DK164937B

DK164937B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-2-aminotetralinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 1-alkyl-2-aminotetralinderivater til anvendelse som udgangsmateriale i fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK164937B
Application number: DK202882A
Authority: DK
Inventors: Folke Lars-Erik Arvidsson; Per Arvid Emil Carlsson; Uli Alf Hacksell; John Stephan Mikael Hjorth; Anette Margareta Johansson; Per Lennart Lindberg; John Lars Gunnar Nilsson; Domingo Sanchez; Haakan Vilhelm Wikstroem
Original assignee: Per Arvid Emil Carlsson
Priority date: 1981-05-08
Filing date: 1982-05-06
Publication date: 1992-09-14
Also published as: ES8306708A1; US4876284A; NO821494L; ATE8874T1; FI78067B; ES511986A0; FI78067C; GR77121B; ES8506591A1; EP0064964A1; JPH0419221B2; ES519615A0; AU2587984A; FI821598L; PH18065A; ES529311A0; EP0064964B1; AU8340982A; DK164937C; IL65501A

Description

i

DK 164937 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-alkyl-2- aminotetralinderivater (1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminer) med den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor 12 3 5 R , R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

Opfindelsen angår tillige de i krav 6's kendetegnende 10 del angivne forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale i nævnte analogifremgangsmåde.

Førstnævnte forbindelser har terapeutisk anvendelse, navnlig terapeutisk virkning på centralnervesystemet.

I UK-patentskrift nr. 1.377.356 (1974) beskrives tetra-15 liner med formlen rvOCur;

R2 V

20 1 2 hvor R er hydrogen eller metyl, R er alkyl med 1-6 kulstof- 3 atomer og R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer. Sådanne forbindelser angives at have analgetisk virkning. l,l-Dimetyl-2-(N,N-dimetylamino)-7-hydroxytetralin næv-2g nes som et eksempel på en forbindelse dækket af patentskriftet. Denne forbindelse er uafhængigt omtalt i CA 79: 146294b som havende analgetisk virkning og accelererende virkning på tarmbevægelser.

I J. Pharm. Sci., 61_, 880-882 (1978) angives en forbin-2o delse l-metyl-2-(cyklopropylamino)-5-metoxytetralin og denne angives at have lokalanæstetisk virkning.

Det har overraskende vist sig at forbindelserne med formel I som baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, er kraftige neurofarmakologiske midler, 35 nemlig aktive som præsynaptiske dopamin-receptor-agonister når de indgives til dyr eller mennesker. Forbindelserne er således nyttige til behandling af forstyrrelser i een-

DK 164937 B

2 tralnervesystemet, navnlig psykotiske forstyrrelser hos mennesker.

Dette er overraskende. Der kendes mange forbindelser der stimulerer både præ- og postsynaptiske dopaminrecepto-5 rer, mens antallet af kendte selektive præsynaptiske dopamin-receptor-agonister er meget mindre; der har ikke tidligere været beskrevet noget tetralinderivat med denne virkningsprofil, hvorved bemærkes at selektiv præsynaptisk dopamin-receptor-aktivitet er nødvendig for at sikre antipsykotisk 10 aktivitet over et bredt dosisområde. Postsynaptisk dopamin-receptor-aktivering fremkalder eller forværrer psykotiske symptomer.

Det skal i denne sammenhæng nævnes at der fra tre afhandlinger af McDermed et al., McDermed et al og Hacksell 15 et al. i Journal pf Medicinal Chemistry, henholdsvis vol.

18 nr. 4 (1975), vol. 19 nr. 4 (1976) og vol. 22 nr. 12 (1979) kendes en række N-alkylerede 2-aminotetraliner der kan være substitueret med en eller to hydroxy- eller alkoxy- grupper i den aromatiske ring og er usubstituerede i stil- 20 ling 1. Ingen af disse afhandlinger beskriver forbindelser der er selektive præsynaptiske dopaminreceptoragonister.

12 3

Alkylgrupper R , R og R med tre C-atomer kan være lige eller forgrenede.

Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes til 25 at danne ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser. Velegnede syrer er svovlsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, pamoinsyre, ætandisulfonsyre, sulfamin-syre, ravsyre, cyklohexylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre 30 og benzoesyre. Disse salte fremstilles let ved kendte fremgangsmåder.

Ifølge en foretrukket udførelsesform for fremgangs- måden fremstilles der forbindelser med formel I, hvori R er η-Ο,Η^.

j / 1 35 Foretrukne forbindelser er dem, hvori R er n-C,H7, 2 3 -3 ' R er en alkyl- eller n-propylgruppe og R er CH^ eller c2h5.

DK 164937 B

3 I alle de ovenfor definerede særlige forbindelser er Y enten i 5-stilling eller i 7-stilling. Y_er fortrinsvis 1 5-stillingen.

Eksempler på ifølge opfindelsen fremstillede forbindel-5 ser med den almene formel I er angivet i følgende tabel I, hvor y enten er i 5-stilling eller i 7-stilling.

Tabel I

1 2 3

10 nr. Y R R R

1.. OH n-C3H7 n-C3H7 CH3 2 OH n-C3H7 n_C3H7 C2H5 3 OH CH3 n-C3H7 CH3 15 4 OH H n_C3H7 CH3 5 OH n-C3H? n-C3H? n-C3H?

Forbindelserne med formlen I indeholder to asymmetri-20 ske kulstofatomer (C^ og C3) hvilket giver cis/trans-isomeri.

Forbindelsernes terapeutiske egenskaber tilskrives alene cis-konfigurationen, men kan i større eller mindre omfang tilskrives enten den ene eller begge af de to forekommende enantiomerer. Således ligger fremstillingen af de rene 25 enantiomerer såvel som af blandinger deraf inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.

De omhandlede forbindelser kan vindes ved de i krav 1 angivne fremgangsmåder. I disse sigter formlerne II-XI på udgangsmaterialer og indbefatter kun, hvor denne regel er 30 anvendelig, cis-konfigurationerne, med mindre andet er angivet.

Når i udgangsmaterialet med formel II i reaktion a) R er en kulbrintegruppe kan spaltningen gennemføres ved at behandle forbindelsen med formlen II med et surt, 35 nukleofilt reagens såsom vandig HBr eller HI, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin/HCl eller (CH3)3SiI, eller med et basisk nukleofilt reagens såsom CH3CgH4-S eller C2H3~S . Når R er

DK 164937B

4 en benzylgruppe kan spaltningen også gennemføres ved reduktion, fortrinsvis med hydrogen under anvendelse af Pd eller Pt02 som katalysator.

Når R er en acylgruppe kan spaltningen gennemføres 5 ved hydrolyse i en vandig syre eller base eller ved reduktion, fortrinsvis med LiAlH^.

Forbindelsen med formlen II kan vindes ved først at alkylere en forbindelse med formel IIA,

10 RO I-[ RO 1. R3I RO

2> H3°+ Kp IIA IIB \/ IIC I3 \ R3X, base 15 - hvor R (i stilling 5 eller 7) er en kulbrintegruppe eller en acylgruppe, enten ad en vej over enaminen (IIB) eller ved direkte alkylering af ketonen IIA under basiske betingelser,

2Q til dannelse af en forbindelse med formlen IIC, hvorpå forbindelsen IIC omdannes til en forbindelse med formlen IID ved reducerende alkylering med R^NH2 og H2/Pt02 efterfulgt af isomertrisk adskillelse af de dannede cis- og trans-isomerer hvorpå man om ønsket alkylerer cis-isomeren med formlen IID

ved acylering med R C0C1, hvor R er en alkylgruppe definere-25 x 2* ret ved relationen R -CH~ lig med R , efterfulgt af reduktion

Δ. 2 med LiA1H4 eller alternativt ved direkte alkylering med R X

(X = Cl, Br eller I) i nærværelse af en base.

30

DK 164937B

5

RO. 1. Ah» RO ' RO

OCX iiHr pt°2, + 5 IIC ^3 CgH5CHCOCl / ^3 OCH^ s' IID cis IID trans / \ a) 1.7rxC0C1, base ^ \ 2.U*iAlH4 ’ R1 \ b) R2X/ base ^ Χ.Γ-ΓΗ β \ ...’ iimr

II

15 V

a) kromatograf i b) 1. t-BuO" 2. MeLi 20

Rt) RO

R3 H

25 HD* IID"

En ren enantiomer af forbindelsen med formlen II kan fremstilles ved først at omdanne IID (cis) til (-)-O-metylman-delsyreamidet IIE efterfulgt af kromatografisk adskillelse 30 af de to diastereomerer ved spaltning ved efterfølgende reaktion med kalium-t-butoxyd i tetrahydrofuran med spor af vand og CH-jLi, og derpå om ønsket alkyleres de to enantiomerer (IID1 og IID").

DK 164937 B

6

Hvis man i henhold til fremgangsmåde b) i krav 1 omdanner en forbindelse med formel IV til eh forbindelse med formel I ved alkylering af nitrogenatomet, kan man som alkyleringsmiddel bruge et alkyl-, alkenyl-, fenylalkyl- 5 eller m-hydroxyfenylalkyl-halogenid- eller tosylat med 2 1 1 formlen R X , hvor X er klor, brom, jod eller -0S02-^~y.CH3 10 i et organisk opløsningsmiddel såsom acetonitril eller acetone og i nærværelse af en base såsom K2C03 eller NaOH; eller udgangsforbindelsen kan behandles med et karboxylsyre-NaBH.- kompleks RDCOOH-NaBH., hvor RD er defineret ved relationen lo 2 R -CH~- er lig med R . Til dannelse af en forbindelse med 15 2 12 formlen I, hvori mindst en af grupperne R og R er metyl, kan alkyleringsreaktionen gennemføres ved behandling af forbindelsen med formel IV med en blanding af formaldehyd og Na(CN)BH3 eller med formaldehyd og myresyre.

Hvis man som angivet i reaktion c) i krav 1 reduce- 20 rer et amid med formel V kan reaktionen fx ske ved behandling med et hydridreduktionsmiddel såsom LiAlH^ i æter eller tetrahydrofuran eller BH^ i tetrahydrofuran.

Når man ifølge fremgangsmåde d) i krav 1 reducerer en enamin med formel VI sker det fortrinsvis ved katalytisk 25 hydrogenering under anvendelse af Pt02 eller Pd som en katalysator. Produktet, der indeholder både cis- og trans-isome-rer, må underkastes isomeradskillelse, fortrinsvis ved fraktioneret krystallisation eller kromatografisk adskillelse.

Hvis Y i udgangsmaterialet er en benzyloxygruppe hydrogeno-30 lyseres den til OH.

Når en alken med formel VII ifølge reaktion e) i krav 1 reduceres ved katalytisk hydrogenering sker det fortrinsvis under anvendelse af PtO~ eller Pd som katalysator, ^ 3 og der dannes en forbindelse med formel I hvor R er 09Ης 35 eller n-C^H-,. Produktet, som indeholder såvel cis som trans-isomerer, må underkastes isomeradskillelse, fortrinsvis

DK 164937B

7 ved fraktioneret krystallisation eller kromatografisk adskillelse. Hvis Y i udgangsmaterialet med formel VII er en benzyloxygruppe hydrogenolyseres den til OH.

Når en forbindelse med formel VIII, der kan have cis-5 og/eller trans-konfiguration reduceres ved katalytisk hydrogenering som angivet ved reaktion f) i krav 1, sker det fortrinsvis ved hjælp af Pt02 eller Pd som katalysator til en forbindelse med formlen I. Produktet, som indeholder såvel cis- som trans-isomerer, må underkastes isomer-adskillelse.

10 Hvis Y i udgangsmaterialet er en benzyloxygruppe hydrogenolyseres den til OH.

Når i henhold til reaktion g) i krav 1 en forbindelse med formel IX hydrogeneres katalytisk, sker det fortrinsvis ved hjælp af PtO- eller Pd som katalysator, og der dan-15 nes en forbindelse med formel I, hvori R er hydrogen. Når Y i udgangsmaterialet med formel I er en benzyloxygruppe omdannes den til OH.

Når ifølge reaktion h) i krav 1 en forbindelse med formel X omdannes til en forbindelse med formel I ved re-20 duktion af ketogruppen i stilling 4, kan det ske enten ved direkte omdannelse til med fx hydrazin under alkaliske betingelser, eller ved en totrinsreduktion med fx katalytisk hydrogenering, som kan involvere en mellemliggende dannelse af en C3-C4~dobbeltbinding eller en omdannelse 25 af den i et mellemstadium dannede 4-OH-gruppe til en anden gruppe såsom halogen. Hvis Y i udgangsmaterialet med formel X er en benzyloxygruppe kan den samtidigt omdannes til OH.

Endelig kan i henhold til reaktion i) i krav 1 SO^H, Cl ellere N^ i stilling 5 eller 7 i en forbindelse 30 med formel XI udskiftes med en hydroxygruppe til dannelse af en forbindelse med formel I. Når Y^ er SO^H eller Cl kan denne reaktion gennemføres ved behandling med stærkt alkali under opvarmning, hensigtsmæssigt med en alkalismelte såsom KOH når Y^ er SO^H, og med et stærkt vandigt alka-35 li såsom NaOH eller KOH når Y^ er Cl. Når Y^ er NH2 kan reaktionen gennemføres ved behandlig med vandig salpetersyre til dannelse af en mellemprodukt-diazoniumforbindelse som derpå underkastes hydrolyse i vand.

DK 164937 B

8

En racemisk blanding eller en blanding der er delvis beriget med hensyn til den ene af enantiomererne af en forbindelse med formel I kan underkastes enantiomer adskillelse til opnåelse af en ren enantiomer af forbindelsen 5 med formlen I. Dette kan gøres ved metoder der er kendte inden for teknikken. Disse metoder indbefatter omkrystallisation af diastereomere salte med rene enantiomerer af syrer såsom vinsyre, Ο,Ο-dibenzoylvinsyre, mandelsyre eller kamfer-10-sulfonsyre.

10 Frie baser dannet ved en hvilken som helst af de beskrevne metoder a)—i) kan efterfølgende omdannes til deres syreadditionssalte, og dannede syreadditionssalte kan efterfølgende omdannes til de tilsvarende baser eller til andre syreadditionssalte.

15 Nogle af de ovenfor nævnte udgangsmaterialer og deres fremstilling er kendte. Imidlertid er visse af udgangsmaterialerne hidtil ukendte og udgør som nævnt et yderligere træk ved den foreliggende opfindelse, som ligeledes nævnt defineret ved formel XII i krav 6's kendetegnende del.

20 De omhandlede forbindelser kan indarbejdes i farma ceutiske præparater.

I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet oralt, rektalt eller ved indsprøjtning i form af farmaceutiske præparater omfattende den aktive in- 25 grediens enten som en fri base eller som et farmaceutisk ac ceptabelt ugiftigt syreadditionssalt, fx hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet eller lignende sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

I overensstemmelse hermed vil betegnelser vedrørende 30 de omhandlede hidtil ukendte forbindelser, hvad enten de an vendes generelt eller specifikt, skulle forstås at indbefatte

DK 164937 B

9 såvel den frie aminbase som syreadditionssalte af den frie base, med mindre den sammenhæng hvori sådanne-betegnelser benyttes, fx i de specifikke eksempler, ville være uforenelig med denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, halv-5 fast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Sædvanligvis vil det aktive stof udgøre mellem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, mere specifikt mellem 0,5 og 20 vægt% til præparater beregnet til indsprøjtning og mellem 0,2 og 95 vægt% til præparater egnet til oral indgift.

10 Farmaceutiske præparater indeholdende en af de omhand lede forbindelser i en fast dosisenhedsform til oral indgift kan fortrinsvis indeholde mellem 2 og 95 vægt% af det aktive stof, og i sådanne præparater kan den udvalgte forbindelse være blandet med en fast finkornet bærer, fx laktose, sakka-15 rose, sorbitol, mannitol, stivelser såsom kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatine og et smøremiddel såsom magniumstearat, kalciumstearat, polyætylenglykolvokser og lignende, hvorpå der sammenpresses til formning af tabletter. Hvis der ønskes belagte tabletter 20 kan kernerne, fremstillet som beskrevet ovenfor, belægges med en koncentreret sukkeropløsning som fx kan indeholde gum-miarabikum, gelatine, talkum, titandioxyd og lignende. Alternativt kan tabletten belægges med en lak opløst i et letflygtigt organisk opløsningsmiddel eller i blandinger af sådanne 25 organiske opløsningsmidler. Der kan sættes farvestoffer til disse belægninger for let at kunne skelne mellem tabletter indeholdende forskellige aktive stoffer eller forskellige mængder af det aktive stof.

Til fremstilling af bløde gelatinekapsler (perleforme-30 de lukkede kapsler) bestående af gelatine og fx glycerol eller tilsvarende lukkede kapsler kan det aktive stof blandes med en vegetabilsk olie. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granulater af det aktive stof i kombination med faste, finkornede bærestoffer såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, 35 stivelser (fx kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin) cellulosederivater eller gelatine.

Flydende præparater til oral indgift kan være i form af sirupper eller suspensioner, fx opløsninger indeholdende

DK 164937 B

10 fra ca. 0,2 til ca. 20 vægt% af det omhandlede aktive stof, idet resten udgøres af sukker og en blanding af ætanol, vand, glycerol og propylenglykol. Om ønsket kan sådanne flydende præparater indeholde farvestoffer, smagsstoffer, sakkarin 5 og karboxymetylcellulose som et fortykningsmiddel.

Opløsninger til parenteral indgift ved indsprøjtning kan fremstilles i en vandig opløsning af et vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af det aktive stof, fortrinsvis i en koncentration fra ca. 0,5 til ca. 10 vægt%. Disse opløs-10 ninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/forpufringsmidler og kan hensigtsmæssigt være tilvejebragt i forskellige dosisenhedsampuller.

Ved terapeutisk behandling er den passende daglige dosis for de omhandlede forbindelser 100-5000 mg til oral 15 indgift, fortrinsvis 500-3000 mg, og 0,5-500 mg til parenteral indgift, fortrinsvis 25-250 mg.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

20 Fremstilling af mellemprodukter Eksempel II.

Cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin

Til en opløsning af 2,0 g (10,5 mmol) 5-metoxy-l-me-25 tyl-2-tetralon i 50 ml absolut ætanol sattes 1,9 g (31,5 mmol) eddikesyre, 1,85 g (31,5 mmol) n-propylamin og 4 Å mo-lekylsigtemateriale. Blandingen opvarmedes i en lukket kolbe ved 80°C i 1 time. Molekylsigtematerialet filtreredes fra og opløsningen hydrogeneredes i nærværelse af PtC>2 ved atmos-30 færisk tryk. Katalysatoren filtreredes fra (Celite) og de flygtige bestanddele afdampedes. Der sattes 50 ml fortyndet saltsyre til den faste remanens. Den resulterende sure opløsning vaskedes med æter, blev gjort alkalisk med 5%s NaOH og ekstraheredes to gange med æter. Æterekstrakterne forenedes, 35 tørredes over og inddampedes. Den resulterende rå base elueredes gennem en kolonne af aluminiumoxyd med æter/petro-leumsæter i forholdet 1:4 som elueringsmiddel hvorved der vandtes en olie af 71%s isomerisk renhed (gaskromatografi).

DK 164937 B

11

Hydrokloridet fremstilledes og omkrystalliseredes tre gange fra metanol/æter. Der vandtes 500 mg (17%) cis-5-metoxy-l-metyl-2-propylamino)-tetralin,HCl med smp. 225-230°C, GC (gaskromatografi) ved 225°C viste en isomerisk renhed >95%, reten-5 tionstid 1,6 min.; NMR (kernemagnetisk resonans) (MeOH-d^) 6 1,06 (s, 3H), 6 1,24 (d, 3H), δ 1,68-3,58 (m, 10H), δ 3,80 (s, 3H), δ 6,71-6,81 (m, 2H), 6 7,07-7,20 (m, IH), MS (masse-spektroskopi) (70 eV) m/z 233 (57%), 204 (52%), 175 (62%).

1 o Eksempel I 2.

Cis-5-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydroklorid 0,49 g (5,2 mmol) propionylklorid i 10 ml tør æter sattes til en opløsning af 350 mg (1,5 mmol) cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin og 0,49 g (4,9 mmol) tri-ætylamin i 80 ml tør æter. Efter 30 minutter ved stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen og æteren afdampedes.

Det resulterende rå amid førtes gennem en kolonne af aluminiumoxyd og der elueredes med æter. Det rensede amid opløstes 2g i 20 ml tør THF og sattes til en suspension af 1,0 g (26 mmol) LiAlH^ i 30 ml tør THF under N2· Efter kogning under omrøring og tilbagesvaling i 3 timer hydrolyseredes, reaktionsblandingen, bundfaldet filtreredes fra og opløsningsmidlet afdampe des. Den olieagtige remanens kromatograferedes på en alumini-umoxydkolonne med æter/petroleumsæter i forholdet 1:1 som elueringsmiddel. Hydrokloridet fremstilledes og omkrystalliseredes fra ætanol/æter hvorved der vandtes 200 mg (42%) af det i overskriften angivne produkt med smp. 170,5-171,5°C, GC (215°C) isomerisk renhed >95%, retentionstid 2,45 min., NMR(MeOH-d*) δ 1,05 (t, 6H), δ 1,32 (d, 3H), δ 1,64-3,66 (m, 30 q 14H), δ 3,80 (s, 3H), δ 6,71-6,82 (m, 2H), δ 7,10-7,20 (m, IH), MS (70 eV) m/z 275 (28%), 246 (100%), 176 (69%).

35

DK 164937 B

12

Eksempel I 3.

(+)- og (-)-cis-5-metoxy-l-mety1-2-(di-n-propylamino)-tetra- 1in-hydroklorid_ (-) -Cis-5-metoxy-l-metyl-2- (di-n-pr opy lamino) -tetralin-hydro-klorid______________________________________________________ 4,1 g (0,022 mol) R-(-)-0-metylmandelsyreklorid, fremstillet ud fra R-(-)-0-metylmandelsyre ved behandling med tionylklorid ved 20°C i 10 timer, opløst i 5 ml CH2C12 sattes 10 ved stuetemperatur til en under omrøring værende blanding af 3,0 g (0,013 mol) (+)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin, 25 ml CH|C12, 25 ml vand og 12 ml 5%s vandig NaOH. Efter omrøring i 1 1/2 time adskiltes faserne og den organiske fase vaskedes en gang med vand og tørredes derpå over 15 MgS04, filtreredes og inddampedes. Der sattes 15 ml æter til remanensen og 1,2 g af den ene af de diastereomere amider udfældedes. Bundfaldet opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra acetone hvorved der vandtes 1,0 g af den ene af diastereomererne. Filtratet fra behandlingen med æter og 20 acetone forenedes og inddampedes. Den olieagtige remanens kromatograferedes på en siliciumdioxydkolonne med æter/petro-leumsæter i forholdet 50:50 som elueringsmiddel. De fraktioner som indeholdt den ene af diastereomererne, som elueredes først, forenedes og opløsningsmidlet afdampedes hvorved der 25 vandtes 0,6 g af denne ene diastereomere amid. Denne diaste-reomer viste sig at være den samme diastereomere amid (TLC) som var isoleret ved udfældning fra æter (se ovenfor). Samlet udbytte 1,6 g. (Stereoisomerisk ren ifølge GLC (kapillær kolonne SE-54)). Dette diastereomere amid (1,6 g, 0,0041 mol) op-30 løstes i 40 ml tør tetrahydrofuran og holdtes ved -8°C under nitrogen. Til denne opløsning sattes der 21,1 g (0,19 mol) kalium-t-butoxyd og 0,60 ml (0,035 mol) vand med tilsætningen delt i 7 portioner over 12 dage. 13 dage efter den første tilsætning af reagenser sattes der is, vand og æter til reak-35 tionsblandingen indtil der dannede sig to lag. Faserne adskiltes og det organiske lag vaskedes med 1M HC1, mættet vandig Na2CC>2 og der tørredes over MgSO^, filtreredes og inddampedes. Remanensen, opløst i æter/petroleumsæter i forholdet 50:50

DK 164937 B

13 førtes gennem en siliciumdioxydkolonne og elueredes først med æter/petroleumsaeter i forholdet 50:50 og derpå med æter hvorved der vandtes 0,56 g af et fast stof efter inddampning. Til dette faste stof (0,56 g, 0,0022 mol) opløst i 40 ml tør 5 tetrahydrofuran sattes der ved -8°C under nitrogen 0,0054 mol CH^Li under omrøring. Blandingen omrørtes i 10 minutter og ekstraheredes derpå med mættet vandig NH^Cl. Faserne adskiltes og det organiske lag ekstraheredes med 5M HC1. De kombinerede vandige lag blev gjort alkaliske med 5M NaOH og 10 ekstraheredes med æter. Det organiske lag tørredes over KjCO^ og filtreredes. HCl-mættet æter tilsattes hvorved der vandtes et bundfald som omkrystalliseredes hvorved der vandtes (-)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin-hydroklorid. (0,42 g, 37% samlet udbytte af det maximalt teoretiske), smp.

15 269-270°C sønderling, [a]22 = -53,2 (c = 1,1, metanol).

0,28 g (0,0030 mol) propionylklorid i 5 ml tør æter sattes langsomt ved 5°C til en opløsning af 0,35 g (0,0015 mol) (-)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin, 0,31 g (0,0030 mol) triætylamin og 45 ml tør æter. Blandingen 20 omrørtes ved stuetemperatur i 1 time hvorefter det dannede triætylammoniumklorid filtreredes fra og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen (0,40 g) opløstes i 10 ml tør tetrahydrofuran og sattes til en suspension af 0,80 g (0,021 mol) LiAlH4 i 40 ml tør tetrahydrofuran under nitrogen. Efter kog-25 ning under omrøring og tilbagesvaling i 5 timer hydrolyseredes blandingen, bundfaldet filtreredes fra og opløsningsmidlet afdanpedes. Remanensen førtes gennem en aluminiumoxydko-lonne med æter/petroleumsæter i forholdet 20:80 som eluerings-middel og aminen udfældedes som hydrokloridet og omkrystalli-30 seredes fra ætanol/æter hvorved der vandtes 0,37 g (79%) (-)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydro-klorid. Smp. 161-162°C, [a]22 - -48,2 (c = 1,1, metanol).

(+)-Cis-5-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydro-35 klorid______________________________________________________

De senere fraktioner, fra separationen af de diastereo-mere (-)-R-O-metylmandelsyreamider* på siliciumdioxyd med æter/ petroleumsæter i forholdet 50:50 som elueringsmiddel (se oven-

DK 164937 B

14 for) indeholdende det andet diastereomere amid, forenedes og inddampedes. Den olieagtige remanens (2,0 g, 0,0052 mol) behandledes med 27,16 g (0,24 mol) kalium-t-butoxyd og 0,76 ml (0,042 mol) vand i tør tetrahydrofuran og derpå med 5 0,0029 mol CH^Li i tør tetrahydrofuran som beskrevet ovenfor, hvorved der vandtes 0,36 g (25%) (+)-cis-5-metoxy-l-metyl- 2-(n-propylamino)-tetralin-hydroklorid med smp. 275-276°C under sønderdeling, [aJD = +51,1 (c = 1,1, metanol).

0,30 g (0,0013 mol) (+)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-pro-10 pylamino)-tetralin behandledes med 0,23 g (0,Q025 mol) pro-pionylklorid og 0,26 g (0,0026 mol) triætylamin i tør æter og derpå med 0,60 g (0,016 mol) LiAlH^ i tør tetrahydrofuran (se ovenfor) hvorved der vandtes 0,29 g (72%) (+)-cis-5-me-toxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydroklorid med 15 smp. 160-161°C, [a]^2 = +46,8 (c = 0,9, metanol).

DK 164937 B

15

Eksempel I 4 (+)-cis-7-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin (1)

Til en opløsning af 2,0 g (10,5 mmol) 7-metoxy-l-metyl-5 2-tetralon i 50 ml absolut ætanol sattes 1,85 g (31,5 mmol) eddikesyre, 1,85 g (31,5 mmol) n-propylamin og 4 Å molekyl-sigtemateriale. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Molekylsigtematerialet filtreredes fra og opløsningen hydrogeneredes med 0,3 g PtC>2 i et Parr-apparat. Katalysato-10 ren filtreredes fra (Celite) og flygtige bestanddele afdam-pedes. Den resulterende rå base elueredes gennem en SiC^-kolonne med metanol som elueringsmiddel hvorved der vandtes en olie med 80%s isomerisk renhed (gaskromatografi). Hydroklo-ridet fremstilledes og omkrystalliseredes to gange fra 15 metanol/æter. Udbytte 0,7 g (24%) i form af farveløse krystaller med smp. 169-171°C, isomer renhed bestemt ved gaskromatografi >95%.

Eksempel I 5 20 (+)-cis-7-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin (2) 0,41 g (10,1 mmol) NaBH^ sattes portionsvis til en under omrøring værende opløsning af 2,4 g (32,5 mmol) propionsy-re i 20 ml tør benzen under nitrogen, idet temperaturen hold-25 tes under 20°C. Efter 2 timer tilsattes forbindelse 1 (0,5 g, 1,8 mmol) og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 4 timer hvorpå den behandledes med 10%s Na2COg-opløsning. Benzenlaget tørredes over Na2SO^ og opløsningsmidlet afdampedes. Hydro-kloridsaltet fremstilledes og omkrystalliseredes fra metanol/ 3Q æter. Udbytte 0,51 g (90%), smp. 167-168°C.

Eksempel I 6 (-)-cis-7-metoxy-l-mety1-2-(n-propylamino)-tetralin (3)

Hydrokloridet af forbindelse 1 (4,95 g, 18,3 mmol) i 35 100 ml vand og 100 ml CK^Clj omrørtes ved stuetemperatur sammen med en opløsning af 3,37 g (18,3 mmol) R(-)-O-metylmandel-

DK 164937 B

16 syreklorid i 20 ml CI^C^ og 100 ml 5%s NaOH-opløsning i 30 minutter. Det organiske lag skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes over Na^O^ og inddampedes. Den resulterende olie (6,0 g) kromatograferedes på en silikakolonne med en blanding 5 i forholdet 1:1 af petroleumsaeter/æter som elueringsmiddel. Udbytte af første diastereomer var 2,0 g, udbyttet af den anden diastereomer var 1,9 g. En opløsning af den første diastereomer (1,4 g, 3,5 mmol) i 40 ml tør tetrahydrofuran behandledes med 3,5 ml af en 2M hexanopløsning af n-butyllitium og en op-10 løsning af 0,2 ml ætylenoxyd i 10 ml tør tetrahydrofuran. Afdampning af de flygtige bestanddele gav en olie som kromatograferedes på en silikakolonne med metanol som elueringsmiddel. Udbyttet var 0,2 g af den rene base 3. Basen omdannedes til hydrokloridet. Smp. 184-204°C, [a]^ = “61/4, (c=0,32, metanol).

15

Eksempel I 7 (+)-cis-7-metoxy-l-metyl-2-(n-propy1amino)-tetralin (4)

En opløsning af den anden diastereomer (1,4 g, 3,5 mmol) 2q fra eksempel I 3 i 40 ml tør tetrahydrofuran behandledes med 3,5 ml af den 2M hexanopløsning af n-butyllitium og en opløsning af 0,2 ml ætylenoxyd i 10 ml tør tetrahydrofuran. Afdampning af de flygtige bestanddele gav en olie som kromatograferedes på en silikakolonne med metanol som elueringsmiddel.

25 Udbytte 0,19 g af den rene base 4. Basen omdannedes til hydrokloridet med smp. 184-207°C, [a]^5 = + 54,5 (c=0,ll, metanol).

Eksempel I 8 (-)-cis-7-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin (5) ^ Hydrokloridet af forbindelse 3 (0,2 g, 0,7 mmol) omsat tes med 0,2 g (5,0 mmol) NaBH^ og 1,2 g (16,2 mmol) propion-syre i 10 ml benzen på samme måde som beskrevet for fremstillingen af forbindelse 2. Udbytte 0,15 g (65%), smp. 180-183°C.

Eksempel I 9 (+)-cis-7-metoxy-l-metyl-2-(di-n'-propylamino) -tetralin (6)

Hydrokloridet af forbindelse 4 (0,2 g, 0,7 mmol) omsat-

DK 164937 B

17 tes med 0,2 g (5,0 mmol) NaBH^ og 1,2 g (16,2 iranol) propion-syre i 10 ml benzen på samme måde som beskrevet for fremstilling af forbindelse 2. Udbytte 0,15 g (65%), smp. 178-183°C.

5

Fremstilling af slutforbindelser Eksempel E 1.

10

Cis-5-hydroxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydro- bromid_ 150 mg (0,48 mmol) cis-5-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino) -tetralin-hydroklorid opvarmedes i 48%s vandig HBr i 2 timer ved 120°C under N2- De flygtige bestanddele af dampedes under vakuum og remanensen påførtes i forvejen belagte PCL-plader (silikagel 60 F254f Merck) som elueredes med CHCl^/ MeOH (9:1). Efter eluering af produktet afdampedes de flygtige bestanddele under vakuum og remanensen omkrystalliseredes 2q mindst to gange hvorved der vandtes 66 mg (48%) cis-hydroxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydrobromid med en iso-merisk renhed på over 95% (GC, 225°C) IR (KBr) v 3136 cm ^ (O-H t ), NMR (MeOH-d4), δ 1,05 (t, 6H), 6 1,31 (d, 3H), δ 1,50-3,74 (m, 14H), 6 6,44-6,69 (m, 2H), δ 6,81-7,07 (m, IH), 25 MS (70 eV) m/z 261 (36%), 232 (100%), 161 (82%).

Eksempel E 2.

Cis-7-hydroxy-l-metyl-2- (di-n-propylamino) -tetralin-hydro- 30 bromid_ 500 mg (1,60 mmol) cis-7-metoxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino) -tetralin-hydroklorid opvarmes i 5 ml 48%s vandig HBr i 3 timer ved 140°C under nitrogen. Der tilsattes 20 ml vand og de flygtige bestanddele afdampedes under vakuum. Den svagt 35 orangefarvede remanens behandledes med absolut ætanol to gange (med mellemliggende inddampning). Den tørre remanens opløstes i metanol oq opløsninqen behandledes med aktivt træ-

DK 164937 B

18 kul. Efter filtrering afdampedes opløsningsmidlet, hvorefter remanensen opløstes i metanol og der tilsattes ætylæter. De vundne hvide krystaller omkrystalliseredes fra metanol/ætyl-æter hvorved det ønskede produkt vandtes i en mængde på 450 5 mg svarende til et udbytte på 84%, smp. 195-196°C.

Eksempel E 3.

Cis-7-hydroxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin-hydrobromid 100 mg (0,37 mmol) cis-7-metoxy-l-metyl-2-(n-propyl-amino)-tetralin-hydroklorid opvarmedes i 48%s vandig HBr i 3 timer til 120°C under nitrogen. De flygtige bestanddele afdampedes fra den svagt lyserøde opløsning og remanensen behandledes to gange med ætanol efterfulgt af afdampning, hvorved der vandtes en svag lyserød remanens som opløstes 1 absolut ætanol. Der sattes tør absolut ætylæter til opløsningen, hvilket gav hvide krystaller som derpå omkrystalli-seredes fra metanol/ætylæter hvorved der vandtes 75 mg (70%s udbytte) af det ønskede produkt med smp. 262-263°C.

20

Eksempel E 4.

Cis-l-ætyl-5-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin-hydrobro- mid_ 150 mg (0,46 mmol) cis-l-ætyl-5-metoxy-2-(di-n-propyl-25 amino)-tetralin-hydroklorid opvarmedes i 48%s vandig HBr i 2 timer til 120°C under nitrogen. De flygtige bestanddele afdampedes under vakuum og remanensen krystalliseredes fra metanol/ætylæter. To omkrystallisationer fra metanol/ætylæter gav det ønskede produkt som HBr-salt i en mængde på 68 30 mg (42%). Isomerisk renhed >95% (GC, 250°C).

DK 164937 B

19

Eksempel E 5 (+)-Cis-5-hydroxy-l-metyl-2-(di-n-propylaminoj-tetralin- hydroklorid______ 0,29 g (0,00093 mol) (+)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(n-propylamino)-tetralin-hydroklorid i 15 ml 48%s vandig HBr opvarmedes til 125°C i 2 timer under nitrogen. De flygtige bestanddele fjernedes under vakuum og remanensen blev gjort alkalisk med mættet vandig NaHCO^ og blandingen ekstrahere-des flere gange med æter. De forenede æterlag tørredes over Na2S0^, filtreredes og der tilsattes HCl-mættet æter hvilket gav et bundfald som omkrystalliseredes fra ætanol/æter hvorved der vandtes 0,16 g (58%) (+)-cis-5-hydroxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino )-tetralin-hydroklorid med smp. 228-229°C, 15 [°]q2 = +49'8 (° = l'1' metanol).

Eksempel E 6 (-) -Cis-5-hydroxy-l-metyl-2- (di-n-propylamino) -tetralin-hydroklorid 20 0,37 g (0,0012 mol) (-)-cis-5-metoxy-l-metyl-2-(di- n-propylamino) -tetralin-hydroklorid behandledes med 15 ml 48%s HBr som beskrevet ovenfor hvorved der vandtes 0,26 g (55%) (-)-cis-5-hydroxy-l-metyl-2- (di-n-propylamino)-tetralin-

hydroklorid med smp. 228-229°C, [a]^ = -50,1 (c = 1,1, meta-25 D

nol).

DK 164937 B

20

Farmaceutiske præparater Følgende eksempel illustrerer hvorledes de omhandlede forbindelser kan indarbejdes i farmaceutiske præparater.

5

Eksempel P 1. Fremstilling af bløde gelatinekapsler.

500 g aktivt stof blandes med 500 g majsolie hvorpå blandingen fyldes i bløde gelatinekapsler idet hver kapsel indeholder 100 mg af blandingen (dvs. 50 mg af det aktive ^ 0 stof).

Eksempel P 2. Fremstilling af tabletter.

0,5 kg aktivt stof blandes med 0,2 kg kiselsyre af 15 varemærket "Aerosil" 0,45 kg kartoffelstivelse og 0,5 kg laktose blandes dermed og blandingen blødgøres med en stivelsespasta fremstillet ud fra 50 g kartoffelstivelse og destilleret vand hvorpå blandingen granuleres gennem en sigte. Granulatet tørres og sigtes hvorpå 20 g magniumstearat blandes 20 ind deri. Til sidst presses blandingen til tabletter hver vejende 172 mg.

Eksempel P 3. Fremstilling af en sirup 2^ 100 g aktivt stof opløses i 300 g 95%s ætanol hvorpå 300 g glycerol, aromastof og farvestof efter behov samt 1000 ml vand blandes deri. Der vindes en sirup.

Eksempel P 4. Fremstilling af en injektionsopløsning.

^ 1 g aktivt stof i form af hydrobromidet, 0,8 g natrium klorid og 0,1 g askorbinsyre opløses i en tilstrækkelig mængde destilleret vand til at give 100 ml opløsning. Denne opløsning, som indeholder 10 mg aktivt stof pr. ml, benyttes

DK 164937 B

21 til at fylde ampuller, som steriliseres ved opvarmning til 120°C i 20 minutter.

Farmakologisk bedømmelse 5 Lægemidler som virker på overføringen af central dopa-min (DA) har længe været kendt som havende klinisk virkning på forskellige sygdomme stammende fra centralnervesystemet, fx parkinsonisme og skizofreni. Ved den førstnævnte tilstand ^ kan den nigro-neostriatale hypofunktion genetableres ved en forøgelse af den postsynaptiske DA-receptor-stimulering, mens den sidstnævnte tilstand kan normaliseres ved at tilvejebringe en sænkning i den postsynaptiske DA-receptor-stimulering. Hidtil har denne sænkning hovedsagelig været tilvejebragt enten ved a) direkte blokade af de postsynaptiske DA-recep-15 torer (hvilket menes at være virkningsmåden for klassiske antipsykotiske midler som fx haloperidol og klorpromazin) eller b) ved inhibering af intraneuronale præsynaptiske begivenheder der er essentielle for opretholdelsen af passende 2Q neutransmission, fx granulær optagelse og lagring (jvf. neu-leptisk reserpin, som vides at udtømme monoaminlagrene via dets virkninger på granulære strukturer), transportmekanisme og transmittersyntese.

I de senere år er der opsamlet en stor mængde af farma- kobiologiske, biokemiske og elektrofysiologiske vidnesbyrd, 25 som giver betydelig understøttelse til gunst for eksistensen af en specifik population af centralt selvregulerende DA-recep-torer, de såkaldte autoreceptorer, placeret på selve den do-paminerge neuron (dvs. præsynaptisk placeret). Disse receptorer er en del af en homeostatisk mekanisme som modulerer ner-30 vedimpulsstrømmen og transmittersyntesen og således mængden af DA som frigøres fra nerveenderne.

Direkte DA-receptoragonister som fx apomorfin er i stand til at aktivere DA-autoreceptorerne såvel som de post-synaptiske DA-receptorer. Ved lave doser ses imidlertid virkningerne af autoreceptorstimulering at være fremherskende, mens den autoreceptorfremkaldte dæmpning af DA-overføring ved højere doser opvejes af forøgelsen af den postsynaptiske receptorstimulering. De "paradoksale" antipsykotiske og anti-

DK 164937 B

22 dyskinetiske virkninger, der er demonstreret hos mennesker efter lave doser af apomorfin, kan således højst sandsynligt tilskrives denne DA-receptoragonists autoreceptorstimu-lerende egenskaber. I overensstemmelse med dette og i lyset 5 af det almindelige kendskab til de ulemper der er forbundet med anvendelse af DA-receptor-antagonister ved behandlingen af skizofreni og andre psykotiske sygdomme, er det foreslået at DA-receptor-stimulanter med en høj selektivitet for centralnervesystemets DA-autoreceptorer ville give nye terapeu-10 tiske principper af stor værdi inden for den psykiatriske medicin. For tiden er kun et sådant lægemiddel almindeligt kendt (3-PPP, se nedenfor). Under eftersøgning af nye post-synaptiske DA-receptor-agonister (anti-parkinson-midler) er der overraskende fundet en anden gruppe af stoffer som har 15 selektive DA-autoreceptor-agonistiske egenskaber. Vedrørende nummereringen af forbindelserne henvises til tabel I.

Farmakologiske undersøgelser 20 1. Antagonisme af det reserpin-fremkaldte "neuroleptiske syn- drom" hos rotte._

Udtømning af monoaminlagrene med reserpin fremkalder et "neuroleptisk syndrom" som er karakteriseret ved hypomoti- litet, katalepsi, muskelstivhed, pukkelrygget attitude såvel 25 som et antal andre centrale og perifere tegn på monoaminud-tømning. Dette syndrom kan vendes ved indgift af lægemidler som direkte eller indirekte stimulerer postsynaptiske DA-re-ceptorer, fx apomorfin og amfetamin. Virkningen af amfetamin er imidlertid afhængig af et intakt syntesesystem og kan op-

J U

hæves ved den yderligere forbehandling med α-metyl-para-tyro-sin en inhibitor for tyrosinhydroxylering (det hastighedsbegrænsende trin ved syntesen af DA).

Hanrotter af stammen Sprague-Dawley vejende 150-300 __ g forbehandledes med reserpin og α-metyl-para-tyrosin og fik 35 derpå indgivet de under afprøvning værende forbindelser til bestemmelse af mulige adfærdsmæssige postsynaptiske DA-recep-torstimulerende virkninger (vedrørende detaljer henvises til forklaringen til tabel III).

DK 164937 B

23

En sammenligning af forbindelse 1 (cis-l-CH3-5-OH-DPAT) med de strukturelt beslægtede 5-hydroxy=-2-(di-n-propyl-amino)-tetralin (5-OH-DPAT) og trans-l-metyl-5-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (trans-l-CH^-S-OH-DPAT) viser klart 5 at mens 5-OH-DPAT og trans-l-CH3-5-OH-DPAT begge er effektive postsynaptiske DA-receptorstimulanter, så er forbindelse nr. 1 det ikke. Denne manglende evne hos forbindelse nr. 1 til at antagonisere det reserpinfremkaldte syndrom deles med den selektive DA-autoreceptor-agonist 3-PPP [3-(3-hydroxy-10 fenyl)-N-n-propylpiperidin] og er således udtalt i kontrast til den udtalte stereotype og hyperaktive adfærd som kan fremkaldes af postsynaptiske DA-receptorstimulerende midler som apomorfin, 5-OH-DPAT og trans-l-CH3-5-OH-DPAT.

15 2. Bestemmelse af tyrosinhydroxylering af rottehjerne in vivo._

De under afprøvning værende forbindelser afprøvedes biokemisk for central DA-receptor-(præ- og/eller postsynaptisk)-stimulerende virkning. Ideen med denne biokemiske sorterings-20 metode er at en DA-receptor-agonist vil stimulere receptoren og ved regulerende tilbageføringssystemer bevirke et fald i tyrosinhydroxylaseaktiviteten og dermed en efterfølgende reduktion af syntesehastigheden for DA i den præsynaptiske neuron. Dopadannelse, bestemt efter in vivo inhibering af 25 den aromatiske L-aminosyre dekarboxylase med NSD 1015 (3-hydroxybenzyl-hydrazin-hydroklorid) tages som et indirekte mål for DA-syntesehastigheden.

Rotter vejende 150-300 g forbehandlet med reserpin fik indgivet de under afprøvning værende forbindelser. Der 30 blev foretaget observationer af direkte iagttagelige adfærdsmæssige forhold (ændring i motilitet, stereotypier osv.) for at bestemme eventuel postsynaptisk dopamin-receptor-aktivitet. Efterfølgende indgift af NSD 1015, dekapitering, hjernedissektion (corpora striata, grenet forhjerne og resten af de hemis-35 fære dele (cortex)) homogenisering, centrifugering, ionbytter kromatografi og spektrofluorimetriske målinger (alt som beskrevet detaljeret af Wikstrom et al. i J.Med. Chem. 21, 864-867, 1978 og i de deri citerede referencer) gav de aktuel-

DK 164937 B

24 le dopaniveauer.

Flere doser (n = 4-6) afprøvedes for at- opnå dosis-respons-kurver for hver forbindelse og hjerneområde. Den dosis af en forbindelse der giver det halve af den maximale 5 sænkning af dopaniveauet i rottehjernedelen blev derpå bestemt. Disse værdier (ED5Q) er vist i tabel II. (Samtidig bestemmelse af 5-HTP-niveauerne blev også udført under anvendelse af samme arbejdsmønster).

Fra studier af mange andre forbindelser med autorecep-10 toraktivitet såvel som postsynaptisk aktivitet vides det, at der ved en dosis der repræsenterer ED50-værdien sandsynligvis kun vil forekomme en autoreceptoraktivering. Til at opnå postsynaptisk aktivering er større doser nødvendige. (For øjeblikket kendes ingen forbindelse med selektiv postsynap-15 tisk DA-stimulerende aktivitet). Derfor, uafhængigt af de andre i det foregående eller i det følgende omtalte vidnesbyrd vedrørende receptorselektivitet, betragtes ED^Q-værdier-ne at repræsentere doser der fremkalder selektiv autoreceptor-stimulering.

20 Ud fra de i tabel II viste resultater kan det ses at alle de afprøvede forbindelser er biokemisk aktive bortset fra l,l-di-CH3-5-OH-DPAT og dets monopropylanalog (1,1-di-CH3-5-OH-PAT) som er fuldstændigt inaktive selv ved 45pmol/kg. Forbindelse nr. 1 har samme styrke som trans-l-CH3~5-OH-DPAT 25 og skønt den er mindre kraftig end 5-OH-DPAT, beholder den en betydelig kraft og har en kraft af samme størrelsesorden som apomorfin. Af interesse er det at forbindelse nr. 1 er ca. fem gange mere kraftig end den tidligere beskrevne selektive DA-autoreceptor-agonist 3-PPP.

30 Ingen af forbindelserne påvirker hverken dopaakkumule- ring i de kortikale områder eller 5-HTP-akkumulering i nogen som helst af de undersøgte rottehjernedele, hvilket antyder mangel på henholdsvis noradrenalinvirkning og 5-HT-receptor-stimulerende virkning.

3. Virkning på spontan lokomotorisk aktivitet og hjerne-DA-syntesehastighed hos rotte._

Ubehandlede dyr som udsættes for nye omgivelser udvi- 35

DK 164937 B

25 ser i begyndelsen en høj motorisk aktivitet som derpå falder over en tidsperiode. Indgift af DA-receptor-agonister (fx apomorfin) i doser hvor der fortrinsvis er sandsynlighed for at der sker en autoreceptorstimulering, giver en depression 5 af den ovennævnte spontane motilitet, hvilket betragtes at skyldes den DA-autoreceptorfremkaldte dæmpning af central DA-overføring.

Rotter vejende 150-300 g fik subkutant indgivet forbindelse nr. 1, 5-OH-DPAT eller apomorfin og efter 5 minutter 10 blev de enkeltvis anbragt i motilitetsbokse ("M/P 40 Fc

Electronic Motility Meter", Motron Products, Stockholm) og den motoriske aktivitet (0-30 minutter) bestemtes kvantitativt. Forbindelse nr. 1 udviste en klar og signifikant dosisafhængig sænkning af den oprindelige høje motoriske aktivitet, 15 hvis maximale virkning (en 70%s sænkning i forhold til kontrolværdier) blev opnået ved ca. 4 mg/kg. Der er aldrig blevet iagttaget lokomotorisk stimulering med forbindelse nr. 1 uanset den benyttede dosis. Disse opdagelser er i overensstemmelse med resultaterne som vindes med den selektive DA-autorecep-20 tor-agonist 3-PPP (S. Hjorth et al., Life Sciences, 28, 1225 (1981)) men i skarp modsætning til resultaterne som vindes med 5-OH-DPAT og apomorfin (tabel IV). Da. de sidstnævnte to forbindelser er i stand til at stimulere DA-autoreceptorer (ved lave doser) såvel som postsynaptiske DA-receptorer giver 25 de anledning til det velkendte tofasede dosis-respons-mønster som er angivet i tabel IV; lavere doser undertrykker signifikant rottens lokomotoriske aktivitet og højere doser giver en signifikant stimulering deraf.

Den dosisafhængige lokomotoriske undertrykkelse som 30 fremkaldt af forbindelsen nr. 1 er ledsaget af et signifikant fald i rottehjernens DA-syntesehastighed uden nogen ledsagende ændring i hjernens 5-HT-syntesehastighed (tabel V-VI).

Den udtalte forskel i reaktionen mellem den grenede forhjerne og de striatale strukturer (tabel V) er af betydelig inter-35 esse, da det angiver en kun ringe forekomst af extrapyrami-dale bivirkninger når det benyttes som et psykoterapeutisk middel.

DK 164937 B

26 4. Sammenlignende undersøgelse af forbindelse nr. 1, dens trans-analog og nogle kendte dopaminerge midler_

Rotter vejende 150-300 g forbehandlet med reserpin og a-metylparatyrosin fik indgivet forbindelse nr. 1, trans-5 l-CH^-S-OH-DPAT, apomorfin, 3-PPP eller saltvand subkutant (for forsøgsdetaljer se forklaringen til tabel III) og den lokomotoriske aktivitet (akkumulerede tællinger 0-60 minutter) bestemtes kvantitativt ved hjælp af motilitetsmålere (Motron, se under punkt 3 ovenfor).

10 Resultaterne (tabel III) viser at ud over deres DA-auto- receptorvirkninger (ED,^-værdier, jfr. punkt 2 ovenfor) udviser trans-l-CH^-S-OH-DPAT, 5-OH-DPAT såvel som apomorfin kraftig central postsynaptisk DA-receptorstimulerende virkninger. I modsætning til de sidstnævnte agonister viste forbindel-15 se nr. 1 sig selektivt at virke på DA-autoreceptorerne og fremkaldte således ikke nogen motorisk respons som afveg mere end en lille smule fra kontrolværdierne. Denne antydning er også yderligere forstærket ved den direkte sammenligning med den tidligere kendte selektive DA-autoreceptor-agonist 3-PPP.

20

Konklusion

De farmakologiske data fastslår, den hypotese at de omhandlede forbindelser er centralt virkende selektive DA-^ autoreceptorstimulerende midler, og således af stor klinisk interesse til behandling af mentale forstyrrelser såsom skizofreni og et antal andre sygdomstilstande såsom tardivt dyski-nesi, Huntington's chorea, hypoprolaktinhæmi, alkoholisme og narkotikamisbrug, hvilke mentale sygdomme og andre sygdoms-tilstande sandsynligvis er forbundet med en forstyrrelse i den centrale DA-overføring.

Blandt de undersøgte forbindelser er cis-5-hydroxy-1-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin og syreadditionssalte deraf særlig nyttige i terapien, navnlig til behandling 25 af skizofreni.

DK 164937 B

27

Di

X

\

rH

O

e υ ε ω_ ~ 3 σο <u

n jJ O ro O (N

rc oo r" o cm M3 O · -H * *· . * *" ιλο!η o o h " W ' o o Q * -p

w 03 W

tn <u C Π •H }-i U 0) 0) -n ~ ~ ni Od) p-'

3 «—* O

gn id i—i cn

3 ΐμΐ VO CD O H

V ^ v ·. ** ^ 4J OOH HO O f*"1 3 <1J (0 CS G. 0) O M D D> H Η ϋ id PQ ffl ffl ffl ffl U £

03 EG S EG EG PC PC DC

X / <. ro co co co < H S Λ « ® « \ h g, * k u u u æ έ—.

*—i ,2 ro ro ro ( } JJJ id ro ® ® ® \_/ ja G P5 U EG U U EC -« <β (rt m r- r-~ r- r" m EC tt! EC EC /=\ G H CN CO ro 00 ro /-1 co EG / \ S « « V V V V , / X ” o-\ /) 10 \ / "« = c ά s k r\T *-* O m r~ r- r- r- >\ // \ U r—V Di DC EC EC EC EC v—7 } r- f\/ co co co co co \ / l y u u u υ u h={ . \ /V - h i i i i i eg / \ j_i \ / ^ -—v pj c C C C C o Λ ^ lo /s 7 00' Oh 3 ffi EC ffi \ * (1) Λ / " O O O O O /

S !*/V-'1 ..... O

r4 «5Γ- in in m uo m eg 0) _ Ό

C S PH

Q S Ej

•p ^ ft < EH

3 < Q Dl < ,Ρ cu I Q cu

Ω DC I I

irt I O EC EC

P ^ eg i o o

ίο (0 O t n I I

« I I in in

dj in co I I

V n i « «

S H co U K S B C

M Q) EC I O U < -ri .H « U r-{ I I CM m g g 1 1 id zi Q ^ g ·η H W 'D T3 I O ft S η I C I I EC g Di n u 03 id Η H O O Di

•H o -H M » - I ft I

,¾ h u 4-> <-h h m < co

DK 164937 B

28 a) De i tabellen benyttede forkortelser: cis-l-CH^-S-OH-DPAT = cis-l-CH3-5-OH-2-(di-n-propylamino)“tetralin; trans-l-CH^-S-OH-DPAT = trans-l-CH2-5-OH-2-(di-n-propyl-amino)-tetralin; 1,l-di-CH^-S-OH-DPAT = 1,l-di-CHg-5-0H- 5 2-(di-n-propylamino)-tetralin; 1,l-di-CH3-5-OH-PAT = 1,1- di-CH3-5-OH-2-(n-propylamino)-tetralin; 5-OH-DPAT = 5-0H- 2-(di-n-propylamino)-tetralin; 3-PPP = 3-(3-hydroxyfenyl)-N-n-propylpiperidin.

b) Rotter forbehandlet med reserpin (10 mg/kg i.p.; 18 timer) 10 fik indgivet de under afprøvning værende forbindelser.

45 Minutter senere fik de indsprøjtet NSD 1015 (100 mg/kg i.p.) og efter yderligere 30 minutter blev de dekapiteret, hjernerne blev hurtigt dissekeret og udtaget til bestemmelse af niveauet for dopa og 5-HTP i forskellige områder 15 af hjernen. Den dosis af en forbindelse som giver det hal ve af den maximale sænkning (ED^q) af dopa-niveauet i rottehjernedelen blev derpå bestemt ud fra dosis-respons-kur-ver omfattende 4-6 dosisniveauer. (For yderligere detaljer henvises til teksten og til referencerne).

20 c) Der kunne ikke eftervises nogen virkning på dopa-niveauet i de hemisfære (kortikale) dele eller på 5-HTP-niveauerne i nogen som helst af de undersøgte hjernedele.

d) I = inaktiv, ED^q >45 pmol/kg.

e) Taget fra Hacksell et al., J. Med. Chem. 2£, 1469 (1979).

DK 164937 B

29 I 0)

>1 to -— i I

-pH · Φ O) . Φ O A P *4 C P Ό · > Φ •H O G in Φ Φ &* "rj" £ iw H T3 H O Ό 0 J3 tx> Xi *rj 8 P Μ Λί 44 43 tø iT 00\<tSMtJ>> W +) m cn Q) |H r-j V h g cn 4J 3 Φ

tf Λ «η C »H ·» S

u C rn ^ ή (0 if) Ή d) ^ S x:r-MM>-rj η c tn * Φ Φ Φ £

^ -H C O H Ό H

' h -- Μ Λ n C C P 4J Φ

Jj φ +J Eh O P 4J

m — -n < 44 <ΰ Φ P

g 8 Οι Λ -P Φ , G i-i Q Η Ή ·Η ·Η i. Η α I -η Q) > Ό tn m CC Β 3 Ή Μ cn p -ο ο - ·σ -ρ « 3 ’i ΐ j . >ι -η in · Ε Φ Η α - +3 Ό θ' « C I Ρ * G C) 4-1 G 43 Η ^ ^ !5 ‘ m /11 η φ g tø ^ r; > C ® 8

O, JJ 0J O «κ Η *H -W

r ίο & <y . Η M tfl

d)>VD | £ CO tf Η O -H

rn ^ I Γ-i -Η ίΩ fl) *P ^

Φ +j o >, +J Cn -Q O

t, χ Γ^ονοσι 4J ,M p td £ Φ

Φ s-ι tn -a* οι m H 'S* Φ Η V. 0) +> D

μ. φ g σ> H 01

Id *tn+i+l+l+l+l+l L ? e m μ 8 u mc ζ5θΟ;·ΗΜΗ jj Η Η OI l£> O Η H o 43 Φ Φ

Ό pH inOCN Hin H tJlVOH-^ O+J

l_j_j OH <sr vo m 0 w · c +j H « °# S h ° £ g1 3

H Ί S £ ~ t S i C 0 -S

_, £j * & 01 pi Η Φ g Φ 8 . -o ο σ» p tn

rj ni Η H I »54 Φ <M O

73 ^ o æ \ η om £ p . tn Λ O σ * Λ o .¾ c ι £ ρ ω φ

Jj . \ φ Ul O +3 Ό

ti οι m t n Æ ι o 44 Φ G

n p« g η H 4J Φ 8 η ~ Κ - Η Η οη g ·Λ η η - ί ί i s ί « ·= °£ π ·Η i ? s ι s

η tn G m in 4J

α> Λ * ? τ! 'Η « φ ο1 +3 — C w Ζ ^ 01 g · Φ ·Η φ £ - « Β - Ο Λ > Ό 9 2 ιη · cn U Η «Η S h S ΡιΝυΦΦΌ S S3 φ · D3 W Μ a_i Oil > ι» 3! Η C 43 Η g a -η φ \ φ φ φ γτ-ι ΙΟ ΟηοΐΟηση-ΡΛ Ο «ι Ό Λ Αί β Μ 4J ® g Om Ό « ιι c .η>ιΟ>ηλ:φ Φ φ inn Φ 5ί ® ^ 9 9 "Η 1 Η δ ^232-21¾ .

c I Sii « Ά ">.-«< “ 8 é §1 -H rH tfl I 0 04 fl) 5 g 5 g Η ω# φ X! ICKgOidP JJ Ή §98mm 43 U 10 m O ΟΟιΟϊ 43 in · S ^ C Π *H Li I Π, I κ , < li, PiPCfOC^CJ^+l i

DK 164937 B

30 o i

g U I

o o tu m

»H Ό <D

o d Η -H Q) <d Ό > ^ ti r-1 H O +> tu tu g d tn Ό x tn<C tu cn »id +> ord i-ι OLi i

Dj O CU -P

HCft c tu PU+l •Η X Ή 0 (0 l/l Η Η H ri LDin IT)

IH U1M CM O O O O IN O CM H

μ -ri rH tjl+j O O O O O O O O O

0 +J -ri r-l tP ^ ^ ' - * · g tn -P O h ooooo oo oo O -Η P 3

Oj +J Ό +) lp vvvvv V V V V

ns idri c n Λ p 0 O 0) DjOjOjCUOi OjOj Dj Dj

tn co Λ ,¾ -P

0

E-I

<

Ck q C Ο'ΨΓ'-Γ'-ιηιηοηοηιοιοιο

1 iH H

W

0 tn

- -P

tu +) • · ·Η > S-l V-S > ti

H s tu -Η -H

+> +> g

H <D -P X

<U B3 O <d O

,q i—i S-i n m ι-H m H ij r-· nso) x i N^Hcoinm νην νοιά GO ·η +|+| +1+1 +1+1 +I+I+I +1+1+1 •h tu P P , _ Λ ,qh OtU -3· vd r-- cn cn co 3p «3· © Η «31 σ\ PO -P tn H'a’i-tævovo r-ι oo co i—ten oo OG Od tNHH cn co cm H -tf

+1 id g -H

Jti OH

m tu x h

Id Λ o « P 1-q +j

tU O

d »w

P I

tu tu & X o ti x m tn

•h h tn CM CM

G «. vo t n H in ,¾ t n t n en o cm o o o o H o P O h id - · > ' “ * 7

Hjd tn ^ oooh^vo o o o ooh

> O C7> H

-P DE

+) (1)

id -P

•H

tn > ti h •h +) tu d x tn r t n <d h En d •h tu <

HQ) Ό CU *H

ΰ .¾ ti Q P

0) tn h i ° i η λ mg g P P O o id o o 1 94 cn -P fe o- m id

DK 164937 B

31

Ikke forbehandlede rotter fik indgivet forbindelse 1 (0,0625-16,0 mg/kg), 5-OH-2-(di-n-propylamino)-tetralin (5-OH-DPAT; 0,0,25-0,05 mg/kg), apomorfin (0,1-1,0 mg/kg) eller saltvand subkutant. 5 Minutter senere blev de enkelt-5 vis anbragt i motilitetsmålere og den lokomotoriske aktivitet blev fulgt og registreret i de efterfølgende 30 minutter. Umiddelbart derefter blev dyrene fjernet fra boksene.

En del af dyrene fik indsprøjtet NSD 1015 (100 mg/kg i.p.) og efter yderligere 30 minutter blev de aflivet, deres hjer-10 ner blev hurtigt dissekeret og taget til bestemmelse af niveauerne af dopa og 5-HTP i forskellige områder af hjernen. Resultaterne fra disse biokemiske analyser er vist i tabel V og VI.

DK 164937 B

32 Φ

G

P

ti

TI

λ <u <u ε 4J ε +> ti ο -Ρ „ Η ο) m to Γ" ο m · ονο«3< · r- co -a* · ο in in · o co m · Q) 00 f'· H to t— u « io > tn r-~ tn -H G t—I +1 Η · Η + | · rH +1 · Η +1 · H +1 ·

p +| c G G G C

<d ti ft ·η o æ 13 m td

(D

G G

(U P

tQ <U

Η -r-1 gj r^^Ln colD't · h·«!1 · r» m m · γίπ in · g g m <3· io n tn oo tnn tn C <L) H + | H+I · H + | · Η +1 · H +1 · Η +1 ·

(0 · H C G G C G

Ό > Ή

H <U

°ti S

ft H

ti

<- A

to tu • -P ^ ~ ρ tn tu m m C Η -Η H in nj nj •h Sh m o o o O) +J ffi X " o) ih -H in rH in ιοοΜ'ί’ · ntvif · οητο σι in in o σι cm in o > H tn tn +j '- to to io to tn to tn in (UtU -η p tu +| +1 · +1 · +1 v + 1 v +!v

Ti tn ε O rH G c H G -H <U Ai <U ft ft ft tu -π > æ -"d

Λ Λ G

(0 p (U

ti O Λ m ρ ε <H (U 3

ti -n -P

rH to tO’a’to in'3,«3* · rH in 'i · in to <j · cm »a1 in · m ^ in · μ (0 -Η to in r- in r~ tn r~ to Is tn tu -P p +| + i * +1 · +1 · +1 · +1 ·

in <U -P G G G G G

O Ό CO

13 tn

Cr» -P

Η o H >a<cMto »u'tO'a· · lon-i · n-in^ · nnm · ooinm · i G

h uh -P <u η h is h tn o tn η tn o to u m (U QJ-n H + [ H+l · Η +1 · Η +1 Η +1 · H +1 · ^ ,* <U G .G G C G G G+J-rl tn τί tup Λ +*

P G P O

O (U O Ή -P C

(0 13 Dl Ό · A

(U (U M 13 ti P <U

ρ > in \ -h · <u X

(UHDigtnG AM

Dl · (U g *H -H

G P 13 0) •H 0) G ·- in ' _ 11 G 13 -H tn CM [0 M «id Λ ·Η · to in ο > PH P tn υ o γη o o - O tn •Hg OO« - - - ** to G·

> o ft 13 tn o o o Η η* H < G

DK 164937B

33 Η

G

Ιβ

IH

Ο

+J

ft 2 >ι ε μ ε +J ό ...

·>, η . · · · ·

ν to in ¢10 ' CO "ί Ιί VO ι-Η *3· 10 νΟΓ'^ϋ) rH CO ιΛ U3 00 IT) tO

η ni i—i σ> · σι Η · σι ·Η · Ή · C r—I +1 +1 C C +1 C H +| C rH+l c •au +1 >1 a> Λ -n ^ I 33 2 ^ m iw ω, <ti i S +j jh rj m Jj Li") LO ^ ω ω ™ ™ »y Η ·ί-ι O O O Π3 ni r NMin ιοοο<ί · οσι<ί > oh^> ‘ ioom » rrroiri · C ε η η σ> to r- o r-H o r- H o hh to +> C <U <N rH · iH +1 <-i H ^0

« iH +1 + | G v +| V +| V +| C H

^ Φ ft ft ft t! o(0 S Φ

ft 4J

<4-1 ^ . <D ω • > M ~ (rt CH.HH h in m in >

M (0 o ™ ° g OC

<y λι tu O O O V O Vi in n iw-r) lonio ofl^1 ‘ ιονί1 * πμί1 k ι^γίιο · oomio » rtl >.-4(0 (04J - in ^ . ° ^ , , ° ^ ° ° ^ , , ° m a) 4J ·Η η +1 +1 + 1 v +1 +1 v +lv -o ΓΗ^αεΟΗ V v V V 2 <U C ·η <D 24 O „ _ _ n n« Λ-ΗίΕ^Ό (¾ ft ft ft ftJ2

(0 X3 ω H

* 8 S ΐ, . i ,S ! 8 g Η lo NMO »hi1 · »lOii - ooiO ewsin · æom · Τ3 <i (0 ·η σι in H to «3· cm to cm ro r* cn r- H to c to φ -P + 1 S +1 G +1 C + C tu o o cn ft Js

Ό « H

tyi to <D m m m rj . 5 •Hi^C CN CM o O O -H tf o i-) Γ'οοιο •ψιητρο ini'no Ηοι-ί o moioo noioo * « ®.® m+| o ®H o 5+1 o N+l O O Η «Η « M gfi +l V +l v . v +l v g ΐ 0 ti UW · ft ft ft ft ft Q ‘m

IW 0(0 > H

U H · * m

ή ε - β) ε S

(0 0 Di g · n v 0) β) X tS <U % .q M C (0\ -H · e QJ }-l Η θ' ε to β nu U> 0) <U ε m C ·Γ-> Ό S .

•Η Λ C ·- m Λ o, d (U -H to CN 7 .

24 +J Λ ·Η · ιο m o M+JHt0U o CN O o > 4->d •η o oo· - - _r jr S-·.« >MPnr0tDO o o H ^ ^ * .* Λ

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling-af 1-alkyl- 2-aminotetralinderivater med den almene formel I

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvori

15 R^· er n-propyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med 3 formel I hvori R er metyl.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra-20 vene 1-3, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvori OH-gruppen er i stilling 5.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller cis-5-hydroxy-l-metyl-2-(di-n- 25 propylamino)-tetralin eller cis-7-hydroxy-l-metyl-2-(di-n-propylamino) -tetralin.

6. l-Alkyl-2-aminotetralinderivater til anvendelse som udgangsmateriale i den i krav 1 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved at de har den 30 almene formel ΟΧ·; 35 {^3 DK 164937 B 3 12 hvor R og gruppen NR R er i cis-stilling i forhold til hinanden og hvor Y er i stilling 5 eller stilling 7 og er en alkoxygruppe med 1-5 kulstofatomer eller en bezyloxy- gruppe, R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 2 5 kulstofatomer, R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofato- 3 mer og R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, eller er syreadditionssalte deraf.

5 IV, V, VIII, IX, X og XI er i cis-stilling i forhold til hinanden, hvorpå man om ønsket omdanner en vunden base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller om ønsket omdanner et vundet salt til basen eller til et 10 andet farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, og om ønsket adskiller en vunden isomerblanding til opnåelse af en ren isomer.

5 OQ i3 ''r* hvor Rc er en alkylgruppe defineret ved at en gruppe Rc- CH0- er lig med enten RA eller Rz og Ru er den anden af ^ 12 10 grupperne R og R , reduceres med et reduktionsmiddel til dannelse af en forbindelse med formel I, eller d) en enamin med enten en C^-C2 e-*-^-er en ^“Cg-dob-beltbinding eller en iminbase uden R1 eller et immoniumsalt (såsom C10^_ eller BF^-) med en C2-N-dobbeltbinding, og 15 med formlen Y 4 J 2

20 R3 hvor Y er i stilling 5 eller 7 og er hydroxy eller ben-12 3 zyloxy og R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, reduceres til en forbindelse med formlen X, eller 25 e) en alken med formlen bCu*;

30 CHRe hvor Re er CHg eller C2Hg og Y, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, reduceres ved katalytisk hydrogene- 3 ring til en forbindelse med formlen I, hvori R er hen-35 holdsvis C2Hg eller N-C^Hy, eller DK 164937 B f) en forbindelse med formlen s K Z R2 hvor Z er en gruppe der er følsom over for hydrogenolyse såsom OH eller halogen, og Y, R , R og R har de ovenfor 10 angivne betydninger, reduceres ved katalytisk hydrogenering til en forbindelse med formlen I, eller g) en forbindelse med formlen

15 UCX^-O P VR2 2 3 hvor Y, R og R har de ovenfor angivne betydninger, 20 hydrogeneres katalytisk til en forbindelse med formlen I hvori R1 er hydrogen, eller h) en forbindelse med formlen ΐψ<; 12 3 hvor Y, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, 30 omdannes til en forbindelse med formlen I ved reduktion af ketogruppen i stilling 4, eller i i) gruppen Y i en forbindelse med formlen 35 ^^<2 DK 164937B hvor er i stilling 5 eller 7 og er SOgH, Cl eller NHg, udskiftes med en hydroxygruppe til dannelse af en forbindelse med formel X, O dog således at R og aminogruppen i formlerne II,

5 OH CjQ^1 3 12 10 hvor R og gruppen NR R er i cis-stilling i forhold til hinanden og hvor OH-gruppen er i stilling 5 eller stilling 7, R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 2 kulstofatomer, R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer 3 og R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, i form af 15 basen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved at a) en æter eller ester med formlen 13 \ 2 R R med RO i stilling 5 eller 7 og hvor R repræsenterer en 12 3 kulbrintegruppe eller en acylgruppe og R , R og R har 25 de ovenfor angivne betydninger, spaltes til dannelse af en forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med formlen OH ' Λ 1 O 10^5 hvor Ra enten er R eller R , og hvor Rx, R^ og R° har de 35 ovenfor angivne betydninger, omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering af nitrogenatomet med et 2 1 alkyleringsmiddel svarende til R eller R , eller DK 164937 B c) et amid med formlen 0H

7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved at Y er en metoxygruppe i stilling 7. 10