter og der tilsættes HCl-æter. Bundfaldet frafiltreres og tørres over Ρ-Ος. Smp. Sintring ved 5 100°C. Udbytte 7,4 g, [a]D = -51,4° (2% i ætanol; pH 10,3).

Eksempel 5 N-Ætyl-2-(3-brom-6-ætoxy-2-hydroxybenzamidometyl)-pyrrolidin •|q 5,0 g (0,0115 mol) N-ætyl-2-(3-brom-2,6-diætoxybenz- amidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid opløses i 125 ml metylenklorid. Der tilsættes 1,25 ml (0,013 mol) bortribromid. Blandingen henstår i to timer ved stuetemperatur. Derefter vaskes den med 2M NH^ og med vand. Den organiske fase tørres over Na2SC>4 og inddampes. Den vundne olieagtige base krystalliserer efter behandling med petroleumsæter. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres fra ætanol. Smp. 83-83,5°C, Udbytte 2,4 g (56%) .

Eksempel 6 1 (-)-N-Ætyl-2-(3-brom-6-ætoxy-2-hydroxybenzamidometyl)-pyrrolidin 10,0 g (0,023 mol) (-)-N-ætyl-2-(3-brom-2,6-diætoxy-benzamidometyl)-pyrrolidin opløses i 250 ml metylenklorid.

Der tilsættes 2,4 ml (0,025 mol) bortribromid. Blandingen ^ henstår natten over ved stuetemperatur og vaskes derefter med 2N NH^· Ekstrakten tørres med Na^O^ og inddampes. Den olieagtige remanens krystalliserer efter en tids forløb. Der sættes petroleumsæter til produktet, der derefter frafiltreres. Udbytte 7,0 g, smp. 74-76°C. [a]^°= -66,7° (1% i acetone).

30

Eksempel 7 (-)-N-Ætyl-2-(3,5-dibrom-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid 35 44,0 g (10,1 mol) (-)-2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin- (-)-ditartrat opløses i 200 ml 20%s NaOH. Blandingen ekstra-heres derefter med 2 x 100 ml kloroform. Ekstrakten tørres med natriumsulfat.

DK 159968 B

12

Til 34,0 g (0,1 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenzoesyre sættes der 40 ml tionylklorid og 300 ml toluen. Blandingen opvarmes under omrøring på et dampbad i 30 minutter. Toluen og overskydende tionylklorid afdampes. Til remanensen sættes den 5 ovennævnte kloroformekstrakt. Blandingen opvarmes i 10 minutter på et dampbad. Kloroformen afdampes derefter. Remanensen opløses i fortyndet HC1 og blandingen ekstraheres med æter. Den vandige fase afkøles og gøres alkalisk med NaOH. Det vundne bundfald frafilteres, opløses i 500 ml metanol, syrnes med 10 HCl-æter og inddampes. Udbytte 32,0 g (0,065 mol) (-)-N-ætyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenxamidometyl)-pyrrolidin-hydroklo-rid. Produktet (0,065 mol) opløses i 500 ml CHCl^ og der tilsættes 6,3 ml (0,065 mol) bortribromid. Blandingen henstår natten over ved stuetemperatur og vaskes derefter med 2N NH^ 15 og vand. Den organiske fase tørres med Na2S04 og inddampes. Remanensen opløses i 400 ml petroleumsæter og den uopløste remanens frafiltreres. Æteren afdampes og remanensen opløses i æter og syrnes i HCl-æter. Bundfaldet frafiltreres og tørres over P205* UcUryttÆ 27,3 g. Smp., sintring efter en tids forløb. 20 [ct]q0= "8,6° (2% i H20) .

Eksempel 8 N-Ætyl-2-(2-acetoxy-3-brom-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin

Til en suspension af 80 g (0,44 mol) 2,6-dimetoxybenzoe-syre i 1,5 1 tør kloroform sattes dråbevis under omrøring i løbet af 3 timer ved 0°C en opløsning af 70,4 g brom i 100 ml tør kloroform. Opløsningen fik lov at nå stuetemperatur langsomt i løbet af 20 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og den tilbageværende krystallinske masse omkrystalliseredes fra metanol, hvorved der vandtes 3-brom-2-hydroxy-6-metoxy-benzoesyre. Udbytte 82 g (76%), smp. 143-144°C.

24,6 g (0,1 mol) 3-brom-2-hydroxy-6-metoxybenzoesyre opløstes i 50 ml eddikesyreanhydrid. Der tilsattes nogle 2^ få dråber koncentreret svovlsyre og blandingen opvarmedes til 60°C i 20 timer. Efter afkøling tilsattes der 100 mg natriumbikarbonat og derpå isvand. Opløsningsmidlerne afdam- 13

DK 159963B

pedes under nedsat tryk. Remanensen krystalliseredes fra diiso-propylæter og der vandtes 34,5 g (85%) af den ønskede acetoxy-syre med smp. 146-147°C.

5,8 g (20 mmol) af forannævnte acetoxysyre opløstes i 5 30 ml tionylklorid. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og fra remanensen destilleredes der 2 gange tørt toluen. Det resulterende syreklorid, 6 g, brugtes i næste trin uden yderligere rensning.

Det rå syreklorid opløstes i 50 ml tørt toluen og til 10 denne opløsning sattes der 2,6 g (20 mmol) l-ætyl-2-(amino-metyl)-pyrrolidin i 10 ml tørt toluen ved stuetemperatur. Omrøringen fortsattes natten over. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med tørt toluen og tørredes. Det rå amin-hydroklo-rid omkrystalliseredes fra acetone og gav det ønskede amin-15 salt som hvide krystaller. Udbytte 7,2 g (83%), smp. 156°C (sønderdeling).

Eksempel 9 N-Ætyl-2-(3-brom-6-hydroxy-2-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin 20 Til en opløsning af 23,0 g (0,07 mol) N-ætyl-2-(2,6- dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid i 300 ml tørt diklormetan sattes der dråbevis under omrøring en opløsning af 17,5 g (0,07 mol) bortribromid i 25 ml tørt diklormetan ved 0°C. Efter at tilsætningen var fuldført fik opløsningen 25 lov til at nå stuetemperatur i løbet af natten. Der tilsattes vand og pH reguleredes til 7. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes over MgSO^. Opløsningsmidlet inddampedes i vakuum, hvorved N-ætyl-2-(6-hydroxy-2-metoxybenzamidome-tyl)-pyrrolidin vandtes som en viskos olie i en mængde på 30 20 g; ved TLC og GC-analyse bedømtes olien til at være til strækkelig ren til anvendelse i næste trin uden yderligere rensning.

En opløsning af 4,3 g (27 mmol) brom i 10 ml iseddikesyre sattes dråbevis under omrøring til en opløsning af 7,5 g 35 (27 mmol) af ovennævnte rå amid i 100 ml iseddikesyre ved stuetemperatur. Omrøring fortsattes i 15 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og gav 8,5 g af en viskos olie. Produktet analyseredes ved GC (3% OV-17) og bestod af 10% af den

DK 159968 B

14 1 overskriften angivne 2-metoxy-3-brom-6-hydroxy-substituerede isomer og 90% af den 2-hydroxy-3-brom-6-metoxy-substituerede isomer. Den ønskede fenolisomer isoleredes ved præparativ HPCL (SiC^, CHCl2/EtOH/konc. NH^ 97:3:0,1). opløsningsmidlet afdam- 5 pedes i vakuum og den tilbageværende olie krystalliserede ved henståen. Udbytte 0,75 g. Omkrystallisation fra n-hexan gav 0,6 g (6,5%) af den i overskriften angivne forbindelse i ren tilstand. Smp. 62-63°C. 2-Hydroxy-3-brom-6-metoxy-isome-ren havde smp. 68,8-69,4°C.

10

Eksempel 10 (-)-N-n-propy1-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrroli-din

Denne forbindelse fremstilledes ud fra 3-brom-2,6-di-15 metoxybenzoesyre via acylkloridet og (-)-l-:n-propy 1-2-( amino-metyl)-pyrrolidin på samme måde som beskrevet i eksempel 8. Udbytte 79%, smp. 103-104°C, [a]*°= -85,4° (c = 0,5 i CHC13).

Eksempel 11 20 ----------- (-) -N-Ætyl-2-(3,5-diklor-6-hydroxy-2-metoxybenzamidometyl) -pyrro-lidin

Denne forbindelse fremstilledes ud fra (-)-N-ætyl-2-(3,5-diklor-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin ved de-25 alkylering på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Udbytte 37%, smp. 48-49°C (i-oktan), [a]^5= -64°C (c = 1,26 i CHClj).

Eksempel 12 (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)- 30 - pyrrolidm-hydroklond

Denne forbindelse vandtes ud fra (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin som hovediso-mer ved dealkylering på samme måde som beskrevet i eksempel 2 og fraskiltes ved HPLC (Si00; i-Pro0/CH,0H/NH-. 80:20:0,2).

*3 r Δ 6 >3 λ

Udbytte 48%, smp. (HCl) 140-141 C (acetone). [cc]£= -78 (c= 0,80 i EtOH) (base).

DK 159968B

15

Eksempel 13 (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid

Denne forbindelse fremstilledes ud fra (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin ved dealkylering på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Udbytte 55%, smp. (HC1) 207-209°C (EtOH).

Eksempel 14 10 ___________ (-)-N-n-propyl-2-(3“brom-6-hydroxy-2-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid

Denne forbindelse vandtes ud fra (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin som isomer i 15 mindre mængde end 2-hydroxy-2-metoxy-isomeren ved dealkyle-ring på samme måde som beskrevet i eksempel 2 og fraskiltes ved HPLC (SiC>2; i-Pr20/CH30H/NH3 80:20:0,2). Udbytte 20%, smp. (HC1) 137-138°C (acetone), [a]^5 = -68° (C = 0,12 i metanol ).

20

Eksempel 15 (S)-3,5-Diklor-N-[(1-ætyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-6-metoxysali-cylamid (racloprid) 25 En blanding af 118 mg (0,5 mmol) 3,5-diklor-6-metoxy- salicylsyre, 25 mg (0,2 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin og 128 mg (1,0 mmol) (2S)-2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin i 2 ml CH2C12 blev afkølet i et isbad. Der tilsattes 103 mg (0,5 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimid og man lod temperatu-30 ren stige til 25°C og blandingen omrørtes natten over. Der tilsattes diisopropylæter og dicyklohexylurinstoffet fjernedes ved filtrering. Blandingen ekstraheredes med 2M NaOH og den vandige fases pH-værdi reguleredes til 6. Den vandige fase ekstraheredes med CH2C12 og derpå blev ekstraktionen med 35 CH2C12 gentaget ved pH 3. De organiske lag forenedes, tørredes over MgSO^ og inddampedes til frembringelse af 105 ml produkt 16

DK 159968 B

med én top på GC med retentionstid og massespektrum identisk med disse værdier for den i overskriften angivne forbindelse. MS (El, 70 eV): m/z 346 (0,05%), 221/219 (0,364/0,76%), 98 (100%).

5

Eksempel 16 S-(-)-5-Brom-3-ætyl-N-(1-ætyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-hydro-xy-6-metoxybenzamid (FLÅ 966) 1Q Til en opløsning af 12,8 g (0,065 mol) 3-ætyl-2- hydroxy-6-metoxybenzoesyre, fremstillet ved demetylering med hydrogenbromid af den tilsvarende 2,6-dimetoxybenzoe-syre (Robinson et al, J. Chem. Soc. 1934, 1491) i 60 ml eddikesyre sattes 6,4 g (0,078 mol) natriumacetat og en 15 opløsning af 10,5 g (0,065 mol) brom i 40 ml eddikesyre. Temperaturen steg til 38°C. Efter 15 minutter tilsattes der vand og blandingen ekstraheredes med 2 x 100 ml kloroform. Tørring og inddampning gav 16 g remanens. Krystallisation fra 50 ml 80%s metanol gav 12,8 g (udbytte 92%) 5-2Q brom-3-ætyl-2-hydroxy-6-metoxybenzoesyre med smp. 109-111°C.

10 g (0,036 mol) af denne syre opløstes i 300 ml toluen. Der tilsattes 8 ml (0,10 mol) tionylklorid og 0,3 ml dimetylformamid. Blandingen opvarmedes til 70°C i 1 time. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opløstes 25 i 200 ml kloroform. Der tilsattes langsomt en opløsning af 6,1 g (0,047 mol) S-(-)-aminometyl-N-ætylpyrrolidin i 100 ml kloroform ved 25°C. Efter 30 minutter afdampedes opløsningsmidlet og remanensen ekstraheredes med 2 x 100 1N HC1 og vaskedes med 2 x 75 ml æter. Neutralisation med 3Q koncentreret ammoniakvand og ekstraktion med metylenklorid gav 14 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie.

Tartratet fremstilledes ved at man opløste basen i 100 ml ætanol og tilsatte en opløsning af 5 g (+)-vin-25 syre i 150 ml 96%s ætanol. Udfældning gav 14 g (72%) af tartratsaltet. Smp. 143-145°C.

DK 159968 B

17

Beregnet for C2iH32BrN2°9 C 46,33 H 5,92 Br 14,68 N 5,14 0 27,92 Fundet: C 46,15 H 5,91 Br 14,76 N 5,02 O 27,72%.

5 Eksempel 17 5- (-)-3,5-Dibrom-N-(1-ætyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-hydroxy- 6- metoxybenzamid (FLA 659)

Til en opløsning af 3,93 g (0,010 mol) 3-brom-N-1q (1-ætyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-hydroxy-6-metoxybenzamid- hydroklorid i 100 ml metylenklorid sattes der langsomt 1,6 g (0,010 mol) brom ved 20°C.

Efter 40 minutter tilsattes der 30 ml 1N ammoniakvand og produktet ekstraheredes med metylenklorid. Vask med ^5 vand, tørring over Na2SO^ og afdampning af opløsningsmidlet gav 4,5 g råprodukt. Det opløstes i 20 ml acetone og sattes til en varm opløsning af 1,2 g (0,008 mol) (+)-vin-syre i 20 ml 90%s vandig acetone. Afkøling gav 4,40 g (89%) af det ønskede tartrat. Smp. 103-105°C.

20 Beregnet for gE^gB^N^Og: C 38,93 H 4,47 Br 27,26 N 4,78 0 24,56 Fundet: C 38,71 H 4,47 Br 27,15 N 4,62 0 24,73%.

Eksempel 18 25 S- (-) -3,5-Diaetyl-N- (1 -ætyl-2-pyrrolidinylmetyl) -6-metoxy- 2-pivaloyloxybenzamid (FLB 428) 2,0 g (0,016 mol) pivaloylklorid sattes til en opløsning af 1,85 g (0,005 mol) 3,5-diætyl-N-(1-ætyl-2- pyrrolidinylmetyl)-2-hydroxy-6-metoxybenzamid-hydroklorid 3 0 i 10 ml trifluoreddikesyre ved 20°C. Efter omrøring i 16 timer afdampedes opløsningsmidlet og remanensen behandledes med 10 ml mættet opløsning af kaliumbikarbonat. Ekstraktion med æter gav 3,0 g rå amidester. Krystallisation fra hexan gav 2,1 g produkt som angivet i overskriften med 35 smp. 99-100°C.

18

DK 15996SB

Beregnet for C24H38N2°4: C 68,87 H 9,15 N 6,69 0 15,29 Fundet: C 69,13 H 8,76 N 6,63 0 15,48%.

5 Eksempel 19 R-( + )-3-Brom-N-[(1-(4-fluorfenyl-metyl)-2-pyrrolidinyl)-metyl]-2-hydroxy-6-metoxybenzamid 1,22 g (0,0027 mol) R-(+)-3-brom-N-[(1-(4-fluorfe-1 g nyl—metyl)-2-pyrrolidinyl)-metyl]-2,6-dimetoxybenzamid opløstes i 25 ml metylenklorid og behandledes med 1,0 ml 3N HCl-æter efterfulgt af en opløsning af 0,70 g (0,003 mol) bortribromid i 15 ml metylenklorid. Blandingen omrør-tes ved 20°C i en time. Opløsningsmidlet fjernedes og rema-T5 nensen behandledes med 50 ml 0,2M ammoniakvand hvorpå produktet ekstraheredes med 2 x 100 ml æter. Tørring over Na9S0. og afdampning af opløsningsmidlet gav 1,23 g af det rå benzamid. som en olie. Optisk drejning: [a]p = -93° (c = 0,59 i CHCl^). Hydrokloridet udfældedes fra æter og 2o omkrystalliseredes fra ætanol. Udbytte 0,80 g (77%), smp.

219°C (sønderdeling).

Beregnet for C20H23BrC1FN2°3: C 50,70 H 4,85 Br 16,86 Cl 7,48 N 5,91 Fundet: C 50,59 H 4,91 Br 16,82 Cl 7,41 N 5,89%.

25

Eksempel 20 S- (-) -5-Klor-3-ætyl-6-metoxy-N- [(1 -metyl-2-pyrrolidinyl) - metyl]-salicylamid (FLB 524 HC1)

Til en blanding af 0,62 g (0,0020 mol) S-(+)-5-klor-30 3-ætyl-6-metoxy-N-(2-pyrrolidinylmetyl)-salicylamid og 0,62 g (0,0045 mol) K2C03 i 10 ml dimetylformamid sattes der dråbevis en opløsning af 0,36 g (0,0025 mol) metyljodid i 5 ml dimetylformamid ved 35°C. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes der 50 ml vand og produktet ekstrahere-35 des med 3 x 50 ml æter. Tørring og afdampning af opløsningsmidlet gav 0,41 g af den i overskriften angivne for-

DK 159968 B

19 bindelse som en olie. Urenheder fjernedes ved filtrering af produktet gennem en kort kolonne af SiC>2 med metanol/ diisopropylæter som elueringsmiddel. Eluatet inddampedes og remanensen opløstes i 5 ml acetone. Der tilsattes 5 ml 5 1N HCl-æter. Filtrering gav hydrokloridet af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 0,28 g (40%), smp.

125-126°C. [a]p5 (base) = -24° (c = 1,6 i acetone).

Eksempel 21 10 (S)-3,5-Diklor-N-[(1-ætyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-6-[meto- 3 3 xy- H]-salicylamid ( H-racloprid)

Til en opløsning af 8,7 mg (21 pmol) (S)-3,5-diklor- 2,6-dihydroxy-N-[(1-ætyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-benzamid-

15 hydrobromid i 400 μΐ dimetylsulfoxid sattes der 30 μΐ 5M

NaOH ved stuetemperatur. Efter omrøring i 20 minutter sat- 3 tes der 200 μΐ af opløsningen til 10 mCi C Η-^Ι i 1 ml toluen. Reaktionsblandingen omrørtes kraftigt ved 65-70°C i 12 minutter. Efter afkøling afdampedes toluenet i en strøm 2Q af nitrogengas og remanensen syrnedes med HCl-metanol.

Afdampning af metanolen efterlod en remanens fra hvilken 3 der isoleredes 1,4 mCi H-racloprid ved HPLC på en "Nu-cleosil" C-18, 5μ kolonne og elueredes med 25% CH^CN i NaH2P04-puffer pH 2 indeholdende 1 mmol dimetylnonylamin.

25

Smeltepunkter for nogle repræsentative benzoesyre-derivater med formel IX er som følger: 3-metyl-2,6-dimetoxybenzoesyre: 114-115°C (fra hexan-diisopropylæter) 3q 3-ætyl-2,6-dimetoxybenzoesyre: 94-96°C (fra diiso propylæter ) 3-propyl-2,6-dimetoxybenzoesyre: olie 3-butyl-2,6-dimetoxybenzoesyre: olie 3-brom-6-metoxysalicylsyre: 148-150°C (fra metanol) 35 0-acetyl-3-brom-6-metoxysalicylsyre: 146-147°C (fra diisopropylæter)

3,5-dimetyl-2,6-dimetoxybenzoesyre: 71-72°C

20

DK 159968 B

3,5-diætyl-2,6-dimetoxybenzoesyre: 79-81°C (fra hexan) 3-ætyl-5-brom-6-metoxysalicylsyre: 109-111°C (fra metanol) 5 For 3-metyl-5-propyl-2,6-dimetoxybenzoesyre er NMR- spektret, δ, 7,0 (s, 1H), 3,8 (s, 6H), 2,5 (dt, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

I nedenstående tabel I er summarisk angivet fysiske data for forbindelser fremstillet i henhold til eksemplerne ·. 10 1-14.

Der opnåedes NMR-data for de i henhold til de foregående eksempler fremstillede forbindelser. De fundne NMR-data stemte med den tilskrevne struktur.

15 20 25 1 35

DK 159968B

21 oo^jcriui^^tol·-1 (Dtn^d

JfillO

t-4 -—- -—- -—- -— t-ί t-ί cn bi

0) I ID) I I D) D) · H· CT

Hip- . . . · ® 3 M Di lQ CD CD b->

Moarørøntaroro sa

b( M

nnonooon to MMMMMMMM U) κβκκκβκκ uiLnuiuimuiuncn η o η o o o o æætoMæsiææ > U1 Ul oæwffiææwffi > „ WN,

æ ro M

8 I

i æ rc æ æ ^ „ π n i i o o i i x ο' o MM mm >M I ^ μ cn M 0 _

αι^ΌΟΟΗ-υισνσ» ocn y H

oo oo 4* u -i 13 oo σο 0 3 s £“ — i i i o rt i i i o 3 σ

pjdi^JCXIO^LnCril-i · M CD

CD Ό (30 4*. CD Ul VO OO * M

O n CO M

. Μ I_ η II II w-z υο σο οι*» σ „ ω \ o σο m m S o \- 0 ' ' m il 1) ' % ^0 φ σ £ ________2- x did^ 4* 4* Ul W Ul Ul U1UI 4* U1U1 .>· 4* 'J 00 —*—1 H H Η H OO Ul O O 00 00 n ^

mco -» u> ό ό 'j-j m ~J 4* 4» o uo S

cnoo-1 σο σο o oo cn u> uo p kc υουι4»ι^σοσοσοσοσοσο m uiui uim ^ ^ •JUl Ulffl OW OM *>f> ® O O Ul U1 φ oui uo m rods- uo 4*. o to ui vom uj oo i—i η-ί u> u> mm mm mm mbhrr

ΟΟΟΟσίσιΜΜΗΜ MM

UU eia OW iMJl .4» U) ΡΠ

S Μ M -J Q, CD

_* CD vQ

00 0° VDVO n ^ S

Vh σο 00 m r+

MM O Ul ØP

01 Ol Ul Ul O O vi —] -J -J —IOC0 f—y NI ·< ^ ^ ^ ^ ^ m 4* ω*. wui wm oooo h oooo σι h UU COM HU1 OO Ul Ό Μ M d*· 00(30 Η Μ Μ Μ -> -* Μη-ΜΜΜ 0

Ul M U) M Ul Ul Moouid^UI ^

> > ««* *«t > > " H > > N

HVOOVDrOCTi H H00

CO CO ^ KO O

K)|M

æ

M

O

22 DK 159968 B

cg σ p

oo σ iB

- - > d m m (0 0) HH h ·ΰ fe η h p'co i— c~ σ c~ σ Ό ο^οιηοοοοοο oooo · Q)

Q)S

CO Γ' Γ'Γ-' COOO Ό tO to to tn •H (1)

(NO H 00 Hin Η -P

>3< m t^ o i"· to a) £ ^ τ3 d)

O O CO 00 0000 H-P

cg cg H to ^> =* m cg m o “orv' ηοοΓ'Π υο^< to m &&

,. ... v - PS

o cg o Η σσ σσ S

cg cg cg cg hh hh +j H to coc ic oo coc oo cg (tid oomtooor"ooo ooo æ φ •"^ ****** * * to

ίο® ifiic inui iniii in to 0)H

-P ti) m σ oo'vFHH Ησ +ι Ό c^ i—i σ cg oo t *—i i—i ho o) d

» < ‘ V * * V < » Ό H

HocgroHHr*r~ r* r- jQ

ιηιηιηιηιηιη-ψ-ψ p p 0 0 - H fe d) O d tn «3-0 0 o p d

- H 00 00 d)H

in to c* tø HP

oo i i i ti d)

