NO774402L - R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate - Google Patents

R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate

Info

Publication number
NO774402L
NO774402L NO774402A NO774402A NO774402L NO 774402 L NO774402 L NO 774402L NO 774402 A NO774402 A NO 774402A NO 774402 A NO774402 A NO 774402A NO 774402 L NO774402 L NO 774402L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
trifluoromethyl
carbon atoms
alkyl
ether
Prior art date
Application number
NO774402A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Pierre Eric Kaplan
Henry Najer
Bernard Michel Raizon
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7639034A external-priority patent/FR2378520A1/fr
Priority claimed from FR7639033A external-priority patent/FR2375167A1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO774402L publication Critical patent/NO774402L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av 2-metoksy-benzamid-derivater i form av racemater eller enantiomerer, med den generelle formel (I)
hvori
står for et kloratom,
eller et radikal S02R5hvori R5er alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
eller et radikal S02NRgR7, hvori Rg og R7er like eller forskjellige og står for et hydrogenatom eller et alkyl-radikal med 1 til 4 karbonatomer,
R2 står for et hydrogenatom eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R^ og R4står for et halogenatom eller trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og
R 5 står for et hydrogenatom eller et halogenatom eller trifluormetyl, trif luormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
såvel som salter derav med farmasbytisk tålbare syrer.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at man omsetter et 2-metoksybenzoyl-halogenid med den generelle formel (II)
hvori R^ har den ovennevnte betydning og X betyr et halogenatom, med et amin med formel (III) i form av racematet eller enantiomeren hvori R2, R2/ R4og R5har den ovennevnte betydning, eller et benzamid med formel (IV) i form av racematet eller enantiomeren med den generelle formel hvori og R 2 har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel (V)
hvori R^, R4, R5 og X har den ovennevnte betydning,
idet om onsket, for fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, underkastes erholdte forbindelser med formel I hvori R2 er hydrogen, for en alkylering.
Benzylradikalet kan bære to eller tre substituenter, og de posisjoner som foretrekkes for tosubstituenter er 3-stillingen og 4-stillingen.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan da eksistere i form av racemater eller enantiomerer.
Forbindelsene kan .anvendes som human- eller veterinær-terapeutika, spesielt på området nervose og psykosomatiske lidelser. Fremgangsmåten utfores ved anvendelse av kjente metoder og man kan omsette et substituert 2-metoksy-benzosyrehalogenid med den generelle formel (El) med et amin med den generelle formel (EI3) i form av racematet eller enantiomeren
I de ovenstående formler (II) og (III) har R^ t R^>R4 °Q R5de samme betydninger som angitt for formel (I) og X betyr et halogen, spesielt klor eller brom.
Denne reaksjon gjennomfbres foretrukket ved lave temperaturer
(-5 til +30°C) i et lbsningsmiddel som f.eks. et keton og i nærvær av et alkalikarbonat.
Om onsket kan man fremstille forbindelser med formel (I) hvori R2står for alkyl, ved forst å fremstille amidet og deretter tilknytte alkylradikalet R^på nitrogenet ved alkylering.
Videre kan man tilknytte radikalet
på nitrogenet i den heterocykliske kjerne ved reaksjon mellom forbindelser med formel (IV) i form av racematet eller enantiomeren hvori og R2har den ovennevnte betydning, med forbindelser med formel (V)
hvori R^, R^og Rj. har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom.
Utgangsforbindelsene med formel (CII) fremstilles på kjent måte, fordelaktig fra butyrolakton.
Utgangsforbindelsene (IV) fremstilles ved debenzylering av den N-benzylerte forbindelse som oppnås ved kondensering mellom 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzoylklorid og N-benzyl-2-aminometyl-pyrrolidin.
Utgangsforbindelsene (V) kan fremstilles fra substituerte benzener ved kjente reaksjoner.
Blant forbindelsene (V) er forbindelsene med formel
og de utgangsforbindelser som tjener til deres fremstilling nye forbindelser. Forbindelser med formel (VI)
hvori
R er cyano, formyl, hydroksymetyl, aminometyl, klormetyl, karboksy, fluorkarbonyl, klorkarbonyl, alkoksykarbonyl eller karbamoyl er nye forbindelser.
Det etterfolgende reaksjonsskjema illustrerer fremstilling av disse forbindelser (VI)
Forbindelsene har som nevnt et asymmetrisk karbonatom og oppdeling av forbindelsene gjennomfores ved hjelp av kbssiske metoder, f.eks. ved tilsetning til racematet av en omhyggelig valgt optisk aktiv syre hvoretter de derved oppnådde salter separeres på grunn av deres forskjellige loselighet i et valgt lbsningsmiddel.
Man kan også gjennomfore stereospesifikk syntese av forbindelsene (I), f.eks. ved at man på stereospesifikk måte syntetiserer en av de optiske isomerer av et pyrrolidin (III) som kondenseres med et 2-metoksy-benzoylhalogenid.
Det etterfolgende eksempel 3 illustrerer denne metode.
Oppfinnelsen skal i det fblgende beskrives nærmere ved hjelp av spesifikke eksempler hvori smeltepunktene er bestemt på et Tottoli-apparat. Infrarbd og kjernemagnetisk resonansanalyse bekrefter strukturen av forbindelsene.
EKSEMPEL 1: N- { /l-(4-klor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-pyrrolidi-nyl7-metyl} -2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid og dets metansulfonat
Til en opplbsning omrbrt under tilbakelbp av 12,5 g (0,04 mol) N-£-pyrrolidinyl)-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid i 600 ml aceton tilsettes 7,5. g IC^CO^, 1 krystall av Kl, og deretter sakte i lbpet av 1 time 9,2 g (0,04 mol) 3-trifluormetyl-4-klor-benzyl-klorid i 150 ml aceton.
Deretter fortsettes oppvarmingen under tilbakelbp og omrbring i
3 timer. Det filtreres varmt og bunnfallet vaskes flere ganger med aceton. Etter avdamping av aceton til tbrrhet behandles resten med petroleter, vaskes to ganger hver gang med 150 ml eter og tbrkes maksimalt.
Produktet omkrystalliseres fra aceton med behandling med plantekull. Produktet opplbses på nytt i aceton, tilsettes 5 ml konsentrert amoniakk og et stort overskudd av vann. Produktet utfelles, avsuges på filter, vaskes med vann, avsuges maksimalt på filteret og torkes i tbrkeskap til konstant vekt.
Det avsluttes med en omkrystallisering en gang fra metanol og en gang fra aceton. Produktet vaskes med eter og torkes i varm desikator. Det oppnådde produkt smelter ved 197 til 198°C.
Metansulfonat
Basen i opplosning i aceton tilsettes en stbkiometrisk mengde metansulfonsyre. Saltet felles ut, avsuges påÆilter, vaskes med eter og omkrystalliseres fra metanol. Produktet torkes i varm desikator.
Smp. = 214 - 215°C.
EKSEMPEL 2: N-^ /l-(4-fluoro-3-trifluormetyl-benzyl)-2-py r roi idi ny 1^-mety 1 j* - 2 -me t ok sy- 5 - sul f amoy 1 - ;benzamid og dets metansulfonat; ; 1. Fremstilling av utgangsforbindelser;1.1 3-trifluormetyl-4-fluoro-benzosyre (7), dens fluorid (6) og dens klorid (8). ;a) 3-metyl-4-fluor-acetofenon (II);I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe innfores 36 g (0,33 mol) ortofluortoluen og 18,4 g (0,14 mol) aluminiumklorid. Det oppvarmes til 35°C og innfores dråpevis en opplosning av 8,8 g (0,11 mol) acetylklorid i 8 ml ortofluortoluen. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes i 2 timer ved 35°C. Det avkjbles, hydrolyseres med en blanding av is og saltsyre, ekstraheres med eter, eterfasen torkes over MgS04, MgS04frafiltreres og eterfasen rektifiseres. ;Man oppnår overskuddet av ortofluoretylen med kokepunkt20= 35°c og oppnår det onskede 4-fluor-3-metyl-acetofenon. ;KokepunktQ Q1 = 68 - 70°C.;Denne forbindelse er tidligere beskrevet av BUU-HOI et JACQUIGNON, J. Chem. Soc. (1952) side 4173-5. ;b) 3-metyl-4-fluor-benzosyre (3) og dens klorid (4).;I en 10-liters reaktor avkjblt med en blanding av is og salt ;innfores 3 1 vann, 672 g NaOH og 1,51 kg knust is. Deretter innfores under kraftig omrbring ved temperatur mellom 0 og 10°C 352 ml brom. Temperaturen får stige til 22°C og i lbpet av 15 min. tilsettes 160 g 3-metyl-4-fluor-acetofenon (II). Deretter omrbres det ytterligere i 4 timer ved 24 - 25°C. Overskudd av hypobromitt spaltes med 60 ml natriumbisulfitt og det filtreres for å oppnå en klar lbsning. ;Det ekstraheres med eter og den vandige fase syres med konsentrert saltsyre hvorved syren utfelles. Den frafiltreres, vaskes med vann, avvannes på filter og torkes i desikator oppvarmet til 40°C under vakuum. ;Smp. 165 - 167°C. ;Denne forbindelse er tidligere beskrevet av BUU-HOI et JACQUIGNON, J. Chem. Soc. (1952) side 4173 - 5. ;Til 740 ml tionylklorid tilsettes under omrbring 346 g av syren (3) og 3 dråper pyridin. Deretter oppvarmes under tilbakelbp under omrbring i 4 timer. Tionylkloridet i overskudd avdampes og ved destillasjon under redusert trykk oppnås kloridet. ;Kokepunktiy = 129 - 133°C.;c) 3-trikloraretyl-4-fluor-benzoylklorid (5).;Til 50 g av syrekloridet (4) tilsettes 2,7 g PC15og det ;oppvarmes ved 190°C under omrdring. Deretter fores en strbm av klor gjennom opplbsningen. Man folger reaksjonen ved hjelp av kjernemagnetisk resonansanalyse. Ved avsluttet reaksjon (omtrent 40 timer) destilleres under redusert trykk.. Reaksjons-varigheten kan gjbres kortere ved bestråling med en UV-lampe. ;KokepunktQ ^ = 84°C.;d) 3-trifluormetyl-4-fluor-benzoylfluorid (6).;Til 12,5 g av syrekloridet (5) tilsettes 13 g SbF3og det ;oppvarmes under oppvarming til 70°C. Ved denne temperatur tilsettes 4 til 5 dråper SbCl5og blandingen oppvarmes hurtig til 220 til 230°C mens man lar fluss-syren avdestillere. ;Kokepunktlg = 57 - 60°C.;e) 3-trifluormetyl-4-fluor-benzosyre (7).;10 g av fluoridet (6) tilsettes til 150 ml vann. Det dannes et ;bunnfall som filtreres på glassfilter og bunnfallet vaskes med vann. Bunnfallet omrbres i 1 time i 20% NaOH. Ved tilsetning av konsentrert HC1 oppnås syren (7). ;Filtratet som inneholder en olje omrbres i 1 time med NaOH i overskudd. Ved surgjbring oppnås på nytt 3-trifluormetyl-4-fluor-benzosyren (7). ;Smp. 115 - 116°C. ;3-trifluormetyl-4-fluor-benzosyre kan likeledes oppnås ved å gå ut fra nitrilet (13) beskrevet i det etterfblgende. ;f) 3-trifluormetyl-4-fluor-benzoylklorid (8).;Under tilbakelbp og oppvarming oppvarmes i 2 timer 1,4 g (0,67 ;mol) av syren (7) med 2 ml tionylklorid og 1 dråpe pyridin. Tionylklorid i overskudd avdampes og resten loses i eter. Det filtreres, eter avdampes og det destilleres under redusert trykk fra en retorte. ;Kokepunkt6 = 80 - 90°C.;1.2 3-trifluormetyl-4-fluor-benzamid (12);Det rå syreklorid (8) tilsettes til en omrbrt konsentrert amoniakklbsning. Det omrbres i 1,5 time og produktene settes bort over natten. Det tilsettes 100 ml vann og blandingen settes under vakuum for å fjerne overskudd av amoniakk. Det filtreres deretter på glassfilter. Amidet opplbses på nytt i eter, torkes over MgS04, filtreres og inndampes til tbrrhet. Det omkrystalliseres to ganger fra petroleter inneholdende 15% eter. Det torkes i tbrkeskap ved 60°C. ;Smp. = 87 - 88°C.;Man kan også oppnå amidet (12) ved å gå ut fra 3-trifluormetyl-4-fluor-benzoylfluorid ved samme arbeidsmåte. ;Amidet kan også fremstilles ved å gå ut fra nitrilet (13) som er beskrevet i det etterfblgende. ;1.3 3-trifluormetyl-4-fluor-benzylamin (15).;Til 1,7 g LiAlH^i 50 ml vannfri eter under omrbring tilsettes sakte 2,5 g av amidet (12) i opplosning i 25 ml vannfri eter slik at det foregår en forsiktig tilbakelbpskoking. Deretter oppvarmer man i 4 timer under tilbakelbp og omrbring og blandingen settes bort over natten. Det avkjbles ved hjelp av et isblandet vannbad og hydrolyse foretas ved innfbring av et overskudd av en med eter, torkes over MgSO^, filtreres og inndampes til torrhet. Resten destilleres under redusert trykk. ;KokepunktQ 5 = 55 - 60°C.;1.6 l-hydroksymetyl-3-trifluormetyl-4-fluor-benzen (10);1. metode; Til 17,7 galdehyd^ (14) i 100 ml alkohol tilsettes under omrbring og avkjbling på et bad av isblandet vann 5 g NaBH^i lbpet av omtrent 10. min. Deretter omrbres i 1 time ved omgivelsenes temperatur og det inndampes til torrhet under redusert trykk (bad ved 50°C). Resten hydrolyseres med isblandet vann og surgjbres med 10% HC1. Det ekstraheres med eter, torkes over MgSO^, filtreres, og eter avdampes. Det oppnås en olje som er ren ved analyse (CCM). 2. metode; ;Til 0,55 g LiAlH4i 25 ml vannfri eter tilsettes ved forsiktig tilbakelbpskoking 1,7 g av esteren (9) i 10 ml eter. Deretter oppvarmes under tilbakelbp og omrbring i 3 timer. Etter avkjbling hydrolyseres med et overskudd av fortynnet NaOH-lbsning, bunnfallet filtreres på glassfilter og vaskes med eter og eterfasen torkes over MgSO^, filtreres, eter avdampes og alkoholen (10) destilleres under redusert trykk. ;Kokepunkt q1= 80~85°c*
1.7 l-klormetyl-3-trifluormetyl-4-fluor-benzen (11)
Til en omrbrt lbsning under tilbakelbp av 17,7 g alkohol (10)
i 120 ml benzen tilsettes 25 ml tionylklorid. Deretter oppvarmes under tilbakelbp og omrbring til fullstendig reaksjon (reaksjonen fblges ved CCM silika^CH2Cl2) varighet 70 timer (fra tid til annen tilsettes en dråpe pyridin eller alternativt en dråpe DMF).
Benzen avdestilleres og resten destilleres under redusert trykk.
Kokepunkt2= 71°C.
1.8 3-trifluormetyl-4jj.fluor-etylbenzoat (9)
2 g av syrekloridet (8) tilsettes til en omrbrt opplosning av
50 ml abs. alkohol under tilbakelbp. Det oppvarmes under tilbakelbp i 30 min. og inndampes til torrhet ved atmosfæretrykk. Man destillerer under redusert trykk fra en retorte.
KokepunktQ 2 = 85 - 90°C.
2. Forbindelse ( I)
N-(2-pyrrolidinyl)-metyl-2-metoksy~5-sulfamoyl-benzamid og 3-trifluormetyl-4-fluor-benzylklorid omsettes under de samme betingelser som i eksempel 1. Man oppnår den tilsiktede forbindelse med smp. 188 - 189°C. Metansulfonatet har et smp. 233 - 234°C.
EKSEMPEL 3 : N- { /l- (3-trif luormetyl-4-f luor-benzyl) -2-pyrrolidinyl7-méyl^ -2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid ( R) (+) og dets metansulfonat ( R) (-)
1. Total stereospesifikk syntese
Reaksjonsskjema (se etterfblgende side)
Trinn 1; 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre (R) (-)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 27,6 g (0,187 mol) glutaminsyre (R) og 187 ml NaOH (2N). Under nitrogenstrbm tilsettes dråpevis 26 g (0,187 mol) 4-fluor-3-trifluormetyl-benzaldehyd i metanol. Det omrbres ved omgivelsenes temperatur i 1 dbgn og blandingen settes bort over natten.
Opplbsningen hydrogeneres under atmosfæretrykk og ved omgivelsenes trykk med katalysator Pd/C. Etter at det teoretiske hydrogenvolum er absorbert frafiltreres katalysatoren og metanol avdampes. Den vandige lbsning isoleres og ekstraheres med eter. Den vandige lbsning tilsettes saltsyre (IN) til pH = 4. Det hvite faststoff som er utfelt frafiltreres. Faststoffet blandes med vann og innstilles til pH 2,5. Det oppvarmes ved 100°C i 2 timer. Det avkjdles og produktet krystalliserer. Det filtreres, oppldses i kloroform og torkes over magnesiumsulfat. Den organiske fase konsentereres og det isoleres en olje som krystalliseres fra cykloheksan. Det avsuges på filter og torkes. Det oppnås det tilsiktede produkt som smelter ved 100 - 101°C.
IR og kjernemagnetisk resonansanalyse bekrefter strukturen.
Reaksjonsskjemaet for 1. trinn er gjengitt i det fdlgende. Bare det endelige produkt, den tilsiktede syre, isoleres.
Trinn 2; 1-(trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-metylkarboksylat (R)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 40 g (0,131 mol) av 1-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre (R) og 100 ml metanol. Det oppvarmes ved 40°C og innfores dråpevis 18,7 g (0,157 mol) tionylklorid. Det oppvarmes under tilbakeldp i 4 timer.
Det inndampes til torrhet og det oppnås en oljeaktig rest som destilleres.
KokepunktQ Q5 = 130°C
Den destillerte olje krystalliserer ved omgivelsenes temperatur.
Smp. =60,5 - 61°C.
Kjernemagnetisk resonans spektrum RMN bekrefter strukturen.
Trinn 3; 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-oksopyrrolidin
5-karboksamid (R) (-)
I en 1-liters Erlenmeyer-kolbe innfores 400 ml metanol og oppløsningen mettes med ammoniakk under avkjbling på is. Det innfores 35,8 g (0,112 mol) 1-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-metylkarboksylat (R) og det omrbres i 8 timer ved omgivelsenes temperatur.
Det inndampes til torrhet og oppnås et faststoff som omkrystalliseres fra aceton.
Smp. 204,5 - 20 5°C.
RMN-spektralanalyse bekrefter strukturen.
Trinn 4: 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-aminometyl-pyrrolidin (R)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 300 ml vannfri eter og under nitrogenstrom tilsettes 12,5 g (0,328 mol) av dobbelthydridet av litium og aluminium.
Det innfores deretter 25 g (0,0821 mol) av det ovennevnte amid
i små porsjoner og det oppvarmes under tilbakelbp i 16 timer.
Det hydrolyseres med en lbsning av 10% av dobbelttartratet av natrium og kalium. Faststoffet frafiltreres og vaskes med eter. Eterfåsene slås sammen og inndampes. Det oppnås en olje som destilleres.
KokepunktQ 05 = 88°C.
Strukturen bekreftes av analyser IR og RMN.
Trinn 5; N- •[ /l- (3-trif luormetyl-4-f luor-benzyl) -2-pyrrolidinyl7-metyl^. 2-metoksy-5-sulf amoyl-benzamid (R) og dets metansulfonat (R)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 13 g (0,054 mol) av det ovennevnte amin, 7,5 g (0,054 mol) kaliumkarbonat og 100 ml aceton.
Under avkjbling (t ^ 10°C) og under nitrogenstrom innfores dråpevis 13,4 g (0,054 mol) 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre i aceton. Det omrbres ved denne temperatur i 2 timer. Deretter inndampes til torrhet, resten opptas i vann og eter og uopplbselig substans frafiltreres. Den uopplbselige substans opplbses i kloroform og torkes over magnesiumsulfat. Det inndampes til torrhet,og oppnås den tilsiktede forbindelse som omkrystalliseres fra en blanding isopropyleter/isopropylalkohol.
Etter eluering med etylacetat i silikagelkolonne oppnås etter avdamping et faststoff som omkrystalliseres fra en blanding i sopropylet er/i sopropylalkohol.
Smp. 144 - 145°C.
Metansulfonat
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 2,6 g (0,0053 mol) av basen i aceton og det tilsettes 0,5 g (0,0053 mol) metansulfonsyre.
I lbpet av noen minutter utfelles saltet som vaskes med aceton og torkes.
F = 182,5 - 183°C.
2. Kondensering
Trinn 1 N-/2-pyrrolidinylmety2,7-2-metoksy-5-sulf amoylbenzamid og dets hydroklorid (R) (-)
N-/1 -benzyl -£-pyrrolidinyl) -mety^-2-metoksy-5-sulfamoylbenzamid (R) (+) debenzyleres,
oppnådd enten ved stereospesifikk syntese ved å gå ut fra 2-metoksy-5-sulfamoylbenzosyreklorid og l-benzyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R) (+) eller ved oppspalting av racemisk N-/"(l-benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl7metoksy-2-5-sulf amoylbenzamid ved hjelp av dibenzoylvinsyre D.
For dette anbringes i en autoklav på 1 1 34,8 g av den benzylerte forbindelse, 800 cm 3eddiksyre og 7,5 g 10% palladium på karbon.
Det gjennomfbres en hydrogenering under trykk 90 kg/cm 2ved 100°C i 12 timer, deretter avsuges katalysatoren på filter og eddiksyren avdampes. Den viskose rest opptas i etanol og tilsettes et overskudd av saltsyreholdig alkohol under omrbring. Et hvitt faststoff utkrystalliseres meget hurtig. Etter omrbring ved svak temperatur avkjbles og faststoffet avsuges på filter og torkes.
Ved omkrystallisering fra etanol med litt metanol under tilbakelbp og avsuging oppnås et hvitt faststoff.
Trinn 2 N- | /I-(4-fluor-3-trifluormetyl-3-benzyl)-2-pyrrolidinyl/metylj"2-metoksy-5-sulfamoylbenzamid (R) (+) og dets metansulfonat (R) (-) 1. I en Erlenmeyer-kolbe innfores 42,8 g (0,136 mol) 2- metoksy-5-sulfamoyl-N-(2-pyrrolidinylmetyl)benzamid (R) (-), 18,8 g (0,136 mol) kaliumkarbonat, noen krystaller av kaliumjodid og acetonitril. Det tilsettes dråpevis 29,1 g (0,136 mol) 3- trifluormetyl-4-fluor-benzylklorid og det oppvarmes under tilbakelbp i 8 timer. Det inndampes til torrhet og resten opptas i en blanding vann/eter og produktet filtreres, opplbses i kloroform, torkes over magnesiumsulfat og den organiske fase inndampes.
Det oppnås et faststoff som omkrystalliseres fra en blanding eter/i sopropylalkohol. 2. I en Erlenmeyer-kolbe innfores 57,3 g (0,117 mol) av basen opplost i aceton, og tilsettes 11,25 g (0,117 mol) metansulfonsyre i aceton.
Det utfelles et hvitt faststoff som filtreres og torkes. EKSEMPEL 4 N- ^/l-(3,4-diklor-benzyl)-2-pyrrolidinyl7metyl5 -2-metoksy- 5- sulfamoyl- benzamid og dets metansulf onat Basen oppnås ved reaksjon mellom 3,4-diklor-benzylkloridet som fåes i handelen og N-/"(2-pyrrolidinyl)-mety3l7-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidet, i aceton og i nærvær av kaliumkarbonat.
Til en omrort suspensjon under tilbakelbp av 12,5 g (0,04 mol) N-/"(2-pyrrolidinyl)-metyl7-2-metoksy-sulf amoylbenzamid i 600 ml aceton inneholdende 7,5 g I^CO^og en krystall av Kl, tilsettes i lbpet av 2 timer en opplosning av 8 g 3,4-diklorbenzylklorid i 200 ml aceton. Blandingen bringes til tilbakelbp i 2 timer, filtreres varm og bunnfallet vaskes med kokende aceton. Det inndampes til torrhet og resten behandles på glassfilter med petroleter. Det vaskes med petroleter og torkes i tbrkeskap. Bunnfallet opplbses på nytt i 350 ml aceton og 75 ml konsentrert ammoniakk. Det behandles med plantekull, filtreres og konsentreres til omtrent 250 mlc Volumet suppleres til 1200 ml med vann. Produktet utfelles og det filtreres på glassfilter, vaskes med vann, avsuges påÆilter og torkes i tbrkeskap.
Produktet opplbses på nytt i 450 ml kokende alkohol, behandles med kull, filtreres og konsentreres til et volum på 200 ml. Produktet krystalliserer. Det avsuges på glassfilter, vaskes med alkohol og eter, avsuges på filter og torkes i tbrkeskap.
Smp. = 180 - 181°C.
Metansulfonat
Til 7,6 g av basen i opplosning i 600 ml kloroform og 50 ml metanol tilsettes 1,6 metansulfonsyre. Saltet krystalliseres. Det avsuges på glassfilter, avvannes og torkes i tbrkeskap.
Ved omkrystallisering fra metanol, vasking med eter, avsuging på filter og tbrking i varm desikator oppnås metansulfonatet med smp. 201 - 202°C.
I den etterfølgende tabell I er angitt relative data for forbindelsene fra eksemplene. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsbk som viser deres interessante psykotrope egenskaper. Forbindelsene ble tilfort i form av deres metansulfonater.
Akutt toksisitet ble bedbmt med hanmus av stammen Swiss CD 1 med midlere vekt 20 g.
Den nevrofarmakologiske virkning ble undersbkt ved hjelp av fblgende to prover: 1) apomorfinantagonisme i hanmus av stammen Swiss CD 1 med midlere vekt 20 g, i henhold til/hetoden til Puech A, (Europ.
J. Pharmacol. 1976, 36, 439).
2) kataleptisk virkning i hanrotter av stammen Sprague Dawley (Charles River) med vekt 130 g i henhold til metoden til Tedeschi et Coll. (Arch. Intern. Pharmacodyn. 1959, 122, 129), (aktivitet forutsett mot nevrologiske lidelser av ekstrapyramidal opprinnelse i mennesker).
Ved disse to prover ble resultatene uttrykt som 50% aktive doser (AD 50).
Resultatene er samlet i den etterfblgende tabell II.
Undersøkelsene av de foregående resultater viser at forbindelsene kan anvendes ved behandling av forskjellige psykosomatiske lidelser, som gastro-duodenale sår, migrene, vertigo, ved depressive og psykiske lidelser, spesielt ved eldre mennesker, og i stbrre doser ved psykoser, ut fra forbindelsenes nevroleptiske egenskaper uten sekundære virkninger.
Forbindelsene kan innfores i vanlige preparatformer enten ved oral, endorektal eller parenteral tilforsel.
Totaldose kan utgjore fra 5 til 300 mg.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater 2-metoksybenzamider i form av racemater eller enantiomerer, med den generelle formel
    -hvori R, står for et kloratom, eller et radikal SC^Rtj hvori R5 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller et radikal S02 NRgR7 hvori Rg og R7 er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R2 står for et hydrogenatom eller alkyl med 1 til 4 karbon atomer, Rg og R4 står for et halogenatom eller trifluormetyl, trifluor metoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og R^ står for et hydrogenatom eller et halogenatom eller trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer og deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert Ved at man enten omsetter et 2-metoksy-benzoylhalogenid med formel (II)
    hvori R^ har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom, med et amin med formel (III) i form av racematet eller enantiomeren hvori R2 , R^ t R4 °^ R5 *ar ^en ovennevnte betydning, eller man omsetter et benzamin med formel (IV) i form av racematet eller enantiomeren ;hvori R, og R2 har den ovennevnte betydning med en forbindelse med formel (V) ;hvori R^ , R4 , R^ og X har den ovennevnte betydning, idet man om onsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R2 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, underkastes erholdte forbindelser med formel (I) hvori R2 er hydrogen, for en alkylering.*
NO774402A 1976-12-24 1977-12-21 R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate NO774402L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7639034A FR2378520A1 (fr) 1976-12-24 1976-12-24 Derives de methoxy-2 benzamides
FR7639033A FR2375167A1 (fr) 1976-12-24 1976-12-24 Derives de trifluoromethyl-3 benzene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO774402L true NO774402L (no) 1978-06-27

Family

ID=26219761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774402A NO774402L (no) 1976-12-24 1977-12-21 R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5382771A (no)
AU (1) AU3192177A (no)
DE (1) DE2757406A1 (no)
DK (1) DK575877A (no)
ES (1) ES465366A2 (no)
FI (1) FI773911A (no)
GB (1) GB1556566A (no)
GR (1) GR66082B (no)
IL (1) IL53680A0 (no)
LU (1) LU78773A1 (no)
NL (1) NL7714301A (no)
NO (1) NO774402L (no)
NZ (1) NZ186075A (no)
SE (1) SE7714659L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3005722A1 (de) * 1980-02-15 1981-08-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trifluormethylbenzylester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in schaedlingsbekaempfungsmitteln
CA1157884A (en) * 1980-04-16 1983-11-29 Byron R. Cotter Process for the preparation of trifluoromethylbenzoyl halides

Also Published As

Publication number Publication date
AU3192177A (en) 1979-06-28
IL53680A0 (en) 1978-03-10
GB1556566A (en) 1979-11-28
DK575877A (da) 1978-06-25
DE2757406A1 (de) 1978-06-29
JPS5382771A (en) 1978-07-21
ES465366A2 (es) 1978-09-16
SE7714659L (sv) 1978-06-25
GR66082B (no) 1981-01-15
NL7714301A (nl) 1978-06-27
FI773911A (fi) 1978-06-25
LU78773A1 (fr) 1979-07-20
NZ186075A (en) 1979-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4321387A (en) Process for the preparation of optically active nicotine analogs
NO172342B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid, og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten
DK164937B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-2-aminotetralinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 1-alkyl-2-aminotetralinderivater til anvendelse som udgangsmateriale i fremgangsmaaden
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
HU190023B (en) Process for producing imidazoline derivatives and non toxic salts thereof
EP0030526B1 (en) New phenyl-azacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
JPH05509311A (ja) １，４―二置換ピペラジン
NO121950B (no)
DK154137B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater
US3969397A (en) Process for the preparation of l-dopa
DD294718A5 (de) Verfahren zur herstellung von krampfloesenden mitteln
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
JPH04500356A (ja) １―アミノメチル―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
NO143625B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider
NO774402L (no) R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate
EP0078241A2 (de) Furane
CA1254561A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA1083586A (en) Stereospecific synthesis of pyrrolidines
JP3135170B2 (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
NO843203L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater
DK152752B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid
Jacob III et al. Sulfur analogues of psychotomimetic agents. Monothio analogs of mescaline and isomescaline
NO158016B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-2-(1-(2,6-diklor-fenoksy)-etyl)-1,3-diazacyklopent-2-en.
NO155135B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater.