PL135475B1 - Method of obtaining novel benzamide derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel benzamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL135475B1 PL135475B1 PL1982235397A PL23539782A PL135475B1 PL 135475 B1 PL135475 B1 PL 135475B1 PL 1982235397 A PL1982235397 A PL 1982235397A PL 23539782 A PL23539782 A PL 23539782A PL 135475 B1 PL135475 B1 PL 135475B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- group
- ethyl
- c0nhch2
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych benzamidowych pochodnych uzytecz¬
nych w leczeniu torsji, schorzen psychosomatycz¬
nych i zaburzen psychiatrycznych.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 3 342 826 znany jest sulpiryd o wzorze
1 ostatnio sprzedawany jako srodek antypsychoty¬
czny. Sulpiryd poowduje slabe pozapiramidalne
efekty uboczne u ludzi i slaba katalepsje u zwie¬
rzat doswiadczalnych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 4 232 037 opisane sa antypsychotyczne
zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe
alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 i R8 sa takie
same lub rózne i kazde oznacza atom wodoru,
chloru lub bromu. Wsród tych zwiazków zostaly
ujawnione zwiazki o wzorze 3 i oznaczone sym¬
bolem FLA 731. Zwiazki z opisu patentowego Sta¬
nów Zjednoczonych nr 4 231 037 wykazuja slabsze
dzialanie aotypsychotycane ndz zwiazki otrzymane
sposobem wedlug wynalazku.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬
ki o wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub
rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca,
grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe
acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe
alkenylowa lub g^rupe benzylowa ewentualnie pod¬
stawiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa trój-
fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub alkoksy-
lowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom
2
wodoru, nizsza grupe alkilowa, z tym ze jezeli
R1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilowa,
a R8 oznacza grupe etylowa, to R1 i/lub R2 lub oba
oznaczaja podstawnik wybrany z grupy obejmuja¬
cej grupe cyjanowa, nizsza alkilowa, arylowa lub
grupe acylowa, ewentualnie w postaci ich fizjo¬
logicznie dopuszczalnych soli lub optycznych izo¬
merów.
Stwierdzono, ze zwiazki te wykazuja cenne wla¬
sciwosci lecznicze.
Zwiazki o wzorze ogólnym 4 i ich fizjologicznie
dopuszczalne sole sa uzyteczne w terapeutycznym
traktowaniu torsji, schorzen psychomatycznych, ta¬
kich jak wrzód zoladka i dwunastnicy i zaburzen
psychiatrycznych, takich jak depresja, niepokój, a
szczególnie chorób umyslowych, np. schizofrenii.
Przez atomy chlorowca we wzorze 4 nalezy ro-
rozumiec atomy chloru, bromu, jodu i fluoru.
Nizszymi grupami alkilowymi we wzorze 4 sa
grupy alkilowe o prostym lub rozgalezionym lan¬
cuchu zawierajacym 1—5 atomów wegla, takie jak
grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy¬
lowe, nHburtylowa, H-rzed.butylowa, izobutylowa,
III-rzed.butylowa, pentylowa, 2-metylobutylowa i
2,2-dwumetylopropylowa.
Grupami alkenyiowymi we wzorze 4 sa proste
lub rozgalezione lancuchy weglowodorowe o 1—5
atomach wegla i jednym, dwu lub kilku podwój-
nych wiazaniach, np. grupa winylowa, allilowa, izo-
135 475135 475
3 4
propenylowa, 2-butenylowa, buta-l,3-dienylowa i
2-pentenylowa.
Nizszymi grupami alkoksylowymi we wzorze 4
sa grupy o wzorze alkil-0-, w którym czesc alki¬
lowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa al- 5
kilowa.
Grupami alkoksykarbonylowymi we wzorze 4 sa
grupy o wzorze alkil-O-CO-, w którym czesc alki¬
lowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono grupa
alkilowa.
Grupami dwualkilokarbamylowymi we wzorze 4
sa grupy o wzorze (alkdlfe-N-CO-, w którym czesc
alkilowa stanowi nizsza, wyzej okreslona grupa
alkilowa.
Korzystna podgrupe zwiazków wytwarzanych
sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o
wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub rózne
oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cy-
janowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa,
R> oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylo-
wa lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa
i jeden z symboli A1 i A2 oznacza nizsza grupe
alkilowa a drugi oznacza atom wodoru.
Sposród zwiazków z tej podgrupy korzystne sa
zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom
bromu lub chloru i R2 oznacza atom wodoru lub
bromu, R8 oznacza grupe etylowa i jeden z sym¬
boli A1 i A2 oznacza grupe metylowa lub etylowa,
a drugi oznacza atom wodoru.
Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬
nalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze
w postaci otrzymanych syntetycznie mieszanin ra-
cemicznych odmian (+) i (—). Mozna je równiez
rozdzielac na odpowiednie enancjomery, które w
podobny sposób mozna stosowac w lecznictwie. Po¬
stacie (+) i (—) mozna równiez otrzymac przez
poddanie reakcji odpowiedniej enancjomerycznej
2Vamdoometyio/Hl-Mkilo/-alkenyloipiTolidyny, z re¬
szta kwasu benzoesowego.
Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬
ku mozna podawac w postaci wolnych zasad lub
ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typowymiprzy¬
kladami takich soli sa: bromowodorek, chlorowodo¬
rek, fosforan, siarczan, sulfonian, cytrynian, mle¬
czan, maleinian i winian.
W praktyce klinicznej zwiazki wedlug wynalazku
zazwyczaj podaje sie doustnie, doodbytniczo lub
iprzez iniekcje w postaci farmaceutycznych prepa¬
ratów zawierajacych aktywny skladnik albo w po¬
staci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dozwo¬
lonej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np.
w postaci chlorowodorku, bromowodorku, mlecza¬
nu, octanu, siarczanu, sulfaminianu itp. w polacze¬
niu z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem.
Zgodnie z tym przyjeto, ze okreslenia odnoszace sie
do nowych zwiazków otrzymanych sposobem we¬
dlug wynalazku, czy to ogólne, czy tez szczególo¬
we odnosza sie do, obu postaci zwiazku, tj. do
wolnej zasady aminowej, jak i jej soli addycyjnej
z kwasem, chyba, ze tak szerokie ujecie byloby
niezgodne z kontekstem, w którym zostalo ono
4izyte, jak np. w szczególowych przykladach.
Nosnikiem moze byc staly, pólstaly lub ciekly
rozcienczalnik albo kapsulka. Te farmaceutyczne
preparaty stanowia dalszy aspekt wynalazku. Za¬
zwyczaj substancja aktywna stanowi 0,1—99% wa¬
gowych preparatu, dokladniej 0,5—20% wagowych
preparatu do injekcji i 2—50% wagowych prepa¬
ratów odpowiednich do podawania doustnego.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬
nych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem
-wedlug wynalazku w postaci dawek jednostko¬
wych dla podawania doustnego, wybrany zwiazek
miesza sie ze stalym proszkowatym nosnikiem,
np. laktoza, sacharoza, sorbitolem, pannitolem,
skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia ku¬
kurydziana lub amylopejtyna, pochodna celulozy
lub zelatyna i srodkiem smarnym, takim jak stea¬
rynian magnezu, stearynian wapnia, woski glikolu
polietylenowego i tym podobnym, a nastepnie
sprasowuje w postac tabletek. Jesli pozadane sa
tabletki zaopatrzone w powloke, to rdzenie wy¬
tworzone wedlug wyzej opisanego sposoibu mozna
powlec stezonym roztworem cukru, który moze
zawierac np. gume arabska, zelatyne-talk, dwutle¬
nek tytanu i tym podobne substancje. Alternatyw¬
nie, tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczo¬
nym w latwo ulatniajacym sie rozpuszczalniku or¬
ganicznym lub w mieszaninie organicznych rozpu¬
szczalników. W celu ulatwienia rozrózniania table¬
tek zawierajacych rózne substancje czynne lub
rózne ilosci substancji czynnych do tych powlok
mozna dodawac barwniki.