I P H

æ (ϋ > P

^ ·=φ η σ oo ti) tn -p m o σ ^ o m too

(ti to H -3· H cg H >i -P

to I I I I I I H (C

.p cMnooot^C' (tig p to o h ^ o m d0 O Η H cg H (ti p Q_j \/ ^ H H H U m I I I U u O <U (ti h tu m id in p H ti) ^ ti) £2 tu £3 m ro n ro (ti >

(ti W S3 W Cd X

tg uouwmu top d o rr) m cn d) Η μ mm tn p 0 m o o m d) o) m Ό 1 i i d) J? I ^ X to cg rg og og to ti) m m m m h -p m U mUuU Qj tn

“cn i tf Z S

O U O U fe U top O ti)

POP

h tn d d mæummm >i d +> ^ m x p d

ΡρΗΡΡΡ Η ti) P

fflrnUmmcQ (tiO+J

w d) to ό m d d o d <u d p p tn t n d (ti

• -P

»(ti h d to i i i i i fe ns to

σ, o h cg η ·=3< H

Η Η Η Η H » - -- ------------ — .....-

23 DK 159968 B

in

fe -P

P

O

'-ΓΟΟΟΓ'σθ-1(ΜΓ'·(\1'3' 4-1 r-r-ncNoooo<7icno — «.-.S·.».»--.».»·».

cooooooor-oor^vo r-oo cfp σι o +j c«3 σ oo D r—i ·- - C -P U σι σ ό σ <d CD CD Ό > U C ^ 0) ί3 o 00 P CQ fe * * dj P ° σ rH ·· ffl ™

H CD

(D CD

>7 h i-t-if r-o mol

(rt dj »«i oooiDinauo i-irH

13 fe - **- φ < οοοοσοοΓ'Γ'νονοσσ Ό _p -i io N i-ffi >ο ° σ QJ «·*******.** c U r— i— co oc- οοΊΤττσοο Ό -(. -- CD \ m o „ > 2—fe (N Q 0 0 0 0 0 , ονί^οσο η / a Γ^ιχίΓ^σο-

0) -f — I I I I I

i-H

Η o ΙΟ ID

H CN * Ο Ο O <- _|J fe 04 r- H j—It— 00 I « § *°° sssis CD IZ Η H t-

P Μ O

u_i . r) rn σ m σ σ — HH 7 οι cm KWtdffiæ

P fe CD < C < UUUOU

CD Λ O- A- .O

II (0 _i Ph / X m η η η σ QJH rH fe fe fe fe fe § < (m /k-xk * u a u u u •P P fe τ ο fe CD > 'O £ r< σ in w> ιη σ 5 μ fe fe K K fe 0(rt(U ro 04 04 04 04 04

fe W fe UOUUU

cn H C <D

(DO Jp

-OG fe ® K

(UH 04 O! 04 04

cxi fe fe fe U U U

P

H 0

fe CN

(U ~

G CD CN

Μ Ό *

(D —- O

tn JP ~ JP

h ca σ κ (U O H <N fe H p 04 -o fe u u u m u

G CD

Η Ό Λ o 7 P fe 1 O CD "" tv, g t" σ o σ oo n co oo σ σ η σ σ

CD

Ό < <; ffl < < ο ι4 ρι ρι ρι ρι [-4 fe fe fe fe fe

24 DK 159968 B

(H O

kO Γ"· .-s o o *> *· o i—i ,a fø CN CN «ψ ^ CN O ” HH Hpl M HH *Μ H-M HH μΜ HH *, Η|θ| rt|CM g

iB

in o o o γό m r-~ >f m m iii o ra on n< cn «=r ^ c void no ι-ηοοογ'- in id t— r- æ 10 in r-oiai/i<-r ^ ^ ^ kW wwww wwwwww wwwwwww·.

0000 oooo oo oo r-' r-~ id id ιο ιο id id m m id id σ> σ innr'·^ «ϊοοοτί (οιπ^μμπ *- m cn σι m *- mcNcnr^inmooiDio p_-j *»**.*. ^ H *W μ. H »w »w W *k H. hk O oooo oo σι σι ko ιο σι m oo oo oooo i—I i—I — t— Hi— t— *— ID 00 O O Ν' CO OOlDN'CTi μ io in <3* co ^ m o r'' cn o PQ wwww w w wwww oo oo o o σι σι n* Ν' co σι — «— (N Μ ^ Η ^'S' οο'ψ ^ησι-ι «^cNininoo οιη cn <— r- m c t in r~ in σισι h cm cn o *— <— H cm id in σι σι cm cm in ·ί |Xj WWWW Wwww wwwwww wwwwwww· Γ" r·* ίσιο t^· n- oo oo ^ininininin in in id ιο co co cn ^— id inr-wooio oo r-' o co ^ cn n r- n in — *— cn ^ iDcrir^<— insulin ocmoooimo «jcm ηι-^ηιοιο 4-1 ww WW WwWW wwwwww ww wwwww* <β O m in cm cm mcyioo cMiMiotnnro mm ιο id oo οο ιο w cfl m m m in ιηιηιοιο·3<·3<·3<τί<·νΐ,Ν*ιηιηΝ<'3,’3,τΐ,ιοιο +> _ ___ O ^ Q δ o o 5 o o o 5 o o o o o u cNu ιο ιο m oo cn co cn in o in id r- <-

^ >< r^-inin'Dr^r^ininvDiDN'sfiD

"" i i i i i i i i i i i i i ^ °cn —> o σι cn lo oa η i—i o r~ vD+Jt^cti^Oin h ^'inwQ)ooinnn^i,ccisi<Mii Η —' Η,—l-H CN ID i—l--k ri H r- jj ^ i—I * 0) CD li—I 1 C—J (—i I r-l I rH J. i—I I li—llfål^in m m 0j -ri -η H o ^ iC n H u o u cn U I'T iDcjin^inco10 ^ n eu η -π i£>u 0 sec^-ec ^ec^> «κ ^-μ

Tg C00 O O i—I w-r i—I wr rlkyr-l^ N--- H---rH r- — ^ nnnnnnnnnnnnnn

°<f ffi EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC

^ U U U UUUU UUU O UUU

ro ro *— j-|-t |Tj ^ u u te ec :c ec ec te ec ec ec ec ec ec in in in in in in in in in in in ιηιηιη •n ec ec ec ec te te te ec ec ec ec ec ec ec

" CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN

UUU UUUU UUU U UUU

m fJ'1 in in cn hh^ i « u k te ίΰΗ CN — Η Μ 54 CN CNi-l

^ U U EC føMO cnufflCQ U u (C EC

S

U

CN CN

CN CN

EC EC

u u ^ m m m

'“V, cn o EC EC EC

*^!i!EC 54 H cn 54 cn cn

U U EC EC EC EC EC fflUlC U PQUU

1 TTTTTTTTTTT

i rH s1 H in id oo o o co lo-sro o^vdco in id ιο co id id in co ior-H

i σι σι σι σι σ» cn σι <η σι σι σι Η IC (C <! rtj rtj < < fjJrtifiJ <! Ktl <J cq

fr-* {r-l {^1 iCiCiC kC i-C i-C i-C

wfrlic h |xt h [il [xjEliPli [X| EnPnEn 25

DK 159968 B

(NO (NO *3· n ro S -. k s r- t"- r- i <Ti m σ in Γ" r> Γ' oo

00 00 00 00 Η H rH rH

*3· rf σι ο σι o> vo r~- vo vo (NO (N in H CM ιΗ CO ^ ^ *» — 4j in in in in (ΰ U) -. . __._—-—- -p o 0 0 0 0 U σ> in (N vo vo 0 vo vo n* vo CTi m I I I + +

C VO ιΗ ·Η VO

^3* rH

uj i—I i—i 0 'Τ’ ’’ Γ

I i—I I i—I I Η φ 0 i—I

^ryoui ^ y -n --i ^ y

'"j Ν' E Γ- E O OttlrH rH <- E

¢) t-H^- in'— U 1-^0 Ο (N —-

K3 O

(0 η n in co „ «ο ^

Eh E E K e 33 æ U U j* U g u 0

E E E^ E E E E

U CN

CN CN CN S

s I P rS

sT 33° ίΤ Γ^οΊ cn cn cf Θ l in in E 33

CN rH i—I CN P

o U U E U E 33 m

E

rH CN rH iH r-Η P

U U O E CJ E CQ

T I

rH CN

m co

i—I rH

m E

1-3 1-3 fa fa U--—---

DK 159968 B

26

Farmakologi

Indledning

Et antal studier tyder på at den antipsykotiske virkning af neuroleptiske lægemidler på en eller anden måde står i relation til nedgangen til katekolamin-transmission i hjernen, bevirket af disse lægemidler og mere specifikt fremkaldt af central dopamin (DA) receptorblokade i cortikale og sub-cortikale hjerneregioner. De fleste forbindelser med antipsy-kotisk virkning påvirker adskillige DA-systemer i hjernen.

10

Der er tegn pa at den antipsykotiske virkning kan være koblet til blokade af DA-receptorer i de subcortikale og cortikale limbiske strukturer (J. Pharm. Pharmacol. )25, 346, 1973;

Lancet, 6. november 1027, 1976), medens de velkendte ekstra- pyrimidale bivirkninger,der fremkaldes af neuroleptiske læge-15 midler,skyldes blokade af DA-receptorer i det nigroneostria-tale DA-system (Intern. J. Neurol. , 27-45, 1967).

Der er for tiden adskillige teknikker til rådighed til studium af DA-receptorblokade i hjernen in vivo. En af metoder-^ ne er baseret på antipsykotiske lægemidlers evne til at blokere de opførselsvirkninger, der induceres af DA-agonisten apomor-fin hos rotter. Adskillige studier tyder på en fremragende korrelation mellem DA-receptorblokade in vivo som målt ved apomorfin-testen, og den terapeutiske effektivitet af forskellige antipsykotiske lægemidler. Hos rotter og andre arter frembringer apomorfin et karakteristisk syndrom som består af gentagne bevægelser (stereotypier) og hyperaktivitet, der viser sig at skyldes aktivisering af postsynaptiske DA-receptorer i hjernen (J. Pharm. Pharmacol. 19_, 627, 1967; J. Neurol.

Transm. 40, 97-113, 1977). Stereotypierne (tygning, slikning, 30 bidning) synes hovedsagelig at fremkomme via aktivering af DA-receptorer bundet til det neostriatale DA-system (J.

Psychiat. Res., 11, 1, 1974), medens den forøgede lokomotion (hyperaktivitet) i hovedsagen synes at skyldes aktivering af DA-receptorer i mesolimbiske strukturer (kerne-olfactorium, 35 kerne-accumbens), dvs. det mesolimbiske DA-system (J. Pharm. Pharmacol. _25, 1003, 1973).

Et antal studier har vist at neuroleptika af forskellige

DK 159968 B

27 strukturklasser blokerer apomorfin~stereotypierne hos rotten, og at denne blokade har god relation til DA-transmission målt ved biokemiske eller neurofysiologiske teknikker. Anti-apo-morfinvirkningen har således god korrelation til ændringer g i DA-udskiftning fremkaldt af neuroleptiske lægemidler (Eur.

J. Pharmacol., 11, 303, 1970), DA-receptor-bindingsstudier (Life Science, Γ7, 993-1002, 1976) og mest betydningsfuldt med antipsykotisk effektivitet (Nature, 263, 388-341, 1976).

1 q Metoder

Der brugtes hanrotter af stammen Sprague-Dawley med en vægt på 225-275 g. Rotterne iagttoges i et bur af splintfrit glas med en længde på 40 cm, bredde på 25 cm og højde på 30 cm, og opførslen opnoteredes 5, 20, 40 og 60 min. 15 efter indgift af apomorfin. Testforbindelserne blev injiceret 60 minutter før apomorfin-hydroklorid (1 mg/kg), der injiceredes subkutant (s.c.) i halsen. Denne dosis og indgiftsform viste sig at frembringe meget konsekvent reaktion og meget lille variation i reaktionens styrke. Desuden frem-20 .

bringer apomorfin indgivet s.c. også en meget ensartet hyperaktivitet .

Straks efter injektionen blev dyrene anbragt i burene, et i hvert bur. Bedømmelsen af stereotypierne udførtes ved to særskilte metoder. Det første bedømmelses- eller 25 pointgivningssystem var en modificeret version af det system der indførtes af Costall and Naylor i 1973. Styrken af stereotypen bedømtes efter en skala med værdierne 0-3 som følger: 0 Ingen ændring i opførsel i sammenligning med kontrol- 30 ler der havde faet fysiologisk saltvand eller var sederede.

1 Diskontinuerlig snusen.

2 Kontinuerlig snusen.

3 Kontinuerlig snusen. Tygning, bidning og slikning.

35 I det andet system bedømtes det antal af dyr, der udviste hyperaktivitet bevirket af apomorfin. Hver gruppe bestod af 6-8 dyr. Kontroller der kun havde fået fysiologisk salt- 28

DK 159968 B

opløsning bedømtes stedse samtidigt. ED^q-værdier i det første pointgivningssystem (0-3 skalaen) er de doser som nedsætter styrken af stereotypierne med 50% i løbet af observationsperioden på 60 minutter. ED5Q-værdier i det andet bedømmelsessystem er de doser som nedsætter det antal dyr, der ud-5 viser hyperaktivitet, med 50% i løbet af observationsperioden på 60 minutter. ED,-g-værdierne beregnedes fra log-dosis-respons-kurver ved metoden med de mindste kvadrater fra 4-6 dosisniveauer med 6-8 dyr pr. dosisniveau.

10

Resultater

Resultaterne fremgår af tabel II. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignedes med de i forvejen kendte antipsykotiske forbindelser ^5 sulpirid (Life Science 17, 1551-1556, 1975) og N-ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin (racemisk og levo-roterende), betegnet henholdsvis FLA 731 og FLA 731 (-).

De i tabellen anførte resultater viser at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindel-20 ser er kraftige inhibitorer af DA-receptorer i hjernen. På grund af deres evne til at antagonisere både apomorfin-stereo-typier og hyperaktivitet blokerer de sandsynligvis DA-receptorer både i de striatale og limbiske områder.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbin-25 delser er klart mere kraftigt virkende end de kendte forbindelser FLA 731 og FLA 731 (-) (racemiske og venstredrejende forbindelse sammenlignet særskilt) med hensyn til at inhibe-re apomorfin. De er desuden betydeligt mere kraftigt virkende end det antipsykotisk virksomme lægemiddel sulpirid. Efter-50 som der er en i høj grad signifikant korrelation mellem blokaden af apomorfin og klinisk antipsykotisk effektivitet (Nature, 263, 338-341, 1976) er det yderst sandsynligt at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelsen fremstillede forbindelser vil udvise i høj grad potent antipsyko-55 tisk virkning hos mennesket.

Tabel II

29

DK 159968 B

Evne til at blokere apomorfin-inducerede stereotypier og hyperaktivitet.

5 ______________

Forbindelse Struktur Blokade af apomorfin EDj-q, pmol/kg i.p.

stereotypier hyperaktivitet 10 -

Sulpirid 203 50 FLA 731 s! \~CONHCH2 N23 11 15 VK i

Br 0CH3 C2H5 FLA 731 (-) 5,6 0,83 20 OCH3 FLA 797 W 1,1 0,22

Br \>H I

<2Η5 25 FLA 797 (-) 0,38 0,035 /0CH3 FLA 814 /y— CONHCH,—- -

} H

Cl OH C2H5 35 FLA 814 (-) 1,1 0,14 (forts.)

Tabel II (fortsat) 30

DK 15996 8 B

Br OH

5 FLA 659 /V CONHCH—J J

/\ u

Br' 0CH3 2 5 FLA 659 (-) 2,3 0,40 ?C2H5 FLA 901 <^-CONHCH2AnJ 3,4 1,1 15 / \ C h

Br OH ^2^5

JOE

FLA 908 // V)—CONHCHr-ίΓ J 10 1,1 \==/ ^

Br/ \oCH-, C9H,- 20 Clv_/OH 3 FLA 870 Å V)-_C0NHCl·^

Cl \)CI^ ^2^5 25 FLA 870 (-) 2,4 0,11 0CH3 30 FLA 903 ^~^-CONHCH2-LN J 0,53 0,28 ΒΓ ' OCCH, <J h J 3 C2H5 /°CH? FLA 889 Γ\_colHCH,jrn 35 /=% i

Br OH CH2CH2CH3 FLA 889 (-) 0,75 0,27 (forts.)

Tabel II (fortsat) 31

DK 159968 B

Br OH

FLA 974 /~y-CONHCH2 1,45 0,87 H £h H,-C0 OCH, ^2n5 5 5 2 3

h3c OH

FLA 51 4 A~\_CONHCH2 O 1,32 0,74

' \ c H

10 Cl OCH3 ^2n5

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignedes også med sulpirid i samme test-1,- system efter oral indgift. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel III.

Tabel III

2Q Evnen til at blokere apomorfin efter oral indgift hos rotter.

EDj-q, μιηοΐ/kg p.o.

Forbindelse Stereotypier Hyperaktivitet 25-- 797(-) 22 3 814(-) 25 4,4 901(-) 34 3,0 659(-) 12 3,2 30 sulpind >586 >586

Som det ses har sulpiridet mistet al aktivitet. Dette 3cj står i modsætning til de afprøvede, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, der stadig er i høj grad effektive efter oral indgift hos rotter.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive N-substituerede 2-(hydroxy- eller alko-5 xybenzamidometyl)-pyrrolidinderivater med den almene formel R2 OA1 i \—conhchu-L / Ri OA* R eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer, i hvil-1 2 ken formel R og R er ens eller forskellige og hver be- 1E. tegner et hydrogen- eller halogenatom, en cyangruppe, en n 3 C^^alkylgruppe eller en C2_gacylgruppe, R en C^_galkyl- gruppe, en C2_5alkenylgruppe eller en eventuelt med fluor, klor, brom, trifluormetyl, C.j_5alkyl eller C, 5alkoxy 1- 5 gange substitueret benzylgruppe og A^ og A2 er hydrogen, 20 en C1_5alkylgruppe, en C2_gacylgruppe, en (C^_galkoxy)- karbonylgruppe eller di-(C-, ,-alkyD-karbamylgruppe, hvor-12 1-3 ved A og A er ens eller forskellige og hver en C.-al- 12 13 kylgruppe, eller en af A og A er hydrogen, C2_6acyl, (Ci^alkoxy)-karbony1 eller di-(C^_galkyl)-karbamyl og den 25 anden C^^alkyl, og hvorhos R^ og/eller R2 er cyan, C^_gal- kyl eller C2_gacyl såfremt A^ og A2 er samme _galkylgrup- pe og R2 ætyl, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med formlen 1 R2 OA1 \ /—CO-Z II R·^ OA2 35 DK 159968 B 12 1 2 hvor R , R , A og A har de ovenfor angivne betydninger og -CO-Z er en reaktiv gruppe med evne til at reagere med en aminogruppe under dannelse af en amiddel, med en forbindelse med formlen 5 H0N-CH-, ·—l J III 2 2 i3 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning eller et reaktivt ^ derivat deraf, til dannelse af en forbindelse med formel I, eller b) N-alkylerer, N-alkenylerer eller N-benzylerer en forbindelse med formlen 2 1

15 R ^OA ^\-conhch2 IV 20 12 1 2 hvor R , R , A og A har de ovenfor angivne betydninger, med 3 3 en forbindelse med formlen R -X, hvor R har den ovenfor angivne betydning og X er klor, brom, sulfat, fosfat, benzen- sulfonat eller toluensulfonat, til dannelse af en forbindelse 25 med formel I, eller c) dealkylerer en forbindelse med den almene formel 2 1' R OA

30 O-C0NHCH2-Q v R*\>A2' I3 35 hvor R1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger og A1 2 1 og A er lavere alkylgrupper, med en protonisk syre eller en DK 159968B Lewis-syre til dannelse af en forbindelse med den almene for- 1 2 mel I, hvor den ene af A og A er hydrogen og den anden deraf hydrogen eller C^^alkyl, eller 5 d) halogenerer en forbindelse med den almene formel OA1 {~S- conhch2 -L. J VI H. * 3 12 hvor R , A og A har de ovenfor angivne betydninger, med halogen,et halogen-dioxan-kompleks, H0C1, BrCl, et N-brom-15 amid eller N-kloramid under syrekatalyse i et opløsningsmiddel, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I 1 2 hvor det ene af symbolerne R og R betegner et halogenatom og det andet deraf et halogen- eller hydrogenatom, eller e) O-alkylerer en forbindelse med den almene formel 20 R2\ /H i S— coNhch2J^ VI1

25. OH r3 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en i · i» forbindelse med den almene formel A -Y, hvor A er en C^^alkylgruppe og Y er -(SO4) _^P04^l/3 e^-er halogen til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor 1 2 det ene af symbolerne A og A betegner en C^_^alkylgruppe og det andet deraf et hydrogenatom, eller en C^_5alkylgruppe, eller f) forestrer en forbindelse med den almene formel 35 DK 159968 B 2 1" ir oax c°nhch2-J^n J VIII

5 I/A 2» l3 R OA R 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, det ene af symbolerne A1" betegner hydrogen og det andet deraf hydrogen 1q eller en _^alkylgruppe, med en forbindelse med formlen R-CO-Z', hvor R er en C.,_5alkyl-, C^alkoxy- eller di-(C1_5al- kyl)-aminogruppe og Z' er Cl eller Br, eller et tilsvarende syreanhydrid til dannelse af en forbindelse med formel I, hvori 1 2 det ene af symbolerne A og A betegner en C2_6acyl-, 15 (C^_^alkoxy)-karbonyl- eller di-(C-j_^alkyl)-karbamylgruppe og det andet af disse to symboler en C2_6acyl-, (C^_5alkoxy)-karbonyl- eller di-(C^_galkyl)-karbamylgruppe eller en C.j_5alkylgruppe, hvorpå man om ønsket omdanner en således dannet forbin-20 delse med den almene formel I til et fysiologisk acceptabelt salt deraf med en syre og/eller opspalter et vundet racemat af en dannet forbindelse med formel I i de optisk aktive ste-reoisomere former deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R1, 2 3 R og R har de i krav 1 angivne betydninger og det ene af 1 2 symbolerne A og A betegner en C^^alkylgruppe og det andet et hydrogenatom.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med den almene formel 12 3. I, hvor R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger og 2 det ene af symbolerne A og A betegner en c.|_5alkylgrup-pe og det andet en C2_gacylgruppe, en C^_^alkoxykarbonylgrup-pe eller en di-(C^>_2aHcyD_^ar^amyl9ruPPe· DK 159968B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med den almene formel 12 1 2 I hvor R , R , A og A har de i krav 1 angivne betydninger 3 5 og R er en fra ætyl forskellig C^^alkylgruppe, en C2_g alkenylgruppe eller en eventuelt substitueret benzylgruppe som defineret i krav 1.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles (-)-N-ætyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin, (-)-N-ætyl-2-(3,5-dibrom- 2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin eller (-)-N-ætyl-2-(3,5-diætyl-2-hydroxy-6-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin.

6. Substituerede hydroxy- eller alkoxybenzoesyrer til anvendelse som udgangsmateriale ved den i krav 1 angivne 15 fremgangsmåde, kendetegnet ved at de har den almene formel , Rb 0Aa — COOH IX

20 Ra"^OAb s b hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en cyangruppe, en C^^alkylgruppe eller en C2_gacylgruppe og Aa og A*3 hver betegner et hydrogen-25 atom, en C^_^alkylgruppe, en C2_gacylgruppe, en (C^_5alkoxy)- karbonylgruppe eller en di-(C- -alkyl)-karbamylgruppe, idet ab 1-3 A og A er ens eller forskellige og hver en C2_5alkylgruppe, eller et af symbolerne Aa og A*3 betegner hydrogen, C2_gacyl, (C1_5alkoxy)-karbonyl eller di-(C^_5alkyl)-karbamyl og det an-2Q det af symbolerne Aa og A*3 betegner C^galkyl, dog således at Ra og R*3 betegner cyan, C^^alkyl eller C2_gacyl såfremt både Aa og A*3 betegner Calkyl, og tillige således at Ra er forskellig fra R*3 og Aa forskellig fra A*3 såfremt Ra eller R*3 er H, Cl eller Br og Aa eller A*3 er H eller CH^· 35