FI78067C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-aminotetralinderivat och en vid foerfarandet anvaend mellanprodukt. - Google Patents

Description

1 78067

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-alkyyli-2-amino-tetraliinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käy-tettävä välituote

Keksintö kohdistuu menetelmään ja välituotteeseen uusien 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyliamiinien valmistamiseksi.

Keksinnön eräänä tarkoituksena on aikaansaada yhdisteitä, joilla on terapeuttista käyttöä, erikoisesti sellaisia yhdisteitä, joilla on terapeuttinen aktiivisuus keskushermostoon nähden.

GB-patentisea 1 377 356 on kuvattu sellaisia tetraliineja, joilla on kaava

R R

1 2 jossa kaavassa R on vet^ tai metyyli, R on alkyyli, jossa °n 1-6 hiiliatomia, ja R on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia. Tällaisten yhdisteiden on esitetty omaavan anal-9®ettista aktiivisuutta. 1,1-dimetyy1i-2-<N,N-dimetyyliami-ho)-7-hydrokeitetraliini on esitetty eräänä esimerkkinä tämän Patenttijulkaisun mukaisesta yhdisteestä. Tämä yhdiste on ^eitetty myös aikakausjulkaisussa CA 79: 146294b, jossa on itetty, että sillä on analgeettisia ja sisäelinten liikkunutta lisääviä vaikutuksia.

Aikakausjulkaisussa J. Pharm. Sei., £2, 6Θ0-Θ2 (1976) on Eitetty yhdiste l-metyyli-2-<syklopropyyliamino>-5-metoksi-tetraliini, ja sen on esitetty omaavan paikal1ispuudutusak- ti ivieuutta.

78067

Julkaisussa J. of Msd. Chem., 1£, 362-367 (1975); 19.

547-549 ( 1976); ja 22.> 1469-1475 (1979) on kuvattu amino-tstraliineja. Ainoastaan keskimmäisessä artikkelissa on esitetty yhdiste, joka on alkyy1isubstituoitu 1-asemassa (yhdiste 76), mutta artikkelissa esitetään, että 1-metyylisub-stituutio johtaa aktiivisuuden alenemiseen, eikä alan asiantuntija tämän vuoksi käyttäisi tällaista substituutiota.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on todettu, että uudet yhdisteet, joilla on kaava

R

3 1 2 jossa kaavassa R ja ryhmä NR R ovat cie-asemassa toisiinsa 4 nähden, ja joissa Y on OH tai R COO, asemassa 5 tai asemassa 4 7, jolloin R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai alkanoyylioksiryhmällä substituoitu fenyy1iryhmä, R on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, fenyylialkyyli- tai m-hydroksi-fenyylialkyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia alkyyliosassa, tai alkenyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia ja joka ei ole 1- 3 alkenyyli, ja R on alkyyliryhmä, josa on 1-3 hiiliatomia, ovat voimakkaita neurofarmakologisia aineita joko emäksinä tai niiden farmaseuttisesti sopivina happoadditiosuoloina. Täten nämä yhdisteet ovat aktiivisia presynaptisina dopamii-nin reseptorin vasta-aineina annosteltuina eläimille, ihminen mukaan lukien. Nämä yhdisteet ovat täten käyttökelpoisia käsiteltäessä keskushermoston häiriöitä, erikoisesti psykoottisia tiloja ihmisessä.

Alkyy1iryhmät voivat olla suoria alkyyliryhmiä tai haarautuneita a1kyyliryhmiä.

3 4 78067

Subetituoitu fenyyliryhmä R voi olla 3- tai 4-alkanoyylioksi-fenyyliryhmä, jolla on kaava 7 _ R COO^/\ 7 jossa kaavassa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia.

Jäljempänä esitetyillä numeroilla, atomeilla tai ryhmillä on laajin aikaisemmin esitetty merkitys ellei erikoisesti muuta ole mainittu.

Sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyttömien, farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Tyypillisiä tällaisia happoja ovat rikki-, typpi-, fosfori-, kloorivety-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, pamoiini-, etaanidisulfo-ni-, sulfamiini-, meripihka-, sykloheksyylisulfamiini-, fu-maari-, maleiini- ja bentsoehappo. Nämä suolat voidaan valmistaa helposti alalta tunnettuja menetelmiä käyttäen.

Keksinnön eräs rajoitettu toteuttamismuoto koskee kaavan I

4 4 mukaisia yhdisteitä, joissa Y on OH tai R COO, jolloin R on 1 2 alkanoyylioksiryhmällä subetituoitu fenyyliryhmä, ja R , R ja R on määritelty edellä. Vielä erään toisen keksinnön toteuttamismuodon mukaisesti se koskee sellaisia kaavan I mu- 4 4 kaisia yhdisteitä, joissa Y on OH tai R COO, jolloin R on metyyli, fenyyli tai 4-alkanoy^lioksifenyy1i, jolloin alkyyli-ryhmässä on 1-4 hiiliatomia, R on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R on alkyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai fenyylialkyyli tai m-hydroksifeny^lialkyyli, jonka alkyyli-ryhmässä on 2-3 hiiliatomia, ja R on metyyli tai etyyli.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa 4 4 Y on R COO ja^R on 4-alkanoyylifenyy1iryhmä, jolloin alkyy-liryhmässä <R ) on 4-6 hiiliatomia.

4 78067

Keksinnön edullisen toteuttamismuodon mukaisesti se koskee sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on n-C3H7.

1 2

Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on n-C3H7, R

on alkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai fenyylialkyyli- ryhmä, jossa on suora alkyyliryhmä, jossa on 2-3 hiiliatomia, 3 ja R on CHg tai C2Hg . Edelleen^ovat edullisia sellaiset yhdisteet, joissa R^ on n-C3H7, R on alkyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia, ja R on CH3.

Kaikissa edellä määritellyissä yhdisteryhmissä Y on joko 5-a s emä ssa tai 7-as emä s s a.

Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla on kaava I, on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa Y on joko 5-ase-massa tai 7-asemassa.

12 3

Y R R R

OH n-C3Hy n-C3H7 CH3 OH n-C3H7 n-C3Hy C2Hg OH CH3 n-C3H7 CH3 OH H n-C3H-jr CH3 OH n-C3H7 n-C^Hg CH3 OH n~CjHy n-CgHi1 CH3 OH n-C3H? -CH2-CH<CH3)2nu CH3 OH n-C3H7 -<CH2)2^J CH3 OH n-C3H7 -<CH2)3-^^ CH3 OH n-C3H7 -CH2-CH=CH2 CH3

O

II

OCCH3 n-C3H7 n-C3H7 CH3

O O

OC-<^)-0?C<CH3>3 n-C3H7 n-C3H7 CHg OH n-C3H7 -(ΟΗ2>2-^5) ch3 OH n-C^Hy n~C0H^ N-C^H^ 5 78067

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi epäsymmetristä hiiliatomia (C^ ja C2>i jotka aikaansaavat cis/trans-isomerismin.

Näiden yhdsteiden terapeuttiset ominaisuudet aiheutuvat pääasiallisesti cis-avaruusrakenteesta, mutta voivat suuremmassa tai pienemmässä määrin aiheutua molemmista tai toisesta näistä kahdesta esiintyvästä enantiomeeristä. Täten puhtaat enantio-meerit, samoin kuin niiden seokset, kuuluvat keksinnön piiriin.

On otettava myös huomioon se, että yhdisteet, jotka rakenteellisesti poikkeavat kaavan I mukaisista yhdisteistä, voivat muuttua annostelemisen jälkeen eläville organismeille kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi ja aikaansaavat tässä rakenteessa vaikutuksensa. Tämä seikka on eräs keksinnön piirre. Samalla tavoin määrätyt kaavan I mukaiset yhdisteet voivat aineenvaihdunnan johdosta muuttua muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi ennen kuin ne aikaansaavat vaikutuksensa. Sel- 4 laisten keksinnön mukaisten yhdisteiden, joissa Y on R COO, oletetaan tämän johdosta aikaansaavan päasiallisen aktiivisuutensa sen jälkeen, kun ne ovat muuttuneet sellaisiksi yhdisteiksi, joissa Y on OH.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada jollain seuraa-vista menetelmistä, jotka muodostavat myös keksinnön erään toteuttamismuodon. Välituotteiden kaavat II-XI käsittävät ainoastaan ois-avaruusrakenteen ellei muuta ole mainittu.

a) Eetteri tai esteri, jolla on kaava

RO

R

jossa kaavassa RO on asemassa 5 tai 7, ja jolloin R on hiili- 2' 2 vety- tai asyy1ijäännös, R tarkoittaa samaa kuin R tai 1 3

on m-metoksifenyylialkyyliryhmä ja R ja R

78067 6

on määritelty edellä, voidaan lohkaista sellaisen kaavan I

mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Y on hydroksi- 2' 2 ryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin R .

Kun R on hiilivetyjäännös, voidaan lohkaisu suorittaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä happamilla nuk-leofHiisillä reagensseilla, joita ovat esim. vesipitoinen HBr tai HI, HBr/CH^COOH, BBr-j, AICI3, pyridiini-HCl tai (CH^)^ Sil, tai emäksisellä nukleofiilisella reagenssilla, kuten CH^CgH^-^ tai C2H5-i^* Kun R on bentsyyliryhmä, voidaan lohkaisu toteuttaa myös pelkistämällä edullisesti käyttäen vetyä ja katalyyttiä Pd tai Pt02.

Kun R on asyylijäännös, voidaan lohkaisu suorittaa hydrolysoimalla vesipitoisessa hapossa tai emäksessä tai pelkistämällä edullisesti LiAlH^rn avulla.

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan saada alkyloimalla ensin kaavan II A mukainen yhdiste,

RO I-1 ROv l.R3! RO

t§a — TgQJr- IIA IIB \S IIC r3 \ R3X, emäs _f joissa kaavoissa R (asemassa 5 tai 7) on hiilivety- tai asyylijäännös, joko käyttäen enamiinia (IIB) tai alkyloimalla suoraan ketoni IIA emäksisissä olosuhteissa niin, että muodostuu kaavan IIC mukainen yhdiste, muuttamalla yhdiste IIC sitten kaavan IID mukaiseksi yhdisteeksi pelkistävän alkyloimisen avulla käyttäen R1NH2 ja H2/Pt02, jota seuraa muodostuneiden cis- ja trans-isomeerien isomeerinen erottaminen, ja sitten haluttaessa 7 78067 1.R^NH-

RO ^ RO RO

ji c6h5chcoci T3 lie 0CH3 / IID cis IID trans RO / \ a) 1. fRxCOCl, emäs ,c \ 2· <LiA1H4 [ΛΛ [ I sR1 \ b) R^x, emäs ητΒγ?ο *» 3 BOto1 a) Kromatografia ^\n2

f — tt J3 R

b) jl.t-BuO 11 R

(2.MeLi I

R0 R0

R3 H

IID' IID" alkyloima11a kaavan IID mukainen cis-isomeeri, asyloimalla yhdisteen RXC0C1 avulla, jossa kaavassa Rx on alkyyliryhmä, o joka voidaan määritellä siten, että RX-CH2 on R , jota seuraa LiAlH^-pelkistys, tai vaihtoehtoisesti alkyloimalla suoraan R^X avulla (X=C1, Br, I) emäksen läsnäollessa.

Yhdisteen II puhdas enantiomeeri voidaan valmistaa muuttamalla ensin yhdiste IID (cis) (-)-O-metyylimantelihappoami-diksi IIE, jota seuraa näiden kahden diastereomeerin kro-matograafinen erottaminen ja lohkaisu suorittamalla reaktio tämän jälkeen kalium-tert-butoksidin kanssa tetrahydrofu-raanissa käyttäen pieniä määriä vettä ja CH^Li, ja tämän jälkeen alkyloidaan haluttaessa molemmat enantiomeerit (IID’ ja IID").

8 78067

b) Yhdiete, jolla on kaava III

R

joeea kaavaeea Y (asemassa 5 tai 7) on OH. R on jokin muu 2 kuin vety ja R on jokin muu kuin m-hydrokeifanyy1ialkyy1i, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y 4 on R COO, käsittelemällä ensin mainittua yhdistettä sopivalla 4 4 karboksyylihappohalidillä R COX tai -anhydridi1lä <R CO>20 emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, tai hapon, kuten H2S04 tai CFgCOOH läsnäollessa. X on halogeeni, edullisesti Cl tai Br.

Vaihtoehtoisesti, haluttaessa suorittaa muuttaminen Y = OH 4 4 7 ryhmäksi R COO, ja R on R COO^->.\ , voidaan kaavan I mukai- \fy· nen yhdiete, jossa Y on OH, muuttaa ensin sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on HO jota käsi- ^>C00-, 7 teilaan sitten sopivalla karboksyylihappohalidilla R COX tai anhydridillä (R C0)20 emäksen tai hapon läsnäollessa.

c) Yhdiste, jolla on kaava

R

a 1 2 12 3

jossa kaavassa R on joko R tai R , ja R , R , R ja Y (asemassa 5 tai 7) on määritelty edellä, voidaan muuttaa kaavan I

78067 mukaiseksi yhdisteeksi alkyloimalla typpiatomi sopivalla al- a 1 kyloimieaineella. Täten lähtöaineyhdiste, jossa R on R , voidaan käsitellä alkyyli-, alkenyyli-, fenyylialkjryli- tai m-hydroksif enyylialkyyliha1idillä tai tosylaatilla R X , jossa kaavassa X on Cl, Br, I tai -°S02-(0^>-CH3 orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai asetonissa, ja emäksen, kuten K2C03 tai NaOH, läsnäollessa, tai lähtöaineyhdistettä voidaan käsitellä karboksyylihapon NaBH4 b b ’ kompleksilla R COOH-NaBH*, jossa kaavassa R on määritelty b 2 ’ yhtälön R -CH2 _ on R perusteella. Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa ainakin toinen ryhmistä R ja R on CHg, voidaan alkyloimisreaktio suorittaa käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä formaldehydi-NaiCIOBHg-eeokeella tai formaldehydillä ja muurahaishapolla.

Raseemiseen seokseen tai seokseen, joka on osittain rikastettu toisella enantiomeerilla yhdisteessä, jolla on kaava

R

voidaan kohdistaa enantiomeerien erotus niin, että saadaan yhdisteen I puhdas enantiomeeri. Tämä voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Nämä menetelmät sisältävät diastereomeeristen suolojen uudelleen kiteyttämisen happojen, kuten viinihapon, 0,O-dibentsoyyliviinihapon, mantelihapon tai kamferi-10-sulfonihapon, puhtailla enantiomeereilla.

10 78067

Vapaat emäkset, jotka on muodostettu jollain menetelmällä, voidaan tämän jälkeen muuttaa happoadditioeuoloikeeen, ja muodostuneet happoadditiosuolat voidaan tämän jälkeen muuttaa vastaaviksi emäksiksi tai happoadditiosuoloiksi.

Välituotteet

Muutamat edellä mainitut välituotteet tai lähtöaineet ja niiden valmistusmenetelmät ovat tunnettuja. Muutamat välituotteet ja lähtöaineet ovat kuitenkin uusia ja muodostavat keksinnön erään toteuttamismuodon. Niinpä keksintö koskee myös sellaisia yhdisteitä, joilla on kaava

R

jossa kaavassa on alkoksiryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, 12 3 ja R , R ja R on kuvattu edellä, samoin kuin näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja ja menetelmiä näiden yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Farmaseuttiset valmisteet

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset valmisteet muodostavat keksinnön erään toteuttamismuodon.

Kliinisessä käytännössä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan normaalisti annostella oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina, laktaattina, asetaattina, sulfamaat-tina yms. yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa.

78067 11 Näin ollen termit, jotka koskevat keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä, olivatpa ne yleisiä tai spesifisiä, ovat tarkoitetut sisältämään sekä vapaan amiiniemäksen että tämän vapaan emäksen happoadditiosuolat ellei se yhteys, jossa tällaisia termejä käytetään, esim. esimerkeissä, ole ristiriidassa tämän laajan tulkinnan kanssa. Kantaja-aine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet muodostavat keksinnön erään toteuttamismuodon. Aktiivista ainetta käytetään tavallisesti 0,1-99 paino-% valmisteesta, tarkemmin sanoen 0,5-20 paino-% sellaisissa valmisteissa, jotka on tarkoitettu injektoitaviksi, ja 0,2-95 paino-% sellaisissa valmisteissa, jotka ovat sopivia oraaliseen annosteluun.

Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä kiinteän annosyksikön muodossa oraalista annostelua varten, voivat sisältää edullisesti 2-95 paino-% aktiivista ainetta, ja näissä valmisteissa valittu yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän, hienojakoisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin, ja voiteluaineen, kuten magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolivahojen yms. kanssa ja puristaa sitten tableteiksi. Päällystettyjä tabletteja käytettäessä voidaan edellä kuvatulla tavalla valmistetut sydänosat päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabi-kumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia yms. Tabletti voidaan vaihtoehtoisesti päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuotinten seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tarkoituksella erottaa helposti toisistaan tabletit, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineita tai aktiivisen aineen erilaisia määriä.

Pehmeiden gelatiinikapselien valmistamiseksi (helmenmuotoiset, suljetut kapselit), joissa käytetään gelatiinia ja 78067 12 esim. glyserolia, tai samankaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasvisöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita yhdessä kiinteiden, hienojakoisten kantajien, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelys, mais-sitärkkelys tai amylopektiini), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.

Oraaliseen käyttöön tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esim. liuoksina, jotka sisältävät n. 0,2-20 paino-% aktiivista ainetta, lopun ollessa sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. On mahdollista, että tällaiset nestemäiset valmisteet sisältävät myös väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja karboksimetyyliselluloosaa sakeutusaineena.

Parenteraaliseen annosteluun injektoimalla tarkoitettuja liuoksia voidaan valmistaa aktiivisen aineen vesiliukoisen, farmaseuttisesti sopivan suolan vesiliuoksen muodossa, edullisesti väkevyydessä n. 0,5-10 paino-%. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabiloimisaineita ja/tai puskurlaineita, ja ne voidaan sopivasti muodostaa erilaisen annosyksikön suuruisiksi ampulleiksi.

Terapeuttisessa käsittelyssä ovat keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivat päivittäiset annokset 100-5000 mg oraalista annostelua varten, edullisesti 500-3000 mg, ja 0,5-500 mg parenteraalista käyttöä varten, edullisesti 25-250 mg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.

Välituotteiden valmistus

Esimerkki I 1. cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)- tetraliini _____

Liuokseen, jossa oli 5-metoksi-l-metyyli-2-tetralonia (2,0 g; 10,5 mmoolia) absoluuttisessa EtOH:ssa (50 ml), 78067 13 lisättiin etikkahappoa (1,9 g; 31,5 mmoolia), n-propyyliamii-nia (1,85 g; 31,5 nunoolia) ja 4 A molekyyliseuloja. Seosta kuumennettiin suljetussa pullossa lämpötilassa 80°C 1 h. Molekyyliseulat erotettiin suodattamalla ja liuos hydrat-tiin (PtC^) ilmakehän paineessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla ("Celite") ja haihtuvat aineet haihdutettiin pois. Kiinteään jäännökseen lisättiin laimeata HCl:ää (50 ml). Saatu hapan liuos pestiin eetterillä, tehtiin al-kaliseksi 5 %:sella NaOHslla ja uutettiin kahdesti eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (K2CO3) ja haihdutettiin. Saatu raakaemäs eluoitiin alumiinioksidipatsaan lävitse käyttäen elutoimisaineena eetteri-kevytpetrolia (1:4), jolloin saatiin öljy, jonka isomeerinen puhtaus (GC) oli 71 %. Hydrokloridi valmistettiin sitten ja kiteytettiin kolmasti uudelleen MeOH-eetteristä. Saanto 500 mg (17 %) cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(propyyliamino)tetraliini · HC1, sp. 225-230°C, GC (225°C) isomeerinen puhtaus >95 %, retentioaika 1,6 min; NMR (MeOH-d^) δ 1,06 (s, 3H), 6 1,24 (d, 3H), δ 1,68-3,58 (m, 10H), δ 3,80 (s, 3H), δ 6,71-6,81 (m, 2H), δ 7,07-7,20 (m, 1H); MS (70 eV) m/z 233 (57 %), 204 (52 %), 175 (62 %) .

Esimerkki I 2. cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyli- amino)tetraliini-hydrokloridi_

Propionyylikloridia (0,49 g; 5,2 mmoolia) kuivassa eetterissä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinia (350 mg; 1,5 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,49 g; 4,9 mmoolia) kuivassa eetterissä (80 ml). 30 min pituisen seisomisen jälkeen huoneen lämpö tilassa suodatettiin reaktioseos ja eetteri haihdutettiin. Saatu raaka amidi johdettiin alumiinioksidipatsaan lävitse ja eluoitiin eetterillä. Puhdistettu amidi liuotettuna kuivaan THF:ään (20 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli LiAlH^ (1,0 g; 26 mmoolia) kuivassa THF:ssä (30 ml), typpi-kehässä. Kun oli sekoitettu palautusjäähdyttäen 3 h, hydrolysoitiin reaktioseos, sakka erotettiin suodattamalla ja 78067 14 liuotin haihdutettiin, öljymäistä jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti alumiinioksidipatsaassa käyttäen elutoi-misaineena eetteri-kevytpetrolia (1:1). Hydrokloridi valmistettiin ja kiteytettiin uudelleen EtOH-eetteristä, jolloin saatiin 200 mg (42 %) otsikossa mainittua tuotetta, sp.

170,5-171,5°C; GC (215°C), isomeerinen puhtaus >95 %, retentioaika 2,45 min; NMR (MeOH-d^) δ 1,05 (t, 6H) δ 1,32 (d, 3H) δ 1,64-3,66 (m, 14H), 6 3,80 (s, 3H), δ 6,71-6,82 (m, 2H), δ 7,10-7,20 (m, 1H); MS (70 eV) m/z 275 (28 %), 246 (100 %), 176 (69 %).

Esimerkki I 3. (+)- ja (-)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2- (di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi_ (-)-cis-5-metoksi-l-raetyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi. R-(-)-O-metyylimantelihappokloridia (4,1 g; 0,022 moolia), joka oli valmistettu R-(-)-O-metyyli-mantelihaposta käsittelemällä tionyylikloridilla lämpötilassa 20°C 10 h liuotettuna CH2Cl2:een (5 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa sekoitettuun seokseen, jossa oli (-)-cis- 5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinia (3,0 g; 0,013 moolia), CH^Cl^ta (25 ml), H20:ta (25 ml) ja 5 %:sta NaOH:n vesiliuosta (12 ml). 1,5 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen faasit erotettiin toisistaan ja orgaaninen faasi pestiin kerran vedellä ja kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin eetteriä (15 ml) ja toinen diastereoisomeerisista amideista saostui (1,2 g). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,0 g toista diastereoisomeeriä. Eetteri- ja asetonikäsittelystä saadut suodokset yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatua öljymäistä jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti Si02-patsaassa eetteri/kevytpetrolilla (50:50) elutoimisaineena. Ne fraktiot, jotka sisälsivät sitä diastereoisomeeriä, joka elutoitui ensin, yhdistettiin toisiinsa ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,6 g toista diastereomeerista amidia. Tämä diastereomeeri osoittautui samaksi diastereo- 78067 15 meeriseksi amidiksi (TLC), joka erotettiin seostamalla eetteristä (katso edellä). Kokonaissaanto oli 1/6 g ^stereo-isomeerisesti puhdasta GLC-analyysin perusteella (kapillaa-ripatsas SE-54K/. Tämä diastereomeerinen amidi (1,6 g; 0,0041 moolia) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja pidettiin lämpötilassa -8°C typpikehässä. Tähän liuokseen lisättiin kalium-tert-butoksidia (21,1 g; 0,19 moolia) ja vettä (0,60 ml; 0,035 moolia), jolloin lisäys jaettiin useisiin eriin 12 vuorokauden kuluessa. 13 vuorokautta reagenssien ensimmäisen lisäämisen jälkeen lisättiin jäätä, vettä ja eetteriä reaktioseokseen siksi, kunnes muodostui kaksi kerrosta. Faasit erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin IM HCl:llä kyllästetyllä ^2003: n vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettuna eetteri/kevytpetroliin (50:50) johdettiin SiC^-patsaan lävitse ja elutoitiin ensin eetteri-kevytpet-rolilla (50:50) ja sitten eetterillä, jolloin haihduttamisen jälkeen saatiin kiinteä aine (0,56 g). Tähän liinteään aineeseen 0,56 g; 0,0022 moolia), lisättiin liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (40 ml), lämpötilassa -8°C ja typpikehässä samalla sekoittaen CH3Li (0,0054 moolia). Seosta sekoitettiin 10 min ja se uutettiin sitten kyllästetyllä NH^Clrn vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin 5M HCl:llä. Yhdistetyt vesikerrokset pestiin aikalisiksi 5M NaOH:lla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (K2CO3) ja suodatettiin. Sitten lisättiin HCl:n avulla kyllästettyä eetteriä, jolloin saatiin sakka, joka kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin (-)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliini-hydroklori-dia. (0,42 g; 37 %:n kokonaissaanto teoreettisesta maksimimäärästä), sp. 269-270°C hajoaa; /"V7p2 = -53,2 (c = 1,1, CH3OH).

Propionyylikloridia (0,28 g; 0,0030 moolia) kuivassa eetterissä (5 ml) lisättiin hitaasti lämpötilassa 5°C liuokseen, jossa oli (-)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)- 78067 16 tetraliinia (0,35 g; 0,0015 moolia), trietyyliamiinia (0,31 g; 0,0030 moolia) ja kuivaa eetteriä (45 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, jonka jälkeen muodostunut trietyyliammoniumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös (0,40 g), liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli LiAlH^ (0,80 g; 0,021 moolia) kuivassa tetrahydro-furaanissa (40 ml) typpikehässä. Kun oli sekoitettu palautus jäähdyttäen 5 h, hydrolysoitiin seos, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös johdettiin alumiinioksidipatsaan lävitse ja elutoitiin eetteri/kevytpetrolilla (20:80) ja amiini saostettiin hydro-kloridina ja kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteristä, jolloin saatiin (-)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyli-amino)tetraliini-hydrokloridi (0,37 g, 79 %) , sp. 161-162°C; /V7q2 = -48,2 (c = 1,1, CH3OH) .

(+)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetralii-nihydrokloridi. Viimemainitut fraktiot, jotka oli saatu erotettaessa diastereomeeriset (-)-R-O-metyylirranteliamidit Si02_patsaassa käyttäen elutoimisaineena eetteri/kevytpetro-lia (50:50) (katso edellä), ja jotka sisälsivät toisen dia-stereomeerisen amidin, yhdistettiin ja haihdutettiin, öljy-mäistä jäännöstä (2,0 g; 0,0052 moolia) käsiteltiin kalium-tert-butoksidilla (27,16 g; 0,24 moolia) ja HjOzlla (0,76 ml; 0,042 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa ja sitten CHjLitlla (0,0029 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa edellä kuvatulla tavalla, jolloin saatiin (+)-cis-5-metoksi- l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridia (0,36 g; 25 %), sp. 275-276°, hajoaa. /fa_7p2 = +51,1 (c = 1,1, CH3OH).

(+)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinia (0,30 g; 0,0013 moolia) käsiteltiin propionyylikloridilla (0,23 g; 0,0025 moolia) ja trietyyliamiinilla (0,26 g; 0,0026 moolia) kuivassa eetterissä ja sitten LiAlH^llä 78067 17 (0,60 g; 0,016 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (katso edellä), jolloin saatiin (+)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridia (0,29 g; 72 %), sp. 160-161°C. /“α_7ρ2 = +46,8 (c = 0,9; CH3OH) .

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki E 1. cis-5-hydroksi-l-metyyli-2- (di-n-propyyli·· amino) tetraliinihydrobromidi__ cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridia (150 mg; 0,48 mmoolia) kuumennettiin 48 %: sessa vesipitoisessa HBr:ssä 2 h lämpötilassa 120°C typpike-hässä. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös lisättiin esipäällystetyille PLC-levyille (piioksidigeeli "60 F254"' Merc^) · jotka elutoitiin CHC^-MeOH: 11a (9:1). Tuotteen elutoimisen jälkeen haihdutettiin haihtuvat aineet tyhjössä ja jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen, jolloin saatiin cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetra-liini. HBr (66 mg; 48 %) isomeerinen puhtaus >95 % (GC, 225°C) IR (KBr) v 3136 cm”1 (0-Hstr); NMR (MeOH-d4), 6 1,05 (t, 6H), δ 1,31 (d, 3H), 6 1,50-3,74 (m, 14H), δ 6,44-6,69 (m, 2H), δ 6,81-7,07 (m, 1H); MS (70 eV) m/z 261 (36 %), 232 (100 %), 161 (82 %).

Esimerkki E 2. cis-7-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyli- amino)tetraliini-hydrobromidi_ cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridia (500 mg; 1,60 mmoolia) kuumennettiin 48 %: sessa vesipitoisessa HBr:ssä (5 ml) 3 h lämpötilassa 140°C typpikehässä. Sitten lisättiin vettä (20 ml) ja haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä. Heikosti oranssinväristä jäännöstä käsiteltiin abs. etanolilla kahdesti (haihduttamalla käsittelyjen välillä). Kuiva jäännös liuotettiin meta-noliin ja liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös liuotettiin metanoliin ja lisättiin etyylieetteriä. Saadut valkoiset kiteet kiteytettiin uudelleen MeOH-etyylieetteristä, 78067 18 jolloin saatiin haluttu tuote (450 mg; 84 %:n saanto), sp. 195-196°C.

Esimerkki E 3. cis-7-hydroksi-l-metyyli-2-(n-propyyli- amino)tetraliini-hydrobromidi_ cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinihydro-kloridia (100 mg; 0,37 mmoolia) kuumennettiin 48 %:sessa HBr:n vesiliuoksessa 3 h lämpötilassa 120°C typpikehässä. Haihtuvat aineet haihdutettiin hieman puaertavanvärisestä liuoksesta ja jäännöstä käsiteltiin kahdesti etanolilla ja haihdutettiin tämän jälkeen, jolloin saatiin vaalean punertava jäännös, joka liuotettiin abs. etanoliin. Liuokseen lisättiin kuivaa abs. etyylieetteriä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, jotka kiteytettiin sitten uudelleen MeOH-etyyli-eetteristä, jolloin saatiin haluttu tuote (75 mg; saanto 70 %), sp. 262-263°C.

Esimerkki E 4. cis-l-etyyli-5-hydroksi-2-(di-n-propyyli- amino) tetraliini-hydrobromidi__ cis-l-etyyli-5-metoksi-2- (di-n-propyyliamino) tetraliini-hydrokloridia (150 mg; 0,46 mmoolia) kuumennettiin 48 %: sessa HBr:n vesiliuoksessa 2 h lämpötilassa 120°C typpikehässä. Haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin MeOH-etyylieetteristä. Kahden uudelleenkiteyttä-misen jälkeen MeOH-etyylieetteristä saatiin haluttu tuote HBr-suolana (68 mg; 42 %). Isomeerinen puhtaus > 95 S (sp. 250°C).

Esimerkki E 5. cis-1,N-dimetyyli-5-hydroksi-2-(n-propyy- liamino)tetraliini-hydrokloridi__

Seosta, jossa oli cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino) tetraliini-hydrokloridia (200 mg; 0,67 mmoolia), 37 : sta formaliinia (0,3 ml; 3,33 mmoolia), NaBH^CN (140 mg; 2,23 mmoolia) ja 3 Λ molckyyliseuloja (400 mg) metano-lissa (5 ml), sekoitettiin typpikehässä 3 vrk huoneen lämpötilassa. Molekyyliseulat erotettiin suodattamalla ja liuotin 78067 19 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 10 %:seen HCl:ään ja uutettiin C^C^^Ha. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Haluttu yhdiste kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä. Sp. 236-238°C MS (70 EV) m/z 233 (81%), 204 (100 %), 161 (100 %), saanto 200 mg (95 %).

Esimerkki E 6. cis-5-hydroksi-N-(3-hydroksi-fenetyyli)-1- metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi_

NaBH4:ää (210 mg; 5,55 mmoolia) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 3-metoksi-fenyylietikkahappoa (3 g; 18 mmoolia) kuivassa bentseenissä (15 ml). Lämpötila pidettiin arvossa alle 15°C. 2 tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinia (380 mg; 1,11 mmoolia) kuivassa bentseenissä (15 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 h. Seos jaettiin 2M NaOH:n (20 ml) ja eetterin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin (I^CO^) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy-mäinen tuote puhdistettiin piioksidipatsaassa ja elutoitiin etyyliasetaatilla. NMR-spektri osoitti, että kysymyksessä oli haluttu välituote. Saanto 320 mg (72 %) (CDCl^), δ 0,90 (t, 3H), δ 1,18 (d, 3H), 63,80 (s, 6H), 6 3,4-0,6 (m, 10H), δ 6,83 (m, 5H), 6 7,20 (m, 2H).

Välituotteena saatua cis-5-metoksi-N-(3-metoksifenetyyli)-1-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinia (320 mg; 0,79 mmoolia) kuumennettiin vesipitoisessa 48 %:sessa HBr:ssä (5 ml) 2 h lämpötilassa 120°C typpikehässä. Seos haihdutettiin ja jäännös tehtiin alkaliseksi laimealla NaHCO:lla ja uutettiin kolmasti eetterillä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen muutettiin difenoliemäs hydrokloridikseen. Saanto 60 mg (17 %)NMR (CDC13), 6 0,82 (1, 3H) , δ 1,12 (s, 2H) , 6 3,80-0,55 (m, 19H), δ 6,0 (s, 2H, fenoli), δ 6,66 (m, 4H), δ 7,06 (m, 3H) MS (70 eV) m/z 339 (2 %), 232 (100 %), 161 (70 %).

Esimerkki E 7. cis-l-metyyli-5-(4-pivaloyylioksibentso-yylioksi)2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi 78067 20

Cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrobromidia (500 mg; 1,46 mmoolia) suspendoitiin kuivaan dikloorimetaaniin (4 ml). 4-pivaloyylioksibentsoyylikloridia (387 mg; 1,60 mmoolia) liuotettiin seokseen, jossa oli di-kloorimetaania (4 ml) ja pyridiiniä (127 mg; 1,60 mmoolia). Liuos lisättiin suspensioon ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 20 h. Kirkas liuos jäähdytettiin, pestiin vesipitoisella NaHCO^rlla ja kuivattiin (Na2SO^). Haihduttamisen jälkeen jäännösöljy puhdistettiin piioksidipatsaassa ja elutoitiin C^C^-MeOH: 11a (90 + 10). Puhdas emäs muutettiin hydrokloridikseen. Saanto 200 mg (27 %). Sp: 128-31°C. NMR (CDC13) δ 0,83 (t, 6H), δ 1,20 (d, 3H), δ 1,36 (s, 9H), δ 3,60-0,60 (m, 26H), δ 7,13 (m, 3H), δ 7,23 (d, 2H), δ 8,30 (d, 2H), MS (70 eV) m/z 465 (23 %), 436 (100 %), 205 (45 %), 121 (78 %).

Esimerkki E 8. cis-N-allyyli-5-hydroksi-l-metyyli-2-(n- propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi___

Liuokseen, jossa oli cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyli-amino)tetraliinia (400 mg; 1,71 mmoolia) CH^CNrssä (9 ml), lisättiin kiinteätä ^CO^ra (430 mg, 3,11 mmoolia) ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen. Liuos, jossa oli allyylibromidia (380 mg; 3,14 mmoolia) CH^CNissä (2 ml), lisättiin tipottain 30 min kuluessa ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen vielä 30 min. Jäähdytetty liuos erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin halutun välituotteen jäännösöljy. Yhdisteet muutettiin hydrokloridiksi ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eet-teristä. Sp. 147-149°C, saanto 280 mg (60 %).

Välituote, cis-N-allyyli-5-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyli-amino)tetraliini-hydrokloridi (200 mg; 0,68 mmoolia), liuotettiin CHCl^ieen (2 ml) ja lisättiin 2 min kuluessa hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli BBr^ (1,10 g; 4,39 mmoolia) CHC^rssa (13 ml) ja jota pidettiin lämpötila-alueella 23-26°C. Sekoittamista jatkettiin 15 min lämpötilassa 20°C.

78067 21

Reaktioseos kaadettiin sitten hyvin sekoitettuun seokseen, jossa oli jäätä (6 g) ja väkevää NH^OHita (1,5 ml). Saatua kaksifaasijärjestelmää pidettiin lämpötilassa 0° 30 min samalla sekoittamista jatkaen. Järjestelmä erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Haluttu öljy-mäinen tuote saostettiin hydrckloridisuolana ja kiteytettiin uudelleen CHCl^/eetteristä. Saanto: 100 mg (50 %) NMR (CDC13), δ 0,89 (t, 3H), 6 1,20 (d, 3H), δ 3,53-0,60 (m, 18H), 6 4,96 (s, 1H fenoli), δ 5,07 (m, 1H), 6 5,31 (m, 1H), δ 6,02 (m, 1H), δ 6,70 (m, 2H), 6 7,10 (m, 1H), MS (70 eV) m/z 259 (45 %), 161 (100 %) 124 (79 %) .

Esimerkki E 9. cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(N-n-pentyyli- N-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi_ cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(N-n-pentyyli-N-n-propyyliamino)-tetraliini-hydrokloridia (500 mg; 1,5 mmoolia) kuumennettiin vesipitoisessa 48 %:sessa HBr:ssä (3 ml) 2 h lämpötilassa 120°C typpikehässä. Seos haihdutettiin ja jäännös tehtiin alkaliseksi laimealla NaHCO^rlla ja uutettiin kolmasti eetterillä. Kuivaamisen (Na2SO^) ja haihduttamisen jälkeen saostettiin tuote hydrokloridisuolana. Saanto 290 mg (60 %) NMR (CDC13) δ 0,86 (t, 6H) δ 1,17 (d, 3H), δ 3,23-0,60 (m, 27H) δ 5,36 (s, 1H fenoli) δ 6,90 (m, 3H), MS (70 eV) m/z 289 (33 %), 161 (100 %), 232 (82 %) .

Esimerkki E 10. cis-5-asetoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyli- amino) tetraliini-hydrokloridi___________ cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrobromidia (600 mg; 1,8 mmoolia) liuotettiin etikkahappo-anhydridiin (10 ml). Lisättiin trietyyliamiinia (0,5 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 h. Sitten lisättiin etanolia (25 ml) ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin jäännösöljyä. Tämä öljy tehtiin alkaliseksi laimealla NaOH:lla pH-arvoon 10 samalla ulkopuolisesti jäähdyttäen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste öljynä. Hyd-rokloridisuola valmistettiin käyttäen HCl:llä kyllästettyä 78067 22 eetteriä kuivassa eetterissä. Suodatettaessa ja kuivattaessa saatiin haluttu yhdiste kiteisessä muodossa. Saanto 400 mg (67 %). Sp. 194-194,5°C.

Esimerkki E 11. (+)-cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-pro- pyyliamino)tetraliini-hydrokloridi_ (+)-cis-5-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridia (0,29 g; 0,00093 moolia) 48 %:sessa HBr:n vesiliuoksessa (15 ml) kuumennettiin lämpötilassa 125°C 2 h typpikehässä. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin alkaliseksi kyllästetyllä NaHCO^sn vesiliuoksella ja seos uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin (Na?SO^), suodatettiin ja lisättiin HCl:llä kyllästettyä eetteriä, jolloin saatiin sakka, joka kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteristä, jolloin saatiin (+ ) -cis-5-hydroksi-l-metyy li-2 - (di-n-propyyliamir.o) -tetraliini-hydrokloridia (0,16 g; 58 %), sp. 228-229°C f\7 22 = +49,8 (c = 1,1; CH3OH) .

Esimerkki E 12.(-)-cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-pro- ovyliamino) tetraliini-hydrokloridi___ (-) -cis-5-metoksi-l-metyyli-2- (di-n-propyyliamino) tetraliini-hydrokloridia (0,37 g; 0,0012 moolia) käsiteltiin 48 %:sella HBr:llä (15 ml) edellä kuvatulla tavalla, jolloin saatiin (-)-cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)-tetraliini-hydrokloridi (0,26 g; 55 %) , sp. 228-229°C, V: Γα7 22 = -50,1 (c = 1,1; CH3OH) .

Välituotteiden valmistus

Esimerkki E 13. (_+) -cis-7-metoksi-l-metyyli-2- (n-propyyliaminc) tetraliini______

Liuokseen, jossa oli 7-metoksi-l-metyyli-2-tetralonia (2,0 g, - 10,5 mmoolia) absoluuttisessa EtOH:ssa (50 ml), lisättiin etikkahappoa (1,85 g, 31,5 mmoolia), n-propyyliamiinia (1,35 g, 31.5 mmoolia) ja 4 A molekyyliseulaa. Seos palautuskeitettiin 3.5 h. Molekyyliseula erotettiin suodattamalla ja liuos hyd-rattiin Parr-laitteessa 0,3 g:n kanssa PtC^ · Katalysaattori erotettiin suodattamalla (Celite) ja haihtuvat aineosat haih- 23 78067 dutettiin. Saatu raaka emäs eluoitiin SiC^-kolonnissa käyttäen metanolia eluointlaineena, jolloin saatiin öljy, jonka isomee-rinen puhtaus (GC) oli 80 %. Hydrokloridi valmistettiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen MeOH-eetteristä. Saanto 0,7 g (24 %) värittömiä kiteitä, sp. 169-171°C, isomeerinen puhtaus (GC) > 95 %.

Esimerkki E 14. (±)-cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyli- amino)tetraliini_

NaBH^ (0,41 g, 10,1 mmoolia) lisättiin annoksittain propioni-hapon (2,4 g, 32,5 mmoolia) hämmennettyyn liuokseen kuivassa bentseenissä (20 ml) ^-kehässä, jolloin lämpötila pidettiin alle 20°C. Kun 2 h oli kulunut, lisättiin (_+)-cis-7-metoksi- l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinia (0,5 g, 1,8 mmoolia) ja seos palautuskeitettiin 4 h ja käsiteltiin sitten 10 % Na2CO.j-liuoksella. Bentseenikerros kuivattiin (Na2S04 ja liuotin haihdutettiin. Hydrokloridisuola valmistettiin ja kiteytettiin uudelleen MeOH-eetteristä.

Saanto 0,51 g (90 %), sp. 167-168°C.

Esimerkki E 15. (-)-cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliami- no)tetraliini_ (±)-cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliinihydro-kloridia (4,95 g, 18,3 mmoolia) H20:ssa (100 ml) ja CH2CH2:ssa (100 ml) hämmennettiin huoneenlämpötilassa 30 min. R(-)-0-me-tyyli-mantelihappok]oridin (3,37 g, 18,3 mmoolia) liuoksen kanssa CH2CH2:ssa (20 ml) ja 100 ml:ssa 5 % NaOH-liuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2904) ja haihdutettiin. Saatu öljy (6,0 g) kromatografoitiin piidiok-sidikolonnissa käyttäen petrolieetteri:eetterin l:l-seosta eluointiaineena. Ensimmäisen diastereomeerin saanto oli 2,0 g, toisen diastereomeerin saanto oli 1,9 g. Ensimmäisen diastereomeerin (1,4 g, 3,5 mmoolia) liuos kuivassa tetrahydro-furaanissa (40 ml) käsiteltiin 3,5 ml :11a butyylilitiumin 2M heksaaniliuoksella ja etyleenioksidin liuoksella (0,2 ml) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Haihtuvien aineiden haihduttamisen jälkeen saatiin öljy, joka kromatografoitiin pii- 24 78067 oksidikolonnissa käyttäen metanolia eluointiaineena.

Saanto oli 0,2 g puhdasta emästä. Emäs muutettiin hydroklo-ridiksi, sp. 184-204°C? /~a7 -61,4, C 0,32 (MeOH).

Esimerkki E 16. ( + )-cis-7-metoksi-l-metyyli-2“(n-propyyli- amino)tetraliini_

Esimerkin E 15 toisen diastereomeerin (1,4 g, 3,5 mmoolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) käsiteltiin 3,5 ml :11a n-butyylilitiumin 2M heksaaniliuosta ja etyleenioksidin (0,2 ml) liuoksella kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Haihtuvien aineosien haihduttamisen jälkeen saatiin öljy, joka kromatografoitiin piidioksidikolonnissa käyttäen metanolia eluointiaineena. Saanto oli 0,16 g puhdasta emästä. Emäs muutettiin hydrokloridiksi, sp. 184-207°C; /~ö_7 ^ + 54,5, C 0,11 (MeOH).

Esimerkki E 17. (-)-cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyli- amino)tetraliini_ (-)-cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliini-hydrokloridi (0,2 g, 0,7 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaBH^:n (0,2 g, 5,0 mmoolia) ja propionihapon (1,2 g, 16,2 mmoolia) kanssa bentseenissä (10 ml) samalla tavalla kuin edellä on esitetty esimerkissä E 14.

Saanto 0,15 g (65 %), sp. 180-183°C.

Esimerkki E 18. (+)-cis-7-metoksi-l-metyyli-2-(di-n-propyy- liamino)tetraliini_ (+)-cis-7-metoksi“l-metyyli-2-(n-propyyliamino)tetraliini (0,2 g, 0,7 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaBH^:n (0,2 g, 5,0 mmoolia) ja propionihapon (1,2 g, 16,2 mmoolia) kanssa bentseenissä (10 ml) samalla tavalla kuin on esitetty edellä esimerkissä E 14.

Saanto 0,15 g (65 %), sp. 178-183°C.

78067 25

Farmaseuttiset valmisteet

Seuraavat esimerkit kuvaavat miten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa.

Esimerkki P.l. Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistus 500 g aktiivista ainetta sekoitetaan 500 g:n kanssa maissi-öljyä, jonka jälkeen seos täytetään pehmeisiin gelatiini-kapseleihin kunkin kapselin sisältäessä 100 mg seosta (so.

50 mg aktiivista ainetta).

78067 26

Esimerkki P 2. Tablettien valmistus 0,5 kg aktiivista ainetta sekoitetaan 0,2 kg:n kanssa piihappoa, tavaramerkki "Aerosil". Tämän kanssa sekoitetaan 0,45 kg perunatärkkelystä ja 0,5 kg laktoosia ja seos kostutetaan tärkkelystahnalla, joka on valmistettu 50 g:sta perunatärkkelystä ja tislatusta vedestä, jonka jälkeen seos rakeistetaan seulojen lävitse. Rakeiste kuivataan ja seulotaan, jonka jälkeen siihen sekoitetaan 20 g magnesiumstearaattia. Seos puristetaan lopuksi tableteiksi, joiden kunkin paino on 172 mg.

Esimerkki P 3. Siirapin valmistus 100 g aktiivista ainetta liuotetaan 300 g:aan 95 %:sta etanolia, jonka jälkeen tähän sekoitetaan 300 g glyserolia, aromiaineita ja väriaineita (q.s.) ja 1000 ml vettä. Saadaan siirappimainen tuote.

Esimerkki P 4. Injektoitavan liuoksen valmistus Aktiivista ainetta (hydrobromidi) (1 g), natriumkloridia (0,8 g) ja askorbiinihappoa (0,1 g) liuotetaan riittävään määrään tislattua vettä niin, että saadaan 100 ml liuosta. Tätä liuosta, joka sisältää 10 mg aktiivista ainetta per ml, käytetään ampullien täyttämiseen, jotka steriloidaan kuumentamalla lämpötilassa 120°C 20 min.

Farmakologiset kokeet

Sellaiset lääkeaineet, jotka . vaikuttavat keskeiseen dopamiinin (DA) välittymiseen, ovat pitkän aikaa olleet tunnetusti kliinisesti tehokkaita erilaisissa sairauksissa, . jotka ovat peräisin keskushermostosta, kuten parkinsonis- missa ja skitsofreniassa. Ensinmainitussa tilassa nigro-neostriataalinen alitoiminta voidaan palauttaa lisäämällä postsynaptista DA-reseptorien stimulointia, kun taas viimemainitussa tilassa se voidaan normalisoida aikaansaamalla pieneneminen postsynaptisten DA-reseptorien stimuloinnissa. Tähän asti tämä pieneneminen on pääasiallisesti suoritettu 78067 27 joko a) salpaamalla suoraan postsynaptiset DA-reseptorit (oletetaan olevan sen vaikutustavan, joka on klassisilla antipsykoottisilla aineilla, kuten esim. haloperidolilla ja klooripromatsiinilla), tai b) estämällä neuronien sisäiset esisynaptiset tapahtumat pääasiallisesti sopivan hermosolujen välisen vuorovaikutuksen aikaansaamiseksi, esim. jyvästen vastaanottamisen ja varastoimisen (vrt. neurolep-tista ainetta reserpiiniä, jonka tiedetään vähentävän mono-amiinien määrää sen vaikutuksen johdosta jyvästen rakenteeseen) kuljetusmekanismi ja välitysaineiden synteesi.

Viime vuosina on voitu kerätä suuri määrä farmakologisia, biokemiallisia ja elektrofysiologisia tapahtumia, mikä selvästi tukee keskushermoston itsesäätävien DA-reseptorien spesifisen ryhmän olemassaoloa, jotka ovat ns, autoresepto-reja ja sijaitsevat itse dopaminergisessä hermosolussa (so. sijaitsevat presynaptisesti). Nämä reseptorit ovat osa homeostaattista mekanismia, joka muuntaa hermoimpulssien virtausta ja välittäjäaineiden synteesiä, ja täten hermon päistä vapautuneen DA:n määrää.

Suorat DA-reseptori-vasta-aineet, kuten esim. apomorfiini, kykenevät aktivoimaan DA-autoreseptorit, samoin kuin jälki-synaptiset DA-reseptorit. Alhaisina annoksina näyttävät kuitenkin autoreseptorin stimulointivaikutukset olevan vallitsevina, kun taas suurempina annoksina DA-välittyminen (autoreseptorin välittämä) heikentyminen korvautuu jälki-synaptisten reseptorien stimuloinnin kasvamisena. Täten "paradoksiset" antipsykoottiset ja antidyskineettiset vaikutukset, jotka on todettu ihmisissä apomorfiinin pienten annosten jälkeen, liittyvät todennäköisimmin tämän DA-re-septori-vasta-aineen autoreseptoria stimuloiviin ominaisuuksiin. Tämän mukaisesti ja ottaen huomioon nykyinen tietämys niistä haitoista, jotka liittyvät DA-reseptorien vasta-aineiden käyttöön skitsofrenian ja muiden psykoottisten sairauksien terapiassa, on ehdotettu, että DA-resepto- 78067 28 rien stimuloimisaineet, joilla on suuri selektiivisyys CNS DA-autoreseptorien suhteen, aikaansaisivat uusia erittäin arvokkaita terapeuttisia periaatteita psykiatrian lääketieteessä. Tällä hetkellä tunnetaan kuitenkin ainoastaan yksi tällainen lääke (3-PPP, katso alempana).. Etsittäessä uusia jälkisynaptisia DA-reseptorin vasta-aineita (anti-Par-kinson-aineita) on yllättäen löydetty toinen yhdisteryhmä, jolla on selektiivisiä DA-autoreseptori-vasta-aineominai-suuksia. Näiden yhdisteiden numeroiden suhteen katso edellä taulukkoa "lopputuotteet".

Farmakologiset menetelmät 1. Reserpiinillä aikaansaadun "neuroleptisen syndrooman" antagonismi rotissa.

Monoamiinimäärien pienentäminen reserpiinin avulla aikaansaa "neuroleptisen syndrooman", jolle on luonteenomaista vähäinen liikkuvuus, katalepsia, lihasten jäykkyys, koukku-selkäinen asento, samoin kuin joukko muita monoamiinin puutteesta johtuvia keskushermoston ja perifeerisen hermoston tiloja. Tämä syndrooma voidaan poistaa antamalla sellaisia lääkkeitä, jotka stimuloivat jälkisynaptisia DA-reseptorei-ta suoraan tai epäsuorasti, kuten apomorfiinia ja amfetamiinia. Amfetamiinin vaikutus riippuu kuitenkin vaurioitumatto-masta synteesikoneistosta ja se voidaan poistaa suorittamalla esikäsittely α-metyyli-para-tyrosiinilla, tyrosiinin hydroksyloitumisen estoaineella (nopeutta rajoittava vaihe DA-synteesissä),

Urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (150-300 g) esikäsitel-tiin reserpiinillä ja a-metyyli-para-tyrosiinilla, ja niille annettiin sitten tutkittavia yhdisteitä tarkoituksella todeta mahdollinen jälkisynaptisten DA-reseptorien aikaansaama stimuloiva vaikutus käytöksessä (yksityiskohdissa katso taulukkoa II).

Verrattaessa yhdistettä 2 (cis-l-CH^-S-OH-DPAT) rakenteel- 78067 29 taan läheiseen 5-hydroksi-2-(di-n-propyyliamino)tetraliiniin (5-OH-DPAT) ja trans-l-metyyli-5-hydroksi-2-(di-n-propyyli)-aminotetraliiniin (trans-l-CH^-5-OH-DPAT) osoittaa tämä selvästi, että kun 5-OH-DPAT ja trans-l-CH3-5-OH-DPAT ovat molemmat tehokkaita jälkisynaptisia DA-reseptoreja stimuloivia aineita, ei yhdiste II ole tätä. Tämän yhdisteen II kykenemättömyys vastustaa reserpiinin avulla aikaansaa.tua syndroomaa on myös selektiivisellä DA-autoreseptori-vasta-aineella 3-PPP /3-(3-hydroksifenyyli)-N-n-piropyylipiperi-diini/, mikä on huomattavasti vastoin sitä korostunutta stereotyyppistä ja aliaktiivista käyttäytymistä, joka voidaan aikaansaada jälkisynaptisilla DA-reseptoreja stimuloivilla aineilla, kuten apomorfiini11a, 5-OH-DPAT ja trans-1-CHj-5-OH-DPAT.

2. Tyrosiinin hydroksyloitumisen määräys rotan aivoissa in vivo

Tutkittavat yhdisteet kokeiltiin biokemiallisesti DA-reseptoreja (esi- ja/tai jälkisynaptisen) stimuloivan aktiivisuuden suhteen. Tämän biokemiallisen seulontamenetelmän periaatteena on se, että DA-reseptorien vasta-aineet stimuloivat reseptoria ja aikaansaavat säännöllisen takaisin-syöttöjärjestelmän avulla pienenemisen tyrosiinihydroksylaa-sin aktiivisuudessa ja täten tästä johtuvan DA:n synteesin nopeuden pienenemisen esisynaptisessa neuronissa, Dopan muodostus määrättynä aromaattisen L-aminohappo-dekarboksy-laasin in vivo estämisen jälkeen yhdisteen NSD 1015 (3-hydroksibentsyyli-hydratsiini-hydrokloridi) avulla, on otettu epäsuoraksi DA:n synteesinopeuden mittapuuksi.

Rotille (150-300 g), joita oli esikäsitelty reserpiinillä, annettiin tutkittavia yhdisteitä. Käyttäytyrnishuomiot (muutokset liikkuvuudessa, stereotypiassa jne.) suoritettiin tarkoituksella arvioida mahdollista jälkisynaptista dopamii-nireseptorin aktiivisuutta. Tämän jälkeen tapahtuva NSD 1015 annostelu, eläinten pään irrottaminen, aivojen erotta- 78067 30 minen /corpora striata, etuaivojen reunaosat ja loppuosa hemisfeerisistä osista (cortex}/, homogenointi, sentrifu-gointi, ioninvaihtokromatografia ja spektrofluorimetriset mittaukset (suoritettiin siten kuin Wikström ym. ovat yksityiskohtaisesti esittäneet, J. Med. Chem. 21, 864-867, 1978, ja siinä esitetyt viittaukset) antoivat todelliset dopa-tasot. Useita annoksia (n = 4-6) kokeiltiin tarkoituksella saada annos-vaikutuskäyrät kullekin yhdisteelle ja aivojen alueelle. Sitten määrättiin yhdisteen se annos, joka aikaansai puoli-maksimaalisen pienenemisen dopa-tasossa määrätyssä rotan aivon osassa. Nämä arvot (ED^g) on esitetty taulukossa I. (Samanaikaiset 5-HTP-tasojen määräykset suoritettiin myös käyttäen samaa käsittelyperiaatetta).

Tutkimuksista käytettäessä useita yhdisteitä, joilla on autoreseptoriaktiivisuus, samoin kuin jälkisynaptinen aktiivisuus, tiedetään, että annoksilla, jotka vastaavat ED^q-arvoa, on todennäköisesti ainoastaan autoreseptori-aktiivi-suus. Jälkisynaptisen aktivoitumisen aikaansaamiseksi tarvitaan suurempia annoksia. (Nykyisin ei tunneta ainoatakaan yhdistettä, jolla olisi selektiivinen jälkisynaptinen DA-stimuloimisvaikutus). Tämän johdosta, riippumatta muista esitetyistä todisteista (edellä ja jäljempänä), jotka koskevat reseptorien selektiivisyyttä, on EDso-arvojen katsottava edustavan annoksia, jotka aikaansaavat selektiivisen auto-reseptorin stimuloimisen.

Taulukon I arvoista voidaan todeta, että kaikki kokeillut yhdisteet ovat biokemiallisesti aktiivisia lukuunottamatta yhdistettä 1, l-di-CH3-5-OH-DPAT ja sen monopropyylianalo>-gia (1,l-di-CHj-S-OH-PAT), jotka ovat täysin inaktiiveja jopa annoksena 45 ^,umoolia/kg. Yhdiste 2 on yhtä voimakas kuin trans-l-CH^-S-OH-DPAT, ja siitä huolimatta, että se on vähemmän voimakas kuin 5-OH-DPAT, omaa huomattavan voimakkuuden ja on samaa voimakkuusluokkaa kuin apomorfiini. On mielenkiintoista, että yhdiste 2 on noin 5 kertaa voimak- kaampi kuin aikaisemmin kuvattu selektiivinen DA-autoresep- tori-vasta-aine 3-PPP.

31 78067

Mikään näistä yhdisteistä ei aikaansaanut dopan kerääntymistä aivokuoren alueelle eikä 5-HTP:n kerääntymistä mihinkään tutkittuun rotan aivon osaan, mikä osoittaa noradrenaliini-ja 5-HT-reseptorin stimuloimisvaiutuksen puuttumisen.

3. Vaikutus rotan spontaaniseen liikunta-aktiivisuuteen ja aivojen DA-synsteesinopeuteen.

Käsittelemättömillä eläimillä, jotka pannaan uuteen ympäristöön, on aluksi suuri motoorinen aktiivisuus, joka pienenee sitten ajan mittaan vähitellen. Annettaessa DA-reseptorin vasta-aineita (esim. apomorfiinia) annoksina, joissa autore-septorin stimuloituminen todennäköisesti tapahtuu, aikaansaadaan spontaanisen liikkuvuuden pieneneminen, minkä oletetaan aiheutuvan DA-autoreseptorin välittämästä aivojen DA-välit-tymisen pienenemisestä.

Rotat (150-300 g) injektoitiin subkutaanisesti yhdisteellä 2f 5-OH-DPAT, tai apomorfiinilla, ja 5 min kuluttua ne pantiin kukin erikseen liikunnanmittaushäkkeihin ("M/P 40 Fc" -elektroninen liikunnan mittauslaite, Morton Products, Tukholma) ja moottorin aktiivisuus (0-30 min) kvantifioitiin. Yhdiste 2 aikaansaa selvän ja huomattavan, annoksesta riippuvan motoorisen aktiivisuuden pienenemisen, jolloin maksimi-vaikutus (joka oli 70 %:n pieneneminen vertailuarvoista) aikaansaatiin annoksella n. 4 mg/kg. Mitään lokomotoorista stimuloitumista ei voitu todeta käytettäessä yhdistettä 2, käytetyn annoksen määrästä riippumatta. Nämä toteamukset ovat sopusoinnussa niiden tulosten kanssa, jotka on aikaansaatu käyttäen selektiivistä DA-autoreseptorin vasta-ainetta 3-PPP /S. Hjorth ym., Life Sciences, 28, 1225 (198127» mutta jyrkästi ristiriidassa niiden tulosten kanssa, jotka saatiin käytettäessä 5-OH-DPAT ja apomorfiinia (taulukko III).

78067 32

Koska nämä kaksi viimemainittua yhdistettä kykenevät stimuloimaan DA-autoreseptoreja (alhaisina annoksina), samoin kuin jälkisynaptisia DA-reseptoreita, aikaansaavat ne hyvin tunnetun kaksifaasisen annos-herkkyyskuvion, joka on esitetty taulukossa III. Alhaiset annokset huomattavasti pienentävät ja korkeammat annokset huomattavasti stimuloivat rottien liikunta-aktiivisuutta.

Annoksesta riippuvaa liikunta-aktiivisuuden pienenemistä, joka aikaansaatiin yhdisteen 2 avulla, seuraa huomattava pieneneminen DA-synteesinopeudessa rotan aivoissa ilman samanaikaisesti tapahtuvaa 5-HT:n synteesinopeuden muutosta (taulukot IV-V). Huomattava eroavaisuus vaikutuksessa lim-biseen etuaivoon, verrattuna striataalisiin rakenteisiin (taulukko IV), on huomattavan mielenkiintoinen, koska se osoittaa ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten vähäisen esiintymisen yhdistettä psykoterapeuttisena aineena käytettäessä.

4. Vertaileva tutkimus, jossa käytetään yhdistettä 2, sen trans-analogia ja eräitä tunnettuja dopaminergisiä aineita

Rotille (150-300 g), joita oli esikäsitelty reserpiinillä ja a-metyyli-paratyrosiinilla, annettiin yhdistettä 2, trans-l-CH3-OH-DPAT, apomorfiinia. 3-PPP ja suolaliuosta sub-kutaanisesti (kokeen yksityiskohdat katso taulukon II selostusta) , ja liikunta-aktiivisuus (yhdistetyt arvot 0-60 min) laskettiin yhteen liikuntamittareiden avulla ("Morton", katso edellä kohta 3).

Tulokset (taulukko II) osoittavat, että DA-autoreseptori-vaikutustensa lisäksi (ED^-arvot kohdassa 2 edellä) on trans-l-CH3-5-OH-DPAT:llä, 5-OH-DPAT:llä sekä apomorfiinil-la voimakas keskeinen jälkisynaptinen DA-reseptoreja stimuloiva vaikutus. Toisin kuin viimemainitut vasta-aineet, näyttää yhdiste 2 vaikuttavan selektiivisesti DA-autoresep- 33 7 8 0 6 7 toreihin, ja tämän johdosta se ei aikaansaa sellaista motoo-rista vaikutusta, joka eroaisi enempää kuin hyvin vähän vertailuarvoista. Tätä olettamusta vahvistaa edelleen suora vertailu aikaisemmin tunnetun selektiivisen DA-autoresep-tori-vasta-aineen 3-PPP:n kanssa.

Johtopäätökset

Farmakologiset arvot vahvistavat sitä olettamusta, että tutkitut yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia selektiivisiä DA-autoreseptoreja stimuloivia aineita, ja täten niillä on suuri kliininen mielenkiinto käsiteltäessä henkisiä häiriötiloja, kuten skitsofreniaa, ja joukkoa muita sairaustiloja, kuten liikuntahäiriöitä (tardive dyskinesia), Huntington'in tanssitautia, hypoprolactinemiaa, alkoholismia ja lääkeaineiden väärinkäyttöä, jolloin nämä henkiset sairaudet ja muut sairaustilat liittyvät häiriöihin aivojen DA-välittymisessä.

s 78067 34 0

l£K

MU g ~ ~ d o> ~ •»Xl 4-> O ro σι dj

G G CO Γ" O (N

<D · -rl "“ *» o f\| VO

G O >4 O O H H

Η · 4-> o o ro g tncn +J cr» CMC — :<d \ 0) <U —.

:cö tö G t" vo H φ U Ή -H vo vo -—' i—I a\ 3 (l)rHjQ *> -Ό o I vo 3

Ai OS O O H H - X

1 O -h o o ro jj fO g M (0 0.3 -ro O \ — Q -- <0 H J4 t4 H *4 *4 ,Η ^ o fflcQpqcqcQ u m 3 a a a a a a x v en o > «a n n m ro

4J QSKKKWffi V

Φ — U U V \

* 3 C

Ή ro ro ro V _ «e ro a a a a a / \ g « o u υ / \ ..: -¾ i— i— r— < ' o KKK® ® />V\ - : λ n u u u a υ 'Λ-'/ « I I I I '— e e e e e . - <u -H rH rs

Ui pc et Γ' r- e— ΙΟ w w a ® a ® m Ή ►r'Vr Ή rororororo / \ a •o wz a uuuuu ,_/ a—u S % ✓ -r, tilli f~~\ / φ ys g e g g g / Q N—/ w )—< ^"L a a a a a )—( _ /aV, e o o o o o a /γλ\ φ 10 (^))00 i* I I I i i o—(()) ; ; ·γί \q-Sj in in in m in V—w * * <s Sh vo n* q — a

C (N

φ — Eh

Φ e EH

V h 0. < h w < q a < . · ai ö a - : 'S o a ι i £ i o a a >< a i o o • - O en i i i i in m

m ro i i -H

H I a ro ro G

„ — ro u a a E-. -h 2 g a i u u < -h * <u u ή i ia m

-¾ XI I I -H -H Q H

3 tn HiniDOio a ^ -h i g i i a g a 2 ό w g «n i—i o o a

Φ J3 -H i-ι - - | Ou I

^ >H U 4-1 ι—I <—I m < ro 78067 35 g I G 44

i tn g G -P

Il (N -P -P G W O · - H ra I · Ό fi T-» -H -n —n <0 .Ρ P K -H JG H :G (0

>, -P OG >, O I G - 4J W

>, G I -H m g G :G ·ρ ·ρ a 4J in -H to CU £ -P G w

O-' Ό -P G O -P W -P O

M o II -H > -r-ι Ό to -P 4J -P

CU G - nro 44 Ρ -P p

I -P -H H G 4-> G G >i -P O

G E G < CU -H · -P E :<Ö > 3 I Ifl ·Η & ·Η o CU -P P 44 44 •H -H ·Η Q CU -H · 4J H HI (I)

U H H I -H > -P 4-> O 3 Ό G

>i G K iP p :G 3 +> W

I >ι Ρ O >ι G tJi P CU 3 :G W

(N CU 4-> i >i 44 MO 44 Ή Ή I O O m CU fi \ :G ·Ρ ·Ρ 4-> 3 Κ Ρ -Ρ Ο Ή 0> Ε ιί n) Β -Ρ 0 CU - Ρ -Ρ Ε W > 44 ·Η ι ι ο ·ρ cu -ρ g c ω ο 44 inGGGI .ρ Ο ·ο G Ο -Ρ -Ρ

1 I ·Ρ -Ρ C G Ο G fi G

m ·η g ·Η I C Η -Η Μ β Ο -Ρ Κ Ό G -Ρ Ζ β —* +> Η β (0

Ο'-'-ηιοι (β tn G -PG

I ι «ρ ρ »-* :G G G G G

γΗ ΓΜ >1 4-1 -Η .Ρ G G ·Ρ 44 ·η ||>iOrP.C>HCU44-P Ο tnKCU-P>iGOO-PC> •POO-—«>iCOGGt-i4JO-P UlPOCi-t-P MO 0) <0 m Οι G G CO G - Ρ -Ρ

II l l -ρ Ρ — ·Η ·Η :G :G .C G

m fi Ε ·Ρ · Ό Ή 4J Λ 3 (0

En K I G to ft £ 4J 4J S Μ -Ρ — <U-H-HJ4 ·>ι44ΙΙ) Ο σι CU I Ό ιΡ Ο ·Ρ I <ϋ·Ρ - G Ρ · Q Η w >ι Ρ m 4J tn G G G σι

I I I >ί Ό GiHWHW-H G ·Η H

Ktno4CU>i44o-POin4->-P.C

OG i ojg \ ip o .g g .g g -p IGKPIOiCUSpWOOO σι in Ρ O CU fi E Q Ο 44 O tn to 14-111 —' m 41 η II) 41 a <p m β I o 2 Ο Ο μο ·Η 4-i -h

ΚΙΙΙ'-'Π^Ι > fi 10 >, 3 I

U n l '—β-τΗβω+ΐ-ΡΟι

I Eh K <N II ·Ρ G G >ι ·Ρ P Eh .fS

r-t < U I G P 4-1 tO OK σ><Ν| iPtlSHi H4J «tl:a^ >1 44 (0 Q Ρ O fU Ρ P G W P >i m \ ·

Ρ I T3 I fU Ρ O P :G P G E

OKimi 4J -Ρ Ή * MO G G G P G

O Ή I m o 44 -P G E G -Ρ P 43

.. I -.m ρ g -Ρ Ρ Ό fi tn o O

4J m -h K — -m G r-ι β -H -H 3 O

Gl OP GG-PP03.C-P E

ioro|||fippOG>SP3 3 Ό X K -H -H P P 3 P ' O 44 \ G

>iOEhOPPGGPG M -H S

fi I < I rH >t G G · G G in

β H H H m H 4-1 G G 4J > TP

GlQ-PPGtGPGO I AP) .fitOIP-PGPlGP-PtQGG >i G K G -P E CU G O G CU :G O- P G O II -Ρ P E P 4-i O :G m.

Pl --- G G G G tn Ό 44 O £ 4J4-imEHO Md 43 G G G O W W >i >. I < G 44 :0 T3 -n W fi G :0

r-. 4J ·- m CU P -H >i Ή O M G -H >» · P

G G P K I E M E P > O G «E CP

O -p G O K G G G P <0 44 GG

44 >, Ρ I O P G G G id 3 Ή fi 10 4-1 MO Ρ Ρ I P Md P G 4-1 I 4-1 G -P 44 G 44PTStn>iPEG I 3 >ϋ

; -n G I I >i r-l G-PG 44 G P G

— g P rp mOj ρ in 44 O CU -Ρ ·Ρ·Ρ ·Ρ X

«p -KO fi hj· p tn O Md G 3 4-1 H 10 O r-l O P *P :G G Ό > > 44 44 >i O -P \ £i -Ρ ·η 4-i :G G 4-» O AJr^.».r|| CU· lr^4JCCG4-l

44 3 O -Ρ Ό G P :G G P· o 4-> :G -Ρ -P G

44 iP fi fi | | g-P:GEhu-).p:GO 4->

3 3 -ρ -P rP -p tn -P EKO G -PE II -P

<p G E -Ρ - Ό G G ’-G 1 W :G -P G W

3 Eh G rH rH ·— K 41 44 111 -’44 SW H W

EH « 2 O Ό G

78067 36 fi o I :<ϋ Φ to

X rH I rH

Ο Ή -H rH S

m α> x Φ .¾ Ό tl P P >

>1 P * φ -H W

jC tn g tn (o •H -H · Λ § β ηττ'ϋ' fi Ό O β >i g e Ή ,β · φ ä 0) -h >1 tn +) c •H to m -H εί

P O <0 O >ι Ή "H

P M +j X C5 p Tj O N to \ fi fi ta

P P -H O' 0) (OH

~ e g -e a s

β -H >i K

β -H ιί O m μ] +) c Ό -P H 4J f> ^ 0) il

(0 P fi X *· E -H

(0 φ -H Φ O · -H P

tn a) -h -n '—' nj :fö β P r-, tO fi H rH Ή (0 *H β o -h EH -H Φ fi (0 > -H P < φ 3

,¾ -H g >i β (¾ tn β E

•H P p φ Q A! Φ rö a; o r~ o to en β β I O dl ·η ro vo tn-tfCN in rl ^ ρ β K 3 Ai β I (0 φ O Ή rH fi

rH fi O +1 +1 +1 +1 +1 +1 CU I rH :r0 -H

rH φ | x; m ro Ό -rl

3 C 3 OH tr> O Γ~ r-H rH -H rH P

> -rl P iTlOtN rHlOrl H H ·* O β P

ro p p ^ io m >1 r. 3 a) in O (0 >i ro · to g p β OP P -n O :(3 3 •H p -H φ · ·Η P φ β O g g to tn φ tn .

•H S w I P -H g •H β a -H O P (0 to φ ρλ<-η0)ρφ 0 β m tn \ · λ p · P-H -n r0 O' O g 3 tn >ϊ g > g · :0 3 ,

Pro —. r-HiOtOPtO +l IP · · ro O P -rl rOCQ O CU P H O -H > (Ö P 3 · · tn — Λ! rH -rl -n (OP tn ΗΛ \ Λ H o CP tn > Eh θ' > -P >

1 (0 O' O' <C g X P

•rl > Ai to A! ^ Oi · «0 (0

rH \ OOt^rHO \ . p O -N I -H

>1 fi O'· rH rH H rH tT Ql I H »I O ^ S*, φ g O g IB ^ P P I»

Ptn'° HO to β Φ Φ -h tn o I ft φ 3 a: gg o rH O' m ft tn a:

|φ β X I fc Λ Ή P

Οβ Sh \ m I H (0 φ rij w0 O 35 m P rH >

ro β -H g U -H O

•ΓΊ φ β I H rH β

•rl -H O rH r- φ φ P

C cp -h tn i · tn Ό o •η cu cm tn υ -h > ββ — P β · H -rl p •rl ro cn φ » ro tn fi ro •H fi '-'En to (0 P β cu β <c φηηρο>Ο(0ρ P 3 Eh CU p p X Ai ·η >ι φ a: CQ o - \ s ρ * ' tn-H Pk I β P r— O' Ή β Φ φ ·η Q W tn η ρ · g 3 η ρ

« rH I O O -H -rl O <tj .fi H

Β I 3PP.rHP-Htn

O m •ripjatn—' Φ W

• Il rH φ -rl O A! h in m ·Η <0 fi .fi O' H to X ·

h ι B fi rHfifiASfiPaOiO

mu Eh -rl O (0-r|,'N.-rlr0.fifi o Β I < ·Η β | θ' ·Η X (0 (0

Ai Φ O rH SU UH (0 φ -rl g lp PAi a; p iiqp rH to p-c-h 3 tn rH tn i OAdP rH(Ooo:<0 3rö rH -H | fi B E CU -H (0 rH g P Ai 3 ό ui m o ocuo'prH'-'Otn-Hfi

(0 X -H p | O. I ·* O Ok>k-H-H

Eh >h (jpin <mop5tn<Nr0PrHg 37 7 8 0 6 7 I P — •P Q)(l) :« >0 e x

Φ β I

H -P -P

0) CO

•P (0 -H

•P > M

•H rd (0

to <d M

:β -P 3

X tOQ) 1/1 rl rl H rl IDIT» ID

-Η β 10 ΓΜΟΟΟΟ CNO (N H

to > OOOOO O© O O

QJ nj k k k k k ^ * * tn-P OOOOO oo oo 3 3 0 C· rH 3-n VvVVV VV V V 3 •rl (0 3

(0 ·Η * (li Dj (li Dj Oi 0* Dj Λ X

-l-j Π3 fö +J

P > > «* <1) Π3 O ’t-1 > 23 β 0) ^ tl) •P β :n3

CO Φ -P

3 fi tn P -H :β 3 H g X rH S,

•rH O

(ö -p p > W 3

β rH

β Ή ·Η •Ρ Ή β

β β En +J

•Η φ •H φ

tn +J

Ρ 3 03 β o ν h ΐ' ι/ι tn o n m to to to

£ t0 rH rH

0 -H

0 > β -P 01 •P 3 β -P 3 n A! to β -Ρ β - I > -p ΕΗβ-HEm rH m rH TJ· »* t"

(<4J ·Ρ (Ί H1 H 00 tn OI (N rl N tN OI IO

pii β -p o Q 3 Χπ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 1 X β *· K ·Ρ (O H1 to h (N (N n 'S O rH 'T o 0 -p β rH Tf rH 00 O O H 00 to H H Γ0 I rH -P 3 fN rH rH (N n tN H <f

m β -P

β 3 -P

β X β > ·Ρ -Ρ -Ρ <Ν 4-* -Ρ -Ρ -Ρ Ρ) g β ο 01 Ρ φ -Ρ β tn φ υ •ρ ·ρ · m m Ό £ ω cn es χ: :0 ιο tn H m >-(+) CO O (N O O O OO rH o 0 X - **> * kk

G\ O O O rH TT to OOO OOH

• β tr» H

H < E -H

H β

M -P

E-t H

0 < UH

x φ (¾ p

X -P Q O

3 M I E

H -P CN CC 0 3 Ό O Oh β Ä I < E-· >h m 7 8067 38 ad I H *rl G O' I H 4->

I x I :rt a) to G

rl \ (I > 0) <d CD

Ό O 3 4-> CD H

^ g rt to λ tn I -P rt ·Η o >1 04 o +J G Ό 3 >1

I *· H (0 .G i—I

53 H g X >1 £5 rt

0 H H G

1 I G rt G H rt in (0 -H 4-i

r-l c G H +j G

* * G -H -P CD CD

r- O 3 g -H 4-1 -P

O — λ; o to 01

X -H O 4-> H H

\ (0 -h n x oh

O' H H <U Oi H

g c G -n rt

H G rt G -P -H

0 -h ω > h o S

·. m d) rt > δ

ID μ 01 3 at} -H X

H O X P -H rt o

ε H 3 g H

1 O μ CD H *· Λ

Oi CD 01 «3 G

in 3 H Ή G

oi G G CD H CD

co - -H H 4-> Ό

O ^ -H H <0 -P -H

« O 4J 4-> 01 (D :c0 0 g -p o a z ^ \ <0 ctj m

O Qi -P · -P

01 g -H :rt G

(D g 4-1 CD 01 m in G oi G oi

4-10 fd -H H

4-» ·» G -n 0) G 01

CD o -H X 0) O

•P g G :rt CD

01 I g H 43 X -H

•H CD -H HP

Ό m xl 4-i G trt (D

X oi :o -P H -o

>i H >i (fl -H G

O g p 4J G CD

G 3 4) MJ ·η · •HOG<D<Ug0> H H CO 4-> WJ > 4J ·- g CO 4-1 H rt 4-> EH (Cl H id -o

CD < in 4J O G

G A 4J Oi H 4J >

G Q 3 g O H

id I · 3 4-> oi K -h oi <D o id rt 0) O 4-> H g n D oi H I CO > H | to

H m cd H :rt rt Cu O

H CO H H -n EH

-P H 4J CD te 3

O rt G M -> I H

P H rt rt G .in3 G rt I (D o. rt CD -H 4-1 rt CD . rt 4-> H H 3 -P X H *ΓΊ (d H H X G H >i o -H rt 43 3 ad O I 4-· X g P 3 ·η Λ rt4->

4-1 :0 4J 01 -H \ Oi CD

rt 4-* (D -H G 0 0 4-1

•n 4->-P(dH:rtg't3H

:rC —' 4-) g 01

gOtflrtadoGCD H CD G O -H 4-1 O H

H H H 3 i—I H G

H CD g H -H « D 0 4J rt H G 4J 4-1

O 4-> h rt h to m :rt 4J

X HHH45adHP(D

X tfl>iO-Hgo:rtoi

3 :rt >1 3 CD «3 H :rt X

rH Λ! Oi 01 4J go

3 -H o X 4-1 Q H

rt top(d:rt-HCOrt3

EH w a, -r-l 43 H Z -n 4J

78067 39 o >

H

3

G

3

MJ

o

P

O

g λ: (D β « · · · · (L) 3 r^m^o hon w ovo^c/i r^co^rco o in m w ooointn to Mas r^H*r» · vo · r- · r» ·

•H O i—I +| H +1 β H+l G H +1 G H -H G H +1 G

e >

3 -H

•P < to .

O H Ό H O H

3 G

E <0 O

O H

G X (0 · · · · · (OAJ Λ r-^m co m ^ to ·4< cm 'T to '»r^^rto h m io tn moio to

Dj 3 ft en τ · «*· · m · m > rt ·

OH 0) H+l H+l G H +1 G H +1 G H +1 G H +1 G

3 3 υ

3 G

M MJ tl)

3 H

+ 0 Q

3 to J* -P

h G m in ta x -p m cm m

>3 O O O

to · · * * %

G -P O LO H VO VO CM -4* M Π M M· 10 O H O CTi CM ΙΠ O <J1 CM Ui O

0)3 -H vo vo · vo ·νο n * in MJ Ό U +1 +1 G +1 G +1 +1 v + 1 v W Λ O Pm ft Dj 00 3 G X * G to

3 -H

e -p e (L) »H £3 ····* +i to 4-) vo «y· vo uiTfrr to h in *4· n invo^rto cm in to ro^into ιολ; 3r- vo r- · r- · r—* . r-~ ·

H >, -h +| +1 G +1 G +1 G +1 G +1 G

3 Im

H G -P

h 0) tn M 0) 0) X · · · · · O G "4* -4· to vo n «a· to mci Tr to cinin m aommto tNfci 0)0 HCMVO HVOtj* · h «O · H «O ·

G > H H G H+l G H+l G H+l G H+l G

G · H H +| 0) 3 Λ 3 +1

0) H E 3 G

-PH H -P 3 E 0)3 01 -H P3 0) 0) 0) G O > •H 0) E to M 3

Ό 3 | MJ

Λ H MJ MJ

fH 3 O 3

• H E

to «O

• 3 3 > en m U J3 M AC CM a

cm \ to in a) -H

0t3 O CM O O O MO) X V £

-V -Po o o i-ι -«r vo 3 II

3 to to h 3 H -h O >

3 Ό G OM

3 Ä G G

t-ι ΪΗ < G

7 80 6 7 40 c α) φ

m O

•H ^ · · · · · g Cin^rioco^^rtnioH^tnioH^inr-icoininoo^intn 0 0 1—I O'* · O f—I · OI · r—I · i—I ·

-P U H +1 +1 G G +1 C H +1 C H +1 C

tn o +i o >

Ό *H

o < 0 g

G

H

G · G m m m

(OHO fN fN (N

(0 H H O O O

4-1 H (0 · *· * ». ·· O ,c cNtNin moodin o o rr o o h -n· o to o mo -»nmco P (0 (ii HH (Ti · H . . H H N H H H · Φ

a O CL) (N H +1 C H +» V H Vh V (N C O

>i44 ϋ+Ι Οι +1 O* +1 0U +· M

u λ; g i +) 0 Φ +» •H i—I -rl ui 0 a h X (0 tn 0 +> (0

ö O

Ό O h m m tn 0 >i tn +> o fN o «n m φ Λ+)(0 o o o o o tn 1 n) co » * ^ m M O ionin o ro o ιο fN ίτ o n n ίό r- <n in o »nm o (0 tn * M +1 +1 v +1 v +1 V +1 V v > c +» o a a a a+iao

+> (0 o G

0 Ό « (¾ M Λ ho K (0 (0 X m m

> tn fN M

H OH

G >1 g o m φ -o 3 · · ·> · · x -p h +) in η to oo h rr tn oo ίο "Τ tn o o n« o σι o tn tn oo o tn tn 0 mm m <λ m h · n* <n > onm . . h · h h · ιβ O X Htt+i-n1 C -n· C -Ν' v n· +1 fixr G a g >1 m +i +i +i a +i ίο G +> +·

<0 G W

Φ (0

CO M

Φ h m

P Φ H

tn λ; in in in h ho HO fN fN O O O g (0t<5C ooo oo r—I Cl) O - i i ·. (0 h · c > r·" oo ίο n* in n< o in n· m o ho n o r^io in o isoino tn

M (0 H H tn HH vyOH^Oi w lO CN WC

Φ tn λ (0 η n η V «n +i v cn +i v m v h φ ω ec +ia+ia a a +i a c

<N H H -P +1 H H

O J φ G as H

C > (0 g X H

φ H φ Φ C w Φ φ φ g tn tn

+) G X

tn c h >i H ro H +»

Ό +) · (OH

SS O O +> X

>H M PM

tn φ Φ tn > g

• tT» fN

> x vo m «h fN \ o fN o o o tn Φ o tp - - — - ^

Λ4 Φ g o o o H ir to II

λ: +> h φ 0 mm O · h h o ϋ ω 0 Ό c i

(0 SS G -PC

H Sh < K

41 78067

Keksinnön paras toteuttamismuoto

Yhdiste cis-5-hydroksi-l-metyyli-2-(di-n-propyyliamino)-tetraliini ja sen suolat, menetelmät tämän yhdisteen valmistamiseksi ja menetelmät, joissa käytetään tätä yhdistettä terapiassa, erikoisesti skitsofreniaa käsiteltäessä, muodostavat parhaan nykyisin tunnetun keksinnön toteuttamismuodon .

e

Claims (2)

1. 42 78067 I. Menetelmä 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenien val- mietamieekei, jotka ovat käyttökelpoisia keskushermostohäiriöiden hoitoon, ja joilla on kaava R 3 12 jossa kaavassa R ja HR R -ryhmä ovat cis-asemassa toisiinsa 4 nähden, ja Y on asemassa 5 tai asemassa 7, ja on OH tai R COO, 4 jolloin R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai al-kanoyylioksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, R on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, fenyy1ialkyy1i- tai m-hydroksife-nyylialkyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia alkyy1iosassa, tai alkenyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia ja joka on jokin muu 3 kuin 1-alkenyyli, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiili-. . atomia; samoin kuin näiden yhdisteiden vapaiden emästen ja farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) eetteri tai esteri, jolla on kaava RO R jossa RO on asemassa 5 tai 7 ja R on hiilivety- tai asyyli-2' 2 jäännös, R tarkoittaa samaa kuin R tai m-metoksifenyyli-. - 13 alkyyliryhmää, ja R ja R on määritelty edellä, lohkaistaan niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 2' 2 hydroksiryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin R , tai 78067 b) yhdiste, jolla on kaava III R jossa kaavassa^Y (asemassa 5 tai 7> on OH, R on jokin muu kuin vety ja R on jokin muu kuin m-hydrokeifenyylialky^li, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on R COO, käsittelemällä ensinmainittua yhdistettä karboksyylihappoha-4 4 lidilla R COX tai -anhydridillä (R CO^O emäksen tai hapon läsnäollessa, tai c) yhdiste, jolla on kaava fen / R a 1 2 12 3 jossa kaavassa R on joko R tai R , ja R , R , R ja Y (asemassa 5 tai 7) on määritelty edellä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi alkyloimalla typpiatomi alkyloimisai- neella, jonka jälkeen saatu emäs mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan emäkseksi tai erilaiseksi farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi, ja saatu isomeerinen seos mahdollisesti erotetaan puhtaaksi isomeeriksi. 44 78067 2. 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni, jolla on kaava ten . \ A /k i >N^ 2 ^R 3 R 3 12 jossa R ja ryhmä NR R ovat cis-asemassa toistensa suhteen ja Y on 5- tai 7-asemasea ja on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkok-siryhmä, R on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryh-mä, R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyylial-kyyli- tai m-hydrokeifenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 2-4 hiiliatomia, tai 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli-ryhmä, joka on muu kuin 1-alkenyyli ja R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai yhdisteen happoadditiosuolat. Pat gnAkrav
2. 1. Förfarande för framställning av 2-amino-l,2,3,4-tet- rahydronaftalener, vilka är användbara för behandling av stör-ningar i det centrala nervsystemet, och vilka har formeln R 3 12 i vilken formel R och NR R -gruppen är i cis-stallning i förhällande till varandra och Y i position 5 eller i position 4 4 7, och betecknar OH eller R COO, varvid R betecknar en alkyl-grupp med 1-5 kolatomer, eller en fenylgrupp substituerad med en alkanoyloxigrupp, R är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, fenylalkyl-eller m-hydroxifenylalkylgrupp med 2-4 kolatomer i alkyldelen, eller en alkenylgrupp med 3-6 kolatomer och som representerar 3 78067 nägot annat än en 1-alkenyl, och R är en alkylgrupp nved 1-3 kolatomer; eamt fria baser och farmaceutiskt lämpliga syra-additionssalter av dessa föreningar, kännetecknat av att a) en eter eller en ester med formeln RO fsn k A A. / R II R I 3 R i vilken RO är i position 5 eller 7 och R är en kolväte- eller 2 ' 2 acylrest, R betecknar detsamma som R eller en m-metoxife- 1 3 nylalkylgrupp och R och R betecknar detsamma som ovan, spjälkas sä, att en förening enligt fbrmeln I bildas, i vilken Y är en 2' 2 hydroxigrupp och R betecknar detsamma som R , eller b) en förening med formeln III R i vilken formel Y (i position 5 eller 7) är OH, R är annat 2 än väte och R är annat än m-hydroxifenylalky1, omvandlas 4 tili en förening enligt formeln I, i vilken Y är R COO, genom att behandla den först nämnda föreningen med en karboxy1syra-4 4 halid R COX eller -anhydrid (R CO^O i närvaro av en bas eller en syra, eller c) en förening med formeln H IV ^R R 3