HU186042B

HU186042B - Process for producing benzamide derivatives

Info

Publication number: HU186042B
Application number: HU82748A
Authority: HU
Inventors: Goesta L Florvall; Jan O G Lundstoem; Sten I Raemsby; Sven O Oegren
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-10
Publication date: 1985-05-28
Also published as: ES8401458A1; NO820762L; US4789683A; FI76785B; PL235397A1; DK159968C; PL135699B1; NO156286C; PL240322A1; RO86081A; PT74563A; NZ199925A; CS156882A2; SE8101536L; RO86081B; IL65035A0; SU1241986A3; CS266310B2; JPH0331704B2; HK66288A

Description

A találmány tárgya eljárás új, farmakológ sós benzamid-származékok, valamint savaddieiós sóik, továbbá a benzamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 3 342 826. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő, (A) képletű antipszichotikus hatású vegyület Sulpride néven a közelmúltban került forgalomba. A Sulpride emberen gyenge extrapiramidális mellékhatásokat, a kísérleti állatokon enyhe katalepsziát okoz.

A 4 232 037 számú-amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (B) általános képletű, antipszichotikus hatású vegyületekkel foglalkozik - ebben a képletben

R* jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport,

R² és R^J jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom.

E vegyületek közül a (C) képletű vegyületet is ismertetik FLA 731 jelzéssel. A 4 232 037. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyületek az itt közűitekhez viszonyítva gyengébb antipszichotikus hatással rendelkeznek.

Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására — ebben a képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R^J jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor atommal helyettesített benzilcsoport,. A és A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos, alkanoilcsoport, azzal a fenntartással, hogy ha A¹ és A² azonos 1-4 szénatomos alkilcsaportot jelent és R^J jelentése etilcsoport, akkor R¹vagy R² vagy mindkettő jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — mely vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazhatók például a hányás, továbbá pszichoszomatikus megbetegedések, így gyomor- és nyombélfekély, valamint pszichiátriairendellenességek, így depresszió, az izgatottság és különösen a pszichózisok, például a skizofrénia terápiás kezelésére.

Az I általános képletben a halogénatom jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet.

Az 1 általános képletben az alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, 2-mctil-butíl- vagy 2,2-dimetil-propil-csoport.

Az I általános képletben az alkanoil csoport jelentése alkil-karbonílcsoport, ahol az alkilrész jelentése az előző bekezdésben 1—4 szénatomos alkiícsoportként definiálttal megegyező.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R^r jelentése bróm- vagy. klóra tóm, R² jelentése hidrogén^vagy brómatom, R⁵ jelentése etilcsoport és A¹ és A² csoportok közül az egyik metil- vagy etilcsoport, a másik pedig hidrogénatom.

Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol B¹ jelentése brómatom, R² jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése etilcsoport, A¹ jelentése metilcsoport és A jelentése acetilcsoport.

Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek is, ahol R¹ jelentése klór- vagy brómatom, R~jelentése hidrogénatom, A* jelentése metilcsoport, Árjelentése metilcsoport és R^J jelentése metil-, η-propil-, vagy benzilcsoport.

A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célra felhasználhatók a szintézis során nyert racém keverékeik formájában. Reszolválás útján a racém keverékek a megfelelő (+)- és (-)-enantiomerekre választhatók szét, amelyek szintén felhasználhatók gyógyászati célra. A (+)- és (-)-formákat különösen nyerhetjük oly módon is, hogy a megfelelő enantiomer 2-(aminometil)-l-alkil- vagy alkenil-pirrolidin vegyületeket reagáltatjuk a benzoesavas résszel.

A találmány szerinti vegyületek mind a szabad bázisok, mind nem-toxikus savakkal alkotott sóik formájában alkalmazhatók. Az alkalmazható sók jellemző példái a hidrobromid,hidroklorid, foszfát, szulfát, szulfonát, citrát, laktát, maleát és tartarát sók.

Λ klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületek szájon át, rektálisan (végbélen át) vagy injektálással adagolhatok olyan gyógyszerészeti készítmények formájában, amelyek a hatóanyagot akár szabad bázis, akár gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus, savaddieiós sói, például hidroklorid, hidrobromid, laktát, acetát, szulfát, szulfonát vagy hasonló sói formájában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, vagy -anyagokkal együtt tartalmazzák. Ennek megfelelően, ezen leírásban az új vegyületekre vonatkozó, akár általános, akár egyedi értelemben használt kifejezések úgy értendők, hogy mind a szabad bázisra, mind a szabad bázis savaddieiós sóira vonatkoznak, kivéve, ha a szövegösszefüggés, amelyben ezen kifejezések alkalmazásra kerülnek, mint például az egyedi példákban, kizárja ezt a széles körű értelmezést.

A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, továbbá kapszula. Ezen gyógyszerészeti készítmények előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. A készítmény rendszerint 0,1-99 súly százalék hatóanyagot tartalmaz, előnyösen 0,5-20 súlyszázalékot injekciós célú készítmények és 2—50 súlyszázalékot a szájon át adagolandó készítmények esetén.

A találmány szerinti vegyületet tartalmazó, szájon át történő adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények előállítása céljából úgy járunk el, hogy a kiválasztott vegyületet szilárd porszerű hordozóval, példáid burgonyakeményítővel, vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal és csúsztató anyaggal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilén-glikol-viaszokkal és hasonlókkal összekeverjük, és tablettákká préseljük.

Amennyiben bevonatos tablettákat kívánunk készíteni, a fentebb leírt módon készített magokat bevonjuk tömény cukoroldattal, amely tartalmazhat például arabmézgát, zselatint, talkumot, titán-dioxidót és hasonlókat. Adott esetben a tablettát bevonhatjuk könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal. E bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk abból a célból, hogy a k ülönböző hatóanyagok vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták egymástól könnyen megkülönböztethetők legyenek.

A zselatinból és például glicerinből álló lágy zse-21

186.042 latin kapszulák (gyöngy-formájú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák előállítása céljából úgy járunk el, hogy a hatóanyagot növényi olajjal keverjük össze. Kemény zselatin Kapszulákban elhelyezhetők az aktív anyag granulátumai szilárd, porszerű hordozókkal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, gabonakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal összekeverve.

A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek kúpok formájában készíthetők, amelyek a hatóanyagot semleges zsír-alapú keverékben, továbbá zselatin végbcl-kapszulák formájában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffin olajjal készített keverékben tartalmazzák. *

Szájon át történő alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények, szirupok vagy szuszpenziók formájában készíthetők, például oly módon, hogy a találmány szerinti hatóanyagból 0,2—20 súlyszázalékos oldatot készítünk, amely oldat fennmaradó részét cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye képezi. Adott esetben ezen folyékony készítmények színezőszereket, illatosító szereket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak.

Parenterális alkalmazásra (injekció céljára) szolgáló oldatok oly módon készíthetők, hogy a hatóanyag vízoldható sójának vizes oldatát állítjuk elő, előnyösen 0,5-10 súlyszázalékos töménységben. Ezen oldatok ugyancsak tartalmazhatnak stabilizálószereket és/vagy pufferelegyeket, és célszerűen különböző adagolási egységeket tartalmazó ampullákban szerelhetők ki.

A találmány szerinti vegyületek perorális napi adagja 100 -500 mg, előnyösen 200—300 mg.

A találmány szerinti vegyületek az alábbi módszerek valamelyikével állíthatók elő.

a) Az I általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy II általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R', R , A és Árjelentése a fentebb megadottakkal megegyező, és

-CO-Z jelentése olyan reakcióképes csoport, amely alkalmas arra, hoy aminocsoportokkal amidszerkezet kialakítása közben reagáljon —

IH általános képletű vegyületekkel — ahol R^J jelentése a korábban megadottakkal megegyező - vagy ezek reakcióképes származékaival reagáitatunk.

A reakciót alkalmas oldószerekben, például dietil-étcrben, acetonban, metil-etil-ketonban, kloroformban vagy toluolban hajtjuk végre 0 C és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten. A képződő amin-hidroklorid-só egyszerűen elkülöníthető, például szűréssel. Kívánt esetben a képződött sót vízben oldjuk és szabad Bázissá alakítjuk, ismert módszerekkel, például nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával.

A -CO-Z acilező csoportban Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport vagy szerves gyök. A szerves gyök kifejezés mindazon csoportokat magában foglalja, amelyek reakcióképes savszármazékok képzésére alkalmasak. Ezek lehetnek: karbonsav-észterek, például metil-, etil-, propil-, buli)-, izobutil- és pentilészterek vagy hasonló jellegű reakcióképes észterek, például cián-metil- vagy metoxi-metil-észter, N-hidroxi-imido-észter, továbbá helyettesített vagy helyettesitetlen aromás észterek, savhidrazidok, savazidok, szimmetrikus anhidridek, vegyes anhidridek, például rövidszénláncú alkánkar5 bonsavkloridokkal képzett vegyes anhidridek, azolidok, például triazolid, tetrazolid vagy imidazolid vagy acil-izocianátok.

A találmány szerint a III általános képletű aminok reakcióképes származékaiként az alábbi vegyületek alkalmazhatók; az amin reakciótermékei foszfor-pentakloriddal, foszforil-kloriddal, dialkil-, diaril- vagy o-fenilén-klór-foszfitokkal vagy alkil- vagy aril-diklór-foszfitokkal, továbbá az aminból képezett izotiocianát. Az említett reakcióképes származékok mind in situ, mind előzetes elválasztás után reagáltathatók a ,5 savval.

Ugyancsak reagáltathatók egymással a szabad sav és a szabad amin is, kondenzáló ágens, például szilícium-tetraklorid, foszfor-pentaklorid vagy karbodiimidek, így diciklohexil-karbodiimid, N,N -karbonil-diimidazol, Ν,Ν-tionil-diimidazoI vagy dietil-diazo20 -dikarboxilát jelenlétében.

b) Az la általános képletű vegyületeket — e képletekben ~

R , Is és R'⁵ jelentése a korábban megadottak megegyző,

A^r” és/vagy A^z” jelentése hidrogénatom, Hletve 25 adott esetben egyikük jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport a IX általános képletű vegyületek — amelyek képletében

Rí, R és R jelentése a fentiekkel megegyző, és

A^1, és A^’jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — piotonos savakkal vagy Lewis-savakkal történő dezalkikzése útján állítjuk elő.

Alkalmas protonos savak például a hidrogénbromid ás a hidrogénjodid. Lewis-savként például bór-tribromid, bór-triklorid, bór-trifluorid, alumínium-tri25 klorid és alumínium-tribromid alkalmazható.

Szelektív dezalkilezés útján a IX általános képletű vegyületek A^1, és A^2, csoportjainak egyike (A^1, és Árjelentése alkilcsoport) hidrogénatomra cserélhető. Szelektív dezalkilezés céljára ekvivalens mennyiségű deza’kilezőszert alkalmazunk. .

A IX, általános képletű vegyületekben mind A*·, mind A^2, csoport (A¹’ és Árjelentése alkilcsoport) egy rcakciólépésben hidrogénatomokra cserélhető. Ebbel a célból a dezalkilezőszert feleslegben alkalmazzuk.

A reakciót 0—20 °C közötti hőmérsékleten, halo45 géne/.ett rövidszénláncú alifás szénhiiogénekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban hajtjuk végre. Hidrogénhalogenidek alkalmazása esetén oldószerként előnyösen ecetsavat használunk, és a reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük.

cq c) Az Ib általános képletű vegyületek előállítását — amelyek képletében

R , A¹ és A^z jelentése a korábban megadottak azonos, és .

R ’’ és/vagy R^2, jelentése halogénatom, 1—4 szénatom ts alkilcsoport, illetve adott esetben egyikük je55 lentése hidrogénatom — a X általános képletű vegyületekből végezzük — amelyek képletében R , A¹ és A² jelentése a korábbiakkal azonos halogénnel vagy halogén-dioxán komplexszel végzett halogénezés vagy alkilhalogeniddel végzett, Lewis-sav60 val katalizált reakció -Friedej-Crafts módszerek — út-31

186.042 ján.

Klóroz.ás céljából a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például kloroformban, vagy nitro-benzolban melegítjük a) klórral, Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy távolléiében, bjhipoklórossawal,vagy N-klóramidokkal sav katalizátor jelenlétében.

A X általános képietű vegyületek brómozását előnyösen brómmal végezzük Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy távollétében, illetve ecetsavban bázis, például nátrium-acetát jelenlétében. További alkalmas brómozó reagensek: bróm-dioxán komplex, hipobrómsav és N-brómamidok, különösen N-bróm-szuk10 cinimid.

d) Az Id általános képietű vegyületek előállítását — amelyek képletében

R , R , és fv jelentése a korábbiakkal megegyző.

és

2

A és/vagy A jelentése legfeljebb 1—4 szénatomos alkanoil-csoport és adott esetben egyikük 1 -4 szénatomos alkilcsoport — oly módon végezzük, hogy az la általános képietű vegyületeket — amelyek képletében

R , R , R , A¹” és A²” jelentése a korábbiakkal megegyező - XIV általános képietű vegyületekkel reagáltatjuk — e képletben

Rjelentése alkilcsoport és

Z jelentése klór- vagy brómatom.

Az A¹’” és/vagy A²’” helyén alkanoilcsoporto(ka)t tartalmazó vegyületek előállítását á megfelelő savarthidridekkel vagy alkalmas oldószerben, például benzolban, vagy kloroformban; savkatalizissel vagy tercier amint alkalmazva oldószerként és/vagy katalizátorként.

A XV általános képietű vegyületek — amelyek képletében .

R és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatorm halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,

A¹ és Árjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkanoilcsonort, azzal a fenntartással, hogy ha mind A¹, mind A² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹ és R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,.valamint azzal a további fenntartással, hogy ha R /R² jelentések hidrogénatom, klór-vagy brómatom, és A^r/A² jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, akkor az R¹*

1 szubsztituens nem azonos R -vei és az A szubsztituens különbözik A -tői - a találmány szerinti vegyületek a) módszer szerint való előállításának értékes közti termékei.

A közti termék benzoesavak a XVI általános képietű vegyületekbői állíthatók elő az alábbiak szerint:

(a) ha R és/vagy R“ jelentése klór- vagy brómatom: klórozással vagy brómozással, például a c) módszernél leírt módon, .

(b) ha R és/vagy R² jelentése fluoratom: fluorozással. .

(c) ha R¹ és/vagy R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport: alkil-halogeniddel végzett reakció útján, például a c) módszernél leírt módon.

Bármilyen XVI általános képietű szabad sav átalakítható II általános képietű vegyületté, például észterezés útján, vagy savhalogeniddel, savanhidriddel, halogén-hangyasavészlerrel.

Különösen előnyös intermedierek a XVII és XVIII képletekkel jellemzett vegyületek.

A találmány szerinti eljárást részleteseben az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

N-Etil-2-(3-bróm-2,6-dihidroxi-benzamidomeril)-pirrolidin

5,0 g (0,0118 mól) N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin és 125 ml metilén-klorid elegyhez 7 ml (0,07 mól) bór-tribromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 9 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 mólos ammónium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert le desztilláljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,3 g. Olvadáspontja 166—8°C.

2. példa

N-Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin

5,0 g (0,0118 mól) N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin hidroklorid és 125 ml metilén-klorid elegyéhez 1,3 ml (0,0135 mól) bró-tiibromidot adunk. Fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 mólos ammóniumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, Bepárlás után 4,1 g terméket kapunk,amelyet etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 2,0 g (48%). Olvadáspontja 68,8—69,4 °C.

3. példa (-)-N-Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid

10,0 g (0,025 mól) (-)-N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidint 250 ml metilén-klóridban oldunk. Az oldatot 2,6 ml (0,027 mól) bór-tribromidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 n ammónium-hidroxid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és sósavas éter hozzáadása után bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és éténél extraháljuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz sósavas étert adunk, a sót leszűrjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk, Olvadáspontja: zsugorodással 100 °C-on. Kitermelés: 6,6 g. Higroszkópos anyag. A bázis fajlagos forgatóképessége [a]² p = 45,5°.

4. példa (-)-N-Etil-2-(3-klór-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid

9,1 g (0,025 mól) (-)-N-etil-2-(3-klór-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidint 250 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 2,6 ml (0,027 mól) bór-tribromidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután kétszer 100 ml 2 n ammónium-hidroxiddal, majd 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldathoz sósavas étert adunk. A csapadékot szűrjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Olvadáspontjakzsugorodással 100 °C-on. Kitermelés: 7,4 g. [ej n = -51,4° (2%-os etanolos oldatban, pH 10,3-en).

5. példa

N-Etil-2-(3-bróm-6-etoxi-2-hidroxi-benzamido-me· til)-pirrolidin

5,0 g (0,0115 mól) N-etil-2-(3-bróm-2,6-dietoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidrokloridot 125 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 1,25 ml (0,013 mól) bór-tribromidot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 mólos ammónium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos bázis petroléterrel kezelve kristályosodik. A csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja: 83 - 83,5 °C, Kitermelés: 2,4 g (56%).

6. példa (-)-N-EtiI-2-(3-bróni-ó-etoxi-2-hidroxi-benzamido-metil)-pirrolidin

10,0 g (0,023 mól) (-)-N-etil-(3-bróm-2,6-dietoxi-benzamido-metil)-pirrolidint 250 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 2,4 ml (0,025 mól) bórtribromidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 n ammónium-hidroxiddal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. A termékhez petrolétert adunk és szűrjük. Kitermelés: 7,0 g. Olvadáspontja 74—76 °C. W D = -66,7° (1%-os acetonos oldatban).

7. példa (-)-N-Etil-2-(3,5-dibróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid

44,0 g (0,1 mól) (-)-2-(aminometil)-I-etil-pirrolidin-Q-ditartarátot 200 ml 20%-os nátrium-hidroxidban oldunk. Az elegyet 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk.

34,0 g (0,1 mól) 3,5-dibróm-2-,6-dimetoxi-benzoesavhoz 40 ml tionilkloridot és 300 ml toluolt adunk. Az elegyet keverés közben vízfürdőn melegítjük 30 percig, majd a toluolt és a feleslegben lévő tionilkloridot ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadjuk a fentiek szerint készített kloroformos oldatot. Az elegyet vízfürdőn 10 percig melegítjük, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist hűtés közben nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szüljük, 500 ml metanolban oldjuk, sósavas éterrel megsavanyítjuk és bepároljuk. A termék 32,0 g (0,065 mól) (-)-N-etil-2-(3,5-dibróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid. A 0,065 mól terméket 500 ml kloroformban oldjuk és

6,3 ml (0,065 mól) bór-tribromidot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 n ammónium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatlan részt szűrjük. A petrolétert lepároljuk és a maradékot éterben oldjuk és sósavas éterrel megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük és foszl'or-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 27,3 g [ap = -8,6 ° (2%-os vizes oldatban).

8. példa *

N-Etil-2-(2-acetoxi-3-bróm-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin g (0,44 mól) 2,6-dimetoxi-benzosav 1,5 liter vízmentes kloroformban készített szuszpenziójához keverés közben csepegtetve adagoljuk 70,4 g bróm ^! 00 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát 3 >ra alatt 0 °C-on. Az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni 20 óra alatt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó kristálymasszát metanolból átkristályosítjuk. 82 g (76%) 3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja: 143—4 °C.

24,6 g (0,1 mól) 3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzoeasavat 50 ml ecetsav-anhidriüöen oldunk. Néhány csepp tömény kénsav hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük. Lehűtés után körülbelül- 100 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd jeges-vizet adunk az elegyhez. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éteiből kristályosítjuk. 34,5 g (85%) 3-bróm-2-acetoxi-6-metoxi-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja: 146-7°C.

A fentiek szerint készített acetoxi-sav 5,8 g-ját (20 mmól) 30 ml tionilkloridban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vízmentes toluolt adunk és ledesztilláljuk, majd az eljárást megismételjük. Az így kapott 6 g savkloridot a következő lépesben további tisztítás nélkül használjuk fel.

A nyers savkloridot 50 ml vízmentes toluolban oldjuk, és az oldathoz 2,6 g (20 mmól) 1-etil-2-(aminometil)-pirrolidin 10 írd vízmentes toluollal készített oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A csapadékot szűrjük, vízmentes toluollal mossuk és szárítjuk. A nyers amid-hidrokloridot acetonból átkristályosítjuk. A kívánt amid-sót ily módon fehér kristályok formájában kapjuk. Kitermelés: 7,2 g (83%). Olvadáspontja: 15( °C (bomlik).

9. példa

N-etil-2-(3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-benzamidometil)-pírrolídín

23,0 g (0,07 mól) N-etil-2-(2,6-dimetoxi-benzamido-meti!)-pirro]idin-hidroklorid 300 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába keverés közben becsepegtetjük 17,5 g (0,07 mól) bórtribomid 25 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát 0 °C-on. Az adagolás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután vizet adunk hozzá, és a pH-t 7-re állítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kívánt termék (20 g) viszkózus olaj formájában marad vissza, amely vékonyréteg- és gázkromatográfiás vizsgálatok szerint megfelelő tisztaságú és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

4,3 g (27 mmól) bróm 10 ml jégecetes oldatát keverés közben csepegtetjük az előbbiek szerint előállított nyers amid 7,5 g-jának (27 mmól) 100 ml jégecettel készített oldatához szobahőmérsékleten. A keverést további 15 órán át folytatjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék viszkózus olaj súlya 8,5 g. A tennék gázkromatográfiás analízis (3% OV-17) szerint a kívánt 2-metoxi-3-bróm-6-hidroxi-szubsztituált izomert 10%-ban tartalmazza, míg 90%-a 2-hidroxi-3-bróm-6-metoxi-izomer. A kívánt fenol-izomert preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (HLPC) választjuk el (hordozó: szilikagél, futtató-elegy: diklór-metán : etanol : tömény ammónium-hidroxid 97:3 Ό,Ι arányú elegye). Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradék olaj állás közben kristályosodik. Kitermelés: 0,75 g. Hexánból való átkristályosítás után 0,6. g (6,5%) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja: 62-63^0.

10. példa (•)-N-n-Propil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamid0-51

-metil)-pirrolidin

Ezt a vegyületet a 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesavból készített savklorid és a (-)-l-n-propil-2-(aminometi])-pirroiidin reakciójával állítjuk elő, a 8. példában megadott módon,,.Kitermelés: 79%. Olvadáspontja: 103-104 °C (aj n - -85,4° (kloroformos oldatban, c=0,5).

11. példa (-)-N-Etil-2-(3,5-diklór-6-hidroxl-2-metoxi-benzamido-metil)pirrolidin

Ezt avegyületet a (-)-N-etil-2-(3,5-diklór-2,6-dimetoxi-benzamido-inetil)-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 37%. Olvadáspontja: (í-oktánból átkristályositva) 48-49 °c [α] ρ, = -64° (kloroformos oldatban, c= 1,26).

12. példa (-)-N-n-Propil-2-(3-bróm-2-liidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid

Ezt a vegyületet a (-)-N-n-propil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 48%-. A sósavas só olvadáspontja (acetonból átkrisátlyosítva): L40-141 °C. A bázis fajlagos forgatóképessége [α]² n ’ -?⁸ ° (^etanolos oldatban, c=0,80).

13. példa (-)-N-Benzil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid

Ezt a vegyületet a (-)-N-benzil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 55%. A sósavas só olvadáspontja (etanolból átkristályosítva): 207—209 °C.

14. példa (-)-N-n-Propil-2-(3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-benzamido-metil)- pirrolidin-hidroklorid

Ezt a vegyületet a (-)-N-n-propil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metilj-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 55%. A sósavas só olvadáspontja (acetonból átkristályosítva): 137-138 °C. [«]^2U0 = -6o (metanolos oldatban, c=0,12).

15. példa

S-(-)-5-Bróm-3-etil-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (FLA 966)

12,8 g (0,065 mól) 3-etil-2-hídroxi-6-metoxi-benzoesavnak — készül a megfelelő 2,6-dimetoxi-benzoesav hidrogén-bromiddal való demetilezésével Robinson és munkatársai szerint (J.Chem.Soc., 1934,1491) — 60 ml ecetsawal készült oldatához 6,4 g (0,078 mól) nátrium-acetátot és 10,5 g (0,065 mól) 40 ml ecetsawal készült oldatát adjuk. Az elegy 38 ’C-ra melegszik. 15 perc elteltével'vizet adunk hozzá, és az elegyet 2 ízbfen 100 ml kloroformmal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 16 g száraz maradékot kapunk, amelyet 50 ml 80%-os metanolból kristályosítva 12,3 g (92%) 5-bróm-3-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja 109—111 °C.

g (0,036 mól) fenti savat feloldunk 300 ml toluolban, majd hozzáadunk 8 ml (0,10 mól) tionil-kloridot és 0,3 ml dímetil-formamidot. Az elegyet 1 óra hosszat 70 ’C-on melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. 25 °C-on lassan hozzáadjuk 6,1 g (0,047 mól) S-(-)-amino-metil-N-etil-pirrolidonnák 100 ml kloroformmal készült oldatát. 30 perc múlva az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 2 ízben 100 ml n sósawal extraháljuk, majd 2 ízben 75 ml éterrel mossuk. Tömény ammóniával semlegesítve és metilén-kloriddal extrahálva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

A tartarát előállítására a bázist 100 ml etanolban oldjuk és hozzáadjuk 5 g (+)-borkősavnak 150 ml 96%-os metanollal készült oldatát. Bepárlás után 14 g (72%) sót kapunk. Olvadáspontja 143-145 ’C.

16. példa

S-(-)-3,5-Dibróm-N-(l -etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (FLA 659)

3,93 g (0,010 mól) 3-bróm-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid-hidroklorid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 20 °C-on lassan J ,6 g (0,010 mól) brómot adunk. 40 perc elteltével 3 ml n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Vízzel mosva, nátrium-szulfáton szárítva és az oldószert elpárologtatva 4,5 g nyers terméket kapunk. Ezután 20 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 1,2 g (0,008 mól) (+)-borkősavat 20 ml 90%-os acetonnal készült forró oldatát, lehűtés után 4,40 g (89%) tartarátsót kapunk. Olvadáspontja 103-105 °C.

17. példa

S-(-)-3,5-Dietil-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-6-metoxi-2-pivaloát-benzamid (FLB 428)

1,85 g (0,005 mól) 3,5-dietil-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid-hidrokloridnak 10 ml trifluor-ecetsawal készült oldatához 20 '’Con 2,0 g (0,016 mól) picaloil-kloridot adunk. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Éterrel extrahálva 3,0 g nyers tennéket kapunk. Hexánból átkristályosítva a kitermelés 2,1 g. Olvadáspontja 99-100 ’C.

18. példa

R-(<-)-3-Bróm-N-[(l-/4-fluor-fenil/-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid

1,22 g (0,0027 mól) R-0-3-bróm-N-[(l-/4-fluor-fenil/-metil)-2-pirrolidiniI-metil]-2,6-dimetoxi-benzamid-ot feloldunk 25 ml metilén-kloridban, majd 1,0 ml 3 n sósav éteres oldatával kezeljük és hozzáadjuk 0,70 g (0,003 mól) bór-tribromidnak 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 20 °C-on keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml 0,2 mólos ammónium-hidroxiddal kezeljük, majd 2 ízben 100 ml éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítva és az oldószert elpárologtatva. 1,23 g nyers benzamidot kapunk olaj alakjában, [a] = -93° (c - 0,59, kloroformban). A hidrokloridot éterből választjuk le és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,80 g (77%). Olvadáspontja bomlás közben 219 °C.

Az I. táblázatban a példákban leírt eljárásokkal előállított I általános képietű vegyületek, illetve sóik fizikai állandóit ismertetjük.

Az NMR spektrumok a vegyületek szerkezetét igazolták.

186.042

Ch O if Q <7s ao-í + 'S-t có + ró có ch rtOmoO’-ű O\ © O\ ö\ ch <6 ch σ> ó oi tR (Λ m

ζΕ '4J

I •ö _α •g <L>

w &

Qí £

O 00 * Γ— Ch sö 00 oo oó (+ r+ r+ c+ <n · oo <n d 0\ ro in <n os ön no in in in in in ο o <n © so O\ © Γοο oo © © <n tJ- tT m in oo

SO

SO eh s>

so

N Ov) oizi -im<nc^<irt₃-g-rtc-'00t^r-C'Ch^|nsor~os Ο η ιη η Φ -ι + N Ο + f-t Ο Ο M CO -s Ο Μ M 0Ót+(+r-'(+(+tn'űsOsOocr't+r+0Ó0ÓsOSOs0s0s0sC>

in O r—» «-Η d d

C4 © C4 © in in c\ r—1 t-H rH »-H rJO Γ-i 00 ΟΝ © »—ι in dóoooor^r^oood Γ4 C4 ^©νΟΟτΤΟ <tj cn cn rn r* <n oo oó o ci © π π μ <4 ce <n no m m © no rt in •’t; <5 <n O\ On f^· C·- Os 0\ ~ _> o oo r-L^tOOd iinr^©c<nNq ----- --^ö'-DNÓNOTt-TtininNO'CxódinininininininNÓ

Tto>TtcsoO’-^mooor^<-x}-r'__ . . . ,.

dOAJö-T'ninr-GC'iANDőör-oooxfN^oo© \οθΝθοη©Νθ©<η©ο\Οοοτί-^Ηι--Άΐιη^ο\ (^-(--^(^’-ηΟιΟΟ’—OsfSöOl·--'—'(—i’^ND’—·© _r-,,_«,-,_T_;odt'^NÓi>’‘-»cc4tn»-4»-4i>t-^c4c4(‘^c^ ininininmm’^-Tt’nvininininxrTtin’n^t'Tt

MM m -rt —<'«

Te^e e .go >ri'S$ °?e <o >o N N e e «J 2 □ 0 33 33

Tt °9 cn

If tsO in

- § so +¹

Ch g

SD ° c σ .

33 ¹

33 33 33 33 33 33

O u

rt s

X cj r*

CJ

X cj σ

g <N έ

<N m

o

ΓΌ ti σ

rt cj

X

CD

X cj

K 33 σ σ σ cj

X π

CJ

A'

3?

<_>

<n

X

CJ

X

CJ tn

X <J

ΚΜΜΜί-4>7Μ.£*>_Τ><ΙΤ<*Τ4 hM M-( M-4 MM CQ 4-1 MM J*

CQ CQ

OQ

CQ

ŰQ CÚ ω CQ

CJ c

co co ca

JC

-f _L so _L (+ rt • oó

O\ —ι *—1 —<

186.042 ta

Az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket az a/ eljárás, illetve az A¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket az e/ eljárás szerint állítottuk elő.

oo

O\

C4

IMII tS

Ö

Scs a 73 cn Εν ’g ca

SQ ö

c o

Cl· •3 o ctío oS

OS oS •8 ja

I I I I

Γ-	ο Γ	00 m	Γ- <Α ΓΊ η οο ο \|	83	i/lQOO χθ xO <s ο
ΟΟ	οο	00	00 οο’	00	οό 00 οο 00

Γ*- «+ οχ ca ο θ' o

I I I

CA θ'

	ΜΊ	Γ-* Γ- Tf	Γ4 Οχ	τ}* rj- 00 Tt
00	00	Ο 00 χο νχ \|	Η	r* Γ4 γ- in
οο’	00*	ΟΧ 00 \|> Γ-’	οχ <α	r-‘ r-‘ χο' χο*
	ΓΟ	mdnrr	χο	Tt oí r-< xo
*fr	ΧΟ	C4 ’-Η CA Γ- .	Ο Οχ	xq οχ r-
Γ-’	Γ->	00 οο Ó Ó ¹	σχ οό	in in e4 ni
χο	ΧΟ	χο χο χο ΧΟ	χο χο	<n un μί in
ο

CA

CA ιτ>

Ο τ

ΓΟ <Ν ι

·—I

Tt

τ)•η

X u	s	δ	δ	X <J	X CJ	X cj	X u	X υ	s	δ	δ
rt X	rt X	rt X	rt X	rt X	rt x	rt X	rt X	rt X	a	X	X
a í£	cj Vt	o	tj Vt	cj v>	u Vt	<j vt	υ vt	CJ vt	V)	vt

Ε σ

X 33 co σ

σ ί* ‘-<η <j

33	33	33	33	33	33	33
<·»	ü	ó¹	σ	C4 Q	σ	<5

33	33	33
σ	Γ» u	r« U

Μ

CJ

Α η c* δ δ

X-J rt rt

33 υ tj

33 σ ό¹ ta

33 33 tn n

σχ

Űri

ζ·“χ \|	/—X \|		z*S I	/X I		/—x	z“x	z*S I	/“X I	z—X \|
l X-/	* x-^	1 x*»>	1	1 x-z	1 x-z	1	1 x-»'	Jz	1	x_/
Γ- m	m 0©	© m	$	Γ- 00	Ox 00	&	Γ* xO	00	m	•“1 xO
Οχ	Οχ		CA	CA '		r—t		CA	Ox	CA
3	3	CQ	3	• 3	3	3	3	3	3	3
Űri	ta	k—1 tu	ta	ta	bu	ta	ti	til	ta	til

186.042

u.

Ilii

I I

Tt tt

Ilii

Ilii r- <o ki r-0 00 1-. oó oó r-^; r~

O 00 O ro oo r~- «3 in só ed <Ó M3 νόμο Tt re rt re r~ r- rí<£

GO rt s

a ^:O £3

EC

Tt 00 m r-i ó ó ro Tt σ\ rσ< cK

ΓΛ ή ol σ\ —« rí t< οό οο

Ve Γ 00 O te rt te ve Ol Ol Ó Ó ve ve \O Ό

C4 ro \O oo oo

ΓΏ

ΜΊ o\

Ο Ο Ο —< c ) 'χθ ΐΛ ve «/% Τ'Tt r rn r' 00Tt Cl fő re Ch Ol

Tt t VC Ve ol ve cl ve r-1> r; oo oo oó oő οό

Tfol m5

Tt p

Tt cl \ő

Tt

Ch

LŐ

Cl o Cl */e rí r-f re

Tt 4 4 Tt <z-> ve ve ve

o	o	o	0	o
n	ce	rí	ve	te
r-	Γ	VL		o

C

O

Q« «Λ r \ 'rt V 'Xj 0

	o	1/Ί
π őuó	ve	re	r-	LO	Tt	O		LO
rí	lO	’sQ	ve	•—1	lO	'w^:	4 ó
ο χ r-	Ol	T—<	re	Tt	ré	Ch	O	4 r·
Χί—1	Tt n	LO			Tt	1/Ί		r-H r-rt

cn T	rn	cn	cn	tn	cn	cn	cn	cr	cn	m
r-U r >	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
>»/	<u	Q	<_>	t_>	o	<_>	u	υ	o	α
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X

CO

Di

r.

Di

Di v> <n m

XXX rí n et o u ó

X u

cn

X υ

EC et u>

X e· υ

co co in el <_>

X c*

X

EJ el

CJ

X

0'

X il o

X υ

X r»

x x £ σ χ * cq	X CC	x _σ trt	X c«
o	o	o	u

/—s 1	\|	Z—\ I	S—K \|	z—\ \|	Z~\ \|		'Τ’	z“\ 1	Z“\ I	z“\ I
1	1 'S***	1 v-z	1	1	1	1 X-Z	1 't—z	'^lz	1	1
ve	lO	00	r-	o	00	O	Tt	o	^-rt	n
Ό	oo	\D	LO	ve	00	LO	r-		re	re
OL	OL	Ol	OL	OL	OL	OL	Ch		v™<
	<		<	<	<	<	<	cq	CQ	CQ
	*-4		»-4	U	u	. □	U	>3	U	U
PL,	u«	E		Pl,	PP	Űrt	Űrt	tirt	Űrt

19. példa

Az alábbi példák mutatják be a találmány szerinti gyógyszerészeti készítme'nyek előállítását. A hatóanyag kifejezés valamely e találmány szerinti vegyületet vagy sóját jelenti, előnyösen az N-etil-2-(3-bróm-2-hidro,\i-6-me(oxibcnzamidometil)-pírrolidin vegyületet vagy a 3-bróni-6-hidroxi-2-metoxi-sz.ubsztituált izomert.

A. készítmény. Lágy zselatin kapszula

500 g hatóanyagot összekeverünk 500 g gabonaolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba tölt jük oly módon, hogy minden kapszula 100 mg keveréket (azaz 50 ml hatóanyagot) tartalmazzon.

B. készítmény. Lágy zselatin kapszula

500 g hatóanyagot összekeverünk 750 mg mogyoróolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük oly módon, hogy minden kapszulái 25 mg keveréket (azaz 50 mg hatóanyagot) tartalmazzon.

C. készítmény. Tabletta kg hatóanyagot összekeverünk 20 kg Aerosil márkanevű kovasavgéllel. 45 kg burgonyakményítőt és 50 kgtejcukrotkeverünk hozzá, majd a keveréket 5 kg burgonyakményítőből és desztillált vízből készített keményítőcsirizzel nedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és szitáljuk, majd 2 kg magnézium-sztearátot keverünk hozzá, végül a kapott keveréket egyenként 172 mg súlyú tablettákká préseljük.

D. készítmény. Pezsgőtabletta

100 g hatóanyagot, 140 g finomszemcsés citromsavat, 100 g finomszemcsés nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,5 g magnézium-sztearátot, valamint illatosító anyagokat összekeverünk, és a keveréket egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.

E. készítmény. Lassú kioldódású tabletta

200 g hatóanyagot összeolvasztunk 50 g sztarinsawal és 50 g karnubaviasszal. Az így kapott keveréket lehűtjük és legfeljebb 1 mm átmérőjű részecskékké őröljük. Az őrleményt összekeverjük 5 g magnézium-sztearáttal,ás a keveréket egyenként 305 mg súlyú tablettákká préseljük. Minden tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.

F. készítmény. Injekciós oldat összetétel:

Hatóanyag 3,000 mg

Nátrium-piroszulfit 0,500 mg

Dinátrium-edetát 0,100 mg

Nátrium-klorid 8,500 mg

Steril víz (pro inj.) 1,000,ml

Hatástani vizsgálatok

Számos tanulmány szerint a neuroleptikus szerek antipszichotikus hatása valamilyen módon az agy katecholamin-átbocsátásának e szerek okozta csökkenésével, pontosabban az agykéregben és a kéreg alatti agyterirleteken létrejövő centrális dopamin (DA) receptor-blokáddal hozható összefüggésbe. A legtöbb antipszichotikus hatású vegyület az agy számos DA-rendszerét befolyásolja. Bizonyítékok vannak, hogy az antipszichotikus hatás valószínűleg az agykéregi és a kéreg alatti limbikus szerkezetek DA receptorainak blokádjához kapcsolható. (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973, Láncét, nov. 6. 1027, 1976), míg a neuroleptikus gyógyszerek által okozott, jól ismert extrapíramidális mellékhatások a nigropeostriatális DA-rendszer DA-receptorai blokádjának tulajdoníthatók (Intern, J. Neurol. 6,27-45,1967).

Az utóbbi időben számos módszert dolgoztak ki az agy DA-receptor blokádjának in vivő tanulmányozására. Az egyik módszer az antipszichotikus gyógyszerek azon sajátságán alapszik, hogy képesek a DA-agonista hatású apomorfinnal patkányokon létrehozott viselkedési effektusok kivédésére. Számos tanulmány szerint kitűnő korreláció van az apomorfin-tesztben mért in vivő DA-receptor blokád és a különböző antipszichotikus gyógyszerek gyógyászati hatékonysága között. Az apomorfin patkányon és más kísérleti állatokon jellegzetes tünetegyüttest hoz létre, amely ismétlődő mozgásokban (sztereotipiákban) és hiperaktivitásban nyilvánul meg, és amely valószínűleg az agy postszinaptikus DA-receptorai aktiválásának tulajdonítható. (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). A sztereotipiákat (rágás, nyalás, harapás) feltehetőleg főként a neostriatális DA-rendszerhcz kapcsolódó DA-receptorok aktiválása váltja ki (J. Psychiatr. Rés., 11,1, 1974), míg a megnövekedett mozgékonyság (hiperaktivitás) valószínűleg főként a mezolimíkus szerkezetek (nucleus olfactorium, nucleus accumbens) DA-receptorai, azaz a mezolimbikus DA-rendszer aktiválásával értelmezhető (J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).

Számos vizsgálat bizonyítja, hogy különböző szerkezeti csoportba tartozó neuroleptikumok gátolják a patkányokon kiváltott apomorfin-sztereotipiákat, és hogy ez a gátlás arányos a DA-átbocsájtás biokémiai vagy neurofiziológiai módszerekkel mért blokádjával, így az anti-apomorfin hatás jól összefüggésbe hozható a DA-forgalomnak a ne,., oleptikus gyógyszerek által okozott változásával (Eur. J. Pharmacol., 11. 303, 1970), a DA-receptor kötődési vizsgálatokkal (Life Science, 17, 993-1002, 1976) és, — ami különösen jelentős — az antipszichotikus hatékonysággal.

Vizsgálati módszerek

225-275 g súlyú hím Sprague-Dawle patkányokat 40 x 25 x 30 cm-es ketrecben tartottunk megfigyelés alatt. A videlkedési jellemzőket 5, 20, 40 és 60 perccel az apomorfin adagolása után jegyeztük fel. A vegyületeket injektálással juttattuk be 60 perccel a nyak bere alá injektált 1 mg/kg apomorfin-hidroklorid beadása előtt. Ez a dózis és adagolási forma tapasztalataink szerint igen jól értelmezhető eredményeket, illetve azok igen kis szórását eredményezi. A bőr alá (szubkután) adagolt apomorfin ugyancsak jól reprodukálható hiperaktivitást eredményez.

Az injekció után az állatokat azonnal a ketreekbe helyeztük, minden ketrecbe egyet-egyet. A sztereotípiák értékelése két különböző módszerrel történt. Az egyik értékelési módszer a Costall és Naylor által 1973-ban közölt rendszer módosított változata volt. A sztereotipiák erősségét egy O-tól 3-ig tartó skálán az alábbiak szerint értékeltük.

Érték A viselkedés leírása

Nincs különbség a nátrium-kloriddal kezelt kontrollokhoz viszonyítva, vagy nyugtató hatás van.

Időnkénti szímatolás.

Folyamatos szimatolás.

Folyamatos szimatolás. Rágás, harapás éS nyalás.

A másik értékelési módszer szerint az apomorfin hatására hiperaktivitást mutató állatok számát értékeltük. Minden vizsgálati csoport 6—8 állatból állt. Kontrollként nátrium-klorid-oldattal kezelt állatokat vizsgáltunk párhuzamosan. Az ED_5f)-értékek az első

-101

186.042 értékelési módszer szerint azon dózisokat jelentik, amelyek a sztereotipiákerősségét 50%-kal csökkentik a 60 perces megfigyelési idő folyamán. A második érté- 5 kelési rendszer szerint az EDcq értékek jelentése az a dózis, amely a hiperaktivitást mutató állatok számának 50%-os csökkenését okozza a 60 perces megfigyelési idő folyamán. Az ED^Q-értékeket 4-6 dózis-szint és dózis-szintenként 6-8 átlát vizsgálatával nyert loga- . ritmus dózis — hatás görbékből, a legkisebb négyzetek ' módszeréve 1 számító ttuk.

Eredmények

Az eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületeket a korábbi irodalomból ismert antipszichotikus hatású vegyületekkel, a Sulpi:ide-del (Life Science, 17, 1551-1556, 1975) és az FLA, illetve FLA(-) jelzésű, racém, illetve balra forgató N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamiúometíl)-pirrolidinnel hasonlítottuk össze.

II, táblázat

Apomorfin-indukált sztereotípiák és hiperaktivitás blokkolása

Vegyület jele és neve	Szerkezet	Apomorfin-blokád ED_J0 ümol/kg. i.p.
sztereotípiák	hiperaktivitás
Szulpiríd		203	50
FLA 731	N-Etil-2-(3 -bróm-2,6-dimetoxi-benzamidometil)-pirrolidin	23	11
FLA 731 (-)		5.6	0.83
FLA 797	N-Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6 metoxi-benzamidometil-)-pirrol:din	1.1	0.22
FLA 797 (-)	0.38	0.035
FLA 814	N-Etil-2-(3-klór-2-hidroxi-6-metoxí- -benzamídometil)-pirrolidín	-	-
FLA 814(-)		1.1	0.14
FLA 659	N-Etit-2-(3,5-dibróm-2-hidroxí-6-metoxi-benzami dome til )-p irrolidin	-	-
FLA 659 (-)		2.3	0.40
FLA 901	N -Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi -6 -e toxi-benzamidometil)-pirrclidin	3.4	1.1
FLA 908	N-£til-2-(3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi- -benzamidometil)-pirrolidin	10	1.1
FLA 870	N-Etil-2-(3,5-diklÓE-2-hidroxi-6-metoxi-benzamidometil)-pirrolidin	—	—
FLA 870 (-)		2.4	0.11
FLA 903	N-Etil-2-(2-acetoxi-3-bróm6-metoxi- -benzamidömetil)-pirrolidin	0.53	0.28
FLA 889	N-n-Propil-2-(3-bróm-2-hidroxi-ó-metoxi-benzamidometil) pirrolidin	—	—
FLA 889 (-)		0.75	0.27

A táblázatban összefoglalt eredmények azt jelzik, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek az agy DA-receptorainak hatékony inhibitorai.

Mivel mind az apomorfin okozta sztereotipiák, mind a hiperaktivitás antagonizálásara alkalmasak, feltehetőleg a stariatális és a limbikus területek DA-receptorainak blokkolására egyaránt képesek. A találmány szerinti vegyületek nyilvánvalóan hatásosabb jpomorfin-inhibitorok, mint a korábban ismert FLA 731 és FLA 731(-) jelzésű vegyületek (a racém, illetve a balra forgató izomereket külön-külön vizsgáltuk).'

Továbbá, vegyületeink számottevően hatékonyabbak, mint a Sulpiríde nevű antipszochotikus gyógyszer. Mivel az apomorfin-blokád és a klinikai antipszichotikus hatékonyság között jelentős korreláció van (Natúré, 263, 338-341, 1976), nagyon valószínű, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek igen erős antipszichotikus hatással rendelkeznek. ·

A találmány szerinti vegyületeket orális adagolás mellett is összehasonlítottuk a Sulpiride-del, ugyanazon teszt-rendszeren. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.

II

-111

186.042

III. Táblázat

Az apomorfin-blokád hatékonysága patkányon, orális adagolás után

Vegyület jelzése	Sztereo- tipiák	ED_sn, mol/kg p. o. Ifi per ak tivitás
797(-)	22	3,0
814(4	25	4,4
901(-)	34	3,0
659(-)	12	3,2
Sulpiride	586	586,0

Mint látható, a Sulpiride teljesen elveszítette hatékonyságát. Ezzel szemben a találmányunk szerinti, vizsgált vegyületek orális adagolás után is igen hatásosnak bizonyultak patkányon.

A találmány szerinti I általános képletü vegyületek közül különösen előnyösen pszichózis kezelésére az alábbi vegyületek balra forgató izomerjei: N-etil-2-(5-k]ór-2-hidroxi-6-metoxi-benzamidometil)-pirrolidin, N-etil-2-(3,5-dibróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamidometil)-pirrolidin, N-etil-2-(3,5-dietil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamidometil)-pirrolidin, N-etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-beii7.amido-metil)-pirrolidin.

Claims

1. Eljárás I általános képletü benzamid-származékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására — ebben a képletben

R* és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R’ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben fluoratommal helyettesített benzilcso^port’l ?

A és A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a fenntartással hogy ha A¹ és A² azonos alkilcsoportot jelent és R³jelentése etilcsoport, akkor R¹ és/vagy R² 1-4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy

a) egy II Általános képltíű vegyületet - ebben a képletben R*, R , A és Árjelentése a tárgyi körben megadott, és -CO-Z jelentése olyan reakcióképes csoport, amely alkalmas arra, hogy amino-csoportokkal amid-szerkezet kialakítása közben reagáljon egy rácom vagy Optikailag aktív Hl általános képletü vegyülettel — jelentése a fent megadott — reagáltatunk, vagy

b) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében

A¹ és/vagy A² jelentése hidrogénatom, illetve adott esetben egyikük jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy racém vagy optikailag aktív IX általános képletü vegyületet - ebhen a képletben

R , R² és R^J jelentése a tárgyi körben megadott, ^és 1 2

A ’ és A 'jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — protonos savval vagy Lewis-sawal dezalkílezünk, vagy

c) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹ és/vagy R² jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve adott esetben egyikük jelentése hidrogénatom, egy racém vagy optikailag aktív X általános képletü vegyületet - ebhen a képletben

R , A és A² jelentése a korábban megadottakkal azonos — halogénnel vagy halogén-dioxán komplexszel reagáltatunk, vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében 1 -4 szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatunk, vagy

d) olyan I általános képletü vegyületek előállításába, amelyek képletében

A¹ és/vagy A² jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, illetve adott esetben egyikük 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy racém vagy optikailag aktív la általános képletü vegyületet — ebhen a képletben

R , R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott,

Λβ

1 1

A ” és/vagy A ” jelentése hidrogénatom, illetve adott esetben egyikük jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — egy XIV általános képletü vegyülettel — ebben a képletben

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

Z’ jelentése klór- vagy brómatom - észterezünk, najd kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyikével előállított I általános képletü vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárás bármelyike olyan I általános kénletíkvegyületek előállítására, amelyek képletében Rd, R² és R³ az 1. igénypontban megadott, A¹ és A² egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletéhen R¹ R² és R³ az 1. igénypontban megadott, A¹ és A² egyike legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport és a másik 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet dezalkílezünk.

5. Az I. igénypont szerinti b) eljárás (-)-N-etil-2-(3,5 -dibróm-2-hidroxi-6-mefoxi-benzamido-metil)pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet dezalkílezünk.

6, Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (-)-5-bróm-3etil-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi•benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

7, Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (-)-N-etil-2-(3,5 -diklór-6 -hidroxi- 2-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet dezalkílezünk. ,

8. Eljárás hatóanyagként I általános képletü benzrmid-származékot, gyógyszerészetileg etfogadhatéLsóját vagy optikai izomerjét — R , R , R , A¹ és A² az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve.

-121

186.042 hogy az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszer készítménnyé feldolgozzuk.

4 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal

Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX