Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzamidowych pochodnych uzytecz¬ nych w leczeniu torsji, schorzen psychosomatycz¬ nych i zaburzen psychiatrycznych.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr t 3 342 826 znany jest sulpiryd o wzorze 1 ostatnio sprzedawany jako srodek antypsychotyczny. Sulpi¬ ryd powoduje slabe pozapiramidalne efekty ubocz¬ ne u ludzi i slaba katalepsje u zwierzat doswiad¬ czalnych. 10 W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 232 037 opisane sa antypsychotyczne zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 i Rs sa takze same lub rózne i kazde oznacza atom wodoru, chloru lub 15 bromu. Wsród tych zwiazków zostaly ujawnione zwiazki o wzorze 3 i oznaczone symbolem FLA 731.Zwiazki z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4231037 wykazuja slabsze dzialanie antypsy¬ chotyczne niz zwiazki otrzymane sposobem wedlug 20 wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 4, w którym R1 i/lub R2 oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe al¬ kilowa lub grupe acylowa, zas drugi z nich, ewen- M tualnie oznacza atom wodoru, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa; grupe alkenyIowa, lub grupe ben¬ zylowa ewentualnie podstawiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, A1 i A2 takie same 3Q lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, grupe acylowa, grupe alkoksykaibonylowa lub grupe dwualkilokarbamylowa, z tym, ze jesli R1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe alkilo¬ wa, a R* oznacza grupe etylowa, to R1 i R2 lub oba oznaczaja podstawnik wybrany z grupy obejmuja¬ cej grupe cyjanowa, nizsza alkilowa lub grupe acy¬ lowa, ewentualnie w postaci ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli lub optycznych izomerów.Stwierdzono ,ze zwiazki te wykazuja cenne wlas¬ ciwosci lecznicze.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole sa uzyteczne w terapeutycznym traktowaniu torsji, schorzen psychomatycznych, takich jak wrzód zoladka i dwunastnicy i zabu¬ rzen psychiatrycznych, takich jak depresja, nie¬ pokój, a szczególnie chorób umyslowych, np. schi¬ zofrenii.Przez atomy chlorowca we wzorze 4 nalezy rozu¬ miec atomy chloru, bromu, jodu i fluoru.Nizszymi grupami alkilowymi we wzorze 4 sa grupy alkilowe o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu zawierajacym 1—5 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylo- wa, n-butjHowa, Il-rz. butylowa, izobutylowa, Ill-rz. butylowa, pentylowa, 2-metylobutylowa i 2,2-dwumetylopropylowa.Grupami acylowymi we wzorze 4, sa grupy o wzorze alkil-CO, w którym czesc alkilowa sta¬ nowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa alkilowa.J 35 7003 Grupami alkenylowymi we wzorze 4, sa proste lub rozgalezione lancuchy weglowodorowe o 1—5 ato- 7'rnach'wegTa,l led^ym, dwu lub kilku podwójnych wiazaniach, nrj. grfipa winylowa, allilowa, izoprope- ! nylowa, 2-butenylowa, buta-l,3-dienylowa i 2-pen^ 1 tenyiowa;- ; | ? *<• Nizszymi*,^gr-upalni alkoksylowymi we wzorze 4 *sa"grupy~o wzorze alkil-0-, w którym Czesc alkilo¬ wa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa al¬ kilowa. Grupami alkoksykarbonylowymi we wzo¬ rze 4 sa grupy o wzorze alkil-O-CO-, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa alkilowa. Grupami dwualkilokarbamylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze (alkil)2-N-CO-, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza, wyzej okres¬ lona grupa alkilowa.Pierwsza korzystna podgrupa s zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R8 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylowa lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza nizsza grupe alkilowa a drugi oznacza atom wodoru.Sposród zwiazków z tej pierwszej podgrupy ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 ozna¬ cza atom bromu lub chloru i R2 oznacza atom wo¬ doru, lub bromu, R* oznacza grupe etylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza grupe metylowa lub ety¬ lowa, a drugi oznacza atom wodoru.Druga korzystna podgrupe zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiaz¬ ki o wzorze 4, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazde oznacza atom wodoru, grupe cyjano - wa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R* oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylo¬ wa lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa i jeden z symboli A1 i A2 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa a drugi oznacza grupe acylowa, grupe alko- ksykarbonyiowa lub grupe dwualkilokarbomylowa Sposród zwiazków z tej drugiej podgrupy ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 ozna¬ cza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, Rs ozna¬ cza grupe etylowa, A1 oznacza grupe metylowa i A2 oznacza grupe acetylowa, etyloksykarbonylo- wa lub dwumetylokarbonylowa.Trzecia korzystna podgrupe zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 4, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa, grupe acylowa, grupe alkoksy- karbonylowa. lub grupe dwualkilokarbonylowa, a R8 oznacza grupe alkilowa inna jjiiz grupa ety¬ lowa lub grupe alkanylowa albo ewentualnie pod¬ stawiona grupe benzylowa.Sposród zwiazków z tej trzeciej podgrupy ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 ozna¬ cza atom chloru lub bromu, R2 oznacza atom wo¬ doru, A1 oznacza grupe metylowa, A2 oznacza gru¬ pe metylowa i R* oznacza grupe metylowa, n-pro- pylowa, allilowa lub benzylowa. 700 4 Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze w postaci otrzymywanych syntetycznie mieszanin racemicznych odmian (+) i (—). Mozna je równiez rozdzielac na odpowiednie enancjomery, które w podobny sposób mozna stosowac w lecznictwie.Postacie (+) i (—) mozna równiez otrzymac przez poddanie reakcji odpowiedniej enancomerycznej 2-(aminometylo)-l-alkilo)-alkenylopirolidyny, z resz- 1§ ta kwasu benzoesowego.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac w postaci wolnych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typowymi przy¬ kladami takich soli sa: bromowodorek, chlorowo- dorek, fosforan, siarczan, sulfonian, cytrynian, mle¬ czan, maleinian i winian.W praktyce klinicznej zwiazki wedlug wynalazku zazwyczaj podaje sie doustnie, doodbytniczo lub przez injekcje w postaci farmaceutycznych prepa- *o ratów zawierajacych aktywny skladnik albo w pos¬ taci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dozwo¬ lonej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. w postaci chlorowodorku, bromowodorku, mlecza¬ nu, octanu, siarczanu, sulfaminianu itp, w polacze- niu z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem.Zgodnie z tym przyjeto, ze okreslenia odnoszace sie do nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, czy to ogólne, czy tez szczegó¬ lowe odnosza sie do obu postaci zwiazku, tj. do wolnej zasady aminowej, jak i jej soli addycyjnej z kwasem, chyba, ze tak szerokie ujecie byloby niezgodne z kontekstem, w którym zostalo ono uzyte, jak np. w szczególowych przypadkach.Nosnikiem moze byc staly, pólstaly lub ciekly rozcienczalnik albo kapsulka. Te farmaceutyczne preparaty stanowia dalszy aspekt wynalazku. Za¬ zwyczaj substancja aktywna stanowi 0,1—9°/o wa¬ gowych preparatu, dokladniej 0,5—20°/o wagowych preparatu do injekcji i 2—50°/a wagowych prepa- 40 ratów odpowiednich do podawania doustnego.W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku w postaci dawek jednostkowych dla podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym proszkowatym nosnikiem, np. lakto¬ za, sacharoza, sorbitolem, pannitolem, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopejtyna, pochodna - celulozy lub zelatyna i srodkiem smarnym ,takim jak stearynian magne¬ zu, stearynian wapnia, woski glikolu polietyleno¬ wego i tym podobnym, a nastepnie sprasowuje w postaci tabletek. Jesli pozadane sa tabletki zaopa¬ trzone w powloke, to rdzenie wytworzone wedlug wyzej opisanego sposobu mozna powlec stezonym roztworem cukru, który moze zawierac np. gume arabska, zelatyne, talk, dwutlenek tytanu i tym podobne substancje.Alternatywnie, tabletki mozna powlekac takie¬ go rozpuszczonym w latwo ulatniajacym sie rozpusz¬ czalniku organicznym lub w mieszaninie organicz¬ nych rozpuszczalników. W celu ulatwienia roz¬ rózniania tabletek zawierajacych rózne substancje czynne lub rózne ilosci substancji czynnych do tych powlok mozna dodawac barwniki.5 135700 e W celu wytworzenia miekkich kapsulek zelaty¬ nowych (zamknietych kapsulek uformowanych w postaci perelek) wytworzonych z zelatyny i np. gli¬ cerolu albo podobnych zamknietych kapsulek, sub¬ stancje czynna mozna wprowadzac jako domieszke oleju roslinnego. Twardekapsulki zelatynowe moga zawierac granulaty substancji czynnej w polacze¬ niu ze stalymi, proszkowatymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub zelaty¬ na.Dawki jednostkowe dla doodbytniczego stoso¬ wania mozna wytwarzac w postaci czopków za¬ wierajacych substancje czynna jako domieszke neutralnej tluszczowej podstawy lub zelatynowych kapsulek doodbytniczych zawierajacych substancje czynna jako domieszke oleju roslinego lub parafi¬ nowego.Preparaty ciekle do doustnego ^stosowania moga miec postac syropów lub zawiesin, np. roztworów, zawierajacych od okolo 0,2% do okolo 20% wago¬ wych opisanej tu substancji czynnej. Substancjami wypelniajacymi sa tu cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceroli i glikolu propylenowego. Takie ciekle preparaty moga ewentualnie zawierac srodki zabarwiajace, srodki zapachowe, sacharyne i jako czynnik zageszczajacy karboksymetyloceluloze.Roztwory do stosowania droga pozajelitowa moz¬ na wytwarzac w postaci wodnych roztworów roz¬ puszczalnych w wodzie farmaceutycznie dozwolo¬ nych soli substancji czynrej, korzystnie w stezeniu od okolo 0,5% do okolo 10% wagowych. Roztwory te moga równiez zawierac czynniki stabilizujace i/lub buforujace i dogodnie dostarcza sie je w am¬ pulkach o róznych dawkach jednostkowych.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R3, A1 i A1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odpo¬ wiednio reakcji chlorowcowania chlorowcem lub kompleksem chlorowca z dioksanem, albo reakcji z halogenkiem alkilu w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora, albo reakcji z halogenkiem acylu w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora albo reakcji z chlorowcocyjanem w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora.Grupe cyjanowa wprowadza sie za pomoca dzia¬ lania trójchloroacetonitrylem lub chlorowcocyjanem w obecnosci kwasu Lewisa.Chlorowanie przeprowadza sie przy ogrzewaniu zwiazku wyjsciowego z chlorem ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora lub z HOC1, N-chloroamidami w obecnosci kwasowego katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloroformie, nitrobenzenie.Bromowanie przeprowadza sie za pomoca Br2 ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa jako kata¬ lizatora albo bromuje sie w kwasie octowym w obecnosci zasady, np. octan sodu lub przy uzyciu kompleksu bromu z dioksanem. Mozna równiez stosowac inne odczynniki, takie jak HOBr i N-bro- moamidy zwlaszcza N-bromoamicL kwasu burszty¬ nowego przy kwasowej katalizie.Acylowanie, alkilowanie i wprowadzenie grupy cyjanowej mozna przeprowadzic stosujac dobrze znana" metode Friedel-Craftsa.Przyklad I. S-(-)-3,5-dwubromo-N-(l-etylo-2- -pirolidynylometylo)-2-hydroksy-6-metoksybenzamid (zwiazek FLA 659).Do roztworu 3,93 g (0,010 mola) chlorowodorku 3-bromo-N-(l-etylo-2-pirolidynylornetylo) - 2 - hydro- ksy-6-metoksybenzafnidu w 100 ml chlorku mety¬ lenu dodano powoli, w temperaturze 20°C 1,6 g (0,010 mola) bromu. Po 40 minutach dodano 30 ml IN roztworu amoniaku i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po przemyciu woda, wysu¬ szeniu nad NaaS04 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4<5 g: surowego produktu, który po roz¬ puszczeniu w 20 ml acetonu zatdano goracym roz¬ tworem 1.2 g (0,008 mola) kwasu (+) winowego w 20 ml 90% wodnfego roztworu acetonu. Przez oziebienie calosci otrzymano 4;40 g (wydajnosc 89+) winianu, o temperaturze topnienia 103—105°C.Analiza dla Ci*H2«Br2N209.%C %H %Br %N %0 obliczono: 38,93 4,47 27,26 4,78 24,56 znaleziono: 38,71 4;47 27,15 4,62 24,73 Ponizej przedstawiono metody wytwarzania far¬ maceutycznych preparatów zawierajacych jako sub- cje czynna zwiazki wytwarzane sposobem wedlug Wynalazku. Stosowane tu okreslenie substancja czynna odnosi sie do zwiazku wedlug wynalazku lub jego soli.A. Wytwarzanie miekkich kapsulek zelatynowych. 500 g substancji czynnej miesza* si£-z 5TH) & oleju kukurydzianego, po czym mieszanina wypelnia sie kapsulki z miekkiej zelatyny tak aby kazda kapsul¬ ka zawierala 100 mg mieszaniny, tj. 50 mg sub¬ stancji czynnej.B. Wytwarzanie miekkich kapsulek zelatynowych. 500 mg substancji czynilej miesza sie^ z 750 g ole¬ ju arachidowego, po czym mieszanina wypelnia- sie kapsulki z miekkiej zelatyny, tak* aby kazda ka¬ psulka zawierala 125 mg mieszaniny, tj. 50 mg" sub¬ stancji czynnej.C. Wytwarzanie tabletek. 50 kg substancji czynnej miesza sie z 20 kg kwa¬ su krzemowego znanego pod nazwa handlowa Aerosil. 45 kg skrobi ziemniaczanej i 50 kg laktozy miesza sie z ta mieszanina i mieszanine zwilza pasta skrobiowa wytworzona z 5 kg skrobi ziem¬ niaczanej i destylowanej wody, po czym mieszanine granuluje przez sito. Granulat suszy sie i prze¬ siewa, a nastepnie mieszajac dodaje sie do niego 2 kg stearynianu magnezu i w koncu mieszanine sprasowuje w postac tabletek o wadze 172 mg kazda.D. Wytwarzanie musujacych tabletek. 100 mg substancji czynnej, 140 g subtelnie sprosz¬ kowanego kwasu cytrynowego, 100 g subtelnie sproszkowanego wodoroweglanu sodu i 3,5 g steary¬ nianu magnezu oraz srodek zapachowy wedlug zy¬ czenia, miesza sie razem i mieszanine sprasowuje w postac tabletek zawierajacych po 100 mg sub¬ stancji czynnej.E. Wytwarzanie tabletek o dlugotrwalym okresie wydzielania substancji czynnej. -t-*^. -_ ,. ii M 4* 45 II 60 ?57 135 700 8 200 g substancji czynnej stapia sie z 50 g kwasu stearynowego i 50 g wosku karnaube. Nastepnie, otrzymana mieszanine oziebia sie i miele do uzy¬ skania czastek o srednicy najwyzej 1 mm. Otrzy¬ mana mieszanine miesza sie z 5 g stearynianu magnezu i sprasowuje w postac tabletek o wadze 305 mg kazda. Kazda tabletka zawiera wiec 200 mg substancji czynnej.F. Wytwarzanie roztworów do injekcji.Substancja czynna 5,000 mg pirosiarczyn sodu 0,500 mg sól sodowa EDTA, (kwasu etylenodwu aminoczterooctowego) 0,100 mg chlorek sodu * 0,500 mg sterylna woda do zastrzyków w ilosci do uzupelnienia do 1,00 ml Farmakologia. Wyniki szeregu badan sugeruja, ze antypsychotyczne dzialanie neuroleptycznych leków zwiazane jest w pewien sposób ze spadkiem przekaznikowego dzialania amin katecholowych w mózgu spowodowanymi tymi lekami, a dokladniej blokade centralnych receptorów dopaminy (DA) w korowych i podkorowych obszarach mózgu.Wiekszosc zwiazków o antypsychotycznym dziala¬ niu wywiera wplyw na szereg róznych ukladów dopaminy (DA) w mózgu. Istnieja dowody, ze anty¬ psychotyczne dzialanie moze byc zwiazane z blo¬ kada receptorów DA (dopaminy) w podkorowych i korowych strukturach limbicznych J. Pharmacol. , 346, 1973; Lancet, nov. 6, 1027, (1976) podczas gdy dobrze znane pozapiramidowe efekty uboczne wywolywane przez leki neuroleptyczne spowodo¬ wane sa blokada receptorów dopaminy ukladu DA- -nowoprazkowie (Intern, J. Neurol. 6, 27—45, 1967).Obecnie znanych jest kilka technik badan blo¬ kady receptorów dopaminy w mózgu. Jedna z me¬ tod oparta jest na zdolnosci leków antypsychotycz- nych do blokowania efektów behawiorystycznych wywolywanych u szczurów przez agonistyczne wobec depaminy dzialanie apomorfiny. Szereg ba¬ dan, jak wykazaly wyniki pomiarów w tescie apomorfiny, wykazuja doskonala korelacje miedzy blokada receptorów in vivo i terapeutyczna sku¬ tecznoscia róznych leków antypsychotycznych.Apomorfina wytwarza u szczurów i innych gatun¬ ków jako charakterystyczny objaw syndrom skla¬ dajacy sie z nawrotów ruchliwosci (stereotyp) i nad¬ czynnosci, który wydaje sie byc wywolany akty¬ wacja postsynaptycznych receptorów w mózgu (J.Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol.Transm. 40, 97-—113, 1977). Stereotypy (zucie, liza¬ nie, kasanie) wydaja sie byc wywolane droga akty¬ wacji receptorów DA zwiazanych z ukladem DA- -nowoprazkowie, podczas gdy wzrost przemiesz¬ czania sie z miejsca na miejsce (nadczynnosc) wy¬ daje sie byc wywolany glównie aktywacja recep¬ torów DA w strukturach mezolimbicznych (nucleus olfactorium. nucleus accumbens) tj. mezolibicznego ukladu DA, J. Pharm. Pharmacol., 25, 1003, 1973).Szereg badan wykazalo, ze neuroleptyki róznych strukturalnie klas blokuja apomorfinowe stereo¬ typy u szczura i ze blokade te mozna dobrze od¬ niesc do blokady przekazywania DA zmierzonej metodami biochemicznymi lub neurofizjologiczny¬ mi. Tak wiec efekt antyapomorfiny pozostaje w dobrej korelacji ze zmianami liczby obrotów DA wywolanymi neuroleptycznymi lekami (Sur. J. Phar¬ macol. 11, 303, 1970), z badaniami receptora wiaza¬ cego DA (Life Science, 17, 993—1002, 1976), i z bar- dziej istotna antypsychotyczna skutecznoscia.Szczury, samce, szczepu Sprague-Dawlay (wagi 225—275 g) obserwowano w klatkach z pleksiglasu (o 40 cm dlugosci, 25 cm szeroko5ci i 30 cm wyso¬ kosci) i zachowania sie zwierzat notowano po 5, 20, io 40 i 60 minutach od podania apomorfiny. Zwiazki badane wstrzykiwano na 60 minut przed podaniem apomorfiny w postaci chlorowodorku, który wstrzy¬ kiwano podskórnie w szyje zwierzecia w ilosci ilosci 1 mg/kg. Dawka ta, jak i sposób jej poda¬ li nia wywoluje odpowiedzi bardzo zgodne i bardzo male odchylenia w natezeniu wywolanych efektów.Ponadto apomorfina podana podskórnie wywoluje bardzo stala nadczynnosc.Bezposrednio po injekcji zwierzeta umieszczano w klatkach, po jednym w kazdej klatce. Zapis ste¬ reotypów prowadzono wedlug dwóch róznych me¬ tod. Pierwszy system zapisu byl zmodyfikowana wersja metody wprowadzonej przez Costalla i Kay- lora (1973). Sile stereotypu punktowano wedlug 11 skali 0—3, nastepujaco: Opis bihewiorystycznych efektów. Brak zmian bihewiorystycznych w porównaniu z kontrolnymi otrzymujacymi roztwór soli fizjologicznej lub sro¬ dek uspakajajacy; 1 okresowe pociaganie nosem 2 ciagle pociaganie nosem 3 ciagle pociaganie nosem, zucie, kasanie i lizanie.Wedlug drugiej metody ocena polegala na punk¬ towaniu ilosci zwierzat wykazujacych nadczynnosc wywolana apomorfina. Kazda z badanych grup zwierzat obejmowala 6—8 osobników, przy czym równoczesnie prowadzono badania kontrolne — zwierzat otrzymujacych roztwór fizjologicznej soli.Dawki skuteczne ED5o w pierwszym systemie licze¬ nia (wedlug skali ocen 1—3) stanowily dawki, które zmniejszaly sile stereotypów o 50% w czasie 60 mi¬ nutowej obserwacji. Dawki ED5q w drugim syste¬ mie liczenia byly dawki ,które zmniejszaly liczbe 45 zwierzat wykazujacych nadczynnosc o 50% w cza¬ sie 60 minutowej obserwacji. Wartosc ED5o okres¬ lano z krzywej wykreslonej w skali logarytmicznej w ukladzie dawka-odpowiedz wyliczonej wedlug metody najmniejszych kwadratów i 6—8 zwierze- |0 tach na jedna dawke.Wyniki. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Zwiaz¬ ki wedlug wynalazku porównywano ze znanymi ze stanu techniki antypsychotycznymi sulpirydami (Life Science, 17, 1551—1556, 1975) i N-etylo-2-(3- | -bromo-2,6-dwumetoksybenzamidometylo) - pirolidy- na (racemiczna i lewoskretna) oznaczona odpowied¬ nio symbolami FLA 731 i FLA 731(—). Zestawione w tabeli wyniki wskazuja, ze zwiazki wedlug wy¬ nalazku sa silnymi inhibitorami receptorów dopa- gij miny w mózgu. Ze wzgledu na ich zdolnosc anta- gonistycznego oddzialywania wobec wywolanej apomorfina zarówno nadczynnosci jak i stereoty¬ pów zwiazki te prawdopodobnie blokuja receptory dopaminy zarówno obszarów prazkowia, jak i ob- « szarów limbicznych (patrz wprowadzenie). s« 40135 70* Id Zwiazki wedlug wynalazku sa wyraznie silniej¬ szymi inhibitorami apomorfiny niz znane ze stanu techniki FLA 731 i FLA 731(—) (zwiazki racemiczne i lewoskretne porównywano oddzielnie).' Poza tym dzialaja one znacznie silniej niz antypsychotyczny lek sulpiryd. Ze wzgledu na bardzo wyrazna ko¬ relacje miedzy blokowaniem apomoifiny i kliniczna antypsychotyczna skutecznoscia (Nature, 263, 338— —341, 1976), jest bardzo prawdopodobne, ze zwiazki te beda wykazywaly wysoce skuteczna aktywnosc antypsychotyczna u ludzi.Tabela 1 Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wywolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci Symbol zwiazku Sulpiryd FLA 731 FLA 731 (—) FLA 797 FLA 797 (—) ~FLA 814 FLA 814 (—) FLA 659 lrLA7659 (—) ~ FLA 901 FLA 908 FLA 870 FLA 870 (—) FLA 903 FLA 889 FLA 889 (—) Zwiazek o wzorze 6 6 7 7 8 "~ 8 9 9 ~~ 11 12 12 13 14 14 Blokowanie dzialania apomorfiny ED50, ^m/kg dootrzewnowo stereotypy 203 23 ,6 1,1 0,38 1,1 2,3 3,4 ,0 2,4 0,53 0,75 nadczyn¬ nosc 50 11 0,83 0,22 0,035 0,14 i — 0,40 1,1 1,1 0,11 0,28 0,27 W tym samym tescie, ale przy podawaniu zwiaz¬ ków per os, przeprowadzono badania zwiazków wedlug wynalazku w porównaniu z sulpirydem.Wyniki zestawiono w nizej podanej eabeli. 2 Tabela 2 Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wywolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci u szczurów po podaniu badanych zwiazków per os Symbol zwiazku 797 (—) 814 (-) 901 (—) 659 (—) Sulpiryd ED50 ^urn/kg per os stereotypy nadczynnosc 1 22 34 12 586 3 4,4 | 3,0 3,2 | 586, Z przedstawionych wyników widoczne jest, ze sulpiryd calkowicie utracil aktywnosc. Inaczej jest ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wy¬ nalazku, które sa jeszcze wysoce skuteczne po po- l daniu per os szczurom.Sposród wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazków o wzorze 1 lewoskretne znanej omery N-etylo-2-(5-chloro-2-hydroksy-6-metoksy- benzamidometylo)-pirolidyny, N-etylo-2-(3,5-dwu- bromo-2 -hydroksy-6 - metoksybenzamidometylo)-pi- rolidyny, N-etylo-2-(3,5-dwuetylo-2-hydroksy-6-me- toksybenzamidometylo)-pirolidyny oraz N-ety- lo-2-(3-bromo -2-hydroksy-6 - metoksybenzamidome- tylo)-pirolidyny daja najlepsze wyniki w leczeniu psychoz.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benza- midu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i/lub Rl oznacza atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, zas drugi z pod¬ stawników R1 lub R2 oznacza ewentualnie atom wodoru, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenylowa lub grupe benzylowa ewentualnie pod¬ stawiona fluorem, chlorem, bromem, grupe trójflu- orometylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A1 i A2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, grupe acylowa, grupe alkoksykarbonylowa lub grupe dwualkilokarbonylowa, pod warunkiem, ze jesli A1 i A2 oznaczaja taka sama nizsza grupe al¬ kilowa, a R« oznacza grupe etylowa, to R1 i/lub R2 oznaczaja podstawnik wybrany z grupy obejmuja¬ cej grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa i acy¬ lowa, ewentualnie w postaci ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli lub ich optycznie czynnych izo¬ merów, a zwlaszcza (—)-N-etylo-2-(3-bromo-2-hyd- roksy-6-metoksybenzamidometylo)-pirolidyne, (—)- -N-etylo-2-(3,5-dwubromo-2 -hydroksy - 6 - metoksy- benzamidometylo)-pirolidyne, (—)-N-etylo-2-(5-chlo- ro-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometylo)-pirolidy- ne, (—)-N-etylo-2 -(3,5-dwuetylo-2-hydroksy-8-me- toksybenzamidometylo)-pirolidyne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym RJ, A1 i A* maja wyzej podane znaczenie zas R1 i R2 kazdy oz¬ nacza atom wodoru lub R1 badz Rl oznacza grupe R1, która ma takie samo znaczenie jak gru¬ pa R2, zdefiniowana powyzej poddaje sie reakcji z chlorowcem lub kompleksem chlorowca z dioksa¬ nem lub z halogenkiem acylu przy katalizowaniu reakcji kwasem Lewisa lub z halogenkiem alkilu przy katalizowaniu reakcji kwasem Lewisa, albo z trójchloroacetonitrylem lub halogenkiem cyjanu przy katalizowaniu reakcji kwasem Lewisa, a nas¬ tepnie, jesli to jest pozadane, otrzymany zwiazek przeksztalca sie w fizjologicznie dozwolona sól i/lub przeksztalca w jego zasadniczo czysty stereoizomer. u N135 700 H^SOa.Q^CC^H2--V och, cy-i5 r3 OR 1 hizor i conhch2- r« OR2 . C2H5 h/zor 2 /0CH3 Q^C0NHCH2-Q / V^i. r.i Br OCH C2H, uzór 3 Ff P# CONHCH R^ OA uzór 4 R- R2' QA< S ^-CONHCH,HO r;' a^2 HlOr 5 N' ) /OCH.3 /~\-CONHCH OCH, 2 W I • * C*Hs Nzor 6 L ° .OCH, r% -CONHCHr~Q Br OH MÓr 7 g_,s 0CH3 ^\-CONHCH2-CP Ci OH wzpr8 C2H5 BW°H ri O-C0NHCH2-y Br 0CH3 ' Nzor 9 C.H 2' '5135 700 PQ\ CVC0NHCH2-C) Br 0H ¦ „ C,H, ,0H f\-C0NHCH —CI Br 0CH3 . C H5 fVC0NHCH,-C I OCH3 /^C0NHCH2-g Br OCCH czH5 0 vzcv /5 O-CONHCHpC 3r 0H ^r a CH2CH2CH3 PL