W celu wytworzenia miekkich kapsulek zelaty¬
nowych (zamknietych kapsulek uformowanych w
postac perelek) wytworzonych z zelatyny i np. gli¬
cerolu albo podobnych zamknietych kapsulek, sub¬
stancje czynna mozna wprowadzac jako domieszke
oleju roslinnego. Twarde kapsulki zelatynowe mo¬
ga zawierac granulaty substancji czynnej w pola¬
czeniu ze stalymi, proszkowatymi nosnikami, ta¬
kimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol,
skrobia (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kuku¬
rydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub
zelatyna.
Dawki jednostkowe dla doodbytniczego stosowa¬
nia mozna wytwarzac w postaci czopków zawiera¬
jacych substancje czynna jako domieszke neutral¬
nej tluszczowej podstawy lub zelatynowych kapsu¬
lek doodbytniczych zawierajacych substancje czyn¬
na jako domieszke oleju roslinnego lub parafino¬
wego.
Preparaty ciekle do doustnego stosowania moga
miec postac syropów lub zawiesin, np. roztworów
zawierajacych od okolo 0,2% do okolo 20% wa¬
gowych opisanej tu substancji czynnej. Substan¬
cjami wypelniajacymi sa tu cukier i mieszanina
etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego.
Takie ciekle preparaty moga ewentualnie zawie¬
rac srodki zabarwiajace, srodki zapachowe, sacha¬
ryne i jako czynnik zageszczajacy karboksymetylo-
celuloze.
Roztwory do stosowania droga pozajelitowa moz¬
na wytwarzac w postaci wodnych roztworów roz¬
puszczalnych w wodzie farmaceutycznie dozwolo¬
nych soli substancji czynnej, korzystnie w steze¬
niu od okolo 0,5% do okolo 10% wagowych. Roz¬
twory te moga równiez zawierac czynniki stabili¬
zujace i/lub buforujace i dogodnie dostarcza sie
je w ampulkach o róznych dawkach jednostkowych.
40
45
50
55
60135 475
6
Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze
4, w którym wszystkie symbole maja wyzej okre¬
slone znaczenie wedlug wynalazku polega na tym,
ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2 i R8 ma¬
ja wyzej podane znaczenie, a A1' i/lub A2' oznaczaja 5
nizsze grupy alkilowe poddaje sie odalkilowaniu, za
pomoca kwasu protonowego lub kwasu Lewisa, z
wytworzeniem zwiazku 4, w którym R1, R2 i R*
maja wyzej podane znaczenie, a jeden z podstaw¬
ników A1 i A* lub oba oznaczaja atomy wodoru, 10
a ewentualnie drugi z nich oznacza nizsza grupe
alkilowa.
Odpowiednimi kwasami protonowymi sa HBr
i HJ.
Odpowiednimi kwasami Lewlsa sa np. BBrj, u-
BO* HF*> AlClj i AIBr*
Droga selektywnego odalkilowatn* jeefen. z pod¬
stawników A1' i A8' (A*' i A<" oznaczaja grupy
alkilowe) we wzorze 5 moze byc przeksztalcony w
atom wodoru. Przy selektywnym odalkilówywaniu 20
stosuje sie równowaznikowa ilosc srodka odalkilo-
wujacego.
Innym sposobem oba podstawniki A1' i A8' (A1'
i A2' oznaczaja grupy alkilowe) we wzorze 5 moz¬
na przeksztalcic w tym samym etapie reakcji w M
atomy wodoru. W takim sposobie stosuje sie nad¬
miar srodka odalkilowujacego.
Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—20°C
w chlorowanym nizszym weglowodorze alifatycz¬
nym, np. w chlorku metylenu lub w chloroformie. 30
W przypadku chlorowcowodoru korzystnie stosuje
sie kwas octowy jako rozpuszczalnik i reakcje
prowadzi w podwyzszonej temperaturze.
Wytwarzanie zwiazków posrednich. Zwiazki o
wzorze 6, w którym R1 i R2 takie same lub rózne 35
oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe
cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylo¬
wa i A1' i A* takie same lub rózne oznaczaja atom
wodoru, nizsza grupe alkilowa, z tym, ze jesli za¬
równo A1' i A2' oznacza nizsza grupe alkilowa, to 40
R1 i R2 oznaczaja podstawnik wybrany z grupy
obejmujacej grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilo¬
wa i grupe acylowa i równiez pod tym warunkiem,
ze gdy RVR8 oznacza atom wodoru, chloru lub bro¬
mu i A^/A2' oznacza atom wodoru lub grupe CH3, 45
to podstawnik oznaczony symbolem R1 jest rózny
od podstawnika oznaczonego symbolem R2 i pod¬
stawnik oznaczony symbolem A1 jest rózny od pod¬
stawnika oznaczonego symbolem A2, sa cennymi
zwiazkami posrednimi stosowanymi w procesie wy¬
twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 4.
Stosowane jako zwiazki posrednie pochodne kwa¬
su benzoesowego mozna wytworzyc przez poddanie
zwiazku o wzorze 7, w którym A1' i A2' maja
wyzej okreslone znaczenie, nastepujacym reakcjom: ^
a) jesli R1 i/lub R2 oznacza atom Cl lub Br:
chlorowaniu lub bromowaniu. Chlorowanie prze¬
prowadza sie przykladowo przy ogrzewaniu zwiaz¬
ku wyjisciowego z chlorem ewentualnie w obecnosci
kwasu Lewisa jako katalizatora lub z HOCi, N- n
-cMoroaimidami w obecnosci kwasowego kataliza¬
tora w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloro¬
formie, nitrobenzenie. Bromowanie ^przeprowadza
sie przykladowo za pomoca Br2 ewentualnie w
obecnosci kwasu Lewisa.jako katalizatora albo bro- 85
50
muje sie w kwasie octowym w obecnosci zasady,
np. octanu sodu lub przy uzyciu kompleksu bromu
z dioksanem. Mozna równiez stosowac inne od¬
czynniki, taWe jak HOBr i N-bromoamddy zwlasz¬
cza NHbroinoamid kwasu bursztynowego przy kwa¬
sowej katalizie;
b) jesli R1 iylub R2 oznacza atom fluoru: fluo¬
rowaniu, przykladowo prowadzac w pierwszym
etapie reakcje z NaNO* a w drugim etapie — re¬
akcje z fluorkiem miedziawym;
c) jesli Rl i/lub Jl* oznacza nizsza grupe alkilo¬
wa lub acylowa: alkilowaniu halogenkiem, alkiiu
lub acylowaniu halogenkiem acylu, np. stosujac
znana metode Friedel-Crafrsa;
d) jesli R1 i/lub R2 oznacza grupe cyjanowa:
dzialaniu halogenkiem cyjanu lub trójchloroaceto-
nitrylem przy katalizowaniu reakcji kwasem Le¬
wisa.
Kazdy z wolnych kwasów mozna przeksztalcic w
zwiazek o wzorze 8 przez estryfikacje np. halo¬
genkiem acylu, bezwodnikiem acylu, estrem kwa¬
su chloromrówkowego lub halogenkiem dwualkilo-
karbamylu.
Szczególnie korzystne sa zwiazki posrednie o
wzorach 9 i 10.
Zwiazki o wzorze 11 wytwarza sie poddajac
zwiazek o wzorze 8, w którym R1, Rf, A1 i A2
maja wyzej podane znaczenie, a ugrupowanie o
wzorze -CO-Z oznacza reaktywna grupe, zdolna
do reagowania, z grupa aminowa i wytworzenia
czasteczki- amidowej, ze zwiazkiem o wzorze 11,
w którym R* ma wyzej podane znaczenie lub z je¬
go reaktywna pochodna.
Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpusz¬
czalniku, takim jak eter etylowy, aceton, keton
metylowo-etylowy, chloroform lub toluen W tem¬
peraturze miedzy 6°C a temperatura wrzenia mie¬
szaniny reakcyjnej. Otrzymana sól stanowiaca chlo¬
rowodorek aminy odzyskuje sie latwo, np. przez
odsaczenie. Alternatywnie, otrzymana sól rozpusz¬
cza sie w wodzie i przeksztalca w wolna zasade za
pomoca konwencjonalnych technik, takich jak do¬
dania roztworu wodorotlenku sodu.
Z, w grupie acylujacej o wzorze -CO-Z, moze
oznaczac atom chlorowca, taki jak chlor lub brom,
grupe hydroksylowa lub reszte organiczna.
Organicznymi resztami sa grupy, które moga
tworzyc reaktywne pochodne kwasu. Takimi moga
byc estry kwasu karboksylowego, np. ester mety¬
lowy, etylowy, propylowy, maslowy, izomaslowy
i pentylowy lub porównalriie reaktywne estry, np.
ester cyjanometylowy lub metoksymetylowy, ester
N-hydroksyimidowy lub podstawione albo niepod-
stawione estry aromatyczne; hydrazydy kwasów;
azydki kwasów; symetryczne bezwodniki; mieszane
bezwodniki, np. wytworzone z nizszymi alkilochlo-
rowcomrówczanami; azolidy, np. triazolid, tetra-
zolid lub imidazolid; lub sole albo estry kwasu
izocyjanowego.
Jako reaktywne pochodne aminy o wzorze' 11
mozna stosowac nastepujace zwiazki: produkty re¬
akcji aminy z chlorkiem fosforu, tlenochlorkiem
fosforu, dwualkilowe, dwuarylowe lub o-fenyleno-
chlorofosforyny lub alkilo albo arylodwuchloro-
fosforyny amin. Wymienione reaktywne pochodne135 475
8
mozna poddawac reakcji z kwasem in situ albo
po ich uprzednim wyodrebnieniu.
Mozna równiez poddac reakcji wolny kwas i wol¬
na amine w obecnosci srodka kondeysujacego, np.
czterochlorku krzemu, pieciotlenku fosforu lub kar-
bodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbo-
dwuimid, N,N'-karbonylodwuimidazol, N,N'-tio-
nylodwuimidazol i; Awuazodwukar^boksylan dwuety-
lowy. v
Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady,
Frzy k lad I. N-etylo-2-v"3-bromor2,6-dwuhy-
droksybenzainidometylo/-pirolidyna. Do 5,0 g (0,0118
mola) N-etylo-2-/3-brpmo-2,6-dwuetoksybenzami-
dometylo/-pirolidyny w 125 ml chlorku metylenu
wkroplono 7 ml (0,07 mola) trójbromku boru. Mie¬
szanine utrzymywano w ciagu 3 dni w tempera¬
turze pokojowej, a nastepnie przemyto 2 N NH8
i woda, wysuszono nad NaaS04, po czym odparo¬
wano rozpuszczalnik. Osad przekrystalizowano z
etanolu. Otrzymano 0,3 g zwiazku o temperaturze
topnienia 166—168°C.
Przyklad IL N-etylo-2-/3-^>romo^2-hydrpksy-
-6-metoksybenzamidometylo/-piroIidyna. r Do 5,0 g
(0,0118 moja) chlorowodorku N-etylo-2-/3-bromo-2,6-
-dwumetoksybenzamidometyloZ-pirolidyny w 125
ml chlorku metylenu. Dodano 1,3 ml (0,0135 mola)
trójbromku boru. Otrzymano- bialy osad. Miesza¬
nine reakcyjna, mieszajac, utrzymywano w ciagu
2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie
przemyto 2 N NH, i woda i organiczna faze wy¬
suszono nad NaiSO*. Po odparowaniu roztworu
otrzymano 4,1 g produktu, który przekrystalizowa-
no z etanolu. Otrzymano ?,0 g (48% wydajnosci)
zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 68,8—
.69,4*0.
Przyklad III. Chlorowodorek /—/-N-etylo-2-
-/S-bromo^hy^roksy-e-metoksybenzamidometylo/-
-plrolidyny.n 10,0 g (0,025 mola) /—/-N-etylo-2-/3-
-bromo-2,6-dwumetoksybenzamido/-pirolidyny roz¬
puszczono w 250 ml chlorku metylenu. Do roztworu
dodano 2,6 ml (0,027 mola) trójbromku boru i mie¬
szanine reakcyjna utrzymywano przez okres nocy
w temperaturze pokojowej. Nastepnie przemyto 2N
roztworem wody amoniakalnej NHjr wysuszono
nad NasS04 i odparowano po dodaniu mieszaniny
HCl-eter. Osad rozpuszczono w wodzie i wyekstra¬
howano eterem. Wodna faze zanalizowano amo¬
niakiem i wyekstrahowano chloroformem. Faze
chloroformowa wysuszono nad Na?S04 i odparowa¬
na Do pozostalosci dodano mieszanine HCl-eter.
Sól odsaczono, przemyto eterem i wysuszono nad
P1O5. Otrzymany zwiazek przy oznaczaniu tempe¬
ratury topnienia ulega spiekaniu w temperaturze
100°C. Otrzymano 6,6 g higroskopijnego zwiazku
o [a] g =—45,5° (zasada),
Prz y k La d IV. Chlorowodorek /-V-N-etylo-2-
-/3-chloro-2-hydroksyT0-metoksybenzamidometylo/-
-pirolidyny. 9,1 g (0,025 mola) /-*/-N-etylo-2-/3-
-chloro-2,6-dwumetoksybenzamidometylo/*pirolidy-
ny rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Do¬
dano 2,6 mf (0,027 mola) trójbromku boru i mie¬
szanine reakcyjna utrzymywano przez okres nocy
w temperaturze pokojowej. Nastepnie przemyto ja
2 X lflfl ml porcjami 2N roztworu wody amonia¬
kalne! i 100 ml wody, wysuszono nad Na*S04 i od-
parowano. Osad rozpuszczono w rozcienczonym
kwasie solnym i wyekstrahowano eterem. Faze
wodna zalkaHzowano amoniakiem i wyekstrahowa¬
no chloroformem. Ekstrakt wysuszono nad Na2S04
s i odparowano. Osad rozpuszczono w eterze i zada¬
no mieszanina HCl-eter. Wytracony osad odsaczono
i wysuszono nad PaOs. Otrzymany zwiazek przy
oznaczaniu temperatury topnienia ulega spiekaniu
w temperaturze 100°Ci Otrzymano 7,4 g zwiazku
lo o [ici}20 =-^51,4° (2P/o etanol, pH 10,3).
Przyklad V. N-etylo-2-/34jromo-6-©toksy-2-
-hydroksybenzamidometylo/-pirolidyna. 5,0 g (0,0115
mola) chlorowodorku N-etylo-2-/3-bromo-2,6-dwu-
etoksybenzamidometyloZ-pirolidyny rozpuszczono
w 125 ml chlorku metylenu. Dodano 1,25 ml (0,013
mola trójbromku boru i mieszanina utrzymywano
w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬
stepnie przemyto ja 2N roztworem Wody amonia¬
kalnej i woda. Faie organiczna v wysuszono nad
NajS04 i odparowano. Otrzymano oleista zasade,
krystalizujaca po potraktowanki eterem naftowym.
Osad odsaczono i przekrystalizowano z etanolu.
Otrzymano fc,4 g (56W wydajnosci) zwiazku o tem¬
peraturze topnienia 83—9&$°C.
P r z y k l a d VI. /—/-N-etylo-2-/3-bromo-6-eto-
ksy-2-hydroksybenzamidometylo/-pirolidyna. 10,0 g
(0,023 mola) /—/-N-etylo-2-/3-bromo-2,6-dwuetoksy-
behzamidometylo/-pirolidyny rozpuszczono w 250
ml chlorku metylenu. Dodano 2,4 ml (0,025 mola)
trójbromku boru i mieszanine reakcyjna utrzymy¬
wano przez okres nocy w temperaturze pokojowej,
po czym przemyto ja 2N roztworem wody amonia¬
kalnej. Ekstrakt wysuszono nad Na2S04 i odparo¬
wano. Oleista pozostalosc, która po chwili skry¬
stalizowala zadano eterem naftowym i nastepnie
odsaczono. Otrzymano 7,0 g zwiazku ó temperatu¬
rze topnienia 74^76°C, [a]*> =—66,7P''(l«/§ aceton).
Przyklad VII. Chlorowodorek ¦/—/-etylo-2-/3,5-
40 -dwubromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidomety-
lo/-pirolidyny. 44,0 g (10,1 mola) /—/-dwuwinianu
/8/-&-/amimameity(loi/-l-etylopirolidyny rozpuszczono
w ^00 ml 20*/» NaOH. Nastepnie mieszanine wyeks¬
trahowano 2 X 100 ml porcjami chloroformu. Eks-
45 trakt chloroformowy wysuszono.
Do 34y0 g (0,1 mola) kwasu 3,5-dwubromo-2,6-
-dwumetoksybenzoesowego dodano 40 ml chlorku
tionylu i 300 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna,
mieszajac, ogrzewano na lazni parowej w ciagu 30
50 minut, po czyni toluen i nadmiar chlorku tionylu
odparowano, a do otrzymanej pozostalosci dodano
wyzej wymienionego ekstraktu chloroformowego.
Mieszanine ogrzewano 10 minut na lazni parowej
i nastepnie odparowano chloroform. 'Osad rózpusz-
55 C7oho w rozcienczonym HC1 i mieszanine wyeks¬
trahowano eterem. Faze wodna oziebiono i zalka-
lizowano NaOH. Otrzymany osad odsaczono, roz¬
puszczono w 500 ml metanolu, zakwaszono miesza¬
nina HCl-eter i odparowano. Otrzymano 82,0 g
60 (0,065 mola) chlorowodorku /—/-N-etylo-2-if3,5-dwu-
bTOrtrio-2,6^wJumertdksyfoenzamidome^
Produkt ten (0,065 mola> rozpuszczono w 500 ml
CHC^ i, do .roztworu dodano 6,3 ml (0,065 mola)
trójbromku boru. Mieszanine utrzymywano przez
tf okres nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie135 475
przemyto ja 2N roztworem wody amoniakalnej i
wody. Organiczna faze wysuszono nad Na2S04 i
odparowano. Osad rozpuszczono w 400 _ml eteru
naftowego i nierozpuszczalne pozostalosci odsaczo¬
no. Eter odparowano i osad rozpuszczono w eterze 5
etylowym i zakwaszono mieszanina HCl-eter. Osad
odsaczono i wysuszono nad P2Ó5. Otrzymano 27,3 g
zwiazku, który przy oznaczaniu temperatury top¬
nienia ulega po chwili spiekaniu. Zwiazek charak¬
teryzuje for]^ =^—8,6° (2»/oH2O). l0
Przyklad VIII. N-etylo-2- '3-bromo-6-hydro-
ksy-2-metoksybenzymidometylo/-pirolidyna. Do roz¬
tworu 23,0 g (0,07 mola) chlorowodorku N-etylo-2-
n/2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyny W
300 ml suchego dwuchlorometanu, mieszajac, w
temperaturze 0°C, wfcroplono roztwóf 17;5 g (0,07;
mola) trójbromku boru w 25 ml suchego dwuchlo¬
rometanu. Po zakonczeniu wkraplania roztwór
pozostawiono- do powolnego ogrzania sie w ciagu
nocy do temperatury pokojowej. Nastepnie dod£H 20--
no wody i pH roztworu doprowadzono do wartosci
7. W^arstw^ eterowa przemyto woda i wysuszono
nad MgSOt*. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod
obnizonym cisnieniem otrzymano 20 g wymienio¬
nego w tytule zwiazku w postaci lepkiego (gesto- w
plynnego) oleju, który jak wykazala chromatogra¬
ficzna analiza cienkowaj^stwowa i gazowa byl wy¬
starczajaco czysty do uzycia w nastepnym etapie
bez dalszego oczyszczania.
Roztwór 4,3 g (27 mola) bromu w 10 ml lodo¬
watego kwasu octowego wkroplono, mieszajac, w
temperaturze pokojowej, do roztworu 7,5 g (27
moli) wytworzonego w wyzej- opisany sposób, su¬
rowego amidu w 100 ml lodowatego kwasu octo- 35
wego i mieszano dalej w ciagu 15 godzin. Nastep¬
nie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym ci¬
snieniem otrzymujac 8,5 g gestoplynnego: oleju.
Chromatogram gazowy produktu (3ty» OV-17) wy¬
kazal, ze produkt zawieral KP/el wymienionego w 40
tytule 2-metoksy-3-bromo-6-hydroksy podstawione¬
go izomeru i 90*/* 2-hydroksy-?-bromp-6-metoksy
podstawionego izomeru. Zadany izomer fenolowy
wyodrebniono metoda preparatywnej cisnieniowej
chromatografii cieczowej (SiOj, CHCla+ EtOH + 45
+ stezony roztwór NH3, 97 + 3 + 0,1). Rozpusz¬
czalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem, a
oleista pozostalosc skrystalizowala po odstaniu. O-
trzymano 0,75 g produktu z którego po rekrystali¬
zacji z n-heksanu otrzymano 0,6 g (6,5*/© wydajno- ^
sci) wymienionego w tytule zwiazku o temperatu¬
rze topnienia 62^tf3°C.
^Przykl/ad: IX. /—/-N-etylo-2-/3,5-dwuchloro-6-
-hydroksy-2-metoksybenzamidometylo/-pirolidyna.
Zwiazek wymieniony w tytule wytworzono przez 55
odalkilowanie /¦^-N-etylo-2-/3,5-dwuchloro-2,6-
-dwumetoksybenzamidometyloZ-pirolidyny w taki
sam sposób jak opisano w przykladzie II. Zwiazek
otrzymana w 3Wt wydajnosci. Zwiazek ten top¬
nieje w 'temperaturze 48—49°C (po krystalizacji z 6o
1-oktanu); ¦¦•[«]» =-64,0° (c=il,26; CHCa3).
P r z y k l a d X. Chlorowodorek /—/-N-n-pro-
pylo-2-/3-bromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamido-
metylo/-pirolidyhy. Zwiazek tytulowy wytworzono,
przez odalkilowanie A--/-N-n-propyIo-2-/3-bromo- w
-2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyny w ta¬
ki sam sposób jak opisano w przykladzie II. Zwia¬
zek otrzymano w 48°/o wydajnosci. Zwiazek ten
topnieje w temperaturze 140—141°C (chlorowodorek,
po krystalizacji z acetonu) i wykazuje [a]20 =
= -70° (c=-0£0, EtOH) zasada.
Przyklad XI. Chlorowodorek /—V-N-benzylo-
-2-/3-bromo-2-hydroksy-6-metoksyrbenzamidomety-
lo/-piirólidyny. Zwiazek tytulowy wytworzono przez
odalkilowanie . /^^/-N-benzylo-2-/3-bromo-2,6-dwu-
meitoksybenzamddometyW-pdrolidjrny w taki sam
sposób jak opisano, w przykladzie II. Zwiazek
"otrzymano w 55*/& wydajnosci. Zwiazek ten topnie¬
je w temperaturze 207—209°C (chlorowodorek po
krystalizacji z etanolu).
Przyklad XII. Chlorowodorek /—/-N-n-pro-
pylo-2H/3-bromo-6-hydroksy-2-metoksybenzamido-
metylo/-pirolidyny. Zwiazek tytulowy wytworzono
przez odalkilowanie /—/-N-n7propylo-2-i,"3-bromo-
*2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyny w ta¬
ki sam sopsób jak opisano w przykladzie II. Zwia¬
zek otrzymano w 55P/o wydajnosci. Zwiazek ten
topnieje w temperaturze 137—138°C (chlorowodo¬
rek po krystalizacji z acetonu) i wykazuje [a]20 —
=^68° (o=0,12; MeOH).
W nizej^. podanej tablicy 1 zestawiono fizyczne
wartosci zwiazków wytworzonych zgodnie z uprzed¬
nimi przykladami, przy czym podane w tej tablicy
znaczenie poszczególnych symboli dla wzoru 12
identyfikuje wytworzone i badane zwiazki.
Wartosci NMR uzyskane dla zwiazków wytwo¬
rzonych wedlug uprzednich przykladów byly zgod¬
ne z okreslona dla tych zwiazków budowa.
Zwiazki wymienione w nizej podanej tablicy la
sa zwiazkami wyjsciowymi do stosowania w spo¬
sobie wedlug wynalazku ze zwiazków o wzorze 8.
Podane w tablicy la znaczenie symboli odnosi sie
do zwiazków okreslonych wzorem 5.
Ponizej przedstawiono metody wytwarzania far¬
maceutycznych preparatów zawierajacych jako sub¬
stancje czynna zwiazki wytworzone sposobem we¬
dlug wynalazku. Stosowane tu okreslenie substan¬
cja czynna odnosi sie do zwiazku wedlug wynalaz¬
ku lub jego soli, a zwlaszcza N-etylo-2-73-bromo-2-
-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo/-pirolidyny.
Farmakologia. Wyniki szeregu badan sugeruja, ze
antypsychotyczne dzialanie neuroleptycznych leków
zwiazane jest w pewien sposób ze spadkiem prze¬
kaznikowego dzialania amin katecholowych w móz¬
gu spowodowanymi tymi lekami, a dokladniej blo¬
kada centralnych receptorów dopaminy (DA) w ko¬
rowych i podkorowych obszarach mózgu. Wiekszosc
zwiazków o antypsychotycznym dzialaniu wywiera
wplyw na szereg róznych ukladów dopaminy (DA)
w mózgu. Istnieja dowody, ze antypsychotyczne
dzialanie moze byc zwiazane z blokada receptorów
DA (dopaminy) w podkorowych i korowych struk¬
turach limbicznych J. Pharmacol. 25, 346, 1973;
Lancet, nov. 6, 1027, 1976) podczas^ gdy dobrze zna¬
ne pozapiramidowe efekty uboczne wywolywane
przez leki neuroleptyczne spowodowane sa blokada
receptorów dopaminy ukladu DA-nowoprazkowie
(Intern. J. Newrol. 6, 27—45, 1967).
Obecnie zninych jest kilka technik\ badan blo-Tablica 1
Zwiazek z
przykladu
nr
I racemat
II „
III (—)
R1
Br
Br
Br
R2
H
H
H
C2H5
C2H5
C2H5
RS Ai
H
CHb
CH3
A*
H
H
H
X
—
—
HC1
Temperatura
topnienia
°C
166—168
68—69
spieka sie 1
Wg
—45,5°
(zasada)
C
48,99
48,0
50,43
50,4
45,76
H
,58
,53
,92
,99
,63
Analiza elementarna
Obliczono/otrzymano ^/o
Br
22,37
22,4
Cl N
8,16
7,68
7,84
7;87
7,12
O
13,89
14,1
13,44
13,6
12,19
IV (—) Cl H C2H5 . CH3 H HC1 spieka sie1 —51,4° 10,15 8,02
(zasada) 10,1 7,70
V racemat Br H C2H5 C2H5 H — 83—84 51,76 6,24 21,52 7,55 12,93
51,7 6,09 21,4 7,36 13,0
VI (—)
VII (-)
VIII racemat
Br
Br
Br
H
Br
H
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
CH3
H
H
H
CH3
—
HC1
—
74—76
spieka sie l
62—63
—66,7°
— 8,6°
51,76
51,7
38,12
37,9
51,73
50,1
6,24
6,02
4,48
4,51
6,08
6,07
21,52
21,9
,36
22,3
7,55
7,31
,93
6,13
8,04
7,44
12,93
13,1
,16
9,96
IX (—) Cl Cl C2H5 H CH3 — 48^9 —64° 51,88 5,80 20,42 8,07 13,82
51,74 5,70 50,5 8,07 13,99
X (—) Br H CH3i'CH2/2 CH3 H HC1 140—141 —78° 47,11 5,88 19,63 8,71 6,87
47,11 5,97 19,42 8,68 6,89
XI (—) Br H Ph-CH2- CH3 H HC1 207—209 47,11 5,88 19,63 8,71 6,87
XII (—) Br H CH^/CHs/a- CH3 HC1 137—138 —68° 47,09 6,02 19,50 8,65 6,89
1 Ze wzgledu na higroskopijne wlasciwosci, wartosci analityczne dla tej soli sa nierealne. Dlatego tez nieobecnosc zanieczyszczen sprawdzono metoda chromatografii gazowej.
Widmo NMR bylo zgodne z zaproponowana dla zwiazku struktura.Symbol
zwiazku
FLA 925
R1
Br
FLA 957 (-) C2H5
FLA 985
FLB 130
FLA 964
FLA 987
FLB 189
FLB
FLB 168
CH3/CH2/2
Cl
Br
CaH5
CH3CO
CHj CH^ 2
CH3 "CH^ 2
Br
Br
13
RJ
H
H
H
C2H5
CbH5
CjHs
H
CH3
Cl
H
H
R*
Ph-CH2-
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
135475
Tablica la
A*'
CH3
CH3
CHs
CHs
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CHa
A*'
CH3
CHa
CH3
CH3
CH3
CH*
CH3
CHa
CH3
C2H5OCO-
CH3/CH2/8CO-
Tempera-
tura top-
lilClllCI
105—106
103—104
83—84
14
Analiza elementarna
Obliczono/otrzymano
[alfo »/f
C H Br Cl N O F
—72°
69,04 9,12 . 7,92
68,96 9,19 8,04
kady receptorów dopaminy w mózgu. Jedna z me¬
tod oparta jest. na zdolnosci leków antypsychotycz¬
nych do blokowania efektów behawiorystycznych
wywolywanyelr u szczurów przez agoiugtyczne wo*
bec dopaminy dzialanie apomorfiny. Szereg badan,
jak wykazaly wyniki pomiarów w tescie apomor¬
finy, wykazuje doskonala korelacje miedzy blokada
receptorów in vivo i terapeutyczna skutecznoscia
roznych leków antypsychotycznych. Apomorfina
wytwarza u szczurów i innych gatunków jako cha¬
rakterystyczny óbjjaw syndrom skladajacy sie z
nawrotów ruchliwosci (stereotyp) i nadczynnosci,
który wydaje sie byc wywolany aktywacja post-
synaptycznych receptorów w mózgu (J. Pharm.
Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40,
97—113, 1977). Stereotypy (zucie, lizanie, kasanie)
wydaja sie byc wywolane droga aktywacji recepto¬
rów DA zwiazanych z ukladem DA-nowoprazko-
wie, podczas gdy wzrost przemieszczania sie z
miejsca na miejsce (nadczynnosc) wydaje sie byc
wywolany glównie aktywacja receptorów DA w
strukturach mezolimbicznych (nucleus olfactorium,
nucleus accumbens) tj. mezolimbicznego ukladu
DA, J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).
Szereg badan wykazalo, ze neuroleptyki róznych
strukturalnie klas blokuja apomorfinowe stereo¬
typy u szczura i ze blokade te mozna dobrze od¬
niesc do blokady przekazywania DA zmierzonej
metodami biochemicznymi lub neurofizjologiczny¬
mi. Tak wiec efekt antyapomorfinowy pozostaje w
dobrej korelacji ze zmianami liczby obrotów DA
wywolywanymi neuroleptycznymi lekami (Dur. J.
Pharmacol, 11, 303, 1970), z badaniami receptora
wiazacego DA (Life Science, 17, 993—1002, 1976),
i z bardziej istotna antypsychotyczna skutecznoscia.
Szczury, samce, szczepu Sprague-Dawley (wagi
225—275 g) obserwowano w klatkach z pleksiglasu
(o 40 cm dlugosci, 25 cm szerokosci i 30 cm wyso¬
kosci) i zachowanie sie zwierzat notowano po 5,
, 40 i 6fr minutach od podania apomorfiny. Zwiaz¬
ki badane wstrzykiwano na 60 minut przed po¬
daniem apomorfiny w postaci chlorowodorku, który
wstrzykiwano podskórnie w szyje zwierzecia w
ilosci 1 n*g./kg. Cawka ta, jak i sposób jej podania
wywoluje odpowiedzi bardzo zgodne i bardzo male
odchylenia w natezeniu wywolanych efektów. Po¬
ro nadto apomorfina podana podskórnie wywoluje
bardzo stala nadczynnosc.
Bezposrednio po injekcji zwierzeta umieszczano
w klatkach, po jednym w kazdej klatce. Zapis
tereotypów prowadzono wedlug dwóch róznych me-
tod. Pierwszy system zapisu byl zmodyfikowana
wersja metody wprowadzonej przez Costalla i
Maylora (1973). Sile stereotypu punktowano wedlug
skali 0—3, nastepujaco:
Opis behawiorystycznych efektów: Brak zmian
w bihawiorystycznych w porównaniu z kontrolnymi
otrzymujacymi roztwór soli fizjologicznej lub sro¬
dek uspokajajacy
1) Okresowe pociaganie nosem,
2) Ciagle pociaganie nosem,
3) Ciagle pociaganie nosem, zucie, kasanie i li¬
zanie.
Wedlug drugiej metody ocena polegala na punk¬
towaniu ilosci zwierzat wykazujacych nadczynnosc
wywolana apomorfina. Kazda z badanych grup
zwierzat obejmowala 6—8 osobników, przy czym
równoczesnie prowadzono badania kontrolne —
zwierzat otrzymujacych roztwór fizjologicznej so¬
li. Dawki skuteczne ED50 w pierwszym systemie
liczenia (wedlug skali ocen 1—3) stanowily dawki,
które zmniejszaly sile stereotypów o 50,/» w czasie
60 minutowej obserwacji. Dawki ED50 w drugim
systemie liczenia byly dawki, które zmniejszaly
liczbe zwierzat wykazujacych nadczynnosc o 50*/o
w czasie 60 minutowej obserwacji. Wartosc EDse
okreslano z krzywej wykreslonej w skali logaryt¬
micznej w ukladzie dawka-odpowiedz wyliczonej
wedlug metody najmniejszych kwadratów i 6—8
zwierzetach na jedna dawke.
Wyniki. Wyniki przedstawiono w tablicy 2. Zwiaz-
55 ki wedlug wynalazku porównywano ze znanymi ze
stanu techniki antypsychotycznymi sulpirydami (Li¬
fe Science, 17, 1551—1556, 1975) i N-etylo-2-/3-bro-
mo-2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyna
(racemiczna i lewoskretna) oznaczona odpowiednio
60 symbolami FLA 731 i FLA 73-1 (—). Zestawione w
tablicy wyniki wskazuja, ze zwiazki wedlug wy¬
nalazku sa silnymi inhibitorami receptorów dopa¬
miny w mózgu. Ze wzgledu na ich zdolnosc an-
tagonistycznego oddzialywania wobec wywolanej
*5 apomorfina zarówno nadczynnosci jak i stereoty-
40
45
50135 475
16
pów zwiazki te prawdopodobnie blokuja receptory
dopaminy zarówno obszarów prazkowia, jak i ob¬
szarów limbicznych (patrz, wprowadzenie). Zwiaz¬
ki wedlug wynalazku sa wyraznie silniejszymi inT
hibitorami apomorfiny niz znane ze stanu techniki
FLA 731 i FLA 731 (—) zwiazki racemiczne i le-
woskretne porównywano oddzielnie. Poza tym dzia¬
laja one znacznie silniej niz antypsychotyczny lek
sulpiryd. Ze wzgledu na bardzo wyrazna korelacje
miedzy blokowaniem apomorfiny i kliniczna anty-
psychotyczna skutecznoscia (Nature, 263, 338—341,
1976), jest bardzo prawdopodobne, ze zwiazki te be¬
da wykazywaly wysoce skuteczna aktywnosc anty-
psychotyczna u ludzi.
Tablica 2
Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wy¬
wolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci
Symbol
zwiazku
Sulpiryd
FLA 7131
FLA 731 (—)
FLA 797
FLA 797 (—)
FLA 814
FLA 814 (—)
FLA 659
FLA 659 (—)
FLA 901
FLA 908
FLA 870
FLA 870 (—)
FLA 889
FLA 889 (—)
Zwiazek
o wzorze
13
13
14
14
16
17
18
18
19
19
Blokowanie dzialania
apomorfiny ED50, nm/kg
dootrzewnowo
stereotypy
203
23
,6
1,1
0,38
—
1,1
—
2,3
3,4
,0
2,4
0,75
nadczynnosc
50
11
0,83
0,22
0,035
—
0,14
—
0,40
1,1
1,1
0,11
0,27
Tablica 3
Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wy¬
wolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci
u szczurów po podaniu badanych zwiazków per os.
Symbol
zwiazku
797 (—)
814 (-)
901 (-)
659 (—)
sulpiryd
ED50, n-m/kg
stereotypy
22
34
12
>H586
per
os
nadczynnosc
3
4,4
3,0
3,2
>586
W tym samym tescie, ale przy podawaniu zwiaz¬
ków per os, przeprowadzono badania zwiazków
wedlug wynalazku w porównaniu z sulpirydem.
Wyniki zestawiono w nizej podanej tablicy 3.
Z przedstawionych wyników widoczne jest, ze
sulpiryd calkowicie utracil aktywnosc. Inaczej jest
ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wy¬
nalazku, które sa jeszcze wysoce skuteczne po po¬
daniu per os szczurom.
Sposród wytworzonych sposobem wedlug wyna¬
lazku zwiazków o wzorze 4 lewoskoretne enancjo-
mery N-etylo-2V5-chloro-2-hydroksy-6-metoksyben-
zamidometylo/-pirolidyny, N-etylo-2-/3,5-dwubro-
mo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo/-piroli-
dyny N-etylo-2-/3,5-dwuetylo-24iydroksy-6-metoksy-
benzamidometylo/-pirolidyny oraz N-eitylo-2-/3-ibro-
mo-2-hyidroksy-6-metoiksyibeaizamidometylo/ipiroli-
dyny daja najlepsze wyniki w leczeniu psychoz.
Zastrzezenie patentowe
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benza-
midu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 ta¬
kie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom
chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa
lub grupe acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alki¬
lowa, grupe alkenyIowa lub grupe benzylowa ewen¬
tualnie podstawiona fluorem, chlorem, bromem,
grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa
lub nizsza grupa alkoksylowa, A1 i A2 takie same
lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe al¬
kilowa, pod warunkiem, ze jesli A1 i A2 oznaczaja
taka sama nizsza grupe alkilowa, a Rs oznacza
grupe etylowa, to R1 ii/lulb R2 oznaczaja podstaw- ^
nik wybrany z grupy obejmujacej grupe cyjanowa,
nizsza grupe alkilowa, aryIowa i acylowa; ewentu¬
alnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych
soli lub ich optycznie czynnych izomerów, a zwla¬
szcza/—i/-N-etylo-2-/3-bromo-2-hydroksy-6-meto-
ksybenzamidometyloZ-pirolidyne, /—tY-N-etylo-2-
40 -,/3,5-dwubromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamido-
metylo/-pirolidyne, /—v"-N-etylo-2-r/5-chloro-2-hy-
droksy-6-mertx)ksyibenzaniidomeitylo/-pi(roii'dyne, /—/-
-N-etylp-2-/3,6-dwuetylo^2-hyd(rokisy-6^meto(ksyibenz-
amidometyik>/-jpirolidyne, znamienny tym, ze zwia-
45 zek o wzorze 5, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej
podane znaczenie, a A1' i A2' oznaczaja nizsze gru¬
py alkilowe poddaje sie odalkilowaniu kwasem
protonowym lub kwasem Lewisa do wytworzenia
zwiazku o wzorze 4, w którym A1 i/lub A2 ozna-
50 cza atom wodoru zas, jesii jest to konieczne, drugi
z nich oznacza nizsza gruipe alkilowa a nastepnie,
jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek prze¬
ksztalca sie w fizjologicznie dozwolona sól Llub
przeksztalca w jego zasadniczo czysty stereoizomer135 475
H,NSO
2 inov^2
Q^C0NHCH2-C
0CH3
yjzor f
C,H5
R3 OR1
Q^C0NHCH2-C
t OR2 C2H5
wzór 2
,0CH3
-CONHCH 2~V
i
Br OCH3
wzór 3
C£H5
2 nA<
RZ OA
.-U
(jk;onhch2-v
r3
RA OA2
t/zor
R2 OA1'
W
(>C0NHCH2-^
R1 OA2' R3
rtzor 5
R2 OA1'
R" OA2'
wzoV 6
RawQA'"
^-co-z
R1 OA2'
/0CH3
O^-C00H
Cl OH
^0A
<•
(^ycooH
^OA2'
hzot 7
C>-C00H
Br OH
wzór >9
H2N-CH2-y
R3
v nzÓt 10 uzor 11135 475
FCv0A<
f>CONHCH,-U • X
U1
R" OA2 R3
,OCH3
f>C0NHCH2-^N
Hzor -fS
^D
Br OH
OCH,
uzor 13
C2H,
f>C0NHCH2-CI
Cl OH m QH5 wzór
Br OH
f>C0NHCH2-C
Br OCH, CH
1 5
uzor f5
OCH
(TcONHCH,,-^
Br OH C2H*
uzór 16
/OH
0^c°NHCH2-^|
Br OCH,
Crt
h/zor 17
Cl OH
f>C0NHCH2-^
Cl 0CH3
C„H5
/OCH3
O-C0NHCHa-^^
Br OH
I
h/zor 19
i
C H2CHaCH3
Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 433/87
Cena 130 zl
Claims (1)
- Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benza- midu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 ta¬ kie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa 25 lub grupe acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, grupe alkenyIowa lub grupe benzylowa ewen¬ tualnie podstawiona fluorem, chlorem, bromem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A1 i A2 takie same 30 lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, pod warunkiem, ze jesli A1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilowa, a Rs oznacza grupe etylowa, to R1 ii/lulb R2 oznaczaja podstaw- ^ nik wybrany z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, 35 nizsza grupe alkilowa, aryIowa i acylowa; ewentu¬ alnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub ich optycznie czynnych izomerów, a zwla¬ szcza/—i/-N-etylo-2-/3-bromo-2-hydroksy-6-meto- ksybenzamidometyloZ-pirolidyne, /—tY-N-etylo-2- 40 -,/3,5-dwubromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamido- metylo/-pirolidyne, /—v"-N-etylo-2-r/5-chloro-2-hy- droksy-6-mertx)ksyibenzaniidomeitylo/-pi(roii'dyne, /—/- -N-etylp-2-/3,6-dwuetylo^2-hyd(rokisy-6^meto(ksyibenz- amidometyik>/-jpirolidyne, znamienny tym, ze zwia- 45 zek o wzorze 5, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a A1' i A2' oznaczaja nizsze gru¬ py alkilowe poddaje sie odalkilowaniu kwasem protonowym lub kwasem Lewisa do wytworzenia zwiazku o wzorze 4, w którym A1 i/lub A2 ozna- 50 cza atom wodoru zas, jesii jest to konieczne, drugi z nich oznacza nizsza gruipe alkilowa a nastepnie, jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca sie w fizjologicznie dozwolona sól Llub przeksztalca w jego zasadniczo czysty stereoizomer135 475 H,NSO 2 inov^2 Q^C0NHCH2-C 0CH3 yjzor f C,H5 R3 OR1 Q^C0NHCH2-C t OR2 C2H5 wzór 2 ,0CH3 -CONHCH 2~V i Br OCH3 wzór 3 C£H5 2 nA< RZ OA .-U (jk;onhch2-v r3 RA OA2 t/zor R2 OA1' W (>C0NHCH2-^ R1 OA2' R3 rtzor 5 R2 OA1' R" OA2' wzoV 6 RawQA'" ^-co-z R1 OA2' /0CH3 O^-C00H Cl OH ^0A <• (^ycooH ^OA2' hzot 7 C>-C00H Br OH wzór >9 H2N-CH2-y R3 v nzÓt 10 uzor 11135 475 FCv0A< f>CONHCH,-U • X U1 R" OA2 R3 ,OCH3 f>C0NHCH2-^N Hzor -fS ^D Br OH OCH, uzor 13 C2H, f>C0NHCH2-CI Cl OH m QH5 wzór Br OH f>C0NHCH2-C Br OCH, CH 1 5 uzor f5 OCH (TcONHCH,,-^ Br OH C2H* uzór 16 /OH 0^c°NHCH2-^| Br OCH, Crt h/zor 17 Cl OH f>C0NHCH2-^ Cl 0CH3 C„H5 /OCH3 O-C0NHCHa-^^ Br OH I h/zor 19 i C H2CHaCH3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 433/87 Cena 130 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8101536A SE8101536L (sv) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Bensamid-derivat |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL235397A1 PL235397A1 (en) | 1983-07-18 |
PL135475B1 true PL135475B1 (en) | 1985-10-31 |
Family
ID=20343304
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982240321A PL135699B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Process for preparing novel derivatives of benzamide |
PL1982240322A PL136457B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Process for preparing novel derivatives of benzamide |
PL1982240323A PL135700B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Process for preparing novel derivatives of benzamide |
PL1982235397A PL135475B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Method of obtaining novel benzamide derivatives |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982240321A PL135699B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Process for preparing novel derivatives of benzamide |
PL1982240322A PL136457B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Process for preparing novel derivatives of benzamide |
PL1982240323A PL135700B1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | Process for preparing novel derivatives of benzamide |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4789683A (pl) |
EP (1) | EP0060235B1 (pl) |
JP (1) | JPS57159762A (pl) |
KR (1) | KR890001375B1 (pl) |
AT (1) | ATE17346T1 (pl) |
AU (1) | AU553041B2 (pl) |
BG (4) | BG41125A3 (pl) |
CA (1) | CA1167457A (pl) |
CS (1) | CS266310B2 (pl) |
CY (1) | CY1440A (pl) |
DD (1) | DD201886A5 (pl) |
DE (1) | DE3268354D1 (pl) |
DK (1) | DK159968C (pl) |
ES (4) | ES510278A0 (pl) |
FI (1) | FI76785C (pl) |
GR (1) | GR75892B (pl) |
HK (1) | HK66288A (pl) |
HU (1) | HU186042B (pl) |
IE (1) | IE52608B1 (pl) |
IL (1) | IL65035A0 (pl) |
MY (1) | MY8600526A (pl) |
NO (1) | NO156286C (pl) |
NZ (1) | NZ199925A (pl) |
PH (1) | PH19661A (pl) |
PL (4) | PL135699B1 (pl) |
PT (1) | PT74563B (pl) |
RO (4) | RO82956B (pl) |
SE (1) | SE8101536L (pl) |
SU (4) | SU1156593A3 (pl) |
ZA (1) | ZA821017B (pl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
SE8400478D0 (sv) * | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Astra Laekemedel Ab | Oxysalicylamido derivatives |
US5240957A (en) * | 1984-01-31 | 1993-08-31 | Astra Lakemedel Akteibolag | Oxysalicylamido derivatives |
FR2578539B1 (fr) * | 1985-03-08 | 1987-09-04 | Therapeutiques Ste Monega Et | Nouveaux benzamides de l'acide 2,4,6-trimethoxybenzoique, leur procede de preparation et leur utilisation |
SE8503054D0 (sv) * | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Astra Laekemedel Ab | Catecholcarboxamides |
GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
EP0320630A1 (en) * | 1987-11-19 | 1989-06-21 | The Vanderbilt University | Enantiometric iodobenzamides |
GB8823041D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
GB8823040D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
GB8823042D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
US5248817A (en) * | 1991-07-15 | 1993-09-28 | Merck & Co., Inc. | Process for aromatic bromination |
US5446147A (en) * | 1992-04-03 | 1995-08-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fluorinated and iodinated dopamine agents |
DK72693D0 (da) * | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
JP4275819B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2009-06-10 | 飯田 秀博 | デメチルラクロプライドの非求核性酸塩およびこれを用いる[c−11]ラクロプライドの製造法 |
DK178705B1 (en) * | 2015-07-07 | 2016-11-28 | Silversnow Aps | A heat pump system using water as the thermal fluid |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
FR5916M (pl) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
BE695272A (pl) * | 1967-03-09 | 1967-09-11 | ||
CH507938A (fr) * | 1968-08-01 | 1971-05-31 | Ile De France | Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques |
US3914418A (en) * | 1971-09-02 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | Methods of controlling liver fluke infections |
US3793030A (en) * | 1971-09-02 | 1974-02-19 | Ricoh Kk | Process for producing diazotype light-sensitive material |
US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
IT1070992B (it) * | 1973-12-21 | 1985-04-02 | Italfarmaco Spa | Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina |
CH605793A5 (pl) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
IE42210B1 (en) * | 1974-12-18 | 1980-06-18 | Synthelabo | 2-methoxy-benzamide derivatives |
US4172143A (en) * | 1974-12-18 | 1979-10-23 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
JPS5319447A (en) * | 1976-08-07 | 1978-02-22 | Igeta Seikou Kk | Manufacture of endless wire rope |
NZ186175A (en) * | 1977-01-27 | 1980-03-05 | Shionogi & Co | Meta-sulphonamidobenzamide derivatives |
FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
SE411118B (sv) * | 1978-03-23 | 1979-12-03 | Astra Laekemedel Ab | Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper |
FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
-
1981
- 1981-03-11 SE SE8101536A patent/SE8101536L/xx not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-02-16 ZA ZA821017A patent/ZA821017B/xx unknown
- 1982-02-17 IL IL65035A patent/IL65035A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-18 FI FI820544A patent/FI76785C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 PH PH26897A patent/PH19661A/en unknown
- 1982-02-24 CA CA000396996A patent/CA1167457A/en not_active Expired
- 1982-03-05 AT AT82850041T patent/ATE17346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 AU AU81160/82A patent/AU553041B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 EP EP82850041A patent/EP0060235B1/en not_active Expired
- 1982-03-05 DE DE8282850041T patent/DE3268354D1/de not_active Expired
- 1982-03-05 NZ NZ199925A patent/NZ199925A/en unknown
- 1982-03-08 CS CS821568A patent/CS266310B2/cs unknown
- 1982-03-09 DD DD82237995A patent/DD201886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 BG BG8569818A patent/BG41125A3/xx unknown
- 1982-03-10 ES ES510278A patent/ES510278A0/es active Granted
- 1982-03-10 NO NO820762A patent/NO156286C/no unknown
- 1982-03-10 BG BG8569819A patent/BG41126A3/xx unknown
- 1982-03-10 RO RO106862A patent/RO82956B/ro unknown
- 1982-03-10 BG BG8569817A patent/BG41124A3/xx unknown
- 1982-03-10 RO RO111176A patent/RO86081B/ro unknown
- 1982-03-10 IE IE544/82A patent/IE52608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 PT PT74563A patent/PT74563B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 JP JP57036685A patent/JPS57159762A/ja active Granted
- 1982-03-10 RO RO111177A patent/RO86082B/ro unknown
- 1982-03-10 DK DK103782A patent/DK159968C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 HU HU82748A patent/HU186042B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 SU SU823402586A patent/SU1156593A3/ru active
- 1982-03-10 BG BG8255733A patent/BG39976A3/xx unknown
- 1982-03-10 RO RO111178A patent/RO86083B1/ro unknown
- 1982-03-11 KR KR8201046A patent/KR890001375B1/ko active
- 1982-03-11 PL PL1982240321A patent/PL135699B1/pl unknown
- 1982-03-11 PL PL1982240322A patent/PL136457B1/pl unknown
- 1982-03-11 PL PL1982240323A patent/PL135700B1/pl unknown
- 1982-03-11 GR GR67553A patent/GR75892B/el unknown
- 1982-03-11 PL PL1982235397A patent/PL135475B1/pl unknown
-
1983
- 1983-01-20 SU SU833543243A patent/SU1241986A3/ru active
- 1983-01-20 SU SU3543299A patent/SU1261561A3/ru active
- 1983-01-20 SU SU833543247A patent/SU1355122A3/ru active
- 1983-03-01 ES ES520192A patent/ES8401458A1/es not_active Expired
- 1983-03-01 ES ES520193A patent/ES8401459A1/es not_active Expired
- 1983-03-01 ES ES520194A patent/ES520194A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-08 US US06/689,502 patent/US4789683A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-30 MY MY526/86A patent/MY8600526A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-25 HK HK662/88A patent/HK66288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1440A patent/CY1440A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL135475B1 (en) | Method of obtaining novel benzamide derivatives | |
RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
JPH05501540A (ja) | Pcpレセプター・リガンドおよびその用途 | |
JP6116555B2 (ja) | フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体 | |
DE68910451T2 (de) | 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
PL95166B1 (pl) | ||
JP2023545352A (ja) | 結晶性edg-2受容体アンタゴニストおよび製造方法 | |
IE48491B1 (en) | 2,6-dialkoxybenzamides,process for their preparation,compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disorders | |
CH664568A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergoline. | |
PL139342B1 (en) | Process for manufacturing benzamide derivatives | |
PL176400B1 (pl) | Nowe związki, 1-arylocykloalkilosulfidy, sulfotlenki i sulfony, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
JP2000508310A (ja) | α▲下1▼―交感神経受容体拮抗薬 | |
JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
DE60116517T2 (de) | Aminoalkylpyrrolidine als serotoninrezeptorliganden sowie diese enthaltende zusammensetzungen, pharmazeutische verwendungen und methoden zu deren synthese | |
HUT53872A (en) | Process for producing 1-arylsulfonyl-2-piperidine derivatives | |
AU733001B2 (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
CN116003397B (zh) | 一种苯并多元环噻唑啉酰胺类化合物及其应用 | |
US3586676A (en) | 1,2-oxazinyl phenyl alkanoic acids | |
US20030225154A1 (en) | Derivatives of 2-aminotetralins and pharmaceutical analogs thereof exhibiting differentail cns receptor activity and behavior | |
FI83771B (fi) | Framstaellning av farmakologiskt aktiva oxisalicylamidoderivat. | |
NZ221427A (en) | 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
DE2419923A1 (de) | Sulfonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben als kondensationsmittel | |
CA1109484A (en) | 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders | |
CZ229595A3 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers |