NO883674L

NO883674L - 5-hydroksy-3-aminokroman-forbindelser, fremgangsmaater forderes fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdendedisse forbindelsene og metoder for behandling dermed.

Info

Publication number: NO883674L
Application number: NO883674A
Authority: NO
Inventors: Olof Haakan Hall; Lars George Johansson; Seth Olov Thorberg
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1988-08-17
Publication date: 1988-08-17
Also published as: NO883674D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 5-hydroksy-3-amino-kromaner, enantiomerer og salter derav, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, samt nye mellomprodukter som er nyttige ved fremstillingen av 5-hydroksy-3-amino-kromaner. Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene i terapi.

Et formål med oppfinnelsen er å tilvéiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har en terapeutisk aktivitet via sentralnervesystemet (CNS). Et annet formål er å tilveiebringe forbindelser som har en selektiv effekt på 5-hydroksy-tryptamin-reseptorene i pattedyr, inklu-dert menneske.

I J. Med. Chem. vol. 27, 1340-1343 (1984) beskrives 6,7-dihydroksy-3-aminokroman og angis å være i besittelse av dopaminergisk aktivitet i sentralnervesystemet.

I EP 0.041.488 beskrives tetraliner med formelen:

hvor Y er hydroksy, og R<1>er alkyl med 1-8 karbonatomer, benzyl eller fenetyl, og R<2>er hydrogen eller alkyl med 1-5 karbonatomer. Slike forbindelser angis å ha effekt på 5-hydroksytryptmin-neuronene.

Det er blitt funnet at forbindelser med formelen:

(I) hvor R<1>er en mettet eller umettet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R<2>er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller R<1>og R22 sammen danner en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1-2 hetero-attomer valgt fra N, 0 og S og enantiomerer samt fysiologisk akseptable salter derav, eri besittelse av uventede farmakologiske egenskaper som gjør dem nyttige i terapi i sentralnervesystemet, spesielt i det serotonergiske system og nær beslektede systemer.

Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser, enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav, som er nyttig i terapeutisk behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlede til-stander og forstyrrelser slik som depresjon, angst, anoreksi, senil demente, Altzheimer's sykdom, hypertensjon, termo-regulatoriske og seksuelle forstyrrelser. Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen angår bruken av forbindelsene og saltene derav i bekjempelse av smerte. Alkylgrupper i formel (I) representerer rette, forgrenede og cykliske alkylgrupper med 1-5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, allyl, butenyl eller pentenyl.

Mulig substituert fenylalkylgruppe i formel (I) representerer substituerrt eller usubstituert fenylalkyl, hvor alkylgruppen er rett eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer, og den aromatiskeringen kan være substituert med en eller flere av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl, hydroksy, metoksy eller etoksy, fortrinnsvis i meta- og/eller para-stillingene.

Eksempler på egnede 5- eller 6-leddede ringstrukturer som dannes av R^, R2og nltrogenatomene og inneholder N, 0 og S, er piperazin og morfolin.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har et asymmetrisk karbonatom i den oksygenholdige ringdelen, dvs. ringkarbon-atomet tilstøtende nitrogenatomet. Således eksisterer forbindelsene som to optiske isomerer, dvs. enantiomerer. Både de rene enantiomerene, racemiske blandinger (50$ av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to, omfattes av oppfinnelsen. De terapeutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre grad tilskrives en eller begge av de to enantiomerene som forekommer.

Både organiske og uorgniske syrer kan benyttes for dannelse av ikke-toksiske, fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene i oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, oksalsyre, saltsyre, hydrobromsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, cyklo-heksylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse saltene kan lett fremstilles ved metoder som er kjent i teknikken.

Foretrukne forbindelser er dem hvor R<*>er en alkylgruppe med 2-3 karbonatomer, og R<2>er hydrogen eller en alkylgruppe med 2-3 karbonatomerr. Ytterligere foretrukket er forbindelser hvor R<*>er n-propyl, og R<2>er hydrogen, etyl eller n-propyl.

Mellomprodukter

Noen av mellomproduktene for utgangsmaterialer nevnt ovenfor og deres femstilling er kjent. Mellomprodukter for utgangsmaterialer er imidlertid nye og utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Ifølge et aspekt angår således oppfinnelsen nye forbindelser med formelen:

hvor R<4>er hydrogen eller mettet eller umettet alkyl inne-holdene 1-5 karbontomer eller en fenylalkyl hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R^ er hydrogen eller mettet eller umettet alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer eller en fenylalkyl hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert og alkylgruppen har 1-4 kabonatomer, R<2>er hydrogen eller alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer, eller R<2>og R^ sammen danner en 5- eller 6- leddet ring inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra N, 0 og S, forutsatt at når R<4>er hydrogen, så er R^ hydrogen, samt enantiomerer og salter av nevnte forbindelser, og fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser eller salter. Foretrukne mellomprodukter er dem hvor R<4>er en metylgruppe.

Noen av forbindelsene med formel (IA) har aktivitet på 5-HT-systemet i CNS og er nyttige som terapeutiske midler i de sykdommer som er angitt for forbindelser med formel (I).

Fremgangsmåter for fremstilling

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en av de følgende fremgangsmåter som utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

a) Spalting av en eter med formelen:

hvor Ra representerer en hydrokarbonrest, fortrinnsvis en alkylgruppe som har 1-5 karbonatomer, en benzyl- eller aryl-gruppe, og R<1>og R<2>har betydningen som angitt i formel (I), til dannelse av en forbindelse med formel (I). Spaltingen kan utføres ved behandling av forbindelsen med formel (II) med en sur, nukleofil reagens slik som vandig HBr, eller HI, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl eller (CH3)3SiI, med en basisk nukleofil reagens slik som CH3C^H4-S~ eller C2H5-S<-.>

Når Ra er en benzylgruppe, kan spaltingen også utføres ved reduksjon, fortrinnsvis med hydrogen under anvendelse av Pd eller PtC>2 som katalystor.

b) N-alkylering av en forbindelse med formelen:

hvor Ra er som definert i formel (II), R<b>er enten R<1>eller

R2, ogR<1>og R<2>er som definert under formel (I), til en forbindelse med formel (II), ved alkylering av nitrogenatomet med et passende alkyleringsmiddel. Således kan utgangs-forbindelsen hvor ~ bP er R<2>, behandles med et alkyl-, benzyl-eller fenetylhalogenid eller tosylat R<1>X<1>, hvorX<1>representerer Cl, Br, I eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril eller aceton og i nærvær av en base slik som K2CO3eller NaOH, eller nevnte utgangsforbindelse kan behandles med et karboksylsyre-NaBH^j-kompleks R<e>C00HNaBH4, hvor Re er definert ved relasjonen Re<->CH2~lik R<1>. For dannelse av en forbindelse med formel (I ) hvor minst en av R<1>og R<2>er CH3, kan alkyleringsreaksjonen utføres ved behanling av forbindelsen med formel (III) med en formldehyd-Na(CN)BH3-blanding, eller med formaldehyd og mursyre.

c) Reduksjon av et amid med formelen:

Jivor R<4>er hydrogen eller R1 t R<c>er hydrogen eller R<1>, hvor

R<1>er som definert i formel (I), og Rd er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, f.eks. ved behandling med et hydrid-reduksjonsmiddel slik som LiAlH4i eter eller tetrahydrofuran eller BH<3>i tetrahydrofuran, for dannelse av en forbindelse med formel (I) eller (IA).

d) Katalytisk reduksjon av en forbindelse med formelen:

hvor R<4>og R<b>har de ovenfor angitte betydninger, for dannelse av en forbindelse med formel (III) ved behandling med f.eks. H2/Pd. Med pasende betydninger for R4og bP tilfreds-stiller det oppnådde produkt også formel (I) elle (IA).

e) Omdannelse av en forbindelse med formelen:

hvor X representerer S03H, Cl eller NH2, og R^- og R<2>har de

ovenfor angitte betyninger, ved substitusjon av gruppen X til en hyroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel (I). Når X er SO3H eller Cl, kan nevnte reaksjon utføres ved behandling med en sterk alkali under oppvarming, hensiktsmessig med en alkalismelte slik som KOH når X er S03H,og med en sterk vandig alkali slik som NaOH eller KOH når X er Cl.

Når X er NHg, kan reaksjonen utføres ved behandling med vandig salpersyrlIng for dannelse av et dizonium-mellomprodukt som deretter underkastes hydrolyse i vann.

f) Omdannelse med en enamin med enten en C^-C2~eller en C2-C3-dobbeltbinding eller en iminbase (uten R2) eller

immoniumsalt (f.eks. CIO4- eller BF4-) med en C2-N-dobbeltbinding med formelen:

hvor R<4>, r! og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, ved reduksjon til en forbindelse med formel (I) eller (IA), fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering ved bruk av Pt02eller Pd som katalysaor.

Dannede frie baser kan deretter omdannes til deres syreaddisjonssalter, og dannede syreaddisjonssalter kan deretter omdannes til de tilsvarende baser eller andre syreaddisjonssalter .

Fremstilling av mellomprodukter

De nye mellomproduktene med den generelle formel (IA) kan oppnås ved de nedenfor beskrevne metoder eller ved hjelp av jnetoder som er kjent innen teknikken.

i) Utgangsmaterialet for metode a) med formel (II) kan bl.a. fremstilles ved følgende fremgangsmåte:

En forbindelse med formel (IIA) omsettes ved fenolisk alkylering med L- eller D-klorcystein til dannelse av en forbindelse med formel (IIB), som omsettes med et ftalsyre-anhydrid til dannelse av en forbindelse med formel (IIC). Forbindelse (IIC) ringsluttes ved en Friedel-Craft-acylering, fortrinnsvis ved bruk av aluminiumklorid og tionylklorid (A1C13/S02C12) til en forbindelse med formel (HD), som reduseres ved katalytisk hydrogenering fortrinnsvis ved bruk av Hg/Pd til dannelse av en forbindelsé med (HE). Deretter blir forbindelsen (HE) deftaloylert ved bruk av hydrazin (HgN-NHg) til dannelse av L- eller D-formen av forbindelse (HF). Dersom et sekundært eller tertiært amin er ønsket, blir forbindelsen (HF) alkylert fortrinnsvis med et alkylhalogenid slik som alkylbromid til en forbindelse (II).

Mellomproduktet med formel (III) i form av et primært amin kan fremstilles ved følgende metoder. Tilsvarende sekundære eller tertiæreamin som er innbefattet i formel (III), kan fremstilles fra det primære amin med formel (II) ved alkylering med et alkylhalogenid slik som alkylbromid til dannelse av det ønskede amin eller ved de nedenfor angitte metoder. En forbindelse med formel (HIA) omsettes med alkylvinyleter slik som etylvinyleter i nærvær av trIklorediksyre som katalysator til dannelse av en forbindelse med formel (UIB), som omsettes med butyllitium i dimetylf ormamid (BuLi/DMF) til dannelse av en forbindelse med formel (IIIC), hvis beskyttelse fjernes ved bruk av HC1. Forbindelse (IIID) omsettes ved 1,4-addisjon av akrylonitril i DABCO<®>fulgt av en intramolekylær kondensasjon til dannelse av en forbindelse med formel (HIE), forbindelsen blir deretter alkalihydroly-sert til en forbindelse (IIIF) og forestret med R^OH, hvor R^ er en egnet alkylgruppe, fulgt av reduksjon fortrinnsvis med Hg/til dannelse av en forbindelse med formel (IIIH). Forbindelse (IIIH) omsettes deretter ved en Curtius-omleiring, fortrinnsvis ved bruk av difenylfosforazidat i nærvær av trialkylamin, fulgt av tilsetning av benzylalkohol og reduksjon (Hg/Pd) til dannelse av et primært amin med formel

(III).

En forbindelse med formel (IIIAa) bromeres til dannelse av en forbindelse med formel (IIIJ) som omsettes ved Friedel-Craft-acylering, f.eks. med CICOCHgCHgCl til dannelse av en forbindelse med formel (HIK). Forbindelsen (HIK) ringsluttes deretter i nærvær av kaliumkarbonat til en forbindelse (HIL) som deretter behandles med tert-butylnitritt i nærvær av t-BuO~K<+>til dannelse av en forbindelse med formel (HIM) fulgt av reduksjon, fortrinnsvis ved bruk av Pd/BaSC^, HAIH4 , til dannelse av et primært amin med formel (IA). Alternativt kan forbindelsen (HIL) omsettes ved en Neber-reaksjon ved bruk f.eks. av iso-CsHyONa og HAIH4 til dannelse av forbindelsen med formel (IA), direkte.

En forbindelse med formel (IIIJ) omsettes ved en 1,4-addisjon med ekvivalent vinylnitril til dannelse av en forbindelse (HIN) som hydrolyseres (NaOH/KOH) til forbindelse (UIO). Forbindelse (UIO) omsettes ved en Friedel-Craft-acylering ved bruk av PCI5/AICI3til dannelse av en forbindelse med formel (HIL) som deretter omsettes med tert-butylnitril og tert.Bu~K<+>fulgt av reduksjon eller ved Neber-reaksjon beskrevet i metode ili) til dannelse av et primært amin med formel (IA).

En forbindelse med formel (HIP) omsettes med en ekvivalent kloretylnitritt (C1CH2CH2N02) for dannelse av forbindelse med formel (IIIQ) som deretter hydrogeneres katalytisk til dannelse av det primære amin med formel (IA).

En forbindelse med formel (HIR) diazoteres ved bruk av diazometan i nærvær av tionylklorid til dannelse av forbindelse med formel (HIS), som omsettes med C2H50BF3til dannelse av forbindelse (HIT) som amineres reduktivt til dannelse av det primære amin med formel (III).

En forbindelse med formel (UIO) omsettes med et Tl<3+>salt under alkaliske betingelser under dannelse av adduktet (IIIU) som ringsluttes til (IIIY) og overføres til (IA) via tosylat og azid.

En forbindelse med formel (VIIIA) omsettes med et nitrat til dannelse av en forbindelse med formelen (VIIIB) som reduseres til et primært amin med formelen (IA).

Forbindelsen med formelen (VIIIC) hvor L er en avspaltnirigs-gruppe slik som klorid, bromid eller tosylat, omsettes via en reaksjon med kaliumftalimid og etterfølgende dannelse av et primært amin med formel (IA) ved behandling med hydrazirf og H2/Pd.

x) Utgangsmaterialet for metode c) ifølge formelen (IV) kan fremstilles ved følgende metoder:

En forbindelse med formel (IVA) omsettes ved en Neber-omleiring i tre trinn, f.eks. i trinn a) NH20HXHC1 , i trinn b) tosylklorid og i trinn c) CgHsONa, HC1 til dannelse av en forbindelse med formel (IVB), som deretter acyleres med et acylhalogenid til forbindelse (IVC). Forbindelse (IVC) hydrogeneres katalytisk (H2/Pd) til dannelse av en forbindelse med formel (IV).

En forbindelse med formel (HIT) omsettes med et amin slik som R<C>H2i nærvær av eddiksyre og molekylsikter eller metyl-aminhydroklorid I nærvær av NaOH til dannelse av et mellomprodukt-Imin som reduseres ved katalytisk reduksjon, fortrinnsvis ved bruk av Pt02eller Pd til dannelse av et primært eller et sekundært amin med formel (IA). Når et tertiært amin er ønsket, så acyleres forbindelse (IA) med et karboksylsyreklorid i nærvær av trietylamin, og reduseres deretter for dannelse av forbindelsen med formel (IV).

xii) Utgangsmaterialet for metode d) ifølge formel (V) kan fremstilles som beskrevet ovenfor ved benzylering av et primært amin med formel (IA) med et benzylhalogenid slik som benzylbromid eller benzylklorid fulgt av etterfølgende reduksjon med LIAIH4.

xiii) Utgangsmaterialet for metode f) ifølge formel (VII) femstilles som beskrevet i metode xi) ovenfor.

Farmasøytiske preparater

Farmasøytiske preparater av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

I klinisk praksis vil forbindelsene i foreliggende oppfinnelse normalt bli administret oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farrmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farma-søytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet, o.l., i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Betegnelsene som angår de nye forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, enten generisk eller spesifikt, er følgelig ment å innbefatte både den frie aminbasen og syreaddisjons-saltene av den frie basen, med mindre den sammenheng hvori slike betegnelser er benyttet, f.eks. i de spesifikke eksemplene, ville være i uoverensstemmelse med det vide konseptet. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller kapsel. Disse preparatene utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Vanligvis vil det aktive stoff utgjøre mellom 0,1 og 99vekt-# av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-# for preparater for injeksjon, og mellom 0,2 og 95 vekt-# for preparater egnet for oral administrasjon.

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse i foreliggende oppfinnelse i fast form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan fortrinnsvis Inneholde mellom 2 og 95 vekt-# av den aktive substans. I slike preparater kan den valgte forbindelse blandes med en fast, finkornet bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maistivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin og smøremidler slik som magnesium-stearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser, o.l., og deretter sammenpresses til dannelse av tabletter. Dersom belagte tabletter er ønsket, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukker-oppløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talk, titandioksyd, o.l. Alterntivt kan tabletten belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsnings-middel eller blanding av oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for lett å skjelne mellom tabletter Inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.

For fremstilling av myke gelatinkpsler (perleformede, lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol, eller lig-nende lukkede kapsler, kan den aktive substans blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde gra-nulater av den aktive substans i kombinasjon med faste, fin-kornede bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektln), cellulosederivater eller gelatin.

Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca, 0,2 til ca. 20 vekt-$ av den heri beskrevne aktive substans, idet resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan slike flytende preparater inneholdende fargestoffer, smaks-stoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som et for-tykningsmiddel.

Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig,^farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive substans fortrinnsvis I en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt-#. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler, og kan hensiktsmessig tilveiebringes i forskjellige doseringsenhets-ampuller.

Ved terapeutisk behandling er de egnede daglige dosene av forbindelsene 1 foreliggende oppfinnelse 100-5.000 mg for oral anvendelse, fortrinnsvis 500-3.000 mg, og 0,5-500 mg for parenterale anvendelser, fortrinnsvis 25-250 mg.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

2- hydroksy- 6- metoksybenzaldehyd ( 4)

En blanding av 3-metoksyfenol (1) (114,5 g, 0,92 mol), etylvinyleter (99,8 g, 1,38 mol), trikloreddiksyre (3,01, 0,18 mol) og kloroform (550 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og ekstrahert to ganger med 0,5 M NaOH og en gang med salt-oppløsning. Det organiske laget ble tørket (K2CO3) og fordampet. Den oppnådde 1-[(1-etoksy )-etoksy]-3-metoksybenzen (2) ble "litiated" uten ytterligere rensing.

BuLi (1,6-M i n-heksan; 76 ml, 0,122 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur i løpet av 1 time til en blanding av 1-[(1-etoksy)]-3-metoksybenzen (2) (12,0 g, 0,061 mol) I tørr eter (120 ml) hvorved blandingen ble omrørt i 2 timer under N2. Dimetylformamid (14,3 g, 0,02 mol) i tørr eter (25 ml) ble tilsatt langsomt ved 10°C i løpet av 1 time, og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på knust is, og ekstrahert tre ganger med eter. Det organiske laget ble tørket (NagSO^j) og inndampet til oppnåelse av 2-[(1-etoksy)-etoksy]-6-metoksy-benzaldehyd (3) som en olje. 2-M HC1 ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av denjoppnådde oljen (11,9 g, 53 mmol) 1 MeOH. Det utfelte produkt 2- hydroksy-6-metoksybenzaldehyd ble filtrert og omkrystallisert fra n-heksan. Smp. 72-73°C, utbytte 10,6 g ( 78%).

Eksempel 2

3- cyano- 5- metoksy- l. 2- benzopyrin ( 5)

En blanding av 2-hydroksy-6-metoksybenzaldehyd (4) (1,0 g, 66,6 mmol), akrylonitril (1,74 g, 33,0mmol) og DABCO® (0,16 g, 1,5 mmol) ble tilbakeløpskokt I 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (10 ml) og ekstrahert to ganger med mettet NaHCC^, en gang med fortynnet HC1 og en gang med H20. Det organiske laget ble. tørket (Na2S04) og inndampet til oppnåelse av den ønskede forbindelsen som ble omkrystallisert fra EtOH-H20 (1:1), utbytte: 0,73 g (60$), smp. 70,5-72,0°C.

Eksempel 3

5- metoksy- l. 2- benzopyrln- 3- karboksylsyre ( 6)

3-cyano-5-metoksy-l,2-benzopyran (5) (25,0 g, 0,0133 mol) i 60 ml 10$ vandig NaOH ble tilbakeløpskokt i 2 timer under en strøm av nitrogen. Avkjøling av oppløsningen fulgt av sur-gjøring med saltsyre (6M) ga 25,1 g (92$) av den ønskede forbindelse. Omkrystallisering fra etanol-H20 ga gule nåler. Smp. 220-222°C.

Eksempel 4

5- metoksykroman- 3- karboksylsyre ( 7 )

5-metoksy-l,2-benzopyran-3-karboksylsyre (6) (30 g; 0,145 mol) ble forestret ved koking i etanol (400 ml) med svovelsyre (5 ml) som katalysator. Overskudddet av etanol ble fordampet, og den oppnådde esteren ble ekstrahert med eter. Etter tørking og fordamping ble 5-metoksy-l,2-benzopuran-3-karboksyetyleter oppnådd ogkarakterisert vedNMR, og ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing. En oppløs-ning av den oppnådde ester (10$ i etanol) ble deretter hydrogenert over 5$ Pd/C ved normalt trykk og romtemperatur. Når den beregnede mengden av H2hadde blitt absorbert (4 timer), ble blandingen filtrert og oppløsningsmiddelet inndampet. Esteren ble behandlet med kokende KOH (122 g; 0,213 mol i etanol/vann 50+50) i 1 time. Ved surgjøring av den alkaliske oppløsning ble den mettede syren (7) isolert som hvite krystaller i 6$ totalt utbytte (24 g). Smp. 171-173°C (fra etanol-H20).

Eksempel 5

3- amlno- 5- metoksykroman ( 8)

En blanding av 5-metoksy-kroman-3-karboksylsyre (7) (10,0 g; 0,048 mol), difenylfosforazidat (16,6 g; 0,0603 mol), trietylamin (6,10 g; 0,0603 mol) I benzen (150 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Benzylalkohol (6,52 g; 0,0603 mol) ble tilsatt, og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble inndampet, og resten ble oppløst i toluen. Oppløsningen ble suksessivt vasket med 5$ sitronsyre, vann, mettet NaHC03og saltoppløsning. Tørking og inndamping ga en olje som krystalliserte fra en eter-oppløsning. Den krystallinske 3-benzyloksykarbonyl-5-metoksykroman (6 g; 0,0192 mol) ble oppløst 1 metanol. En oppløsning av hydrogenkloridgass i metanol (33 ml; 0,58-M) og en katalysator 5$ Pd/C (3 g) ble tilsatt, blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk (3 timer). Etter filtrering og inndamping er det resterende produkt en fargeløs, viskøs olje. Produktet ble oppløst i vann og etter alkalisering ble den frie basen ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og inndamping av metylenkloridoppløsningen ble oljen omdannet til dets hydroklorid og ble omkrystallisertvfra etanol-eter. Smp. 237-238°C, utbytte 6,0 g (70$).

Eksempel 6

5- metoksy- 3- propylaminokroman ( 9)

Til en oppløsning av 3-amIno-5-metoksykroman (8) (2,0 g; 0,028) ble det tilsatt kaliumkarbonat (11,6 g; 0,084 mol) og en katalytisk mengde av natriumiodin. 1-brompropan (2,05 g, 0,017 mol) ble tilsatt dråpevis ved 50°C under omrøring. Om-røring ble fortsatt i 5 timer ved 50°C. Blandingen ble av-kjølt og fortynnet med vann (300 ml). Oppløsningen ble ekstrahert to ganger med eter. Etter tørking (NagSO^j) og inndampning av det organiske oppløsningsmiddelet ble det ønskede produkt oppnådd i 89$ utbytte (6,6 g). Produktet ble utfelt som hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra etanol/- acetonltril. Smp. 194-195°C.

Eksempel 7

3- dlpropylamIno- 5- metoksykroman ( 11)

Denne forbindelsen ble oppnådd fra 3-amino-5-metoksykroman (8) (2,8 g; 0,0156) på samme måte som beskrevet i eksempel 6. Utbytte: 3,28 g som base (80$). Dets hydrokloridsalt smeltet ved 137-139°C (fra etanol-eter).

Eksempel 8

5- hydroksy- 3- propylaminokroman ( 10)

En oppløsning av BBr (500 mg; 1,0 mmol) i CH2C12ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av 5-metoksy-3-propylaminokroman (9) (150 mg; 0,569 mmol) i CH2C12(20 ml) i løpet av 10 min. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time ved 0°C. Blandingen ble helt på is, og NaCl, konsentrertvNH40H og NaCl, og ble ekstrahert to ganger med CH2C12. De oppsamlede organiske fasene ble tørket og Inndampet. Den resterende fargeløse oljen ble gjort krystallinsk som hydrokloridsaltet. Utbytte: 90 mg (76$) (fra etanol-eter), smp. 172-174°C.

Eksempel 9

3- dipropylamino- 5- hydroksykroman ( 12)

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-dipropylamino-5-metoksykroman (11) (1,85 g; 0,007 mol) på samme måte som beskrevet i eksempel 8. Demetyleringen var fullstendig etter 5 minutters omrrøring ved 0°C. Utbytte 1,5 g som base (86$).

Eksempel 12

(+)- 3- di- propylamino- 5- hydroksykromanhydroklorid ( 23)

Hydrokloridet ble fremstilt ved tilsetning av HCl-eter (3M) til basen (16) oppløst i acetonitril.

Utbytte: 1,2 g (74$) av forbindelse (22) som hvite krystaller .

Smp. 237-238°C (dekomponering) [a]D<5>= 22,8° [C = 0,5 metanol].

Eksempel 13

(-)- 3- di- propylamino- 5- hydroksykromanhydroklorld ( 24)

Fremstilt fra (-)-basen (15) som (23) ga.

Utbytte: 1,0 g (71$) som hvite krystaller.

Smp. 235-236°C (dekomponering) [a]D<5>= -23,0 [C = 0,5, metanol].

Eksempel 14

3- etylpropylamlno- 5- metoksykroman ( 17)

En blanding av 3-N-etylpropylamino-5-metoksykroman (0,7 g; 3,2 mmol), brometan (1,0 g; 8,1 mmol), K2CO3(2,9 g; 14 mmol), DMF (15 ml) og en katalytisk mengde av Kl, ble omrørt ved 70°C natten over. Til produktet ble det tilsatt 100 ml eter og vasking ble foretatt med 5 x 25 ml vann. Flamme-kromatografi (SiOg/diisopropyleter) ga 0,5 g (63$) av forbindelse (17) som en lysebrun olje. Gasskromatografi viste 98$ renhet. Hydrokloridet krystalliserte ikke, og det ble derfor benyttet direkte i demetyleringstrinnet.

MS (70 eV): m/z 249 48$ M-29 100$.

Eksempel 15

3- etylpropylamino- 5- hydroksykroman ( 18)

0,6 g (2 mmol) av 3-N-etylpropylamino-5-metoksykromanhydro-klorid ble oppløst CHgClg, og til dette ble det tilsatt 5 ml (5 mmol) av 1 M BBr3-oppløsning i CHgClg. Konvensjonell opparbeidelse ga 0,4 g (80$) av forbindelse (18) som en fargeløs olje. Hydrokloridet ble krystallisert fra CH3CN til oppnåelse av 0,3 (60$) hvite krystaller. Smp. 194-196°C (dekomponering ).

Eksempel 16

3- propylfenetylamino- 5- metoksykroman ( 19)

En blanding av 3-amino-5-metoksykroman (0,5 g; 3 mmol), (2-brometyl )benzen (0,5 g; 3 mmol), K2C03(lg; 7 mmol) og DMF (3,5 ml) ble omrørt ved 70°C natten over. Gasskromatografi indikerte 100$ av et nytt produkt, og opparbeidelse ga 0,8 g av en brun olje. Til den urene oljen ble det tilsatt 1 g 1-brompropan, 1 g KgCO;}, 3 ml DMF og katalytiske mengder av Kl. Blandingen ble omrørt ved 70°C. Ekstraksjon og flamme-kromatografi (SiC^dlisopropyleter) ga 0,5 g av forbindelse (14) som en fargeløs olje med 98$ renhet ved gasskromatografi.

MS CI (70 eV): m/z + 1 326 (100$), 234 (7$).

Eksempel 17

3- propylf enetylamino- 5- hydroksykroman ( 20 )

Oljen (5) (0,5 g, 0,0015 mol) ble oppløst i eter, og det ble tilsatt 3,5 M HC1 i eter i overskudd. En olje ble dannet. Eteren ble avdestillert, og oljen ble oppløst 1 CH2C12(3 ml) og 4,5 ml (0,0045 mol) 1 M BBr i CH2C12ble tilsatt.

Utbytte 0,2 g (40$) av forbindelse (20) som hydroklorid i form av hvite krystaller.

MS EI (70 eV): 220 (m/z-91) (100$)

Smp. 258-260°C.

Eksempel 18

3-( 4- fluorbenzyl) propylamino- 5- metoksykroman ( 21)

0.5 g (0,002 mol) 3-propylamino-5-metoksykromanhydroklorid ble blandet med 0,5 g (0,003 mol) 4-f luorbenzylbromid, 3 ml DMF, 0,7 g (0,005 mol) K2C03og katalytiske mengder av Kl. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 6 timer. Utbyttet etter opparbeidelse var 0,7 g av en lysebrun olje (21). Gasskromatografi indikerer 100$ renhet. Oljen ble benyttet direkte uten noen ytterligere rensing i demetyleringstrinnet.

Eksempel 19

, 3-( 4- fluorbenzyl ) propylamino- 5- hydroksykroman ( 22)

Demetylering ifølge standard metoder ga 0.5 g (63$) av en fargeløs olje med en renhet på 100$ ifølge gasskromatografi.

MS EI (70 eV): m/z 315 (12$), 109 (100$), 286 (29$).

Eksempel 20

3- butylpropylamino- 5- metoksykroman ( 23)

En blanding av 5-metoksy-3-propylaminokroman (9) (0,43 g; 1,9 mmol), iodbutan (0,54 g; 2,9 mmol), K2C03(0,54 g; 3,9 mmol) og DMF (1 ml) ble omrørt ved 50°C i 26 timer. Til blandingen ble det tilsatt 20 ml H20, og ekstraksjon ble foretatt tre ganger med eter (tørket og inndampet). Kromatotron-kromatografi (S102:kloroform/n-heksan/etanol/NH3(vandig), 60:38:2:0.05) ga 0,51 g (95$) av forbindelse (23) som en olje. Gasskromatografi viste 98$ renhet, og NMR bekreftet den korrekte strukturen. Basen ble benyttet direkte i demetylerlngstrinnet.

Eksempel 21

3- butylpropylamino- 5- hydroksykroman ( 24)

0,49 g (1,8 mmol) 3-butylpropylamino-5-metoksykroman ble oppløst i CH2C12(50 ml) og BBr3(4,9 ml; 5,3 mmol) i CH2C12(55 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 3-amino-butylpropyl-8-metoksykroman i CH2C12(50 ml). Etter 3 timers omrøring ga en konvensjonell opparbeidelse 0,48 g (100$) av den ønskede forbindelse (24) som en brun olje. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra isopropanol/lsopropyleter til oppnåelse av 0,49 g, smp. 166 ,9-168,1°C.

Farmakologi

Farmakologisk behandling av depresjon hos menneske

Det foreligger bevismateriale på at nerveoverføringen i sentralnervesystemet (CNS) hos deprimerte pasienter kan for-styrres. Disse forstyrrelsene synes å involvere neurotransmitterne noradrenalin (NA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT). Legemidlene som oftest er benyttet i behandlingen av depresjon, anses å virke ved å forbedre neurotransmisjonen av en av eller begge disse fysiologiske agonistene. Tilgjenge-lige data antyder at økningen i 55-HT neurotransmisjon primært vil forbedre den depimerte tiltand og engstelse, mens forøkelse av noraldrenalin-neurotransmisjon Isteden vil forbedre retardasjonssymptomene som forekommer hos deprimerte pasienter. De senere år har man forsøkt å utvikle nye lege-midler med høy selektivitet for forberingen av 5-HT-neurotransmisjonen i CNS.

Virkningsmekanismen for legemidlene som generelt anvendes i dag i terapien av mental depresjon er indirekte, dvs. de virker ved å blokkere gjenopptaket av neurotransmitterne (NA og/eller 5-HT) frigjort fra nerveterminaler i CNS, og øker således konsentrasjonen av disse transmitterne i den synap-tiske spalte og gjenoppretter derfor en adekvat neurotransmi-s jon.

En fundamentalt forskjellig måte å forbedre neurotranmisjonen 1 de sentrale 5-HT-neuronene på ville være å benytte en direkte 5-HT-reseptoragonist. For å minimalisere bivirknin-ger ville da en høy selektivitet for denne type reseptorer være å foretrekke.

Overraskende har man funnet at en gruppe forbindelse med formel (I) har selektiv, direkte stimulerende effekt på^sentrale 5-HT reseptorer. For å vurdere den 5-HT-reseptor-stimulerende effekt og selektivitet ble effektene på for-; skjellige reseptorer i rottehjerne målt in vitro ved bruk av reseptoranalyser (IC50nM).

In vitro test: Reseptor- bindingsanalyse

Metode

Metoden til Peroulka & Snyder (Mol. Pharmacol. 16, 687-699, 1979) ble benyttet. Sprague-Dawley hannrotter med en vekt på 150-200 g ble avlivet, og deres hjerner ble hurtig fjer-net. Striata ble dissekert, slått sammen og homogenisert i 50 mM tris-HCl-buffer (pH 7,6). Membranfraksjonen ble opp-samlet ved sentrifugering (48.000 g 1 10 min.), vasket en gang med bufferen, og resuspengert i 50 mM tris-HCl (pH 7,6) inneholdende 0,1$ askorbinsyre, 10 mM paragylin, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2mM CaCl2og 1 mM MgCl2. Suspensjonen ble preinku-bert ved 37°C 1 10 min. og deretter holdt på is Inntil bruk.

Analysene ble utført ved bruk av et celleinnhøstingsutstyr. Inkubasjonene ble foretatt i 4 eksemplarer, hvert inneholdende membransuspensjon<3>H-spiperon (0,4 nM) eller<3>H-5-HT (5 nM), og test forbindelsen i et sluttvolum på 0,5 ml. Etter inkubasjon i 10 min. ved 37°C ble innholdet i brønnene hurtig filtrert og vasket på Whatman GF/B filtere ved bruk av celle-innhøstingsanordningen. Den spesifikke bindingen ble definert som forskjellen for radioligand bundet i nærvær og I fravær av en spesifikk fortrenger (d-LSD, 1 pM og 5-HT, 10 jjM for<3>4-spiperon og<3>H-5-HT, respektivt). Testresultatene er uttrykt som IC50. ICsø-verdien er gitt i nM, og indikerer den konsentrasjon av testsubstansen som reduserer mengden av spesifikk bundet radioligand med 50$.

Testresultat

3-di-propylamino-5-hydroksykroman var inaktiv i<3>H-spiro7peridol (Dopamin-D2) og<3>H-Ketanserin (5-HT2) reseptor-bindlngstudier, mens den var aktiv i<3>H-5-HT (5-HT}), hvilket viser en IC50på 0,083 pM.

Disse farmakologiske data bekrefter at at aminokromanene i foreliggende oppfinnelse er meget virkningsfulle sentralt-virkende 5-HT-reseptor-stimulerende midler med høy selektivitet for visse 5-HT-reseptorer i forhold til DA- og NA-reseptorer. P.g.a. denne enestående farmakologiske profil er forbindelsene av stor klinisk interesse i behandlingen av visse forstyrrelser i CNS slik som depresjon og angst. Ytterligere potensielle nvendelser av de nye forbindelsene er be- kjempelsen av smerte, hvor 5-HT hr blitt vist å være invol-vert, og 1 senile forstyrrelser av bevegelse og metal funk-sjon, f.eks. senil demente, der et nedsatt nivå av hjerte-5-HT har blitt demonstrert.

Beste måte for utførelse av oppfinnelsen

Forbindelsene 3-(di-propylamino)-5-hydroksykroman og 3-etylpropylamino-5-hydroksykroman og deres optiske enantiomerer og salter, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser og metoder for benyttelse av nevnte forbindelser i terapi representerer den beste måte for utførelse av oppfinnelsen som oppfinnerne for, tiden kjenner til.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

hvor R <1> er en mettet eller umettet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <2> er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller R* og R <2> sammen danner en 5- eller 6-leddet ring Inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra N, 0 og S, og enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <*> og R <2> er like eller forskjellige og valgt fra etyl og n-propyl.

3. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-dipropylamino-5-hydroksykroman, enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) ifølge krav 1, karakterisert ved at man:a) spalter en eter med formelen:

hvor Ra representerer en hydrokarbonrest, og R-^ og R22 har de samme betydninger som definert under formel (I), til dannelse av en forbindelse med formel (I), b) N-alkylerer en forbindelse med formelen:

hvor Ra har samme betydning som angitt under formel (II), R <b> er enten R <1> eller R <2> , hvor R21 og R <2> har de samme betydninger som angitt under formel (I), til en forbindelse med formel Jl) med et passende alkyleringsmiddel, c) reduserer en forbindelse med formelen:

hvor R <4> er hydrogen, ellerR<1> ,R<c> er hydrogen ellerR<1> , hvor R <1> har den samme betynding som under formel (I),og Rd er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, til- dannelse av en forbindelse med (I) med et passende reduksjonsmiddel , d) katalytisk reduserer en forbindelse med formelen:

hvor R <4> og R*1 har de ovenfor angitte betyninger, til dannelse av en forbindelse med formel (I), e) omdanner en forbindelse med:

hvor X representerer SO3 H, NH2 eller Cl, og R <1> og R <2> er som definert under formel (I) ved substitusjon av gruppen X til en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel (I), f) omdanner et enamin med enten en C^ -Cg- eller en C2 -Cs-dobbeltbinding eller en iminbase (uten R <2> ) eller immoniumsalt (f.eks. C104 eller BF4 ) med en C2 -N-dobbeltbinding med formelen:

hvor R <4> , R21 og R <2> har de ovenfor angitte betydninger, ved reduksjon til en forbindelse med formel (I) eller (IA), fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering, hvoretter en oppnådd base eventuelt omdannes til et fysiologisk akseptabelt syreaddisajonssalt eller et oppnådd salt omdannes til basen eller til et forskjellig, fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, og en oppnådd isomer blanding blir eventuelt separert til en ren isomer.

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, en enantiomer eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

6. Fremgangsmåte for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser, karakterisert ved at man til pattedyr og menneske administrer en forbindelse som definert i krav 1-3, en enantiomer eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den utføres for behandling av depresjon, angst, anoreksi, hypertensjon, senil demente, termoregulator-og seksualforstyrrelser.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den utføres for behandling av smerte.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den er en enantiomer eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, for bruk i terapi.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakte r I-sert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av depresjon, angst, anoreksi, senil dement, hypertensjon, termoregulator og seksualforstyrrelser.

11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at en er beregnet for bruk i behandlingen av smerte.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-3 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser.

13. Anvendelse ifølgekrav 12, for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon, angst, anoreksi, senil demente, hypertensjon, termoregulator- og seksualforstyrrelser.

14. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte.

15. Forbindelse, karakterisert ved^ formelen;

hvor R <4> er hydrogen, mettet eller umettet alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer eller en fenylalkyl hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <3> er hydrogen eller mettet eller umettet alkyl Inneholdende 1-5 karbonatomer, eller en fenylalkyl, hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <2> er hydrogen eller alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer eller R <2> og R <3> sammen danner en 5- eller 5-leddet ring inneholde 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N, 0 S, forutsatt at når R <4> er hydrogen, så er R <3> hydrogen, enantiomerer og salter derav.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R <4> er metyl.

17. Forbindelse ifølge kav 15-16, karakterisert ved at R <2> og R <3> er lik eller forskjellige, og valgt fra etyl og n-propyl.

18. Farmsøytlsk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge krav 15, en enantiomer eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

19. Fremgangsmåte for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser, karakterisert ved at man til pattedyr ogmenneske administrerer en forbindelse Ifølge krav 15, en enantiomer eller et fysiologik akseptabelt salt derav.

20. Fremgangsmåte Ifølge krav 15, karakterisert ved at den er beregnet for behandling av depresjon, angst, anoreksi, hypertensjon, senil demente, termoregulator- og seksualforstyrrelser.

21. Fremgangsmåte Ifølge krav 15, karakterisert ved at den er beregnet for behandling av smerte.

22. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den utgjøres av en enantiomer eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, for bruk i terapi.

23. Forbindelse Ifølge krav 15, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av depresjon, angst, anoreksi, senil demente, hypertensjon, termoregulator- og seksualforstyrrelser.

24. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er beregnet for bruk ved behandling av smerte.

25. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser.

26. Anvendelse ifølge krav 15 for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon, angst, anoreksi, senil demente, hypertensjon, termoregulator- og seksualforstyrrelser .

27. Anvendelse ifølge krav 15 for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte.

28. Forbindelser, fremgangsmåter, farmasøytiske preparater, anvendelse og metoder for behandling som definert i hvilket som helst av kravene 1-27, og vesentlig som beskrevet. Nve patentkrav B 85607

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:

hvor R <1> er en mettet eller umettet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller R^- og R <2> sammen danner en 5- eller 6-leddet ring inneholdende en eller to heteratomer valgt fra N,

0 og S, og enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at mana) spalter en eter med formelen:

hvor Ra representerer en hydrokarbonrest, og R <1> og R22 har de samme betydninger som definert under formel (I), til dannelse av en forbindelse med formel (I), b) N-alkylerer en forbindelse med formelen:f

hvor Ra har samme betydning som angitt under formel (II), R <b> er enten R <1> eller R <2> , hvor R21 og R <2> har de samme betydninger som angitt under formel (I), til en forbindelse med formel (I) med et passende alkyleringsmiddel, c) reduserer en forbindelse med formelen:

hvor R <4> er hydrogen, eller R <1> ,R c er hydrogen eller R3-, hvor R <1> har den samme betynding som under formel (I),og Rd er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, til dannelse av en forbindelse med (I) med et passende reduksjonsmiddel ,d ) katalytisk reduserer en forbindelse med formelen:

hvorR<4> og R13 har de ovenfor angitte betyninger, til dannelse av en forbindelse med formel (I),e) omdanner en forbindelse med:

hvor X representerer SO3 H, NHg eller Cl, og R <1> og R <2> er som definert under formel (I) ved substitusjon av gruppen X til en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel (I),f) omdanner et enamin med enten en C^ -Cg- eller en Cg-C3~ dobbeltbinding eller en iminbase (uten R <2> ) eller immoniumsalt (f.eks. CIO4 eller BF4 ) med en Cg-N-dobbeltbinding med formelen:

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakte ri sert ved at R <1> og R <2> er like eller forskjellige og valgt fra etyl eller n-propyl.

3. Fremgangsmåte, karakterisert ved at den utgjøres av 3-dipropylamino-5-hydroksykroman, enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav.

4. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-3 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser.

5. Anvendelse ifølge krav 4, for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon, angst, anoreksi, senil demente, hypertensjon, termoregulator- og seksualforstyrrelser.

6. Anvendelse ifølge krav 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte.

7. Forbindelse, karakterisert ved formelen;

hvor R <4> er hydrogen, mettet eller umettet alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer eller en fenylalkyl hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <3> er hydrogen eller mettet eller umettet alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer, eller en fenylalkyl, hvor fenylringen kan være substituert eller usubstituert, og alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <2> er hydrogen eller alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer eller R <2> og R <3> sammen danner en 5- eller 5-leddet ring Inneholde 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N, OS, forutsatt at når R <4> er hydrogen, så er R <3> hydrogen, enantiomerer og salter derav.

8. Forbindelse Ifølge krav 7, karakterisert ved at R <4> er metyl.

9. Forbindelse ifølge kav 7-8, karakterisert ved at R <2> og R <3> er lik eller forskjellige, og valgt fra etyl og n-propyl.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 7 for fremstilling av et legemidddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt i 5-hydroksytryptamin-formldlede forstyrrelser, samt for behandling av depresjon, angst, anoreksi, senil demente, hypertensjon, termoregulator-og seksualforstyrrelser, og smerte.