JPH03505735A - ヘキサヒドロ―ベンゾ［ｄ］―ナフト［２，１―ｂ］アゼピンのための中間体の対掌体特異的合成のための方法 - Google Patents

ヘキサヒドロ―ベンゾ［ｄ］―ナフト［２，１―ｂ］アゼピンのための中間体の対掌体特異的合成のための方法

Info

Publication number
JPH03505735A
JPH03505735A JP1508789A JP50878989A JPH03505735A JP H03505735 A JPH03505735 A JP H03505735A JP 1508789 A JP1508789 A JP 1508789A JP 50878989 A JP50878989 A JP 50878989A JP H03505735 A JPH03505735 A JP H03505735A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compound
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1508789A
Other languages
English (en)
Inventor
バーガー，ジョエル・ギルバート
クラダー，ジョン・ウェルチ
Original Assignee
シェリング・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シェリング・コーポレーション filed Critical シェリング・コーポレーション
Publication of JPH03505735A publication Critical patent/JPH03505735A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘ　　ヒドロ−ベンゾ　ｄ　−ナフ　　２１−ｂ　アゼピンのｔ・めの日　の　 　　、　　Ａ　のための　゛ 光所凶背景 本発明は、生物活性のあるトランスへキサヒドロ−ベンゾ［ｄｌ−ナフト［２゜ １−ｂ］アゼピンのための対掌体中間体のキラル合成のための方法に関する。こ れらの化合物は抗精神病、抗うつおよび鎮静活性を持つと欧州特許出願第２３０ ２７０号に記載されている。欧州特許出願第２３０２７０号に記載されている合 成はトランスおよびシスアミンのラセミ体混合物を生成している。トランスアミ ンは一般的にシスアミンより、より高い生物活性を持っていることが知られてき た。さらに、トランスアミンの１つの対掌体が他のものよりもかなり大きな活性 を持っている。トランスアミンの単一の対掌体のみを生成するキラル合或は、そ れ故、生物学的により活性な対掌体の収率を約２倍の倍率で増加させるであろう 。
アミンの立体特異的製造法が報告されてきた。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　　Ｌｅｔｔ、ｅｒｓ。
胆虱、荏（２８）　、２６３３は一般式（式中アステリスクはキラル中心を示し 、ＲおよびＮＨ２置換基はシス配位にある） のシス−２−置換シクロヘキミサンの不斉合成について記載している。また、Ｂ ｕｌｌｅｔｉｎ　ｄｅ　ｌａ　５ｏｅｉｅｔｅ　Ｃｈｉｇｉ　ｕｅ　ｄｅ　Ｆｒ ａｎｃｅ、坦匹、１２，４４３９．は一般式（式中、Ｒ基は例えばエチルまたは イソプロピルである）を持つアルファー置換エチルアミンの不斉合成の反応生成 物の研究について記載している。しかしながら、これらの論文は本発明の化合物 へそれらが応用可能であろうことを記載または示唆していない。
本発明は一般式３の化合物の製造方法に間し、［式中： Ｑはメチレン、−〇−または−８−であり：ｍおよびｎは独立して変化でき、各 々０，１または２の値を持つことができるが、ただし１口およびｎの合計は３を 越えず、Ｑが一〇−または−８−である場合ｍはゼロに等しくないであろうし、 およびＱが−ＣＨ２−である場合、ｍおよびｎは両方ともゼロではありえない； 又は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり ： Ｙは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−〇、Ｃ（０）ＮＲ’Ｒ’、−ＱＣ（○） ＝Ｒ’、−Ｎ　ＣＲ’＞２．　　ＮＨＣ（○）Ｒ１または一〇Ｐ　＜Ｏ）　（０ １１）ＯＲ’であり； 各々のＲ１は独立してＨまたはアルキルであり；Ｒ２およびＲ′は同じでも異な っていてもよく、各々水素（ただし両方−緒には水素ではない）、アルキル、ア ラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシ アルキルであり：加えて、Ｒ２およびＲ３の一方が上に定義したようなものであ る場き、他方は−Ｒ’ＮＲ’Ｒ’　ｆ式中、Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５ は水素またはアルキルであり；およびＲ６はアルキルであり、またはＲ５および Ｒ６はそれらが結合されている窒素原子と一緒になり、１−アゼチジニル、１− ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モ ルホリニル、または１−（ヘキサヒドロアゼピニル）基を形成する）であっても よく：さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素と一緒になり、１−アゼチジニル、 １−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリル、１−（４−アルキルピ ペラジニルＬ、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒド ロキシアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１１３ −アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３ −アルコキシピロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル） 、１−（３−または４−アルコキシピペリジニル）、１−＜４−オキソピペリジ ニル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく；またさらに 加えるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３はＣＨＲ’ＣＯ□Ｒ＠ｆ式中、Ｒ７およ びＲ８は同じでも異なっていてもよく、各々水素、アルキルまたはアラルキルで ある）であってもよい； Ｒ＠はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシ アルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル 、アルコキシ、アラルキルオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは− ＣＨＲ’ＮＨＲａであす；オよび Ｚは前に定義したごときＸ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨＣ（０）Ｒ１ ０（式中、Ｒ”は水素、アルキルまたはアリールである）であり；Ｒ目はＨまた はアルキル 、Ｒ′２はアルキルであり； ただし、Ｒ”およびＲ”は異なっており：およびＫは水素、アルコキシ、ヒドロ キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルキルである］ 前記方法は： Ａ．一般式２の化合物を還元剤、触媒存在下のＲ２または溶解された金属および 酸の存在下一般式２の化合物を還元し；Ｂ．続いて好適には化合物３を単離する ことから成っている。
本発明の基本的な特色は、Ｒ１およびＲ１２が同じでないことによるキラル中心 を持っているであろうＲ　の使用である。Ｒ”およびＲ”は最終生成物の所望の 絶対立体化学に基づいて選択される。
本発明の好適な実施態様においては、前記還元剤はＮ　ａ　Ｃ　Ｎ　Ｂ　Ｈ　ｓ 　、　Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ　４　。
ｔ−ブチルアミンボラン（ＴＢＡＢ）またはＺｎ末である。本発明の１つの好適 な実施態様において、式３のシスアミンが式４のトランスアミンに強塩基を用い て変換される。
本発明の別の好適な実施態様は、化合物１と弐８２ＮＲ”　の光学活性アミン（ 式中すべての置換基は前に定義したとおり）を反応させることによって式１の化 き物から化合物２念生成させることをさらに含む。
本発明のさらに別の好適な実施態様は、式４のトランスアミンからＲ　基を除去 し、それをＨに置き換えて一般式５ （式中、定義は化合物３のためのものと同じである）の化合物を生成することを さらに含む。
ハロゲン−フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす；アルキル−１から ６の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表わす：ヒドロキシアルキルー 水酸基が水素原子の１つと置換されている前に定義のアルキル基を表わす： ハロアルキル−水素原子の１つが前に定義されているハロゲンに置き換えられて いる前に定義のアルキルを表わす； アルキルアミノ−１つまたはそれ以上の水素が前に定義されているアルキル基で 置換されたアミノ、ＮＨ．またはＮＨ．”を表わす；シクロアルキル−３から６ の炭素原子を持つ飽和炭素環式環を表わす；シクロアルキルアルキル−前に定義 されたようなシクロアルキル基に水素原子の１つが置換されている前に定義のア ルキル基を表わす；アルコキシ−酸素原子により分子に結きしている炭素原子数 １から６のアルキルを表わす（−０−アルキル）； アルコキシアルキル−アルコキシ基が水素原子の１つと置換されている前に定義 のアルキル基を表わす（アルキル−Ｏ−アルキル）；シクロアルコキシアルキル −アルコキシ基（前に定義したとおり）が水素原子の１つと置換されている前に 定義のシクロアルキルを表わす（シクロアルキル−〇−アルキル）； シクロアルコキシ−酸素原子により分子に結合している前に定義のシクロアルキ ルを表わす（−０−シクロアルキル）ニアリール−少くとも１つの芳香環（例え ばフェニルまたは融合ベンゼン環）を持つ炭素原子数６から１５の炭素環式基を 表わし、炭素環式基のすべての置換可能な炭素原子は可能な結合点として意図さ れ、前記炭素環式基は随意に１から３の基により置換されており、その各々は独 立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノまたは アルキルアミノから選択される。好適なアリール基はフェニルおよび２．４−ジ メチルフェニルである：アラルキルー前に定義したようなアリール基でアルキル 水素原子の１つを置き換えた前に定義のアルキルを表わしニ アリールオキシ−酸素原子により分子と結合している前に定義のアリールを表わ しく一〇−アリール）； アリールオキシアルキル−前に定義したようなアリールオキシ基でアルキル水素 原子の１つを置き換えた前に定義のアルキル基を表わし；アラルキルオキシ−酸 素原子により分子に結きされている前に定義のアラルキルを表わしく−０−アラ ルキル）； アラルコキシアルキル−前に定義したようなアラルキルオキシ基でアルキル水素 原子の１つを置き換えた前に定義のアルキル基を表わし；アルコキシカルボニル アルキル−基アルキル−０−（Ｃｏ）でアルキル水素原子の１つが置き換えられ ている前に定義のアルキル基を表わす、すなわち、基アルキル−０−（Ｃｏ）− アルキル； アルカンジイル−好適には１から８の炭素原子を含む、二値で、飽和の直線状お よび分校した炭化水素鎖を表わす。
下記の反応スキーム■は本発明の方法の種々の態様を例示している。この発明は 化合物３の生成を請求の範囲に含んでいる。この中間体は続いて生物学的に活性 なヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ナフ）−［２，１−ｂ］アゼピンの対掌体を主たる 反応生成物として、より活性の低い対掌体を有意に生成することなく製造するの に利用されるであろう、以下の記述において特に示さない限り、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ ’。
Ｒ’、Ｒ５，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ會、Ｒ”、Ｒｈ、Ｒ”、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ 、ｍおよびｎの定義は前に定義したとおりである。
スキーム１ 工程Ｉにおいて、欧州特許出願第２３０２７０号に記載されているごとくして得 られるであろう式１の化合物を、適切な溶媒中（好適には有機不活性溶媒、例え ばトルエンまたはベンゼン）、一般式Ｈ２ＮＲ”の化合物と反応させる。本発明 のかぎどなる特色は、Ｒ１およびＲ１２が異なっていることによるキラル中心を 持っているであろうＲ＊の使用である。Ｒ”およびＲｌ　２は最終生成物の所望 の絶対立体化学に基づいて選択される。反応の温度は室温から１５０℃であろう が、好適には８０−１２０℃、より好適には約１１０℃であり、反応は完了する まで進行させ、例えば約０．５から５時間で、好適には約１，５時間である。
工程ＩＩにおいては、化き物２を適切な還元剤、触媒存在下のＲ２または溶解さ れた金属および酸と反応させ、好適には酸性条件下（例えばｐＨ３から６．５、 好適にはｐＨ約５．２）　、還元剤と反応させる。適した還元剤としてはＮ　ａ 　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３。
Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ＜　、　ｔ−ブチルアミンボランおよびＺｎ末が含まれる。適し た触媒にはＰｄ、ＮｉおよびＲｈが含まれる。適した酸は所望のｐＨを達成し、 二重結きを還元するのに十分なＨ°イオンを提供する任意の酸である。好適な酸 は酢酸である。反応は任意の適した温度で起こるが（例えばＯから５０℃）、好 適には室温である０反応は完了するまで進行させ、例えば３から２４時間で、好 適には６から２４時間、および最も好適には約１８時間である。
工程ＩＩＩにおいて、式３の化合物（シスアミン）がトランスアミン（式４）に エピマー化される。弐３の化合物は適した温度にて（例えば０から２５℃、好適 には約Ｏ℃）適した溶媒中、適した強塩基と反応させる０反応は完了するまで進 行させ、典型的には約１５分から２時間で、好適には３０分間である。適した強 塩基にはＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯＨ，メトキシド（例えばナトリウムメトキシド） およびＮａＯＨが含まれ、好適にはＫＯ−ｔ−Ｂｕであり、適した溶媒としては ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のご とき極性有機溶媒が挙げられる。
工程ＴＶにおいて、式４のトランスアミ／のＲ基がＲ２ガスを用いて触媒的に除 去され式５の化き物を得る。反応は大気圧から約１００ｐｓｉのＲ２ガス雰囲気 下、適切な温度（例えば０°から１００°Ｃ１好適には２５°Ｃ）で起こる。反 応は適した触媒存在下、完了するまで進行させ、典型的には１時間から７日の期 間で好適には１から７日、より好適には約３から４日間である。好適な触媒には ＰｄおよびＮｉが含まれる。
工程■は欧州特許出願第２３０２７０号に記載されているように、式５の化音物 の式１０の化ｄ物への変換を表わしている。
犬旌刑１ 朋ユ斗↓ドロー１−（３−メト　シー１１上り土ヱ又に乞５０　ｇ　（０，２７ モル）の３−ブロモアニソールのエーテル（２００ｉ＊Ｌ）溶液に、６．５ｇ（ ０，２７ｔｈ）のマグネシウム削り屑を穏やかな還流を保つような速度で添加し た。添加完了後、溶液を２時間還流し、室温まで冷却した。３６　ｇ　（０，２ ４ｔｈ）のα−テトラロンのエーテル（１００＋Ｌ）溶液を１時間以上かけて加 え、その間時々冷却して反応温度を２０−２５℃に維持する。その後、反応液は 室温で一夜撹拌した。反応をＩＭＨＣ＋で酸性化して停止させ、層を分離する。
水層を５００ｍＬずつのエーテルで２度抽出した。き併したエーテル層を１００ ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネ・シウムで乾燥して、油状物になるまで蒸発させ た。これを２０　ｒｎ　ｇのｐ−トルエンスルホン酸を含む４５０川りの乾燥ト ルエンに溶解し、ディーシースターク装置中で一夜還流した。室温まで冷却後、 溶液は５％炭酸水素ナトリウムで洗浄され、ＶＡ’ｔｊｉマグネシウムで乾燥し て蒸発された。残った油状物を減圧下蒸留すると３６．８ｇ（６０ｇ）ノ蒸留オ レフィンを得た。ＢＰ　（０，５＋＋＋ｍ）１５８　１６２℃。
元素分析：’−１７Ｈ１６０として計算値：　　Ｃ，８６，４４，ｌ（，６，８ ３実測値：　　Ｃ，８６，４５、Ｈ，６，８９寒旌信ス ３４−ジヒドロ−１−（尤二ｌト　ジフェニル　−２１Ｈナフタレ／＞８２．２ グラム（０，３４８ｕ）の前記物質、４１．６グラム（０，４９５モル）の炭酸 水素すトリウム、３９０　ｒｒｔ　Ｌの水および９１０　ｍ　Ｌのメチレンクロ リドの２相混合物に５’Ｃにて８２．６グラムの８０−８５％ｍ−り四日過安息 香酸を２５分以上かけて一部ずつ添加した。得られる混合物は０−５°Ｃにて２ 時間撹拌した。層を分離し、水層を２５０ｍＬのメチレンクロリドで抽出した。
合併した有機層を３５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム、続いて３００　ｒｎ　Ｌ の水にて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空上溶媒を除去すると黄色油 状物を得た。これｅ８００ｍＬのエタノールに溶解し、次にそれに６１．８グラ ムの８７？６水酸化カリウム水溶液に１．６０ｍＬの水を加えた溶液を加えた。
得られる暗い色の溶液は室温で４時間撹拌した。水冷しながら注意深く濃ＨＣＩ を加えて溶液のｐ　Ｈを７に調整し、次に溶媒を真空下除去した。得られるスラ リーを３００　ｒｒｉ　Ｌの水に溶解し、５００ｍＬずつのエーテルで２回抽出 した。き併したエーテル層を′ｆｆＬ酸マグネシウムにて乾燥し、蒸発させると ８９グラムの褐色油状物を得た。これを０．３グラムのＰ　−）ルエ〉′スルホ ン酸を含む８００　ｍ　Ｌのトルエンに溶解し、えられる混合物はブト−〉−ス ターク装置中で８時間還流した９冷後、溶液を５　％炭酸水素ナトリウム２００ ｍＬにて２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発させると８４．３グラムの 褐色油状物を得た。このものはシリカゲル上、１％の酢酸エチルと含むベキサン により溶出するＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃにて精製され、５５．４５グラムの所望のケトン を得た。ＩＲ（ニート）　１７１８ｃｍ−’、一部がその２，４−ジニトロフェ ニルヒドラゾンに変換された。ｍ　ｐ　＝１６１−１６１．５℃（エタノール） 。
元素分析：　　Ｃ２３Ｈ２゜Ｎ４０．として計算値：　　Ｃ，６３，８８，Ｈ， ４，，６６、Ｎ、１２．９６実測値：　　Ｃ，６４，１０，１１，４，６４，Ｎ 、１２．９２夾施信ユ Ｓ　　−−”ヒ”ｏ　−−−１・　江ｚ孟；訊コニコ史二工上二二ｌ孟ニルエチ ル　−２−ナフタレシアもと ５５．４５グラム（０，２２モル）の前記ケトンのトルエン（８００＋ａＬ）溶 液に３１．８ｓＬ（０，２４２ｔル）の９８％（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベン ジルアミンを加え、生じる混合物はディーシースターク装置中にて１．５時間還 流した。追加の４．６ｈＬの９８％（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン を加え、還流を更に１．５時間続けた。溶媒を真空下５５℃にて除去すると８３ ．６３グラムの粗アミンが得られ、それは次の工程へそのま＼使用された。ＩＲ （ニー１〜＞　３３９０．１６１５．１６００，１，５７０，１４９０，１３９ ０，１２８５゜１２１０．７４０，７００ｃｍ−’　ａ丈旌Ａ１ −Ｌ」」辷しユ≦）（ｃ→−１」ニー（Ｓｋｉミエユー二！−し１ン１エニル） −Ｎ−（１“−フェニルエ　ル）−１２３４−−）ラヒドロー２−ナフタレンア ミン前記エナミンを８００ｍＬの無水エタノールに溶解し、１４．５４グラム（ ０，２２ｔｓ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、続いて１２．５６ｍ　Ｌ（０ ，２２ｔル）の氷酢酸を添加した。生じる混合物は室温にて一夜撹拌した。反応 混合物をＬＭ　　ＨＣｌにてＰ）Ｉ２となし、４５分間撹拌した。２５％水酸化 ナトリウムにてｐＨを８に調整したｆ＆減圧下エタノールを除去し、残渣を４５ ０ｍＬずつのエーテルで２度抽出した。
エーテルを硫酸ナトリウムにて乾燥し、蒸発させると８１．４２グラムの粘性の ある油状物が得られた。シリカゲル」ユ、４５：４０：１５のヘキサン：メチレ ンクロリド：酢酸エチルで溶出するＨＰＬＣにて精製すると、７６．４２グラム のジアステレオマーアミンの混合物が得られた。
上記ジアステレオマーアミンの２　：　ＩＤＭＳＯ：　ＤＭＦ溶液に０°Ｃにて ４９．２グラム（Ｑ、４４ｔｌのカリウムｔ−ブトキシドを添加した。０℃にて ３０分間撹拌後１５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて反応を停止させ る。混合物を６００ｍＬずつのエーテルで３度抽出した。合併した有機層は３０ ０ｍＬずつの水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると７３ ．６１グラムの黄色油状物を得た。ＴＬＣおよびＮＭＲは、このものは〜５％の １　（Ｒ）　、２　（Ｒ）　。
１’　　（Ｒ）異性体と含む所望のアミンであることを示した。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＢ２．ＣＤＣ１３）δ　１．１７（ｄ、３ＦＩ、Ｊ□６． ５Ｈｚ、ｔｌ−２°）、１．６０（ＩＩ、ＩＨ，）Ｉ−３，wクアトリアル）。
１．８５（ｍ、１８．Ｈ−３，アキシア））、２．８５（ｔｒ、２８．Ｊ４Ｈｚ 　、Ｈ−４）、２．９７（ｄｔｒ、１）１．Ｊ・３．７ＨｚAＨ−２＞、３．７ ９ （ｑ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ−１’　）、４．０３（ｄ、１Ｂ、Ｊ・８．５ Ｈｚ　、Ｈ−１）、６．５５（＋＊、ＩＨ，Ｈ−１０＞、８D６１　（ｍ、ＩＨ ，Ｈ− １４＞　、６．７５（ｍ、　１）！　、Ｈ−１２）　、６．８６（ｍ　、　１１ （、Ｈ−８＞　、７．０Ｏ−７，３８（ｍ、９Ｈ、Ｈ−５，U，７，１３，２” 　、３”　、４”、５”。
６”） 夾施偏旦 ＋−ＩＳ２Ｓ−１−３−メト　ジフェニル　−１２３４−一　　−ヒドロ−２− ナフタレンアミン前記アミンのエタノール（２５０ａ＋Ｌ）溶液を４，５グラム の２０％水酸化パラジウム炭素を含む６００ｍＬの４Ｎ硫酸中へ注いだ。得られ る混合物をバールふりまぜ機中、５０ＰＳＩの水素圧下室温にて４日間水素化し た。反応液をセライトを通して枦遇し、セライトケーキは希硫酸およびエタノー ルにて洗浄した。合併したＰ液は２０％水酸化すトリウムにてｐＨ１０となし、 ５００ｍＬずつのエーテルで２度抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下 エーテルを除去すると３４．０６グラムの黄色油状物が得られた。シリカゲル上 でのＨＰＬＣにて精製され、２８．５８グラムの固形生成物が得られた。ｍ　ｐ 　＝５６．５−５７．５℃汗ａ］、＋４０．９エタ１．ノール溶液。
夾旌医立 工±ｙ二」−いり−２−１３ａｌ二ｙニ−Ｌ本ニーｚ二二ン王上ヱ２工±歩上二 に」１ゴ旦拉≦逮□−２１土ユ先二デ上うよ」ト２亡１ガ並２８．４６グラム（ ｏ、ｉｌ、２モル）の前記アミン、２０．３ｍ　Ｌ　（０，１３５モル）の９７ ％ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール、７７．５グラム（０，５６２ｔ ））の炭酸カリウムおよび４５０ｍＬのＤＭＦの混合物を窒素雰囲気下１２５℃ にて２０時間加熱した。冷接、混合物を１５００ｍＬのエーテルで希釈し、４０ ０ｍＬずつの水で３度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させると４３ ．７８グラムの暗黄色油状物が得られた。フラッシュ用シリカゲル（７，５イン チ乾式、５０ｍｍカラム）上、不純物を除去するために最初に２５％酢酸エチル 含有ヘキサンで溶出し、続いてわずかに不純な形の生成物を溶出するために１０ ０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーを行う。６５％酢酸エチルを含む ヘキサンで溶出する第２のクロマトグラフィーにより２９．７９グラムの純粋な トセンスアミノア七タールが油状物として得られた。
Ｃ，Ｈ，Ｎ分析：　　Ｃ２３Ｈ）　ｌＮ　Ｏｓとして計算値：　　Ｃ，７４，７ ６、）１，８．４６．　Ｎ、３．７９実測値：　　Ｃ，７４，６０，Ｈ，８，５ ９，Ｎ、３．７５６ａ　　Ｓ＞　　１３ｂ　　Ｓ　　−５６６ａ　　１３ｂ−− トラヒドロ−１２−メトシーベンゾ　ｄ　ナフト　２１−ｂ　　ゼビン２８０ｍ Ｌのメタンスルホン酸のメチレンクロリド（５０ｍ　Ｌ　）溶液へ、２９．１６ グラム（０，０７９モル）の前記アセタールのメチレンクロリド（９００ｍＬ） 溶液を０℃にて１時間以上かけて添加した。得られる溶液を一夜撹拌した（その 問室温になる）０反応混合物を３８００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中 へ注ぐことにより反応が停止された。層を分離し、水層は１０１００Ｏずつの酢 酸エチルで２度抽出した１合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ せると２３．１４グラムの黄色固形物が得られた。
’ＨＮＮＲ（２００Ｎ）Ｉｚ、ＣＤＣＩｘ）Ｊ　１．５０（ａ、１）１．）！− ８ｅｑ）、２．３０（ａ＋、１）１．Ｈ−６ａＸ）、２．７U（ｍ、３１（、） Ｉ−５，６ ａ）　、　３．８０（ｓ　、　３Ｈ、１２−Ｃ１，０）　、５．３３　（ｃｌ　 、　１８　、Ｊ４０Ｈｚ　、　）Ｉ−９）　、５．９９（ｄ@、　ＩＨ、Ｊ・３ Ｈｚ　、　ｌｏ−１３）　、６．１９（ｄｄ、　ＩＨ、に５．５Ｈｚ　、　１０ Ｈｚ　Ｊｌ−８）　、６．６４（ｄｄ　、　ＩＨ、に３．８１１ｚ　、Ｈ−１１ ）　、７．１−７D３（ｓ＋　、５）１　、Ｈ−１，２，３，４。
１０）。
マススペクトル（ｍ／　ｅ　）　２７７．０（存在）。
火施躬互 ／　−−６ａ　　Ｓ　　　１３ｂ　　Ｒ−５６６ａ　　７　８　１３ｂ−へ　ぷ 且旦二１１ニノ上Ａ２二さ之ヅ１ｄ　　フ　　２１−ｂ　アゼピン前記粗生成物 を１１００ｍＬの無水エタノールに溶解した。この溶液に、５．２２グラム（０ ，０７９ｔル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム続いて４．７５ｍ　Ｌ　（０， ０８３ｔル）の氷酢酸を添加した。生じる混り物は室温にて一夜撹拌した。ＬＭ 　　ＨＣＩを添加することにより反応液をｐＨ２に調整し、続いて３０分間撹拌 した。２５％水酸化ナトリウムによりｐＨを８に調整した後真空下エタノールを 除去し、２５０ｍＬの水が添加された。水性混き物を３５０ｍ１−ずつのエーテ ルで３回抽出した。き併されたエーテル層は１５０ｍＬずつの水で２回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発さぜるど２２．５４グラムの黄色あわ状物が 得られた。これはシリカゲル上、９％メタノール含有メチレンクロリドで溶出す るフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ＴＬＣにより生成物を含む ことが示された分画を蒸発させ、合併されな残渣は１０％メタノール−メチレン クロリドで溶出するクロマトグラフィーを再び行うと、１２．５２グラムの所望 の生成物を灰色がかった白色の固形物として得た。
ｍ　ｐ　＝５１．０−５４℃。
元素分析：　　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２１Ｎ　ＯトＬ　”’Ｃ計算値：　　Ｃ，８１，６ ８，Ｉ（，７，５８，Ｎ、５．０１実測値：　　Ｃ，８１，３９，Ｈ，７，４９ ，Ｎ、５．００［ａ］。−２６８，２゜ 天施■２ エユ工−６ａ　　Ｓ　　　１３ｂ　　Ｒ−１１−クロロー二５工予、６ａ　７８ １３ｂ−ヘ　　ヒドロ−１２−メト　シーベンゾ　ｄ　ナフト　２１−ｂ　ア又 亘之 ８．７１グラム（０，０３１２モル）の前記生成物のメチレンクロリド（５２５ ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃にて４０．５ｍ　Ｌ　（０，０４０５ｔＡ）の１ Ｍ塩化スルフリルを３０分以上かけて滴加した。得られた混合物を一夜撹拌した くその間室温になる）、９０ｍＬの水により反応を停止させ、９０ｍＬの飽和炭 酸水素ナトリウムで中和した。層を分離し、水層を１２５ｍＬのメチレンクロリ ドで抽出した０合併された有機層を２００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した後蒸発させると１０．３４グラムの黄色あわ状物を得た。１０％メタ ノール−メチレンクロリドで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製 され、７．４８グラムの生成物を得た。
’ＨＮＨＲ（２００Ｎｌ２．ＣｌＩＣ＋３）Ｊ　１．５０（ｍ、ＩＨ，Ｈ−６ｅ ｑ）、２．３０（ｍ、ＩＨ，Ｈ−６ａｘ）、２．７６（ｍ、RＨ，Ｈ−５，６ ｍ）　、３．５２（ｓ　、３Ｈ，＋２−ＣＩ、０）　、５．２２（ｄ、　１８． Ｊ４０Ｈｚ　、Ｈ−９）　、５．９９（ｓ、　１８　、　Ｈ|１３）　、６．２ ３（ｄｄ　、　１［１、Ｊ４０Ｈｚ　、５．５ｆｌｚ　、Ｈ−８＞　、７．１− ７．３（ｍ、６Ｈ）　、１．７０偵、ＩＨ）　、２．ＯＯ（ｍ、ＩＨ）　、２． ７５（香A５Ｈ）　、２．３３（＋ｓ。
２Ｈ）、３．５３（ｓ、１１．１２−ＣＨ３０）、４．５１（ｄ、ＩＨ，Ｊ：８ Ｈｚ、Ｈ−１３ｂ）、６．０１（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−１３）、７D１５（ｍ、６Ｈ。
旧、２，３，４．１０）　。
高分解能マススペクトル：　Ｃｌ５８２１ＣＩＮｏとして計算値：　　３１４． １３２１．実測値：　３１４．１３２０゜九丈亘上りエユλユメト　シー７−メ 　ルーベ乙Ａ工旦］−±２上１λ−１ヨＪ１旦星２ ７．０７ｇ（０，０２２５七ｈ）の前記化合物の乾燥ＤＭＦ　（１１０ｍＬ）冷 却溶液に２．１６ｍＬの９０％ギ酸および１．９０ｍ　Ｌ　（０，０２５８ｔｈ ）の３８％ホルムアルデヒド水溶液を添加した０反応混合物は８０℃にて２．５ 時間撹拌し、室温に冷却した後１００ｍＬの水および２０ｍ１−の２０％水酸化 ナトリウムで反応を停止した。反応液を１７ＳｍＬずつのエーテルで２度抽出し た。エーテル抽出液を７５ｍＬずつの水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 して、減圧下乾燥させると６．８１グラムの粗生成物を得た。２０％メタノール −酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると５．６ ｇ（７６％）の所望の化き物を得た。［１］。
−１８７，３゜ 元素分析；Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ　ＯＣｌとして計算値：’　Ｃ，７３，２７，Ｈ，６ ，７６；Ｎ、４．２７実測値：　Ｃ，７３，２３，）１，６．８１．　Ｎ、４． １８高分解能マススペクトル：Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ０ＣＩとして計算値：　　３２８ ．１４６８．　　実測値＋　３１８．１４８３実１■１１ ６ａ　　Ｓ　　　１３ｂ　　Ｓ　　−５６６ａ　　７　８　１３ｂ−へ　　ヒド ロ−７−メ　ルー１１−　クロー１２−メト　シー９Ｈ−ベン１　ｄ　ナフト　 ２に亘１ア天旦ン ８５ｍＬのメチレンクロリドへ窒素雰囲気下、２８．４ｍ　Ｌ　（０，０２８４ モル）の１，０Ｍ三臭化ホウ素メチレンクロリド溶液を添加した。得られた溶液 を一７８℃に冷却し、４．６６３グラム（０，０１４２ｔ＃）の前記化合物の溶 液を徐々に撹拌しながら添加した。反応液は続いて４時間撹拌した（その間室温 になる）、０℃に冷却した後９ｍＬのメタノールを添加し、混合物を３０分間撹 拌したくその間室温になる〉。追加の１５ｍＬのメタノールを添加し、混合物は さらに１５分間撹拌した。溶媒を真空下除去すると粗臭化水素酸塩が得られた。
生成物を７２ｒｎＬのＤＭＦに溶解し、７０℃にて１４．４グラムの炭酸水素ナ トリウムを水（２９５ｍＬ）に溶解した７０℃の溶液を徐々に加えた。沈殿がす ぐに出てきた。１５分間撹拌後、温き物を撹拌しながら水浴中で冷却し、沈殿を 減圧濾過により集めた。湿った固形物は２５ｍＬのアセトニトリルで７０℃にて １５分間温浸した。冷却後、沈殿を再び減圧−過により集め、冷エーテルで洗浄 し、真空下、８５℃で乾燥させると［ａ］。−１９９，４の生成物を３，１５グ ラム得た。第２のアセトニトリル温浸により［、＋］。
−２０９，７の生成物を２．６２グラム得た。更なる温浸または精製は旋光性を 変化させなかった。
元素分析：　　Ｃ１９Ｈ２０ｃ　ｌ　Ｎｏとして計算値：　Ｃ，７２，７２，Ｈ ，６，４２；　Ｎ、４．４６実測値：　　Ｃ，７２，６０，Ｈ，６，４０，Ｎ、 ４．４６補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　３年　１月２９日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿１、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３１６６ ２、発明の名称 ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｄｌ−ナフト［２，１−ｂ］アゼピンのための中間体の 対掌体特異的合成のための方法、３．特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３゜ケニルワース、ギヤ ロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　シエリング・コーポレーション ４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 平成　２年　６月２８日 ６、添付書類の目録 （１）　補正書の翻訳文　　　　　　　１通３、強塩基により式３のシスアミン を式４のトランスアミンへ変換することでさらに特徴付けられる、請求の範囲第 １または第２項記載の製造方法。
４、式１ の化合物を、溶媒中で室温から１５０℃にて式８２ＮＨの光学活性アミンと反応 させることにより式２の化合物を生成させることでさらに特徴付けられる、請求 の範囲第１−３項のいずれかに記載の製造方法。
５、式４の化合物を、触媒存在下、大気圧から１１００ｐｓｉで０がら１００℃ にて水素と反応させることによって、式４のトランスアミ／のＲ基を水素に置き 換えて式５ の化合物を生成させる方法によりさらに特徴ｆ寸けられる、請求の範囲第１−４ 項のいずれかに記載の製造方法。
手続補正書 平成　２年　１月２９日 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３１６６ ２、発明の名称 ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｄｌ　−ナフト［２，１−ｂ］アゼピンのための中間体 の対掌体特異的合成のための方法３、補正をする者 名　称　　シエリング・コーポレーション　−４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 （別紙） （１）請求の範囲を以下のように補正する。
「１．一般式３の化き物の製造方法であって、［式中二 各々のＲ１は独立してＨまたはアルキルであり； Ｑはメチレン、−〇−または−８−てあり；ｍおよびｒｉは独立して変化でき、 各’−０，１または２の値を持つことができるが、ただしｍおよびｎの合計は３ を越えず、Ｑが一〇−または−Ｓ−である場合ｍはゼロに等しくないであろうし 、およびＱが−ＣＨ２−である場き、ｍおよびｎは両方ともゼロではありえない ； Ｘは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはＩ・リフルオロメチルであ り； Ｙは水素、ヒト９キシ、アルコキシ、−〇〇（０）ＮＲ２Ｒ’、−ＱＣ（０）− Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）、、−ＮＨＣ（０）Ｒ’または−ｏｐ　（ｏ）（ＯＨ）ＯＲ ’であり； Ｒ２およびＲＩｌは同じでも異なっていてもよく、各々水素（ただし、両方とも 水素でない）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ アルキルまたはアルコキシアルキルであろう； 加えて、Ｒ２およびＲ３の一方が上に定義したものである場き、他方は−Ｒ’Ｎ Ｒ５Ｒ’（式中、Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素またはアルキルであ り、およびＲ６はアルキルであるか、またはＲ５およびＲ６が窒素原子と一緒に １−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−アルキル ピペラジニル）１．４−モルホリニルまたは１−（ヘキサヒドロアゼピニル）基 を形成する）てあってもよく； さらに加えて、Ｒ２およびＲ’は窒素と一緒に、１−アゼチジニル、１−ピロリ ジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニ ル）、１−に４−アルコキシアルキルビへラジニル）、１−（４−ヒドロキシア ルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１．−（３−ア ルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３−ア ルコキジビロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１ −（３−または４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル ）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく； またさらに加えるに、Ｒ２が水素である場き、ＲコはＣＨＲ’ｃＯ２Ｒ”　（式 中、Ｒ７およびＲ１１は同じでも異なっていてもよく各々水素、アルキルまたは アラルキルである）であってもよく：Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、 アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、シクロ アルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダ マンチル、ジクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアル コキシ、アリールオキシまたは−ＣＨＲ７ＮＨＲ’であり；および Ｚは前に定義したようなＸ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨＣ（０）　Ｒ ｌｏｉ式中、Ｒｌｏは水素、アルキルまたはアリールである）であり；ＲＩｌは Ｈまたはアルキルであり； Ｒ１２はアルキルであり； ただし、ＲＩｌおよびＲｌ　２は異なっており；および には水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはアル キルである］当該方法は、還元剤、触媒存在下のＨ２または溶解された金属およ び酸の存在下で一般式２（式中の定義は弐３のものと同じである）の化合物を還 元することにより特徴付けられる、上記製造方法。
のトランスアミンへ変換することでさらに特徴付けられる、請求の範囲第１項記 載の製造方法。
旦８式４の化合物を、触媒存在下、大気圧がら１００ρｓｉｇで０から１００℃ にて水素と反応させることによって、式４のトランスアミンのＲ＊基を水素に置 き換えて式５ の化合物を生成させる方法によりさらに特徴付けられる、請求の範囲第一り項コ Ｌな套」１ユ項記載の製造方法。
国際調査報告 国際調査報告

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式３の化合物の製造方法であって、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中： ▲数式、化学式、表等があります▼であり；各々のＲ１は独立してＨまたはアル キルであり；Ｑはメチレン、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ｍおよびｎは独立して 変化でき、各々０，１または２の値を持つことができるが、ただしｍおよびｎの 合計は３を越えず、Ｑが−Ｏ−または−Ｓ−である場合ｍはゼロに等しくないで あろうし、およびＱが−ＣＨ２−である場合、ｍおよびｎは両方ともゼロではあ りえない； Ｘは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり ； Ｙは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３，−ＯＣ（Ｏ）− Ｒ９−Ｎ（Ｒ１）２ね−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ１で あり； Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていてもよく、各々水素（ただし両方とも水素 ではない）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシア ルキルまたはアルコキシアルキルであろう；加えて、Ｒ２およびＲ３の−方が上 に定義したものである場合、他方は−Ｒ４ＮＲｓＲ６（式中Ｒ４はアルカンジイ ルであり、Ｒ５は水素またはアルキルでありれおよびＲ６はアルキルであり、ま たはＲ５およびＲ６が窒素原子と−緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、 １−ピペリジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまた は１−（ヘキサヒドロアゼビニル）基を形成する）であってもよく； さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と−緒に、１−アゼチジニル、１−ピ ロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラ ジニル）、１−（４−アルコキシアルキルヒベラジニル）、１−（４−ヒドロキ シアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３− アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３− アルコキシピロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、 １−（３−または４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニ ル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく；またさらに加 えるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３はＣＨＲ７ＣＯ２Ｒ８（式中、Ｒ７および Ｒ８は同じでも異なっていてもよく、各々水素、アルキルまたはアラルキルであ る）であってもよく； Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシ アルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル 、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは−ＣＨ Ｒ７ＮＨＲ８であり；および Ｚは前に定義したようなＸ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ ０（式中、Ｒ１０は水素、アルキルまたはアリールである）であり；Ｒ１１はＨ またはアルキルであり； Ｒ１２はアルキルであり； ただし、Ｒ１１およびＲ１２は異なっており；およびＫは水素、アルコキシ、ヒ ドロキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはアルキルである］ 当該方法は、還元剤、触媒存在下のＨ２または溶解された金属および酸の存在下 で一般式２ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の定義は式３のものと同じである）の化合物を還元することにより特徴付 けられる、上記製造方法。
  2. ２．前記還元剤がＮａＣＮＢＨ３，ＮａＢＨ４，ｔ−ブチルアミンボランまたは 亜鉛末から選択されることによりさらに特徴付けられる、請求の範囲第１項記載 の製造方法。
  3. ３．塩基により式３のシスアミンを式４▲数式、化学式、表等があります▼ のトランスアミンヘ変換することでさらに特徴付けられる、請求の範囲第１また は第２項記載の製造方法。
  4. ４．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を反応させることにより、式１の化合物を式Ｈ２ＮＲ＊の光学活性アミ ンと反応させることにより、式２の化合物を生成させることでさらに特徴付けら れる、請求の範囲第１−３項のいずれかに記載の製造方法。
  5. ５．式４のトランスアミンのＲ＊基を水素で置き換えて式５▲数式、化学式、表 等があります▼ の化合物を生成させる方法によってさらに特徴付けられる、請求の範囲第１−４ 項のいずれかに記載の製造方法。
JP1508789A 1988-07-29 1989-07-26 ヘキサヒドロ―ベンゾ［ｄ］―ナフト［２，１―ｂ］アゼピンのための中間体の対掌体特異的合成のための方法 Pending JPH03505735A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22630488A 1988-07-29 1988-07-29
US226,304 1988-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03505735A true JPH03505735A (ja) 1991-12-12

Family

ID=22848382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1508789A Pending JPH03505735A (ja) 1988-07-29 1989-07-26 ヘキサヒドロ―ベンゾ［ｄ］―ナフト［２，１―ｂ］アゼピンのための中間体の対掌体特異的合成のための方法

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP0451145A1 (ja)
JP (1) JPH03505735A (ja)
KR (1) KR950000699B1 (ja)
AU (1) AU624854B2 (ja)
CA (1) CA1325226C (ja)
FI (1) FI910246A0 (ja)
HU (1) HUT58035A (ja)
IL (1) IL91137A (ja)
NO (1) NO175744C (ja)
NZ (1) NZ230101A (ja)
PH (1) PH26503A (ja)
PT (1) PT91300B (ja)
WO (1) WO1990001476A1 (ja)
ZA (1) ZA895733B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463051A (en) * 1993-09-27 1995-10-31 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5461147A (en) * 1993-09-27 1995-10-24 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5461148A (en) * 1993-09-27 1995-10-24 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US8586634B2 (en) 2007-06-15 2013-11-19 University Of Florida Research Foundation, Inc. Therapeutic compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1987004430A2 (en) * 1986-01-16 1987-07-30 Schering Corporation Fused benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
IL91137A (en) 1994-01-25
HU894945D0 (en) 1991-03-28
AU4056189A (en) 1990-03-05
PH26503A (en) 1992-08-07
PT91300B (pt) 1995-03-01
ZA895733B (en) 1990-03-28
NO175744B (no) 1994-08-22
KR900701730A (ko) 1990-12-04
WO1990001476A1 (en) 1990-02-22
FI910246A0 (fi) 1991-01-17
EP0354686A1 (en) 1990-02-14
PT91300A (pt) 1990-02-08
CA1325226C (en) 1993-12-14
IL91137A0 (en) 1990-03-19
NO175744C (no) 1994-11-30
AU624854B2 (en) 1992-06-25
EP0451145A1 (en) 1991-10-16
NO910324L (no) 1991-03-25
HUT58035A (en) 1992-01-28
NO910324D0 (no) 1991-01-28
KR950000699B1 (ko) 1995-01-27
NZ230101A (en) 1992-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7799930B2 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
JP5148289B2 (ja) トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの製造方法
JPH08504819A (ja) フロルフェニコール、チアンフェニコール、クロラムフェニコールおよびオキサゾリン中間体の不整製造方法
KR100812046B1 (ko) 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법
US7256289B2 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
JPH03505735A (ja) ヘキサヒドロ―ベンゾ［ｄ］―ナフト［２，１―ｂ］アゼピンのための中間体の対掌体特異的合成のための方法
IE902938A1 (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, -ketones and hydrates thereof
EP0012208A2 (en) 9-(3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP1878731B1 (en) Process for producing pramipexole
GB2239014A (en) Racemization of benzothlazepin derivatives
JP2835413B2 (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
JP2979358B2 (ja) フェノチアジン誘導体
WO2008065177A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US5091526A (en) Process for the enantiospecific synthesis of intermediates for hexahydro-benzo[d]-naphtho[2,1-b]azepines
US20220064102A1 (en) Process for preparation of highly pure fingolimod hydrochloride
US20230104823A1 (en) Process for the preparation of purine derivatives exhibiting cdk inhibitory activity
EP0915849A2 (en) Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
JPS63211264A (ja) インドリン類の製造法
US20190194122A1 (en) Processes for the Preparation of Dasotraline and Intermediates Thereof
JPH09216888A (ja) 光学活性な３−アミノキヌクリジン及びチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の製造方法
CS274423B2 (en) Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation
GB2110682A (en) Synthesis of dioxane analgesics
JPH09157231A (ja) ２−アミノベンジルアルコール類の製造方法
JPH03209373A (ja) ジベンゾジオキサゼシン及びジベンゾジオキサアザシクロウンデシン誘導体とこれらの化合物の製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物