Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzamidowych pochodnych uzytecz¬ nych w leczeniu torsji, schorzen psychosomatycz¬ nych i zaburzen psychiatrycznych. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 342 826 znany jest sulpiryd o wzorze 1 ostatnio sprzedawany jako srodek antypsychoty¬ czny. Sulpiryd poowduje slabe pozapiramidalne efekty uboczne u ludzi i slaba katalepsje u zwie¬ rzat doswiadczalnych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 232 037 opisane sa antypsychotyczne zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 i R8 sa takie same lub rózne i kazde oznacza atom wodoru, chloru lub bromu. Wsród tych zwiazków zostaly ujawnione zwiazki o wzorze 3 i oznaczone sym¬ bolem FLA 731. Zwiazki z opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych nr 4 231 037 wykazuja slabsze dzialanie aotypsychotycane ndz zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylowa lub g^rupe benzylowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa trój- fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub alkoksy- lowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom 2 wodoru, nizsza grupe alkilowa, z tym ze jezeli R1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilowa, a R8 oznacza grupe etylowa, to R1 i/lub R2 lub oba oznaczaja podstawnik wybrany z grupy obejmuja¬ cej grupe cyjanowa, nizsza alkilowa, arylowa lub grupe acylowa, ewentualnie w postaci ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli lub optycznych izo¬ merów. Stwierdzono, ze zwiazki te wykazuja cenne wla¬ sciwosci lecznicze. Zwiazki o wzorze ogólnym 4 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole sa uzyteczne w terapeutycznym traktowaniu torsji, schorzen psychomatycznych, ta¬ kich jak wrzód zoladka i dwunastnicy i zaburzen psychiatrycznych, takich jak depresja, niepokój, a szczególnie chorób umyslowych, np. schizofrenii. Przez atomy chlorowca we wzorze 4 nalezy ro- rozumiec atomy chloru, bromu, jodu i fluoru. Nizszymi grupami alkilowymi we wzorze 4 sa grupy alkilowe o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu zawierajacym 1—5 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy¬ lowe, nHburtylowa, H-rzed.butylowa, izobutylowa, III-rzed.butylowa, pentylowa, 2-metylobutylowa i 2,2-dwumetylopropylowa. Grupami alkenyiowymi we wzorze 4 sa proste lub rozgalezione lancuchy weglowodorowe o 1—5 atomach wegla i jednym, dwu lub kilku podwój- nych wiazaniach, np. grupa winylowa, allilowa, izo- 135 475135 475 3 4 propenylowa, 2-butenylowa, buta-l,3-dienylowa i 2-pentenylowa. Nizszymi grupami alkoksylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze alkil-0-, w którym czesc alki¬ lowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa al- 5 kilowa. Grupami alkoksykarbonylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze alkil-O-CO-, w którym czesc alki¬ lowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono grupa alkilowa. Grupami dwualkilokarbamylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze (alkdlfe-N-CO-, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza, wyzej okreslona grupa alkilowa. Korzystna podgrupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cy- janowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylo- wa lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza nizsza grupe alkilowa a drugi oznacza atom wodoru. Sposród zwiazków z tej podgrupy korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom bromu lub chloru i R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R8 oznacza grupe etylowa i jeden z sym¬ boli A1 i A2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, a drugi oznacza atom wodoru. Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze w postaci otrzymanych syntetycznie mieszanin ra- cemicznych odmian (+) i (—). Mozna je równiez rozdzielac na odpowiednie enancjomery, które w podobny sposób mozna stosowac w lecznictwie. Po¬ stacie (+) i (—) mozna równiez otrzymac przez poddanie reakcji odpowiedniej enancjomerycznej 2Vamdoometyio/Hl-Mkilo/-alkenyloipiTolidyny, z re¬ szta kwasu benzoesowego. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac w postaci wolnych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typowymiprzy¬ kladami takich soli sa: bromowodorek, chlorowodo¬ rek, fosforan, siarczan, sulfonian, cytrynian, mle¬ czan, maleinian i winian. W praktyce klinicznej zwiazki wedlug wynalazku zazwyczaj podaje sie doustnie, doodbytniczo lub iprzez iniekcje w postaci farmaceutycznych prepa¬ ratów zawierajacych aktywny skladnik albo w po¬ staci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dozwo¬ lonej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. w postaci chlorowodorku, bromowodorku, mlecza¬ nu, octanu, siarczanu, sulfaminianu itp. w polacze¬ niu z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem. Zgodnie z tym przyjeto, ze okreslenia odnoszace sie do nowych zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku, czy to ogólne, czy tez szczególo¬ we odnosza sie do, obu postaci zwiazku, tj. do wolnej zasady aminowej, jak i jej soli addycyjnej z kwasem, chyba, ze tak szerokie ujecie byloby niezgodne z kontekstem, w którym zostalo ono 4izyte, jak np. w szczególowych przykladach. Nosnikiem moze byc staly, pólstaly lub ciekly rozcienczalnik albo kapsulka. Te farmaceutyczne preparaty stanowia dalszy aspekt wynalazku. Za¬ zwyczaj substancja aktywna stanowi 0,1—99% wa¬ gowych preparatu, dokladniej 0,5—20% wagowych preparatu do injekcji i 2—50% wagowych prepa¬ ratów odpowiednich do podawania doustnego. W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem -wedlug wynalazku w postaci dawek jednostko¬ wych dla podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym proszkowatym nosnikiem, np. laktoza, sacharoza, sorbitolem, pannitolem, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia ku¬ kurydziana lub amylopejtyna, pochodna celulozy lub zelatyna i srodkiem smarnym, takim jak stea¬ rynian magnezu, stearynian wapnia, woski glikolu polietylenowego i tym podobnym, a nastepnie sprasowuje w postac tabletek. Jesli pozadane sa tabletki zaopatrzone w powloke, to rdzenie wy¬ tworzone wedlug wyzej opisanego sposoibu mozna powlec stezonym roztworem cukru, który moze zawierac np. gume arabska, zelatyne-talk, dwutle¬ nek tytanu i tym podobne substancje. Alternatyw¬ nie, tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczo¬ nym w latwo ulatniajacym sie rozpuszczalniku or¬ ganicznym lub w mieszaninie organicznych rozpu¬ szczalników. W celu ulatwienia rozrózniania table¬ tek zawierajacych rózne substancje czynne lub rózne ilosci substancji czynnych do tych powlok mozna dodawac barwniki. W celu wytworzenia miekkich kapsulek zelaty¬ nowych (zamknietych kapsulek uformowanych w postac perelek) wytworzonych z zelatyny i np. gli¬ cerolu albo podobnych zamknietych kapsulek, sub¬ stancje czynna mozna wprowadzac jako domieszke oleju roslinnego. Twarde kapsulki zelatynowe mo¬ ga zawierac granulaty substancji czynnej w pola¬ czeniu ze stalymi, proszkowatymi nosnikami, ta¬ kimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kuku¬ rydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub zelatyna. Dawki jednostkowe dla doodbytniczego stosowa¬ nia mozna wytwarzac w postaci czopków zawiera¬ jacych substancje czynna jako domieszke neutral¬ nej tluszczowej podstawy lub zelatynowych kapsu¬ lek doodbytniczych zawierajacych substancje czyn¬ na jako domieszke oleju roslinnego lub parafino¬ wego. Preparaty ciekle do doustnego stosowania moga miec postac syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierajacych od okolo 0,2% do okolo 20% wa¬ gowych opisanej tu substancji czynnej. Substan¬ cjami wypelniajacymi sa tu cukier i mieszanina etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Takie ciekle preparaty moga ewentualnie zawie¬ rac srodki zabarwiajace, srodki zapachowe, sacha¬ ryne i jako czynnik zageszczajacy karboksymetylo- celuloze. Roztwory do stosowania droga pozajelitowa moz¬ na wytwarzac w postaci wodnych roztworów roz¬ puszczalnych w wodzie farmaceutycznie dozwolo¬ nych soli substancji czynnej, korzystnie w steze¬ niu od okolo 0,5% do okolo 10% wagowych. Roz¬ twory te moga równiez zawierac czynniki stabili¬ zujace i/lub buforujace i dogodnie dostarcza sie je w ampulkach o róznych dawkach jednostkowych. 40 45 50 55 60135 475 6 Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej okre¬ slone znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2 i R8 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a A1' i/lub A2' oznaczaja 5 nizsze grupy alkilowe poddaje sie odalkilowaniu, za pomoca kwasu protonowego lub kwasu Lewisa, z wytworzeniem zwiazku 4, w którym R1, R2 i R* maja wyzej podane znaczenie, a jeden z podstaw¬ ników A1 i A* lub oba oznaczaja atomy wodoru, 10 a ewentualnie drugi z nich oznacza nizsza grupe alkilowa. Odpowiednimi kwasami protonowymi sa HBr i HJ. Odpowiednimi kwasami Lewlsa sa np. BBrj, u- BO* HF* AlClj i AIBr* Droga selektywnego odalkilowatn* jeefen. z pod¬ stawników A1' i A8' (A*' i A<" oznaczaja grupy alkilowe) we wzorze 5 moze byc przeksztalcony w atom wodoru. Przy selektywnym odalkilówywaniu 20 stosuje sie równowaznikowa ilosc srodka odalkilo- wujacego. Innym sposobem oba podstawniki A1' i A8' (A1' i A2' oznaczaja grupy alkilowe) we wzorze 5 moz¬ na przeksztalcic w tym samym etapie reakcji w M atomy wodoru. W takim sposobie stosuje sie nad¬ miar srodka odalkilowujacego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—20°C w chlorowanym nizszym weglowodorze alifatycz¬ nym, np. w chlorku metylenu lub w chloroformie. 30 W przypadku chlorowcowodoru korzystnie stosuje sie kwas octowy jako rozpuszczalnik i reakcje prowadzi w podwyzszonej temperaturze. Wytwarzanie zwiazków posrednich. Zwiazki o wzorze 6, w którym R1 i R2 takie same lub rózne 35 oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylo¬ wa i A1' i A* takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, z tym, ze jesli za¬ równo A1' i A2' oznacza nizsza grupe alkilowa, to 40 R1 i R2 oznaczaja podstawnik wybrany z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilo¬ wa i grupe acylowa i równiez pod tym warunkiem, ze gdy RVR8 oznacza atom wodoru, chloru lub bro¬ mu i A^/A2' oznacza atom wodoru lub grupe CH3, 45 to podstawnik oznaczony symbolem R1 jest rózny od podstawnika oznaczonego symbolem R2 i pod¬ stawnik oznaczony symbolem A1 jest rózny od pod¬ stawnika oznaczonego symbolem A2, sa cennymi zwiazkami posrednimi stosowanymi w procesie wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 4. Stosowane jako zwiazki posrednie pochodne kwa¬ su benzoesowego mozna wytworzyc przez poddanie zwiazku o wzorze 7, w którym A1' i A2' maja wyzej okreslone znaczenie, nastepujacym reakcjom: ^ a) jesli R1 i/lub R2 oznacza atom Cl lub Br: chlorowaniu lub bromowaniu. Chlorowanie prze¬ prowadza sie przykladowo przy ogrzewaniu zwiaz¬ ku wyjisciowego z chlorem ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora lub z HOCi, N- n -cMoroaimidami w obecnosci kwasowego kataliza¬ tora w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloro¬ formie, nitrobenzenie. Bromowanie ^przeprowadza sie przykladowo za pomoca Br2 ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa.jako katalizatora albo bro- 85 50 muje sie w kwasie octowym w obecnosci zasady, np. octanu sodu lub przy uzyciu kompleksu bromu z dioksanem. Mozna równiez stosowac inne od¬ czynniki, taWe jak HOBr i N-bromoamddy zwlasz¬ cza NHbroinoamid kwasu bursztynowego przy kwa¬ sowej katalizie; b) jesli R1 iylub R2 oznacza atom fluoru: fluo¬ rowaniu, przykladowo prowadzac w pierwszym etapie reakcje z NaNO* a w drugim etapie — re¬ akcje z fluorkiem miedziawym; c) jesli Rl i/lub Jl* oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa lub acylowa: alkilowaniu halogenkiem, alkiiu lub acylowaniu halogenkiem acylu, np. stosujac znana metode Friedel-Crafrsa; d) jesli R1 i/lub R2 oznacza grupe cyjanowa: dzialaniu halogenkiem cyjanu lub trójchloroaceto- nitrylem przy katalizowaniu reakcji kwasem Le¬ wisa. Kazdy z wolnych kwasów mozna przeksztalcic w zwiazek o wzorze 8 przez estryfikacje np. halo¬ genkiem acylu, bezwodnikiem acylu, estrem kwa¬ su chloromrówkowego lub halogenkiem dwualkilo- karbamylu. Szczególnie korzystne sa zwiazki posrednie o wzorach 9 i 10. Zwiazki o wzorze 11 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze 8, w którym R1, Rf, A1 i A2 maja wyzej podane znaczenie, a ugrupowanie o wzorze -CO-Z oznacza reaktywna grupe, zdolna do reagowania, z grupa aminowa i wytworzenia czasteczki- amidowej, ze zwiazkiem o wzorze 11, w którym R* ma wyzej podane znaczenie lub z je¬ go reaktywna pochodna. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak eter etylowy, aceton, keton metylowo-etylowy, chloroform lub toluen W tem¬ peraturze miedzy 6°C a temperatura wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. Otrzymana sól stanowiaca chlo¬ rowodorek aminy odzyskuje sie latwo, np. przez odsaczenie. Alternatywnie, otrzymana sól rozpusz¬ cza sie w wodzie i przeksztalca w wolna zasade za pomoca konwencjonalnych technik, takich jak do¬ dania roztworu wodorotlenku sodu. Z, w grupie acylujacej o wzorze -CO-Z, moze oznaczac atom chlorowca, taki jak chlor lub brom, grupe hydroksylowa lub reszte organiczna. Organicznymi resztami sa grupy, które moga tworzyc reaktywne pochodne kwasu. Takimi moga byc estry kwasu karboksylowego, np. ester mety¬ lowy, etylowy, propylowy, maslowy, izomaslowy i pentylowy lub porównalriie reaktywne estry, np. ester cyjanometylowy lub metoksymetylowy, ester N-hydroksyimidowy lub podstawione albo niepod- stawione estry aromatyczne; hydrazydy kwasów; azydki kwasów; symetryczne bezwodniki; mieszane bezwodniki, np. wytworzone z nizszymi alkilochlo- rowcomrówczanami; azolidy, np. triazolid, tetra- zolid lub imidazolid; lub sole albo estry kwasu izocyjanowego. Jako reaktywne pochodne aminy o wzorze' 11 mozna stosowac nastepujace zwiazki: produkty re¬ akcji aminy z chlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, dwualkilowe, dwuarylowe lub o-fenyleno- chlorofosforyny lub alkilo albo arylodwuchloro- fosforyny amin. Wymienione reaktywne pochodne135 475 8 mozna poddawac reakcji z kwasem in situ albo po ich uprzednim wyodrebnieniu. Mozna równiez poddac reakcji wolny kwas i wol¬ na amine w obecnosci srodka kondeysujacego, np. czterochlorku krzemu, pieciotlenku fosforu lub kar- bodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbo- dwuimid, N,N'-karbonylodwuimidazol, N,N'-tio- nylodwuimidazol i; Awuazodwukar^boksylan dwuety- lowy. v Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, Frzy k lad I. N-etylo-2-v"3-bromor2,6-dwuhy- droksybenzainidometylo/-pirolidyna. Do 5,0 g (0,0118 mola) N-etylo-2-/3-brpmo-2,6-dwuetoksybenzami- dometylo/-pirolidyny w 125 ml chlorku metylenu wkroplono 7 ml (0,07 mola) trójbromku boru. Mie¬ szanine utrzymywano w ciagu 3 dni w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie przemyto 2 N NH8 i woda, wysuszono nad NaaS04, po czym odparo¬ wano rozpuszczalnik. Osad przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 0,3 g zwiazku o temperaturze topnienia 166—168°C. Przyklad IL N-etylo-2-/3-^romo^2-hydrpksy- -6-metoksybenzamidometylo/-piroIidyna. r Do 5,0 g (0,0118 moja) chlorowodorku N-etylo-2-/3-bromo-2,6- -dwumetoksybenzamidometyloZ-pirolidyny w 125 ml chlorku metylenu. Dodano 1,3 ml (0,0135 mola) trójbromku boru. Otrzymano- bialy osad. Miesza¬ nine reakcyjna, mieszajac, utrzymywano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie przemyto 2 N NH, i woda i organiczna faze wy¬ suszono nad NaiSO*. Po odparowaniu roztworu otrzymano 4,1 g produktu, który przekrystalizowa- no z etanolu. Otrzymano ?,0 g (48% wydajnosci) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 68,8— .69,4*0. Przyklad III. Chlorowodorek /—/-N-etylo-2- -/S-bromo^hy^roksy-e-metoksybenzamidometylo/- -plrolidyny.n 10,0 g (0,025 mola) /—/-N-etylo-2-/3- -bromo-2,6-dwumetoksybenzamido/-pirolidyny roz¬ puszczono w 250 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano 2,6 ml (0,027 mola) trójbromku boru i mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie przemyto 2N roztworem wody amoniakalnej NHjr wysuszono nad NasS04 i odparowano po dodaniu mieszaniny HCl-eter. Osad rozpuszczono w wodzie i wyekstra¬ howano eterem. Wodna faze zanalizowano amo¬ niakiem i wyekstrahowano chloroformem. Faze chloroformowa wysuszono nad Na?S04 i odparowa¬ na Do pozostalosci dodano mieszanine HCl-eter. Sól odsaczono, przemyto eterem i wysuszono nad P1O5. Otrzymany zwiazek przy oznaczaniu tempe¬ ratury topnienia ulega spiekaniu w temperaturze 100°C. Otrzymano 6,6 g higroskopijnego zwiazku o [a] g =—45,5° (zasada), Prz y k La d IV. Chlorowodorek /-V-N-etylo-2- -/3-chloro-2-hydroksyT0-metoksybenzamidometylo/- -pirolidyny. 9,1 g (0,025 mola) /-*/-N-etylo-2-/3- -chloro-2,6-dwumetoksybenzamidometylo/*pirolidy- ny rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Do¬ dano 2,6 mf (0,027 mola) trójbromku boru i mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie przemyto ja 2 X lflfl ml porcjami 2N roztworu wody amonia¬ kalne! i 100 ml wody, wysuszono nad Na*S04 i od- parowano. Osad rozpuszczono w rozcienczonym kwasie solnym i wyekstrahowano eterem. Faze wodna zalkaHzowano amoniakiem i wyekstrahowa¬ no chloroformem. Ekstrakt wysuszono nad Na2S04 s i odparowano. Osad rozpuszczono w eterze i zada¬ no mieszanina HCl-eter. Wytracony osad odsaczono i wysuszono nad PaOs. Otrzymany zwiazek przy oznaczaniu temperatury topnienia ulega spiekaniu w temperaturze 100°Ci Otrzymano 7,4 g zwiazku lo o [ici}20 =-^51,4° (2P/o etanol, pH 10,3). Przyklad V. N-etylo-2-/34jromo-6-©toksy-2- -hydroksybenzamidometylo/-pirolidyna. 5,0 g (0,0115 mola) chlorowodorku N-etylo-2-/3-bromo-2,6-dwu- etoksybenzamidometyloZ-pirolidyny rozpuszczono w 125 ml chlorku metylenu. Dodano 1,25 ml (0,013 mola trójbromku boru i mieszanina utrzymywano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie przemyto ja 2N roztworem Wody amonia¬ kalnej i woda. Faie organiczna v wysuszono nad NajS04 i odparowano. Otrzymano oleista zasade, krystalizujaca po potraktowanki eterem naftowym. Osad odsaczono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano fc,4 g (56W wydajnosci) zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 83—9&$°C. P r z y k l a d VI. /—/-N-etylo-2-/3-bromo-6-eto- ksy-2-hydroksybenzamidometylo/-pirolidyna. 10,0 g (0,023 mola) /—/-N-etylo-2-/3-bromo-2,6-dwuetoksy- behzamidometylo/-pirolidyny rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Dodano 2,4 ml (0,025 mola) trójbromku boru i mieszanine reakcyjna utrzymy¬ wano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ja 2N roztworem wody amonia¬ kalnej. Ekstrakt wysuszono nad Na2S04 i odparo¬ wano. Oleista pozostalosc, która po chwili skry¬ stalizowala zadano eterem naftowym i nastepnie odsaczono. Otrzymano 7,0 g zwiazku ó temperatu¬ rze topnienia 74^76°C, [a]* =—66,7P''(l«/§ aceton). Przyklad VII. Chlorowodorek ¦/—/-etylo-2-/3,5- 40 -dwubromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidomety- lo/-pirolidyny. 44,0 g (10,1 mola) /—/-dwuwinianu /8/-&-/amimameity(loi/-l-etylopirolidyny rozpuszczono w ^00 ml 20*/» NaOH. Nastepnie mieszanine wyeks¬ trahowano 2 X 100 ml porcjami chloroformu. Eks- 45 trakt chloroformowy wysuszono. Do 34y0 g (0,1 mola) kwasu 3,5-dwubromo-2,6- -dwumetoksybenzoesowego dodano 40 ml chlorku tionylu i 300 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna, mieszajac, ogrzewano na lazni parowej w ciagu 30 50 minut, po czyni toluen i nadmiar chlorku tionylu odparowano, a do otrzymanej pozostalosci dodano wyzej wymienionego ekstraktu chloroformowego. Mieszanine ogrzewano 10 minut na lazni parowej i nastepnie odparowano chloroform. 'Osad rózpusz- 55 C7oho w rozcienczonym HC1 i mieszanine wyeks¬ trahowano eterem. Faze wodna oziebiono i zalka- lizowano NaOH. Otrzymany osad odsaczono, roz¬ puszczono w 500 ml metanolu, zakwaszono miesza¬ nina HCl-eter i odparowano. Otrzymano 82,0 g 60 (0,065 mola) chlorowodorku /—/-N-etylo-2-if3,5-dwu- bTOrtrio-2,6^wJumertdksyfoenzamidome^ Produkt ten (0,065 mola rozpuszczono w 500 ml CHC^ i, do .roztworu dodano 6,3 ml (0,065 mola) trójbromku boru. Mieszanine utrzymywano przez tf okres nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie135 475 przemyto ja 2N roztworem wody amoniakalnej i wody. Organiczna faze wysuszono nad Na2S04 i odparowano. Osad rozpuszczono w 400 _ml eteru naftowego i nierozpuszczalne pozostalosci odsaczo¬ no. Eter odparowano i osad rozpuszczono w eterze 5 etylowym i zakwaszono mieszanina HCl-eter. Osad odsaczono i wysuszono nad P2Ó5. Otrzymano 27,3 g zwiazku, który przy oznaczaniu temperatury top¬ nienia ulega po chwili spiekaniu. Zwiazek charak¬ teryzuje for]^ =^—8,6° (2»/oH2O). l0 Przyklad VIII. N-etylo-2- '3-bromo-6-hydro- ksy-2-metoksybenzymidometylo/-pirolidyna. Do roz¬ tworu 23,0 g (0,07 mola) chlorowodorku N-etylo-2- n/2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyny W 300 ml suchego dwuchlorometanu, mieszajac, w temperaturze 0°C, wfcroplono roztwóf 17;5 g (0,07; mola) trójbromku boru w 25 ml suchego dwuchlo¬ rometanu. Po zakonczeniu wkraplania roztwór pozostawiono- do powolnego ogrzania sie w ciagu nocy do temperatury pokojowej. Nastepnie dod£H 20-- no wody i pH roztworu doprowadzono do wartosci 7. W^arstw^ eterowa przemyto woda i wysuszono nad MgSOt*. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymano 20 g wymienio¬ nego w tytule zwiazku w postaci lepkiego (gesto- w plynnego) oleju, który jak wykazala chromatogra¬ ficzna analiza cienkowaj^stwowa i gazowa byl wy¬ starczajaco czysty do uzycia w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania. Roztwór 4,3 g (27 mola) bromu w 10 ml lodo¬ watego kwasu octowego wkroplono, mieszajac, w temperaturze pokojowej, do roztworu 7,5 g (27 moli) wytworzonego w wyzej- opisany sposób, su¬ rowego amidu w 100 ml lodowatego kwasu octo- 35 wego i mieszano dalej w ciagu 15 godzin. Nastep¬ nie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym ci¬ snieniem otrzymujac 8,5 g gestoplynnego: oleju. Chromatogram gazowy produktu (3ty» OV-17) wy¬ kazal, ze produkt zawieral KP/el wymienionego w 40 tytule 2-metoksy-3-bromo-6-hydroksy podstawione¬ go izomeru i 90*/* 2-hydroksy-?-bromp-6-metoksy podstawionego izomeru. Zadany izomer fenolowy wyodrebniono metoda preparatywnej cisnieniowej chromatografii cieczowej (SiOj, CHCla+ EtOH + 45 + stezony roztwór NH3, 97 + 3 + 0,1). Rozpusz¬ czalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem, a oleista pozostalosc skrystalizowala po odstaniu. O- trzymano 0,75 g produktu z którego po rekrystali¬ zacji z n-heksanu otrzymano 0,6 g (6,5*/© wydajno- ^ sci) wymienionego w tytule zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 62^tf3°C. ^Przykl/ad: IX. /—/-N-etylo-2-/3,5-dwuchloro-6- -hydroksy-2-metoksybenzamidometylo/-pirolidyna. Zwiazek wymieniony w tytule wytworzono przez 55 odalkilowanie /¦^-N-etylo-2-/3,5-dwuchloro-2,6- -dwumetoksybenzamidometyloZ-pirolidyny w taki sam sposób jak opisano w przykladzie II. Zwiazek otrzymana w 3Wt wydajnosci. Zwiazek ten top¬ nieje w 'temperaturze 48—49°C (po krystalizacji z 6o 1-oktanu); ¦¦•[«]» =-64,0° (c=il,26; CHCa3). P r z y k l a d X. Chlorowodorek /—/-N-n-pro- pylo-2-/3-bromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamido- metylo/-pirolidyhy. Zwiazek tytulowy wytworzono, przez odalkilowanie A--/-N-n-propyIo-2-/3-bromo- w -2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyny w ta¬ ki sam sposób jak opisano w przykladzie II. Zwia¬ zek otrzymano w 48°/o wydajnosci. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 140—141°C (chlorowodorek, po krystalizacji z acetonu) i wykazuje [a]20 = = -70° (c=-0£0, EtOH) zasada. Przyklad XI. Chlorowodorek /—V-N-benzylo- -2-/3-bromo-2-hydroksy-6-metoksyrbenzamidomety- lo/-piirólidyny. Zwiazek tytulowy wytworzono przez odalkilowanie . /^^/-N-benzylo-2-/3-bromo-2,6-dwu- meitoksybenzamddometyW-pdrolidjrny w taki sam sposób jak opisano, w przykladzie II. Zwiazek "otrzymano w 55*/& wydajnosci. Zwiazek ten topnie¬ je w temperaturze 207—209°C (chlorowodorek po krystalizacji z etanolu). Przyklad XII. Chlorowodorek /—/-N-n-pro- pylo-2H/3-bromo-6-hydroksy-2-metoksybenzamido- metylo/-pirolidyny. Zwiazek tytulowy wytworzono przez odalkilowanie /—/-N-n7propylo-2-i,"3-bromo- *2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyny w ta¬ ki sam sopsób jak opisano w przykladzie II. Zwia¬ zek otrzymano w 55P/o wydajnosci. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 137—138°C (chlorowodo¬ rek po krystalizacji z acetonu) i wykazuje [a]20 — =^68° (o=0,12; MeOH). W nizej^. podanej tablicy 1 zestawiono fizyczne wartosci zwiazków wytworzonych zgodnie z uprzed¬ nimi przykladami, przy czym podane w tej tablicy znaczenie poszczególnych symboli dla wzoru 12 identyfikuje wytworzone i badane zwiazki. Wartosci NMR uzyskane dla zwiazków wytwo¬ rzonych wedlug uprzednich przykladów byly zgod¬ ne z okreslona dla tych zwiazków budowa. Zwiazki wymienione w nizej podanej tablicy la sa zwiazkami wyjsciowymi do stosowania w spo¬ sobie wedlug wynalazku ze zwiazków o wzorze 8. Podane w tablicy la znaczenie symboli odnosi sie do zwiazków okreslonych wzorem 5. Ponizej przedstawiono metody wytwarzania far¬ maceutycznych preparatów zawierajacych jako sub¬ stancje czynna zwiazki wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku. Stosowane tu okreslenie substan¬ cja czynna odnosi sie do zwiazku wedlug wynalaz¬ ku lub jego soli, a zwlaszcza N-etylo-2-73-bromo-2- -hydroksy-6-metoksybenzamidometylo/-pirolidyny. Farmakologia. Wyniki szeregu badan sugeruja, ze antypsychotyczne dzialanie neuroleptycznych leków zwiazane jest w pewien sposób ze spadkiem prze¬ kaznikowego dzialania amin katecholowych w móz¬ gu spowodowanymi tymi lekami, a dokladniej blo¬ kada centralnych receptorów dopaminy (DA) w ko¬ rowych i podkorowych obszarach mózgu. Wiekszosc zwiazków o antypsychotycznym dzialaniu wywiera wplyw na szereg róznych ukladów dopaminy (DA) w mózgu. Istnieja dowody, ze antypsychotyczne dzialanie moze byc zwiazane z blokada receptorów DA (dopaminy) w podkorowych i korowych struk¬ turach limbicznych J. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, nov. 6, 1027, 1976) podczas^ gdy dobrze zna¬ ne pozapiramidowe efekty uboczne wywolywane przez leki neuroleptyczne spowodowane sa blokada receptorów dopaminy ukladu DA-nowoprazkowie (Intern. J. Newrol. 6, 27—45, 1967). Obecnie zninych jest kilka technik\ badan blo-Tablica 1 Zwiazek z przykladu nr I racemat II „ III (—) R1 Br Br Br R2 H H H C2H5 C2H5 C2H5 RS Ai H CHb CH3 A* H H H X — — HC1 Temperatura topnienia °C 166—168 68—69 spieka sie 1 Wg —45,5° (zasada) C 48,99 48,0 50,43 50,4 45,76 H ,58 ,53 ,92 ,99 ,63 Analiza elementarna Obliczono/otrzymano ^/o Br 22,37 22,4 Cl N 8,16 7,68 7,84 7;87 7,12 O 13,89 14,1 13,44 13,6 12,19 IV (—) Cl H C2H5 . CH3 H HC1 spieka sie1 —51,4° 10,15 8,02 (zasada) 10,1 7,70 V racemat Br H C2H5 C2H5 H — 83—84 51,76 6,24 21,52 7,55 12,93 51,7 6,09 21,4 7,36 13,0 VI (—) VII (-) VIII racemat Br Br Br H Br H C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 H H H CH3 — HC1 — 74—76 spieka sie l 62—63 —66,7° — 8,6° 51,76 51,7 38,12 37,9 51,73 50,1 6,24 6,02 4,48 4,51 6,08 6,07 21,52 21,9 ,36 22,3 7,55 7,31 ,93 6,13 8,04 7,44 12,93 13,1 ,16 9,96 IX (—) Cl Cl C2H5 H CH3 — 48^9 —64° 51,88 5,80 20,42 8,07 13,82 51,74 5,70 50,5 8,07 13,99 X (—) Br H CH3i'CH2/2 CH3 H HC1 140—141 —78° 47,11 5,88 19,63 8,71 6,87 47,11 5,97 19,42 8,68 6,89 XI (—) Br H Ph-CH2- CH3 H HC1 207—209 47,11 5,88 19,63 8,71 6,87 XII (—) Br H CH^/CHs/a- CH3 HC1 137—138 —68° 47,09 6,02 19,50 8,65 6,89 1 Ze wzgledu na higroskopijne wlasciwosci, wartosci analityczne dla tej soli sa nierealne. Dlatego tez nieobecnosc zanieczyszczen sprawdzono metoda chromatografii gazowej. Widmo NMR bylo zgodne z zaproponowana dla zwiazku struktura.Symbol zwiazku FLA 925 R1 Br FLA 957 (-) C2H5 FLA 985 FLB 130 FLA 964 FLA 987 FLB 189 FLB FLB 168 CH3/CH2/2 Cl Br CaH5 CH3CO CHj CH^ 2 CH3 "CH^ 2 Br Br 13 RJ H H H C2H5 CbH5 CjHs H CH3 Cl H H R* Ph-CH2- C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 135475 Tablica la A*' CH3 CH3 CHs CHs CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHa A*' CH3 CHa CH3 CH3 CH3 CH* CH3 CHa CH3 C2H5OCO- CH3/CH2/8CO- Tempera- tura top- lilClllCI 105—106 103—104 83—84 14 Analiza elementarna Obliczono/otrzymano [alfo »/f C H Br Cl N O F —72° 69,04 9,12 . 7,92 68,96 9,19 8,04 kady receptorów dopaminy w mózgu. Jedna z me¬ tod oparta jest. na zdolnosci leków antypsychotycz¬ nych do blokowania efektów behawiorystycznych wywolywanyelr u szczurów przez agoiugtyczne wo* bec dopaminy dzialanie apomorfiny. Szereg badan, jak wykazaly wyniki pomiarów w tescie apomor¬ finy, wykazuje doskonala korelacje miedzy blokada receptorów in vivo i terapeutyczna skutecznoscia roznych leków antypsychotycznych. Apomorfina wytwarza u szczurów i innych gatunków jako cha¬ rakterystyczny óbjjaw syndrom skladajacy sie z nawrotów ruchliwosci (stereotyp) i nadczynnosci, który wydaje sie byc wywolany aktywacja post- synaptycznych receptorów w mózgu (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97—113, 1977). Stereotypy (zucie, lizanie, kasanie) wydaja sie byc wywolane droga aktywacji recepto¬ rów DA zwiazanych z ukladem DA-nowoprazko- wie, podczas gdy wzrost przemieszczania sie z miejsca na miejsce (nadczynnosc) wydaje sie byc wywolany glównie aktywacja receptorów DA w strukturach mezolimbicznych (nucleus olfactorium, nucleus accumbens) tj. mezolimbicznego ukladu DA, J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973). Szereg badan wykazalo, ze neuroleptyki róznych strukturalnie klas blokuja apomorfinowe stereo¬ typy u szczura i ze blokade te mozna dobrze od¬ niesc do blokady przekazywania DA zmierzonej metodami biochemicznymi lub neurofizjologiczny¬ mi. Tak wiec efekt antyapomorfinowy pozostaje w dobrej korelacji ze zmianami liczby obrotów DA wywolywanymi neuroleptycznymi lekami (Dur. J. Pharmacol, 11, 303, 1970), z badaniami receptora wiazacego DA (Life Science, 17, 993—1002, 1976), i z bardziej istotna antypsychotyczna skutecznoscia. Szczury, samce, szczepu Sprague-Dawley (wagi 225—275 g) obserwowano w klatkach z pleksiglasu (o 40 cm dlugosci, 25 cm szerokosci i 30 cm wyso¬ kosci) i zachowanie sie zwierzat notowano po 5, , 40 i 6fr minutach od podania apomorfiny. Zwiaz¬ ki badane wstrzykiwano na 60 minut przed po¬ daniem apomorfiny w postaci chlorowodorku, który wstrzykiwano podskórnie w szyje zwierzecia w ilosci 1 n*g./kg. Cawka ta, jak i sposób jej podania wywoluje odpowiedzi bardzo zgodne i bardzo male odchylenia w natezeniu wywolanych efektów. Po¬ ro nadto apomorfina podana podskórnie wywoluje bardzo stala nadczynnosc. Bezposrednio po injekcji zwierzeta umieszczano w klatkach, po jednym w kazdej klatce. Zapis tereotypów prowadzono wedlug dwóch róznych me- tod. Pierwszy system zapisu byl zmodyfikowana wersja metody wprowadzonej przez Costalla i Maylora (1973). Sile stereotypu punktowano wedlug skali 0—3, nastepujaco: Opis behawiorystycznych efektów: Brak zmian w bihawiorystycznych w porównaniu z kontrolnymi otrzymujacymi roztwór soli fizjologicznej lub sro¬ dek uspokajajacy 1) Okresowe pociaganie nosem, 2) Ciagle pociaganie nosem, 3) Ciagle pociaganie nosem, zucie, kasanie i li¬ zanie. Wedlug drugiej metody ocena polegala na punk¬ towaniu ilosci zwierzat wykazujacych nadczynnosc wywolana apomorfina. Kazda z badanych grup zwierzat obejmowala 6—8 osobników, przy czym równoczesnie prowadzono badania kontrolne — zwierzat otrzymujacych roztwór fizjologicznej so¬ li. Dawki skuteczne ED50 w pierwszym systemie liczenia (wedlug skali ocen 1—3) stanowily dawki, które zmniejszaly sile stereotypów o 50,/» w czasie 60 minutowej obserwacji. Dawki ED50 w drugim systemie liczenia byly dawki, które zmniejszaly liczbe zwierzat wykazujacych nadczynnosc o 50*/o w czasie 60 minutowej obserwacji. Wartosc EDse okreslano z krzywej wykreslonej w skali logaryt¬ micznej w ukladzie dawka-odpowiedz wyliczonej wedlug metody najmniejszych kwadratów i 6—8 zwierzetach na jedna dawke. Wyniki. Wyniki przedstawiono w tablicy 2. Zwiaz- 55 ki wedlug wynalazku porównywano ze znanymi ze stanu techniki antypsychotycznymi sulpirydami (Li¬ fe Science, 17, 1551—1556, 1975) i N-etylo-2-/3-bro- mo-2,6-dwumetoksybenzamidometylo/-pirolidyna (racemiczna i lewoskretna) oznaczona odpowiednio 60 symbolami FLA 731 i FLA 73-1 (—). Zestawione w tablicy wyniki wskazuja, ze zwiazki wedlug wy¬ nalazku sa silnymi inhibitorami receptorów dopa¬ miny w mózgu. Ze wzgledu na ich zdolnosc an- tagonistycznego oddzialywania wobec wywolanej *5 apomorfina zarówno nadczynnosci jak i stereoty- 40 45 50135 475 16 pów zwiazki te prawdopodobnie blokuja receptory dopaminy zarówno obszarów prazkowia, jak i ob¬ szarów limbicznych (patrz, wprowadzenie). Zwiaz¬ ki wedlug wynalazku sa wyraznie silniejszymi inT hibitorami apomorfiny niz znane ze stanu techniki FLA 731 i FLA 731 (—) zwiazki racemiczne i le- woskretne porównywano oddzielnie. Poza tym dzia¬ laja one znacznie silniej niz antypsychotyczny lek sulpiryd. Ze wzgledu na bardzo wyrazna korelacje miedzy blokowaniem apomorfiny i kliniczna anty- psychotyczna skutecznoscia (Nature, 263, 338—341, 1976), jest bardzo prawdopodobne, ze zwiazki te be¬ da wykazywaly wysoce skuteczna aktywnosc anty- psychotyczna u ludzi. Tablica 2 Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wy¬ wolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci Symbol zwiazku Sulpiryd FLA 7131 FLA 731 (—) FLA 797 FLA 797 (—) FLA 814 FLA 814 (—) FLA 659 FLA 659 (—) FLA 901 FLA 908 FLA 870 FLA 870 (—) FLA 889 FLA 889 (—) Zwiazek o wzorze 13 13 14 14 16 17 18 18 19 19 Blokowanie dzialania apomorfiny ED50, nm/kg dootrzewnowo stereotypy 203 23 ,6 1,1 0,38 — 1,1 — 2,3 3,4 ,0 2,4 0,75 nadczynnosc 50 11 0,83 0,22 0,035 — 0,14 — 0,40 1,1 1,1 0,11 0,27 Tablica 3 Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wy¬ wolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci u szczurów po podaniu badanych zwiazków per os. Symbol zwiazku 797 (—) 814 (-) 901 (-) 659 (—) sulpiryd ED50, n-m/kg stereotypy 22 34 12 H586 per os nadczynnosc 3 4,4 3,0 3,2 586 W tym samym tescie, ale przy podawaniu zwiaz¬ ków per os, przeprowadzono badania zwiazków wedlug wynalazku w porównaniu z sulpirydem. Wyniki zestawiono w nizej podanej tablicy 3. Z przedstawionych wyników widoczne jest, ze sulpiryd calkowicie utracil aktywnosc. Inaczej jest ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wy¬ nalazku, które sa jeszcze wysoce skuteczne po po¬ daniu per os szczurom. Sposród wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazków o wzorze 4 lewoskoretne enancjo- mery N-etylo-2V5-chloro-2-hydroksy-6-metoksyben- zamidometylo/-pirolidyny, N-etylo-2-/3,5-dwubro- mo-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo/-piroli- dyny N-etylo-2-/3,5-dwuetylo-24iydroksy-6-metoksy- benzamidometylo/-pirolidyny oraz N-eitylo-2-/3-ibro- mo-2-hyidroksy-6-metoiksyibeaizamidometylo/ipiroli- dyny daja najlepsze wyniki w leczeniu psychoz. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benza- midu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 ta¬ kie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R8 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, grupe alkenyIowa lub grupe benzylowa ewen¬ tualnie podstawiona fluorem, chlorem, bromem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, pod warunkiem, ze jesli A1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilowa, a Rs oznacza grupe etylowa, to R1 ii/lulb R2 oznaczaja podstaw- ^ nik wybrany z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa, aryIowa i acylowa; ewentu¬ alnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub ich optycznie czynnych izomerów, a zwla¬ szcza/—i/-N-etylo-2-/3-bromo-2-hydroksy-6-meto- ksybenzamidometyloZ-pirolidyne, /—tY-N-etylo-2- 40 -,/3,5-dwubromo-2-hydroksy-6-metoksybenzamido- metylo/-pirolidyne, /—v"-N-etylo-2-r/5-chloro-2-hy- droksy-6-mertx)ksyibenzaniidomeitylo/-pi(roii'dyne, /—/- -N-etylp-2-/3,6-dwuetylo^2-hyd(rokisy-6^meto(ksyibenz- amidometyik/-jpirolidyne, znamienny tym, ze zwia- 45 zek o wzorze 5, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a A1' i A2' oznaczaja nizsze gru¬ py alkilowe poddaje sie odalkilowaniu kwasem protonowym lub kwasem Lewisa do wytworzenia zwiazku o wzorze 4, w którym A1 i/lub A2 ozna- 50 cza atom wodoru zas, jesii jest to konieczne, drugi z nich oznacza nizsza gruipe alkilowa a nastepnie, jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca sie w fizjologicznie dozwolona sól Llub przeksztalca w jego zasadniczo czysty stereoizomer135 475 H,NSO 2 inov^2 Q^C0NHCH2-C 0CH3 yjzor f C,H5 R3 OR1 Q^C0NHCH2-C t OR2 C2H5 wzór 2 ,0CH3 -CONHCH 2~V i Br OCH3 wzór 3 C£H5 2 nA< RZ OA .-U (jk;onhch2-v r3 RA OA2 t/zor R2 OA1' W (C0NHCH2-^ R1 OA2' R3 rtzor 5 R2 OA1' R" OA2' wzoV 6 RawQA'" ^-co-z R1 OA2' /0CH3 O^-C00H Cl OH ^0A <• (^ycooH ^OA2' hzot 7 C-C00H Br OH wzór 9 H2N-CH2-y R3 v nzÓt 10 uzor 11135 475 FCv0A< fCONHCH,-U • X U1 R" OA2 R3 ,OCH3 fC0NHCH2-^N Hzor -fS ^D Br OH OCH, uzor 13 C2H, fC0NHCH2-CI Cl OH m QH5 wzór Br OH fC0NHCH2-C Br OCH, CH 1 5 uzor f5 OCH (TcONHCH,,-^ Br OH C2H* uzór 16 /OH 0^c°NHCH2-^| Br OCH, Crt h/zor 17 Cl OH fC0NHCH2-^ Cl 0CH3 C„H5 /OCH3 O-C0NHCHa-^^ Br OH I h/zor 19 i C H2CHaCH3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 433/87 Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL