NO863924L - Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidderivater.

Nevnte benzamidderivater er aktuelle for bruk ved behandling av kvalme og brekninger, psykosomatiske sykdommer og psykiatriske lidelser.

Sulpirid (US patent 3 342 826) med følgende formel

er et antipsykotisk middel som nylig er blitt markedsført. Sulpirid gir svake ekstrapyramidale sideeffekter hos mennesker og svak katalepsi hos eksperimentdyr. I US patent 4 232 037 er det beskrevet antipsykotiske forbindelser med følgende formel hvor R 1 er en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, R<9>og R 3 er de samme eller forskjellige og hver er hydrogen, klor eller brom. Blant disse forbindelser er blant annet beskrevet en forbindelse med følgende formel og som er gitt betegnelsen FLA 731. Forbindelsene ifølge US patent 4 232 037 har en mindre virksom antipsykotisk effekt enn forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen

1 2

hvor R og R er de samme eller forskjellige og hver kan representere et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en laverealkylgruppe eller.en akylgruppe, R 3 er en laverealkylgruppe; en alkenylgruppe-; eller en benzylgruppe eventuelt substituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl, laverealkyl eller laverealkoksy, A 1 og A<2>er de samme eller forskjellige og hver kan representere et hydrogenatom, en laverealkylgruppe, en akylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe eller en dialkylkarbamylgruppe, forutsatt at når A 1 og A<2>er den samme laverealkylgruppe og R 3 er etyl, så er R 1 eller R 2 eller begge valgt fra gruppen bestående av cyano, laverealkyl og akyl. Oppfinnelsen tilveiebringer videre fysiologisk akseptable salter eller isomerer.av slike forbindelser.

Man har funnet at nevnte forbindelser har verdifulle

terapeutiske egenskaper.

Oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelser og deres fysiologisk akseptable salter som kan brukes ved terapeutisk behandling av kvalme og brekninger, av psykosomatiske sykdommer som magesår og sår på tolvfingertarmen, og for psykiatriske lidelser så som depresjoner, nervøse lidelser og mer spesielt psykose, f.eks. schizofreni.

Halogenatomer i formel I innbefatter klor, brom,

jod og fluoratomer.

Laverealkylgrupper i formel I er rette eller grenede alkylgrupper med fra 1 til 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, 2-metylbutyl og 2,2-dimetylpropyl.

Akylgrupper i formel I er gruppene alkyl-CO-, hvor alkylgruppen er som definert som de laverealkylgrupper oven-..for.

Alkenylgruppene i formel I er rette eller grenede hydrokarbonkjeder med fra 1 til 5 karbonatomer og inneholder en, to eller flere dobbeltbindinger, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, but-2-etyl, buta-1,3-dienyl og pent-2-enyl.

Laverealkoksygrupper i formel I er grupper med formelen alkyl-O-, hvor alkylgruppen er som definert som de laverealkylgrupper ovenfor.

Alkoksykarbonylgruppene i formel I er grupper med formelen alkyl-0-CO-, hvor alkylgruppen er som definert for laverealkylgrupper ovenfor.

Dialkylkarbamylgruppene i formel I er grupper med formelen (alkyl)2-N-CO-, hvor alkylgruppen er som definert som de laverealkylgrupper ovenfor.

Den første foretrukne undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, oppnås når R 1 og R 2 i formel I er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en laverealkylgruppe eller en akylgruppe, R^ er en laverealkylgruppe; en alkenylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe, og en av gruppene A<1>og A 2 er en laverealkylgruppe mens den annen er et hydrogenatom.

Innen førstnevnte undergruppe av forbindelse med formel I er de foretrukket hvor R<1>er brom eller klor og R<2>er hydrogen eller brom, R<3>er etyl og en av gruppene A og A 2 er metyl eller etyl mens den annen er hydrogen.

En annen foretrukket undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I hvor R1 og R 2 er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en laverealkylgruppe eller en akylgruppe, R<3>er en laverealkylgruppe; en alkenylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe, og hvor en av gruppene A<1>og A 2er en laverealkylgruppe mens den annen er en akylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe eller

en dialkylkarbamylgruppe.

Innen denne annen undergruppe av forbindelser med formel I er de foretrukket hvor R<1>er brom, R<2>er hydrogen, 3 1 2

■ .R er etyl, A er metyl og A er acetyl, etyloksykarbony1 eller dimetylkarbamyl.

En tredje foretrukket undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås når man i formel I har R 1 og R 2 som de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en laverealkylgruppe eller en akylgruppe, A<1>og A 2er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, en laverealkylgruppe, en akylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe eller en dialkylkarbamylgruppe, og R 3 er en laverealkylgruppe forskjellig fra etyl, eller en alkenylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe.

Innen denne tredje undergruppe av forbindelser med formel I er de foretrukket hvor R<1>er klor eller brom, R<2>

12 3

er hydrogen, A er metyl, A er metyl og R er metyl, n-propyl, allyl eller benzyl.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan brukes terapeutisk som rasemiske blandinger av (+)- og (-)-former, slik de oppnås ved syntese. De kan også oppløses i sine tilsvarende enantiomerer som på lignende måte kan brukes i terapien. Nevnte (+)- og (-)-former kan også oppnås ved at man reagerer det tilsvarende enantiomeriske 2-(aminometyl)-1-alkyl/alkenylpyrrolidin med benzosyregruppen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilføres i form av frie baser eller deres salter med ikke-toksiske syrer. Som typiske eksempler på disse salter kan nevnes hydrobromide, hydroklorid, fosfat, sulfat, sulfonat, sitrat, laktat, maleat og tartrat.

I klinisk praksis vil forbindelser ifølge oppfinnelsen bli normalt tilført oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater som innbefatter den aktive ingrediens, enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. som et hydroklorid, hydrobromid, laktat, acetat, sulfat, sulfamat og lignende, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. Begreper som således angår de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, enten dette gjelder generelt eller mer spesielt, innbefatter både den frie aminbasen og deres syreaddisjonssalter, hvis intet annet er angitt i de spesifikke eksempler.

Bærestoffet kan være fast, semifast eller flytende, eller det kan være i form av en kapsel. Disse farmasøytiske preparater inngår i oppfinnelsen. Vanligvis vil den aktive ingrediens utgjøre fra 0,1 til 99 vekt-% av preparatet, mer

spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater som brukes for injeksjon, og mellom 2 og 50 vekt-% for preparater som egner seg for oral tilførsel.

For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oral anvendelse, så kan den utvalgte forbindelse blandes med et fast pulverformet bærestoff, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser så som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, samt et smøremiddel så som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser og lignende, og så presses til tabletter. Hvis det er ønskelig med be-lagte tabletter kan de fremstilte kjerner belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan f.eks. inneholde gummi arabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Alter nativt kan tabletten belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes disse belegg for at man lett kan kunne skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive ingredienser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.

For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, så kan de aktive forbindelser blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse i kombina-sjon med faste pulverformede bærestoffer så som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, -maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseenheter for rektal anvendelse kan fremstilles

i form av suppositorier som inneholder den aktive ingrediens i blanding med en nøytral fettbase eller gelatinrektale kapsler som inneholder den aktive forbindelse i blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra 0,2 til 20 vekt-% av den aktive ingrediens, og hvor resten er sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol eller propylenglykol. Eventuelt.kan slike flytende preparater også inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral anvendelse ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabilisatorer og/ eller buffere og kan hensiktsmessig fylles på ampuller av forskjellig størrelse.

Egnede perorale daglige doser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er fra 100 til 500 mg, fortrinnsvis 200-300 mg.

<!!r§>JB2§2<2>§<må1=§>E_<£2>£_<££?5s£iiii>G2.L

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av en de følgende fremgangsmåter. A. Forbindelsermed følgende formel

hvor R 1 og R 2er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en laverealkylgruppe eller en akylgruppe, R"^ er en laverealkylgruppe; en alkenylgruppe; eller en benzylgruppe eventuelt substituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl, laverealkyl eller laverealkoksy, A<1>og A 2er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, en laverealkylgruppe, en akylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe eller en dialkylkarbamylgruppe, forutsatt at når A 1 og A<2>er den samme laverealkylgruppe og R 3 er etyl, så er R 1 eller R 2 eller begge valgt fra gruppen bestående av cyano, lavere-. alkyl og akyl, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen hvor R 1, R 2 , A<1>og A<2>er som definert ovenfor, og -CO-Z er en reaktiv gruppe som er i stand til å reagere med en aminogruppe under dannelsen av en amidgruppe, med en forbindelse med formel

hvor R 3 har samme definisjon som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse.

Reaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som dietyleter, aceton, metyletylketon, kloroform eller toluen mellom 0°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Det resulterende aminhydrokloridsalt kan lett innvinnes, f.eks. ved filtrering.. Alternativt kan det fremstilte salt 'oppløses i vann og omdannes til den frie basen på vanlig kjent måte, f.eks. ved tilsetning av en natriumhydroksyd-oppløsning.

Z i akyleringsgruppen -CO-Z kan være et halogenatom, f.eks. klor eller brom, en hydroksygruppe eller et organisk residuum.

Det organiske residuum innbefatter grupper som kan danne reaktive syrederivater, dette kan f.eks. være karboks-ylsyreestere, f.eks. metyl, etyl, propyl, smørsyre, isosmør-syre, og pentylestere eller sammenlignbare reaktive estere, f.eks. cyanometyl eller metoksymetylester, N-hydroksyimido-ester eller substituerte eller usubstituerte aromatiske estere; syrehydrazider, syreazider, symmetriske anhydrider, blandede anhydrider f.eks. fremstilt med laverealkylhalogen-formater; azolider, f.eks. triazolid, tetraazolid eller imidazolid, eller syreisocyanater.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgende forbindelser brukes som reaktive derivater av aminet med formel III: Reaksjonsprodukter av aminet med fosforklorid, fosfor-oksyklorid, dialkyl, diaryl eller o-fenylen-klorfosfiter eller-alkyl eller aryldiklorfosfiter eller et isotiocyanat av aminet. Det nevnte reaktive derivat kan reageres med syre in situ eller etter en på forhånd utført isolering.

Det er også mulig å reagere den frie syren og det frie aminet i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. silisiumtetraklorid, difosforpentoksyd eller karbodiimider så som dicykloheksylkarbodiimid, N,N<1->karbonyldiimidazol, N,N'-tionyldiimidazol og dietyldiazodikarboksylat.

B. Forbindelser med følgende formel

12 3 1 2 hvor R , R , R , A og A er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved at man N-alkylerer en forbindelse med formelen

12 1 2

hvor R , R , A og A er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen

R<3->X

hvor R 3 er som definert ovenfor, og X er klor, brom, sulfat, fosfat, benzensulfonat eller toluensulfonat.

Reaksjonen kan utføres ved at man behandler reak-tantene ved 50-100°C i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, alkoholer, dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO) i nærvær av en base, f.eks. NaOH eller K2C03.

C. Forbindelser med følgende formel

12 3 1 2 hvor R , R , R , A og A er som definert ovenfor, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen 12 1 2 hvor R , R , A og A er som definert ovenfor, og Hal er klor eller brom, med en forbindelse med formelen

3

'hvor R er som definert ovenfor.

Reaksjonen utføres med aminet i overskudd, enten uten oppløsningsmiddel eller med et egnet oppløsningsmiddel, så som lavere alkoholer, halogenerte alifatiske hydrokarboner, DMF, DMSO ved temperaturer fra 0°C til 100°C.

D. Forbindelser med formelen

12 3 12 hvor R , R , R , A og A er som definert ovenfor, kan fremstilles ved at man reduserer en forbindelse med formelen

12 12' 31

hvor R , R , A og A er som definert ovenfor, og R betyr det samme som R 3, men at det er et karbonatom mindre.

Egnede reduksjonsmidler som virker på den mindre sterisk hindrede amidgruppen er a) LiAlH^og alkoksy-komplekser av disse; b) NaBH^med tilsetning av overgangs-metallsalter, eller A1C13eller BF^eller P0C13eller karboksylsyrer så som CH3COOH og CF3COOH; c) ^ 2U6'

Reaksjonen utføres i alkyletere så som dietyleter, dimetoksyetan, diglym, THF, dioksan, ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for reaksjonsblandingen.

E. Forbindelser med formelen

hvor R 1, R 2 og R<3>er som definert ovenfor, og A 1 "og/eller A 2 "er et hydrogenatom og den annen, når dette er nødvendig, er en laverealkylgruppe, kan fremstilles ved at man dealky-lerer med en protonsyre eller en Lewis-syre, en forbindelse med følgende formel 12 3 1 ' 2 ' hvor R , R og R er som definert ovenfor, og A og A er laverealkylgrupper.

Egnede protonsyrer er f.eks. HBr og HI.

Egnede Lewis-syrer er BBr3, BC13, BF3, A1C13 og AlBr_.

Via selektiv dealkylering kan en av gruppene A og A (A og A er alkyl) i formel IV overføres til et hydrogenatom. Ved en selektiv dealkylering må man bruke en ekvivalent mengde av dealkyleringsmiddelet.

-ti 2 1 1 1 2'

Ellers kan både A og A (A og A er alkyl) i formel IV overføres i det samme reaksjonstrinn til hydrogen-atomer. Ved en slik fremgangsmåte bruker man et overskudd av dealkyleringsmiddelet.

Reaksjonen utføres mellom 0 og 20°C i et halogenert lavere alifatisk hydrokarbon, så som metylenklorid eller kloroform. I dette tilfelle er det foretrukket som oppløs-ningsmiddel å bruke hydrogenhalogenideddiksyre og reaksjonen utføres ved forhøyede temperaturer.

F. Forbindelser med følgende formel

3 12 1 hvor R , A og A er som definert ovenfor, og R og/eller R 2 'er et halogenatom, en laverealkylgruppe, en akylgruppe eller en cyanogruppe, mens den annen, når dette er nødvendig, er et hydrogenatom, kan fremstilles ved at man halogenerer med et halogen eller et halogen-dioksankompleks, eller reagerer med et alkylhalogenid med en Lewis-syre-katalyse eller reagerer med et akylhalogenid med en Lewis-syre-katalyse eller reagerer med et cyanogenhalogenid med en Lewis-syrekatalysator henholdsvis, en forbindelse med følgende formel

hvor R 3 , A 1 og A 2 er som definert ovenfor.

Innføringen av en cyanogruppe utføres ved å tilsette . trikloracetonitril eller cyanogenhalogenid i nærvær av en Lewis-syre.

Klorinering utføres ved å oppvarme utgangsforbindelsen med klor med eller uten en Lewis-syre-katalyse eller med H0C1, N-kloramider i nærvær av en syrekatalysator, og dette utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som kloroform, nitrobenzen etc.

Brominering utføres med Br2med eller uten en Lewis-syrekatalysator, eller brominering utføres i eddiksyre i nærvær av en base så som natriumacetat eller ved å bruke et brom-dioksankompleks. Andre reagenser som kan brukes er HOBr og N-bromamider, da spesielt N-bromsuccinimid med syre-katalyse.

Akyleringer, alkyleringer og innføring av en cyanogruppe utføres ved hjelp av de velkjente Friedel-Craft-metoder.

G. Forbindelser med følgende formel

3 12 1 " hvor R , A og A er som definert ovenfor, og R og/e<ll>er R 2" er halogen eller cyano, mens den annen, når det er nød-vendig, er et hydrogenatom, kan -fremstilles ved at man i et første trinn reagerer med NaN02og i annet trinn med kopper-halogenid eller koppercyanid i en forbindelse med følgende formel 3 12 12 hvor R , A og A er som definert ovenfor, og D og D er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe, og hvor minst en av gruppene 1 2

D og D er en aminogruppe.

Diazotering utføres i vann ved 0°C med NaNO_ i nær-1 " 2 1

vær av en mineralsyre. Forbindelser hvor R og R er Cl,

Br eller CN fremstilles ved å bruke Sandmeyers reaksjon medCuBr, CuCl eller CuCN. Forbindelser hvor R og/eller R er fluor, kan fremstilles ved å oppvarme det tilsvarende di-azoniumtetrafluorboratsalt i en tørr tilstand (Schiemann-reaksjon).

Innføring av en cyanogruppe utføres som beskrevet i fremgangsmåte F.

H. Forbindelser med formelen

1 2 3 1 " 2" hvor R , R , R , A og A er som definert ovenfor, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen 12 3 • hvor R , R og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen ;

hvor A 1 'er en laverealkylgruppe og B er -(SO^).^.,, - (PO^) ^ ^ eller halogen.

Reaksjonen utføres selektivt i et egnet oppløsnings-middel så som aceton, DMF, ved forhøyede temperaturer med et ekvivalent alkyleringsmiddel i nærvær av en base så som et alkalimetallkarbonat eller hydroksyd.

I. Forbindelser med formelen

hvor R 1, R 2 og R 3 er som definert ovenfor, og A 1 1 "og/eller 2 1 " A er en akylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe eller en dialkylkarbamylgruppe, mens den annen, når dette er'nødvendig, er en laverealkylgruppe, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen 1 2 3 1 " 2" hvor R , R , R , A og A er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen

hvor R er en alkyl, alkoksy eller dialkylaminogruppe, og

Z' er Cl eller Br.

i ii2'"

Forbindelser hvor A og/eller A er akyl, kan fremstilles ved en reaksjon med et passende syreanhydrid med et oppløsningsmiddel eller i et egnet oppløsningsmiddel så som benzen eller kloroform med syrekatalyse eller ved å bruke et tertiært amin som oppløsningsmiddel og/eller kata-lysator.

Alkoksykarbonylgruppen og alkylkarbamylgruppen inn-føres ved en reaksjon med et tilsvarende halogenid i et egnet . oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin.

Mellom^r^d^kter^

Forbindelser med formelen

1 2 hvor R og R er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en laverealkylgruppe eller en akylgruppe, og A<1>og A<2>er de samme eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, en laverealkylgruppe, en akylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe eller en dialkylkarbamylgruppe, forutsatt at når 12 1 2 både A og A er en lavere alkylgruppe, så velges R og R fra gruppen bestående av cyano, laverealkyl og akyl, og dessuten under den forutsetning at når R 1 /R 2 er H, Cl eller 12 1

Br og A /A er H eller CH~, så er substituenten på R forskjellig fra substituenten på R 2 og substituenten på A 1 er forskjellig fra substituenten på A 2, er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av fremgangsmåte A.

De intermediære benzosyrer kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen

pa følgende måte:

12 a) når R og/eller R er Cl eller Br: ved å klorinere eller brominere, f.eks. slik det er beskrevet under fremgangsmåte F ovenfor; b) når R 1 og/eller R 2 er F: ved fluorinering f.eks. som beskrevet under fremgangsmåte G ovenfor; c) når R 1 og/eller R 2 er laverealkyl eller akyl: ved at man reagerer med et alkylhalogenid eller et akylhalogenid, f.eks. som beskrevet under fremgangsmåte F ovenfor; d) når R 1 og/eller R 2 er cyano, ved å reagere med et cyanogenhalogenid eller trikloracetonitril med Lewis-syre-katalyse slik det er beskrevet under fremgangsmåte F ovenfor .

Enhver av de frie syrer kan omdannes til en forbindelse med formel II ved forestring, f.eks. til et akylhalogenid, et akylanhydrid, en halogenmaursyreester eller et di-alkylkarbamylhalogenid.

Spesielt foretrukne mellomprodukter er de med følg-ende formler

Eksemgler

Eksemp_el_1_

N- etyl- 2-( 3- brom- 2, 6- dihydroksybenzamidometyl)- pyrrolidin.

5,0 g (0,0118 mol) N-etyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksy-benzamidometyl)pyrrolidin i 125 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt 7 ml (0,07 mol) bortribromid. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 9 døgn. Den ble så vasket med 2M NH^og vann, tørket over natriumsulfat hvoretter opp-løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte 0,3 g. Smeltepunkt 166-168°C.

Eksemp_el_2

N-etyl-2-(3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidin.

5,0 g (0,0118 mol) N-etyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksy-benzamidometyl)pyrrolidinhydroklorid i 125 ml metylenklorid

ble tilsatt 1,3 ml (0,0135 mol) bortribromid. Man fikk et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble hensatt i 2 timer ved romtemperatur under røring. Den ble så vasket med 2M ammoniakk og så med vann hvoretter den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Fordampning ga 4,1 g produkt som ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte 2,0 g (48%). Smeltepunkt 68,8-69,4°C.

Eksemp_el_3

(-)-N-etyl-2-(3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid. 10,0 g (0,025 ml) (-)-N-etyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksy-benzamidometyl)pyrrolidin ble oppløst i . 250 ml metylen klorid og 2,6 ml 0,027 mol bortribromid ble tilsatt. Blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur og ble så vasket med 2N ammoniakk, tørket over natriumsulfat og fordampet etter tilsetning av saltsyre og eter. Residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble gjort alkalisk med ammoniakk og så ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble tilsatt saltsyre og eter, saltet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket over ^ 2^ 5' SmeltePun^t *• Sintring ved 100°C. Utbytte 6,6 g. Hygroskopisk ^7^° = -45'5° (base). Eksemp_el_4 (-)-N-etyl-2-(3-klor-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid. ;9,1 g (0,025 mol) (-)-N-etyl-2-(3-klor-2,6-dimetoksy-benzamidometyl)pyrrolidin ble oppløst i 250 ml metylenklorid. 2,6 ml (0,027 mol) bortribromid ble tilsatt, blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur og ble så vasket med 2 x 100 ml 2N ammoniakk og 100 ml vann, tørket over natriumsulf at og fordampet. Residuet ble oppløst i fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Vannfasen ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble oppløst ;i eter hvoretter HC1 og eter ble tilsatt. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket over P2°5*Smeltepunkt: Sintring ved 100°C. Utbytte 7,4 g. /a7p° = -51,4° (2% etanol; pH 10,3).

N- etyl- 2-( 3- brom- 6- etoksy- 2- hydroksybenzamidometyl) pyrrolidin.

5,0 g (0,0115 mol) N-etyl-2-(3-brom-2,6-dietoksybenz-amidometyl)pyrrolidinhydroklorid ble oppløst i 125 ml metylenklorid. 1,25 ml (0,013 mol) bortribromid ble tilsatt, og

blandingen hensatt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble så vasket med 2M ammoniakk og så med vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Den oljeaktige base ble utkrystallisert etter behandling med petroleter. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 83-83,5°C. Utbytte 2,4 g (56%).

Eksemp_el_6 (-)-N-etyl-2-(3-brom-6-etoksy-2-hydroksybenzamidometyl)-pyrrolidin.

10,0 g (0,023 mol) (-)-N-etyl-2-(3-brom-2,6-dietoksy-benzamidometyl)pyrrolidin ble oppløst i 250 ml metylenklorid, og 2,4 ml (0,025 mol) bortribromid ble tilsatt. Blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur og så vasket med 2N ammoniakk. Ekstraktet ble tørket.: med natriumsulf at og fordampet. Det oljeaktige residuum utkrystalliserte seg etter en stund. Petroleter ble tilsatt produktet som ble frafiltrert. Utbytte 7,0 g. Smeltepunkt 74-76°C. /a7p°

-66,7° (1% aceton).

Eksemp_el_7 (-)-N-etyl-2-(3,5-dibrom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid.

44,0 g (10,1 mol) (-)-2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin-(-)ditartrat ble oppløst i 200 ml 20% natriumhydroksyd. Blandingen ble så ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform, og

ekstraktet ble tørket med kloroform.

34,0 g (0,1 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoksybenzosyre ble tilsatt 40 ml tionylklorid og 300 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet under røring på et dampbad i 30 minutter. Toluen og overskudd av tionylklorid ble fordampet. Residuet ble tilsatt det ovennevnte kloroformekstrakt. Blandingen ble så oppvarmet i 10 minutter på et dampbad. Kloroformet ble så fordampet, og residuet oppløst i fortynnet saltsyre og blandingen ekstrahert med eter. Vannfasen ble avkjølt og gjort

alkalisk med NaOH, og det oppnådde bunnfall ble frafiltrert, oppløst i 500 ml metanol, surgjort med HCl-eter og fordampet. Man fikk et utbytte på 32,0 g (0,065 mol) av (-)-N-etyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)pyrrolidinhydro---klorid. Produktet på 0,065 mol ble oppløst i 500 ml CHC13, og det ble deretter tilsatt 6,3 ml (0,065 mol) bortribromid. Blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur og så vasket med 2N ammoniakk og så med vann. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og fordampet. Residuet ble opp-løst i 400 ml petroleter, og det uoppløste residuum ble frafiltrert. Eteren ble fordampet, og residuet oppløst i eter og surgjort med saltsyre og eter. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket over P2°5"utkytte 27,3 g. Smeltepunkt etter sintring. /a7^° -8,6° (2% H20) .

Eksemp_el_8

N-etyl-2-(2-acetoksy-3-brom-6-metoksybenzamidometyl)pyrrolidin.

En suspensjon av 2-6-dimetoksybenzosyre (80 g, 0,44 mol) i 1,5 1 tørr kloroform ble dråpevis under røring tilsatt en oppløsning av 70,4 g brom i 100 ml tørr kloroform i løpet av 3 timer ved 0°C. Oppløsningen ble så hensatt for langsom oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 0 timer. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og den gjenværende krystallinske masse ble omkrystallisert fra metanol til 3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzosyre. Utbytte 82 g (76%). Smeltepunkt 143-144°C.

24,6 g 0,1 mol 3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzosyre

ble oppløst i 50 ml eddiksyreanhydrid. Et par dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt, og blandingen oppvarmet til 60°C i løpet av 20 timer. Etter avkjøling ble ca. 100 mg natriumbikarbonat tilsatt og deretter isvann. Oppløsnings-midlene ble så fordampet under redusert trykk. Residuet ble utkrystallisert fra diisopropyleter, og man fikk 34,5 g (85%) av den forønskede acetoksysyre. Smeltepunkt 146-147°C.

Forannevnte acetoksysyre (5,8 g, 20 mmol) ble opp-løst i 30 ml tionylklorid. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fordampet og tørr toluen ble avdestillert fra residuet to ganger. Det resulterende syreklorid som veide 6 g ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Ovennevnte urene syreklorid ble oppløst i 50 ml tørr toluen, og oppløsningen ble tilsatt 1-etyl-2-(aminometyl)-pyrrolidin (2,6 g, 20 mmol) i 10 ml tørr toluen ved romtemperatur. Røring ble fortsatt over natten. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med tørr toluen og så tørket. Det urene aminhydroklorid ble så omkrystallisert fra aceton, og man fikk det forønskede aminsalt som hvite krystaller.

Utbytte 7,2 g (83%). Smeltepunkt 156°C (dekomponering).

Eksem<p>_<e>l_9

. N-etyl-2-(3-brom-6-hydroksy-2-metoksybenzamidometyl)pyrrolidin .

En oppløsning av N-etyl-2-(2,6-dimetoksybenzamido-metyl)-pyrrolidinhydroklorid (23,0 g, 0,07 mol) i 300 ml tørr diklormetan ble dråpevis under røring tilsatt en opp-løsning av 17,5 g, 0,07 mol bortribromid i 25 ml tørr diklormetan ved 0°C. Etter tilsetningen ble oppløsningen hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av natten. Vann ble tilsatt, og pH justert til 7. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en viskøs olje, og denne veide 20 g. Produktet ble ved hjelp av TLC og GC-analyse funnet å være tilstrekkelig rent til at det kunne brukes i neste trinn uten ytterligere rens-

ing.

En oppløsning av brom (4,3 g, 27 mmol) i 10 ml is-eddik ble dråpevis under røring tilsatt en oppløsning av det forannevnte urene amin (7,5 g, 27 mmol) i 100 ml is-eddik ved romtemperatur. Røring ble fortsatt i 15 timer. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og man fikk 8,5 g av en viskøs olje. Dette produkt ble analysert ved GC (3% OV-17) og utgjorde 10% av den ovennevnte 2-metoksy-3-brom-6-hydroksysubstituerte isomer og 90% av den 2-hydroksy-3-brom-6-metoksysubstituerte isomer. Den forønskede fenol-isomer ble isolert ved å bruke preparativ tynnsjiktskromato-grafi (Si02, CHCl2+ EtOH + kons. NH3, 97 + 3 + 0,1). Opp-løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og den gjenværende

•.olje utkrystallisert ved henstand. Utbytte 0,75 g. Omkrys-tallisering fra n-heksan ga den rene tittelforbindelsen, utbytte 0,6 g (6,5%). Smeltepunkt 62-63°C.Eksemp_<el_>_0 (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)-pyrrolidin. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre via akylkloridet og (-)-1-n-propyl-2-(aminometyl)pyrrolidin på samme måte som beskrevet i eksempel 8. Utbytte 79%. Smeltepunkt 103-10.4°C. Ia7^ ° = -85,4°C(c = 0,5; CHC13).Eksemgel__<M>(-)-N-etyl-2-(3,5-diklor-6-hydroksy-2-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidin.

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (-)-N-etyl-2-(3,5-diklor-2,6-dimetoksybenzamidometyl)pyrrolidin ved dealkylering på samme måte som angitt i eksempel 2. Utbytte 37%. Smeltepunkt 48-49°C (i-oktan). Zi7p5 = -64°C (c = 1,26; CHC13). (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid.

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)pyrrolidin ved dealkylering på samme måte som angitt i eksempel 2. Utbytte 48%. Smeltepunkt (HCl) 140-141°C (aceton).

/_7q5= -78°C (c = 0,80, EtOH) base. (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid.

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)pyrrolidin ved dealkylering på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Utbytte 55%. Smeltepunkt (HCl) 207-209°C (EtOH).

Eksemp_el__<4>. (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-6-hydroksy-2-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid .

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidomety1)pyrrolidin ved dealkylering på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Utbytte 55%. Smeltepunkt (HCl) 137-138°C (aceton).

__7<q>5= -68°C (c = 0,12; MeOH).

I tabell I er det gitt en oversikt over fysiske data for forbindelser fremstilt som angitt i de foregående eksempler .

Forbindelser fremstilt som angitt i de foregående eksempler ble undersøkt ved hjelp av kjernemagnetisk resonans-spektra. Disse data var i overensstemmelse med den angitte struktur.

Ekse<_>£el__5

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Med begrepet "aktiv ingrediens" forstås en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller salt av denne, fortrinnsvis forbindelsen N-etyl-2-(3-brom-2-hydroksy-6-metoksy-benzamidometyl)-pyrrolidin eller den 3-brom-6-hydroksy-2-metoksysubstituerte isomeren.

Preparat A. Myk gelatinkapsel.

500 g av den aktive ingrediens ble blandet med 500 g maisolje, hvoretter blandingen ble fylt i myke gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt 100 g av blandingen (dvs.

50 mg aktiv ingrediens).

Preparat B. Myk gelatinkapsel.

500 g aktiv ingrediens ble blandet med 750 g jordnøtt-olje, hvoretter blandingen ble fylt i myke gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt 125 mg av blandingen (dvs. 50 mg aktiv ingrediens) .

Preparat C. Tabletter.

50 kg aktiv ingrediens ble blandet med 20 kg silisium-syre av varemerket Aerosil. 45 kg potetstivelse og 50 kg laktose ble blandet med den ovennevnte blanding, og det hele ble fuktet med en pasta som var fremstilt av 5 kg potetstivelse og destillert vann, hvoretter blandingen ble granulert gjennom en sikt. Granulatene ble så tørket og siktet, hvoretter man tilsatte 2 kg magnesiumstearat. Til slutt ble blandingen presset til tabletter som hver veide 172 mg.

Preparat D. Brusende tabletter.

100 g aktiv ingrediens, 140 g finfordelt sitronsyre, 100 g finfordelt natriumhydrogenkarbonat, 3,5 g magnesiumstearat og smaksstoffer (k.s.) ble blandet, og blandingen ble presset til tabletter som hver inneholdt 100 mg aktiv ingredi-

ens.

Preparat E. Tabletter med forsinket frigjøring.

200 g aktiv ingrediens ble smeltet sammen med 50 g stearinsyre og 50 g karnubavoks. Den fremstilte blanding ble avkjølt og malt til en partikkelstørrelse med en diameter på ca. 1 mm. Den fremstilte blandingen ble så blandet med 5 g magnesiumstearat og presset til tabletter som hver veide 305 mg. Hver tablett inneholdt således 200 mg aktiv ingrediens .

Preparat F. Injeksjonsoppløsning.

Farmakologi.

En rekke undersøkelser antyder at den antipsykotiske virkningen av neuroleptiske forbindelser på en eller annen måte står i forbindelse med den nedsettelse av katekolamin-transmisjonen som finner sted i hjernen på grunn av disse forbindelsene, og mer spesielt en sentral dopamin (DA) reseptorblokade i selve hjernebarken eller underbarken i hjernen. De fleste forbindelser med en antipsykotisk virkning påvirker flere DA-systemer i hjernen. Det er mye som tyder på at den antipsykotiske virkningen kan forbindes med en blokade av DA-reseptorene i underbarken eller i selve barkens limbiske struktur (J. Pharm. Pharmacol. 2_5 , 346 , 1 973; Lancet, nov. 6_, 1027, 1976), mens de velkjente ekstrapyramidale sideeffekter man ofte får i forbindelse med neuroleptiske medisiner, skyldes en blokade av DA-reseptorene i det nigroneostriatale DA-system (Intern. J. Neurol. 6_, 27-45 , 1 967).

Det er for tiden tilgjengelig mange typer teknikk

for å undersøke DA-reseptorblokade i hjernen in vivo. En fremgangsmåte er basert på at de antipsykotiske forbindelser har en evne til å blokkere de oppførselseffekter som induseres av DA-agonisten apomorfin hos rotter. Flere undersøkelser indikerer en utmerket korrelasjon mellom en in vivo DA-reseptorblokade slik denne måles i apomorfinprøven og den terapeutiske effekt av forskjellige antipsykotiske forbindelser. Apomorfin gir hos rotter og hos andre pattedyr et karakteris-tisk syndrom som består av repeterende bevegelser (stereo-typi) og en hyperaktivitet som synes å skyldes en aktivering av de postsynaptiske DA-reseptorer i hjernen (J. Pharm. Pharmacol. _9 , 627 , 1 967 ; J. Neurol. Transm. 4_0 , 97-1 1 3, 1 977). Disse repeterende bevegelser (stereotypier) så som tygging, biting og slikking, synes i alt vesentlig å være indusert via aktivering av DA-reseptorer som er forbundet med neostriatale DA-system (J. Psykiat. Res., __, 1, 1974), mens den økede hyperaktivitet i alt vesentlig synes å skyldes en aktivering av DA-reseptorer i de mesolimbiske strukturer (nucleus olfac-torium, nucleus accumbens), dvs. i det mesolimbiske DA-system (J. Pharm. Pharmacol. 2_5, 1003, 1 973).

En rekke undersøkelser har vist at neuroleptika av forskjellige strukturtyper blokkerer apomorfinstereotypier hos rotter, og at denne blokade er godt korrelert med en blokade av DA-transmisjonen slik denne kan måles ved hjelp av biokjemisk eller neurofysiologisk teknikk. Antiapomorfin-teknikken er således godt korrelert med forandringer med hensyn til forbrenning av den DA som er frembragt av de neuroleptiske forbindelser (Eur. J. Pharmacol., 303, 1970), DA-reseptorbindingsundersøkelser (Life Science, 1_7'993-1002 , 1976) og mest viktig med den antipsykotiske effekt (Nature, 263, 388-341 , 1976) .

____2<_>___<_>å<_>§r

Hånlige Sprague-Dawley-rotter som veide fra 225 til 275 g ble brukt i undersøkelsen. Rottene ble observert i perspeksbur (40 (lengde) x 25 (bredde) x 30 (høyde) cm) og deres oppførsel ble bedømt 5, 20, 40 og 60 minutter etter apomorfin. Forbindelsene ble injisert 60 minutter før nevnte apomorfinhydroklorid (1 mg/kg) som ble injisert subkutanøst i nakken. Denne dosen og form for tilførsel fant man ga meget konsistente reaksjoner og meget lav variasjon med hensyn til reaksjonsstyrke. Apomorfin gitt sukutanøst gir dessuten en meget konstant hyperaktivitet.

Direkte etter injeksjon ble dyrene plassert i burene, et dyr i hvert bur. Bedømmelse av stereotypiene ble utført ved to separate fremgangsmåter. I det første systemet brukte man en modifisert versjon av det system, som er introdusert av Costall og Naylor (1973). Styrken av stereotypien ble be-dømt på en skala fra 0-3 på følgende måte:

Bedømmelse. Beskrivelse av stereotypisk opptreden

0 Ingen forandring i opptreden sammenlignet med saltkontroller

eller dyr som var under sedatering

1 Diskontinuerlig snusing.

2 Kontinuerlig snusing.

3 Kontinuerlig snusing. Tygging, biting og slikking.

I det annet system bedømte man en rekke dyr som viste hyperaktivitet som skyldes apomorfin. Hver gruppe besto av 6-8 dyr. Kontroller med saltoppløsninger ble alltid utført samtidig. ED^Qi det første bedømmelsessystem (0-3 skala)

var den dose som reduserte styrken på stereotypien med 50% over en observasjonsperiode på 60 minutter. ED_g i det annet system er den dose som reduserer antall av dyr som viser hyperaktivitet med 50% over en observasjonsperiode på 60 minutter. ED<-0ble beregnet ut fra den logaritmiske kurve som viste forholdet mellom dose og reaksjon ved hjelp av de minste kvadraters metode fra 4 til 6 dosenivåer med 6-8 dyr pr. dosenivå.

Resultater

Resultatene er angitt i tabell II. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med de tidligere kjente anti psykotiske forbindelser sulpirid (Life Science, 1_7, 1551-1556, 1975) og N-etyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)-pyrrolidin (rasemisk og venstre-roterende) betegnet FLA 731 og FLA 731 (-), henholdsvis. De angitte resultater indikerer at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er virksomme inhibitorer av DA-reseptorer i hjernen. På grunn av sin evne til å antagonisere både apomorfinstereotypi og hyperaktivitet, så blokkerer de sannsynligvis DA-reseptorene både i de stri-atale og limbiske områder (se innledning). Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er klart mer virksom og sterkere enn tidligere kjente forbindelser FLA 731 og FLA 731 (-) (rasemisk og venstre-roterende forbindelser sammenlignet separat) for å hemme apomorfin. Videre er forbindelsene betydelig mer virksomme enn den antipsykotiske forbindelsen sulpirid. Etter-som det er en høy signifikant korrelering mellom blokade av apomorfin og kliniske antipsykotiske effekter (Nature, 263, 338-341, 1976), så er det høyst sannsynlig at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil vise sterk antipsykotisk virkning hos mennesker.

Det fremgår at sulpirid har mistet all aktivitet. Dette står i motsetning til de prøvede forbindelser ifølge oppfinnelsen, som er meget effektive selv etter oral til-førsel til rotter.

<_____>_<___>2<_>§_<_>2<_>__i<__________>_<__>Y2EE<_________>-

De forbindelser som ifølge foreliggende oppfinnelse representerer den beste fremgangsmåte for behandling av psykose er følgende forbindelser med formel I: De venstre-roterende enantiomerer av N-etyl-2-(5-klor-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)pyrrolidin, N-etyl-2-(3,5-dibrom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)pyrrolidin, N-etyl-2-(3,5-dietyl-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)pyrrolidin, N-etyl-2-(3-brom-2-hydroksy-6-metoksybenzamidometyl)pyrrolidin.

Claims (1)

1. Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidometylpyrrolidonderivater, karakterisert ved formelen:

   hvor R 1 og R 2 er like eller forkjsllige, og hver er hydrogen, 1 2 halogen, cyano, alkyl eller acyl; og A og A er like eller forskjellige, og hver er hydrogen, alkyl, acyl, alkoksy-1 2 karbonyl eller dialkylkarbamyl, forutsatt at når både A og A er alkyl, så er R 1 og R 2 cyano, alkyl eller acyl, og dessuten under den forutsetning at når R 1 /R 2 er H, Cl eller Br, og 12 1 A /A er H eller CH_, så er substituenten på R -gruppen for skjellig fra substituenten på R 2 , og substituenten på A 1 er forskjellige fra substituenten på A 2, idet alkyl- og alkoksy i ovenstående sammenheng har 1-5 karbonatomer.