NO175744B - Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner - Google Patents

Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner Download PDF

Info

Publication number
NO175744B
NO175744B NO910324A NO910324A NO175744B NO 175744 B NO175744 B NO 175744B NO 910324 A NO910324 A NO 910324A NO 910324 A NO910324 A NO 910324A NO 175744 B NO175744 B NO 175744B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
defined above
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
NO910324A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175744C (no
NO910324D0 (no
NO910324L (no
Inventor
Joel Gilbert Berger
John Welch Clader
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO910324D0 publication Critical patent/NO910324D0/no
Publication of NO910324L publication Critical patent/NO910324L/no
Publication of NO175744B publication Critical patent/NO175744B/no
Publication of NO175744C publication Critical patent/NO175744C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den chirale syntese av enantiomere mellomprodukter for de biologiske trans-heksahydrobenzo[d]nafto[2,1-b]azepiner. Disse forbindelsene er angitt å ha antipsykotiske, antidepressive og sedative virkninger i europeisk patentsøknad nr. 230.270. Syntesen beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 230.270, gir en racemisk blanding av trans- og cis-aminene. Det er blitt funnet at trans-aminet generelt har høyere biologisk aktivitet enn cis-aminet. I tillegg har én enantiomer av trans-aminet betydelig større aktivitet enn den andre. En chiral syntese som bare gir en enkelt enantiomer av trans-aminet, ville der-for øke utbyttet av den biologisk mer aktive enantiomer med en faktor på ca. 2.
Stereospesifikk fremstilling av aminer er blitt beskrevet. For eksempel beskrives i Tetrahedron Letters, 1981, 22 (28), s. 2633, den asymmetriske syntese av de cis-2-substi-tuerte cykloheksaminer med den generelle formel
hvor stjernene angir chirale sentre og R- og NH2-substituentene er i cis-orientering. Også i Bulletin de la Societe Chimique de France, 1970, 12, s. 4439, beskrives en undersøkelse av reaksjonsproduktene fra den asymmetriske syntese av a-substi-tuerte etylaminer med den generelle formel
hvor R-gruppen f.eks. er etyl eller isopropyl. Disse artiklene åpenbarer eller antyder imidlertid ikke at slike teknikker ville være anvendbare for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel 3
hvor:
hver R<1> er uavhengig av hverandre H eller alkyl;
Q er metylen, -0- eller -S-;
m og n er uavhengig av hverandre variable og kan hver ha en verdi på 0, 1 eller 2, med de forbehold at summen av m og n ikke er større enn 3, at m ikke kan være lik null når Q er -0- eller -S-, og at når Q er -CH2-,
kan m og n ikke begge være null;
X er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy eller trifluormetyl;
Y er hydrogen, hydroksy, alkoksy, -0C(0)NR<2>R<3>, -0C(0)-R<9>, -NCR1 )2, -NHCKOR1 eller -0P( 0 ) ( 0H )0R1;
R<2> og R<3> er de samme eller forskjellige, og hver kan være hydrogen (forutsatt at begge ikke er hydrogen), alkyl, fenylalkyl, cykloalkyl, fenyl, hydroksyalkyl
eller alkoksyalkyl;
i tillegg - når en av R2 og R<3> er som definert ovenfor, kan den andre være -R4NR5R6 {hvor R4 er alkandiyl, R<5> er hydro-
gen eller alkyl og R<6> er alkyl, eller R<5> og R<6> danner sammen med nitrogenatomet en 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 1-(4-alkylpiperazinyl)-, 4-morfolinyl- eller 1-(heksahydroazepinyl)-gruppe};
i ytterligere tillegg kan R2 og R<3> sammen med nitrogenatomet danne en 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-morfolinyl-, 1-(4-alkylpiperazinyl)-, l-(4-alkoksyalkylpiperazinyl)-, 1-(4-hydroksyalkylpiper-azinyl)-, 1-(3-hydroksyazetidinyl)-, 1-(3-alkoksyaze-tidinyl)-, 1-(3-hydroksypyrrolidinyl)-, 1-(3-alkoksy-pyrrolidinyl)-, l-(3- eller 4-hydroksypiperidinyl)-, l-(3- eller 4-alkoksypiperidinyl)-, 1-(4-oksopiperi-dinyl)- eller l-(3-oksopyrrolidinyl)-ring;
i enda ytterligere tillegg kan R3 når R<2> er hydrogen, være CHR<7>C02R<8>, hvor R7 og R<8> er like eller forskjellige og
hver er hydrogen, alkyl eller fenylalkyl;
R<9> er alkyl, fenylalkyl, fenyl, alkoksyalkyl, fenyloksyalkyl, fenylalkoksyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoksykarbonylalkyl, cykloalkyl, 1-adamantyl, cykloalkoksyalkyl, alkoksy, fenylalkyloksy, cykloalkoksy, fenyloksy eller -CHR<7>NHR<8>; og
Z er X som definert ovenfor, amino, alkylamino eller -NHC(0)R<10> {hvor R<10> er hydrogen, alkyl eller fenyl}; R11 er H eller alkyl;
R12 er alkyl;
med det forbehold at R11 og R12 er forskjellige; og K er hydrogen, alkoksy, hydroksyl, fenyloksy, fenylalkyloksy eller alkyl,
som er kjennetegnet ved at:
a) en forbindelse med den generelle formel 1 hvor definisjonene er de samme som for formel 3, omsettes med et optisk aktivt amin med formel H2NR<*>, hvor R<*> er som definert ovenfor, i oppløsningsmiddel ved værelsestemperatur til 150°C, hvoretter b) en erholdt forbindelse med den generelle formel 2
hvor definisjonene er de samme som for formel 3, reduseres i
nærvær av et reduksjonsmiddel, H2 i nærvær av katalysator, eller et oppløsende metall og syre.
Et nøkkeltrekk ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av R<*>, som må ha et chiralt senter på grunn av at R<11> og R<12> ikke er identiske. R<11> og R<12> velges på grunnlag av den ønskede, absolutte stereokjemi for sluttproduktet.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er reduksjonsmidlet NaCNBH3, NaBH4, t-butyl-aminboran (TBAB) eller Zn-støv.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Når de benyttes her, har uttrykkene nedenunder de følgende omfang med mindre annet er angitt: halogen - er fluor, klor, brom og jod;
alkyl - er rette eller forgrenede karbonkjeder med fra 1 til 6 karbonatomer;
hydroksyalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en hydroksylgruppe erstatter et av hydrogenatomene;
halogenalkyl - er alkyl som definert ovenfor, hvor et av hydrogenatomene er erstattet med et halogen som definert ovenfor;
alkylamino - er en amino-, NH2- eller NH3<+->gruppe, hvor ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med en alkylgruppe som definert ovenfor;
cykloalkyl - er en mettet karbocyklisk ring med fra 3 til 6 karbonatomer;
cykloalkylalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en cykloalkylgruppe som definert ovenfor erstatter et av hydrogenatomene;
alkoksy - er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer festet til et molekyl ved hjelp av et oksygenatom (-0-alkyl);
alkoksyalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en alkoksygruppe erstatter et av hydrogenatomene (alkyl-O-alkyl);
cykloalkoksyalkyl - er en cykloalkylrest som definert ovenfor, hvor en alkoksygruppe som definert ovenfor erstatter et av hydrogenatomene (cykloalkyl-O-alkyl);
cykloalkoksy - er en cykloalkylrest som definert ovenfor, som er bundet til et molekyl ved hjelp av et oksygenatom (-O-cykloalkyl);
fenylalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en fenylgruppe erstatter et av alkylhydrogenatomene;
fenyloksy - er en fenylrest, som er bundet til et molekyl ved hjelp av et oksygenatom (-0-fenyl);
fenyloksyalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en fenyloksygruppe som definert ovenfor erstatter et av alkylhydrogenatomene;
fenalkyloksy - er en fenalkylgruppe som definert
ovenfor, som er bundet til et molekyl ved hjelp av et oksygenatom (-O-fenalkyl);
fenalkoksyalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en fenalkyloksygruppe som definert ovenfor erstatter et av alkylhydrogenatomene;
alkoksykarbonylalkyl - er en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor en gruppe alkyl-O-(CO)- erstatter et av alkylhydrogenatomene, dvs. en gruppe alkyl-O-(CO)-alkyl-;
alkandiyl - er toverdige, mettede, rette og forgrenede hydrokarbonkjeder, fortrinnsvis inneholdende 1-8 karbonatomer .
Reaksjonsskjerna 1 nedenunder illustrerer de forskjellige aspektene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen er rettet mot fremstilling av forbindelse 3. Dette mellomproduktet kan så benyttes til å fremstille en biologisk aktiv enantiomer av heksahydrobenzo[d]nafto[2,l-b]azepiner som det overveiende reaksjonsprodukt uten betydelig dannelse av de mindre aktive enantiomerer. I den følgende beskrivelse er definisjonene av R<1>, R2, R3, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R11, R12, Q, W, X, Y, Z, m og n som definert ovenfor med mindre annet er angitt.
I trinn I omsettes en forbindelse med formel 1 som kan erholdes som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 230.270, med en forbindelse med den generelle formel H2NR<*> i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et organisk, inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen eller benzen. Et nøkkeltrekk ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av R<*> som må ha et chiralt senter på grunn av at R<11> og R12 ikke er identiske. R<11 >og R<12>velges på grunnlag av den ønskede, absolutte stereokjemi hos sluttproduktet. Temperaturen i reaksjonsblandingen kan være fra værelsestemperatur til 150°C, fortrinnsvis 8-120°C, helst ca. 110°C, og reaksjonen får forløpe til den ønskede fullførelse, f.eks. i fra ca. 0,5 til 5 timer, fortrinnsvis ca. 1,5 time.
I trinn II omsettes forbindelse 2 med et passende reduksjonsmiddel, H2, i nærvær av katalysator, eller et opp-løsende metall og syre, fortrinnsvis med et reduksjonsmiddel, under sure betingelser (f.eks. pH 3-6,5, fortrinnsvis pH ca. 5,2). Passende reduksjonsmidler omfatter NaCNBH3, NaBH4, t-butyl-aminboran og Zn-støv. Passende katalysatorer omfatter Pd, Ni og Rh. Passende syrer er hvilke som helst syrer som gir tilstrekkelig H+<->ioner til å nå den ønskede pH, og til å redu-sere dobbeltbindingen. Den foretrukne syre er eddiksyre. Reaksjonen finner sted ved hvilken som helst egnet temperatur, f.eks. fra 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Reaksjonen forløper til ønsket fullførelse, f.eks. fra 3 til 24 timer, fortrinnsvis fra 6 til 24 timer, og helst i ca.
18 timer.
I trinn III epimeriseres en forbindelse med formel 3 (cis-aminet) til trans-aminet (formel 4). En forbindelse med formel 3 omsettes med en passende sterk base i et passende oppløsningsmiddel ved hvilken som helst egnet temperatur, f.eks. 0-25°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Reaksjonen forløper til ønsket fullførelse, typisk i ca. 15 min til 2 timer, fortrinnsvis ca. 30 min. Passende sterke baser omfatter KO-t-Bu, KOH, metoksid, f.eks. natriummetoksid, og NaOH, fortrinnsvis KO-t-Bu, og passende oppløsningsmidler omfatter polare, organiske oppløsningsmidler, slik som dimetylformamid (DMF) og dimetylsulfoksid (DMSO).
I trinn IV fjernes R<*->gruppen i trans-aminet med formel 4 katalytisk ved å anvende H2-gass, hvorved det fås en forbindelse med formel 5. Reaksjonen finner sted under H2-gass ved atmosfæretrykk til ca. 7 kg/cm<2> ved en passende temperatur, f.eks. fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved 25°C. Reaksjonen forløper til ønsket fullførelse, typisk i et tidsrom fra 1 time til 7 dager, fortrinnsvis 1-7 dager, helst ca. 3-4 dager, i nærvær av en passende katalysator. Foretrukne katalysatorer omfatter Pd og Ni.
Trinn V utgjør omdannelsen av forbindelser med formel 5 til forbindelser med formel 10, som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 230.270.
Eksempel 1
3, 4- dihydro- l-( 3- metoksyfenyl) naftalen
En oppløsning av 50 g (0,27 mol) 3-bromanisol i
200 ml eter ble tilsatt 6,5 g (0,27 mol) magnesiumringer ved en hastighet som opprettholdt forsiktig koking med tilbakeløp. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble oppløsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og så avkjølt til værelsestemperatur. En oppløsning av 36 g (0,24 mol) a-tetralon i 100 ml eter ble tilsatt i løpet av 1 time med avkjøling nå og da for å holde reaksjonstemperaturen på 20-25°C. Deretter ble reaksjonsblåndingen omrørt ved værelsestemperatur over natten. Reaksjonen ble undertrykt med 1 M HC1 inntil reaksjonsblandingen var sur, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med to 500 ml porsjoner eter. De kombinerte eterlag ble vasket med 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Denne ble oppløst i 450 ml tørt toluen inneholdende 20 mg p-toluensulfonsyre og kokt under tilbake-løpskjøling over natten i et Dean-Stark-apparat. Etter av-kjøling til værelsestemperatur ble oppløsningen vasket med 5 % natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk, hvorved man fikk 36,8 g (60 %) av det ønskede olefin. K.p.
(0,5 mm Hg) 158-162°C. Analyse beregnet for C17H160: C: 86,44, H: 6,83; funnet: C: 86,45, H: 6,89.
Eksempel 2
3, 4- dihvdro- l-( 3- metoksyfenyl)- 2( 1H) naftalenon
Til en tofaseblanding av 82,2 g (0,348 mol) av det ovenfor angitte materiale, 41,6 g (0,495 mol) natriumbikarbonat, 390 ml vann og 910 ml metylenklorid ved 5°C ble det tilsatt 82,6 g 80-85 % m-klorperbenzosyre, tilsatt porsjonsvis i løpet av 25 min. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med 250 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med 350 ml 10 % natriumkarbonat, etterfulgt av 300 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Denne ble oppløst i 800 ml etanol hvortil det så ble tilsatt en oppløs-ning av 61,8 g 87 % vandig kaliumhydroksid i 160 ml vann. Den resulterende mørke oppløsning ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. pH i oppløsningen ble regulert til 7 ved forsiktig tilsetning av konsentrert HC1 med isavkjøling, og så ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende oppslemming ble oppløst i 300 ml vann og ekstrahert med to 500 ml porsjoner eter. De kombinerte eterlag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 89 g av en brun olje. Denne ble oppløst i 800 ml toluen inneholdende 0,3 g p-toluensulfonsyre, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i et Dean-Stark-apparat i 8 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med to 200 ml porsjoner 5 % natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 84,3 g av en brun olje. Denne ble renset ved HPLC over silikagel under eluering med 1 % etylacetat i heksan, hvorved man fikk 55,45 g av det ønskede keton. IR (ublandet) 1718 cm"<1>. En porsjon ble omdannet til dets 2,4-dinitrofenylhydrazon, sm.p. = 161-161,5°C (etanol). Analyse beregnet for C23H20N405: C: 63,88, H: 4,66, N: 12,96; funnet: C: 64,10, H: 4,65, N: 12,92. Eksempel 3 ( S)- 3. 4- dihydro- l-( 3- metoksyfenyl)- N-( 1'- fenyletyl)- 2- nafta-lenamin Til en oppløsning av 55,45 g (0,22 mol) av ketonet ovenfor i 800 ml toluen ble det tilsatt 31,8 ml (0,242 mol) 98 % (S)-(-)-a-metylbenzylamin, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i et Dean-Stark-apparat i 1,5 time. Ytterligere 4,63 ml (S)-(-)-a-metylbenzylamin ble tilsatt, og koking under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i ytterligere 1,5 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum ved 55°C, hvorved man fikk 83,63 g urent enamin som ble brukt direkte i det følgende trinn. IR (ublandet) 3390, 1615, 1600, 1570, 1490, 1390, 1285, 1210, 740, 700 cm'<1>.
Eksempel 4
l( S), 2( S), l'( S)- l-( 3- metoksvfenyl)- N-( 1'- fenyletyl)- 1. 2. 3. 4-tetrahydro- 2- naftalenamin
Enaminet ovenfor ble tatt opp i 800 ml absolutt etanol, og 14,54 g (0,22 mol) natriumcyanborhydrid ble tilsatt, etterfulgt av 12,56 ml (0,22 mol) iseddik. Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble brakt til pH 2 med 1 M HC1 og omrørt i 45 min. Etter regulering av pH til 8 med 25 % natriumhydroksid ble etanolen fjernet under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med to 450 ml porsjoner eter. Eteren ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 81,42 g viskøs olje. Denne ble renset ved hjelp av HPLC over silikagel under eluering med 45:40:15 heksan:metylenklorid:etylacetat, hvorved man fikk 76,42 g av en blanding av diastereomere aminer.
Til en oppløsning av diastereomerblandingen ovenfor i 2:1 DMSO:DMF ved 0°C ble det tilsatt 49,2 g (0,44 mol) kalium-t-butoksid. Etter omrøring i 30 min ved 0°C ble reaksjonen undertrykt med 1500 ml mettet natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med tre 600 ml porsjoner eter. De kombinerte organiske lag ble vasket med to 300 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 73,61 g gul olje. TLC og NMR indikerte at dette var det ønskede amin inneholdende ca. 5 % av 1(R),2(R),1'(S)-isomeren. <1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 1,17 (d, 3 H, J = 6,5 Hz, H-2'), 1,60 (m, 1 H, H-3, ekvatorial), 1,85 (m, 1 H, H-3, aksial), 2,85 (tr, 2 H, J = 7 Hz, H-4), 2,97 (dtr, 1 H, J = 3,7 Hz, H-2), 3,79 (q, 1 H, J
= 6,5 Hz, H-l'), 4,03 (d, 1 H, J = 6,5 Hz, H-l), 6,55 (m, 1 H, H-10), 6,61 (m, 1 H, H-14), 6,75 (m, 1 H, H-12), 6,86 (m, 1 H, H-8), 7,00-7,38 (m, 9 H, H-5,6,7,13,2'',3'',4' ' , 5' ',6' ').
Eksempel 5
(+)- l( S). 2( S)- l-( 3- metoksvfenyl)- 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 2- nafta-lenamin
En oppløsning av aminet ovenfor i 250 ml etanol ble helt over i 600 ml 4 N svovelsyre inneholdende 4,5 g 20 % palladiumhydroksid på karbon. Den resulterende blanding ble hydrogenert i en Parr-rister under 3,5 kg/cm<2> hydrogen ved værelsestemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og celittkaken ble vasket med fortynnet svovelsyre og med etanol. De kombinerte filtrater ble brakt til pH 10 med 20 % natriumhydroksid og så ekstrahert med to 500 ml porsjoner eter. Etter tørking over magnesiumsulfat ble eteren fjernet under vakuum, hvorved man fikk 34,06 g gul olje. Denne ble renset ved HPLC over silikagel, hvorved man fikk 28,56 g fast produkt, sm.p. = 56,5-57,5°C, [a]D +40,9 i etanol.
Eksempel 6
( + ) - 1( S), 2( S)- N-( 2'. 2'- dietoksvetvl)- 1-( 3- metoksvfenyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- naftalenamin
En blanding av 28,46 g (0,112 mol) av aminet ovenfor, 20,3 ml (0,135 mol) 97 % bromacetaldehyddietylacetal, 77,5 g (0,562 mol) kaliumkarbonat og 450 ml DMF ble varmet opp under nitrogen ved 125°C i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med 1500 ml eter, vasket med tre 400 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 43,76 g av en mørkegul olje. Denne ble renset ved kromatografi over silikagel av flashkvalitet (19 cm tørr i 50 mm kolonne), idet det først ble eluert med 25 % etylacetat i heksan for å fjerne urenheter, etterfulgt av 100 % etylacetat for å eluere produktet i noe uren form. En andre kromatografi under eluering med 65 % etylacetat i heksan ga 29,79 g av det rene trans-aminoacetal som en olje. C,H,N-analyse, beregnet for C23H31N03: C: 74,76, H: 8,46, N: 3,79; funnet: C: 74,60,
H: 8,59, N: 3,75, [o]D +70,9.
Eksempel 7
6a( S), 13b( S)- 5, 6, 6a, 13b- tetrahydro- 12- metoksybenzo[ d~ lnaf to-\ 1 . 1- blazepin
Til en oppløsning av 280 ml metansulfonsyre i 50 ml metylenklorid ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 29,16 g (0,079 mol) av acetalet ovenfor i 900 ml metylenklorid og i løpet av 1 time. Den resulterende oppløsning ble omrørt over natten mens den fikk komme til værelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset ved å helle inn 3800 ml mettet, vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med to 1000 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 23,14 g gult, fast stoff. <X>H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 1,50 (m, 1 H, H-6, ekv.), 2,30 (m, 1 H, H-6, aks.), 2,76 (m, 3 H, H-5,6a), 3,60 (s, 3 H, 12-CH30), 5,33 (d, 1 H, J = 10 Hz, H-9), 5,99 (d, 1 H, J = 3 Hz, H-13), 6,19 (dd, J = 5,5 Hz, 10 Hz, H-8), 6,64 (dd, 1 H, J = 3,8 Hz, H-ll), 7,1-7,3 (m, 5 H, H-1,2,3,4,10). Massespektrum (m/e) 277,0 (til stede).
Eksempel 8
(-)- 6a( S), 13b( R)- 5. 6, 6a, 7, 8. 13b- heksahvdro- 12- metoksvbenzo-rd"] naftor2, 1- bl azepin
Det urene produkt ovenfor ble oppløst i 1100 ml absolutt etanol. Til denne oppløsning ble det tilsatt 5,22 g (0,079 mol) natriumcyanborhydrid, etterfulgt av 4,75 ml (0,083 mol) iseddik. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Oppløsningen ble regulert til pH 2 ved tilsetning av 1 M HC1, og så ble det omrørt i 30 min. Etter regulering av pH til 8 med 25 % natriumhydroksid ble etanolen fjernet under vakuum, og 250 ml ble tilsatt. Vann-blandingen ble ekstrahert med tre 350 ml porsjoner eter. De kombinerte eterlag ble vasket med to 150 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 22,54 g av et gult skum. Dette ble renset ved flashkromatografi over silikagel under eluering med 9 % metanol i metylenklorid. Etter inndamping av de fraksjonene som var påvist å inneholde produkt ved TLC, ble de kombinerte rester på nytt kromatografert under eluering med 10 % metanol/metylenklorid, hvorved man fikk 12,52 g av det ønskede produkt som et grå-hvitt, fast stoff, sm.p. = 51,0-54°C. Analyse beregnet for C19H21N0: C: 81,68, H: 7,58, N: 5,01; funnet: C: 81,39, H: 7,49, N: 5,00, [a]D -268,2.
Eksempel 9
(-)- 6a( S), 13b( R)- ll- klor- 5. 6. 6a, 7, 8, 13b- heksahydro- 12- metoksybenzo fdlnafto-[ 2 , 1- blazepin
Til en oppløsning av 8,71 g (0,0312 mol) av produktet ovenfor i 525 ml metylenklorid ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 40,5 ml (0,0405 mol) 1 M sulfurylklorid dråpevis i løpet av 30 min. Den resulterende blanding ble omrørt over natten mens den fikk komme til værelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset med 90 ml vann og nøytralisert med 90 ml mettet natriumbikarbonat. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med 125 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med 200 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 10,34 g av et gyllenbrunt skum. Dette ble renset ved flashkromatografi under eluering med 10 % metanol/metylenklorid, hvorved man fikk 7,48 g produkt. <1>H-NMR (200 Mhz, CDC13) 6 1,50 (m, 1 H, H-6, ekv.), 2,30 (m, 1 H, H-6, aks.), 2,76 (m, 3 H, H-5,6a), 3,52 (s, 3 H, 12-CH30), 5,22 (d, 1 H, J = 10 Hz, H-9), 5,99 (s, 1 H, H-13), 6,23 (dd, 1 H, J =
10 Hz, 5,5 Hz, H-8), 7,1-7,3 (m, 6 H), 1,70 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,75 (m, 5 H), 2,33 (m, 2 H), 3,53 (s, 1 H, 12-CH30), 4,51 (d, 1 H, J = 8 Hz, H-13b), 6,01 (s, 1 H, H-13), 7,15 (m, 6 H, H-l,2,3,4,10). Høyoppløsningsmassespektrum beregnet for C19H21C1N0: 314,1312; funnet: 314,1320, [a]D -216,7.
Eksempel 10
6a( S), 13b( S)- ll- klor- 5, 6. 6a. 7. 8, 13b- heksahvdro- 12- metoksv- 7-metylbenzordlnafto-\ 1 , 1- blazepin
Til en avkjølt oppløsning av 7,07 g (0,0225 mol) av forbindelsen ovenfor i 110 ml tørt DMF ble det tilsatt 2,16 ml 90 % maursyre og 1,90 ml (0,0258 mol) 38 % vandig formaldehyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 2,5 timer, avkjølt til værelsestemperatur, og så ble reaksjonen stanset med 100 ml vann og 20 ml 20 % natriumhydroksid. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med to 175 ml porsjoner eter. Eter-ekstraktene ble vasket med to 75 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 6,81 g urent produkt. Rensing ved flashkromato-graf i under eluering med 20 % metanol/etylacetat ga 5,6 g (76 %) av den ønskede forbindelse, [a]D -187,3. Analyse be-
regnet for C20H23NOC1: C: 73,27, H: 6,76, N: 4,27; funnet:
C: 73,23, H: 6,81, N: 4,16. Høyoppløsningsmassespektrum beregnet for C20H23NOC1: 328,1468; funnet: 318,1483. Eksempel 11 6a( S), 13b( S)- 5, 6, 6a, 7, 8, 13b- heksahydro- 7- metvl- ll- klor- 12-metoksy- 9H- bénzo f dlnafto T 2, 1- blazepin Til 85 ml metylenklorid under nitrogen ble det tilsatt 28,4 ml (0,0284 mol) 1,0 M bortribromid i metylenklorid. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til -78°C, og en opp-løsning av 4,663 g (0,0142 mol) av forbindelsen ovenfor ble sakte tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble så om-rørt i 4 timer mens den fikk komme til værelsestemperatur. Etter avkjøling til 0°C ble 9 ml metanol tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min mens den fikk komme til værelsestemperatur. Ytterligere 15 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk det urene hydrobromid-salt. Produktet ble oppløst i 72 ml DMF ved 70°C og så sakte tilsatt en 70°C-oppløsning av 14,4 g natriumbikarbonat i 295 ml vann. Utfelling skjedde øyeblikkelig. Etter omrøring i 15 min ble blandingen avkjølt i et isbad under omrøring, og utfellingen ble samlet opp ved vakuumfiltrering. Det fuktige, faste stoff ble digerert med 25 ml acetonitril ved 70°C i 15 min. Etter avkjøling ble utfellingen igjen samlet opp ved vakuumfiltrering, vasket med kald eter og tørket over natten under vakuum ved 85°C, hvorved man fikk 3,15 g produkt med [a]D -199,4. En andre acetonitrildigerering ga 2,62 g produkt med [a]D -209,7. Ytterligere digerering eller rensing endret ikke rotasjonen. Analyse beregnet for C19H20C1NO: C: 72,72, H: 6,42, N: 4,46; funnet: C: 72,60, H: 6,40, N: 4,46.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med5 den generelle formel 3 hvor: hver R<1> er uavhengig av hverandre H eller alkyl; Q er metylen, -0- eller -S-; m og n er uavhengig av hverandre variable og kan hver ha en verdi på 0, 1 eller 2, med de forbehold at summen av m og n ikke er større enn 3, at m ikke kan være lik null når Q er -0- eller -S-, og at når Q er -CH2-, kan m og n ikke begge være null; X er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy eller trifluor metyl; Y er hydrogen, hydroksy, alkoksy, -OC(0)NR<2>R<3>, -0C(0)- R<9>, -N(<R1>)2, -NHCCOR1 eller -0P( 0 ) ( 0H ) 0R1; R<2> og R<3> er de samme eller forskjellige, og hver kan være hydrogen (forutsatt at begge ikke er hydrogen), alkyl, fenylalkyl, cykloalkyl, fenyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl; i tillegg - når en av R<2> og R<3> er som definert ovenfor, kan den andre være -R4NR5R6 {hvor R<4> er alkandiyl, R<5> er hydrogen eller alkyl og R<6> er alkyl, eller R<5> og R<6> danner sammen med nitrogenatomet en 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, l-(4-alkylpiperazinyl)-, 4-morfolinyl- eller l-(heksahydroazepinyl)-gruppe}; i ytterligere tillegg kan R2 og R<3> sammen med nitrogenatomet danne en 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-morfolinyl-, 1-(4-alkylpiperazinyl)-, l-(4-alkoksyalkylpiperazinyl)-, 1-(4-hydroksyalkylpiper-azinyl)-, l-(3-hydroksyazetidinyl)-, l-(3-alkoksyaze-tidinyl)-, l-(3-hydroksypyrrolidinyl)-, l-(3-alkoksy-pyrrolidinyl)-, l-(3- eller 4-hydroksypiperidinyl)-, l-(3- eller 4-alkoksypiperidinyl)-, l-(4-oksopiperi- dinyl)- eller 1-(3-oksopyrrolidinyl)-ring; i enda ytterligere tillegg kan R3 når R<2> er hydrogen, være CHR<7>C02R<8>, hvor R7 og R<8> er like eller forskjellige og hver er hydrogen, alkyl eller fenylalkyl; R<9> er alkyl, fenylalkyl, fenyl, alkoksyalkyl, fenyloksy alkyl, fenylalkoksyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoksykarbonylalkyl, cykloalkyl, 1-adamantyl, cykloalkoksyalkyl, alkoksy, fenylalkyloksy, cykloalkoksy, fenyloksy eller -CHR<7>NHR<8>; og Z er X som definert ovenfor, amino, alkylamino eller -NHC(0)R<10> {hvor R<10> er hydrogen, alkyl eller fenyl}; R<11> er H eller alkyl; R12 er alkyl; med det forbehold at R<11> og R<12> er forskjellige; og K er hydrogen, alkoksy, hydroksyl, fenyloksy, fenyl alkyloksy eller alkyl, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel 1 hvor definisjonene er de samme som for formel 3, omsettes med et optisk aktivt amin med formel H2NR<*>, hvor R<*> er som definert ovenfor, i oppløsningsmiddel ved værelsestemperatur til 150°C, hvoretter b) en erholdt forbindelse med den generelle formel 2 hvor definisjonene er de samme som for formel 3, reduseres i nærvær av et reduksjonsmiddel, H2 i nærvær av katalysator, eller et oppløsende metall og syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er valgt fra NaCNBH3, NaBH4, t-butyl-aminboran eller sinkstøv.
NO910324A 1988-07-29 1991-01-28 Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner NO175744C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22630488A 1988-07-29 1988-07-29
PCT/US1989/003166 WO1990001476A1 (en) 1988-07-29 1989-07-26 A PROCESS FOR THE ENANTIOSPECIFIC SYNTHESIS OF INTERMEDIATES FOR HEXAHYDRO-BENZO[d]NAPHTHO[2,1-b]AZEPINES

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910324D0 NO910324D0 (no) 1991-01-28
NO910324L NO910324L (no) 1991-03-25
NO175744B true NO175744B (no) 1994-08-22
NO175744C NO175744C (no) 1994-11-30

Family

ID=22848382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910324A NO175744C (no) 1988-07-29 1991-01-28 Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP0451145A1 (no)
JP (1) JPH03505735A (no)
KR (1) KR950000699B1 (no)
AU (1) AU624854B2 (no)
CA (1) CA1325226C (no)
FI (1) FI910246A0 (no)
HU (1) HUT58035A (no)
IL (1) IL91137A (no)
NO (1) NO175744C (no)
NZ (1) NZ230101A (no)
PH (1) PH26503A (no)
PT (1) PT91300B (no)
WO (1) WO1990001476A1 (no)
ZA (1) ZA895733B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5461147A (en) * 1993-09-27 1995-10-24 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5461148A (en) * 1993-09-27 1995-10-24 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5463051A (en) * 1993-09-27 1995-10-31 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
JP5513378B2 (ja) 2007-06-15 2014-06-04 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 治療化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1987004430A2 (en) * 1986-01-16 1987-07-30 Schering Corporation Fused benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
PT91300A (pt) 1990-02-08
CA1325226C (en) 1993-12-14
AU624854B2 (en) 1992-06-25
PT91300B (pt) 1995-03-01
NZ230101A (en) 1992-11-25
PH26503A (en) 1992-08-07
AU4056189A (en) 1990-03-05
NO175744C (no) 1994-11-30
EP0451145A1 (en) 1991-10-16
HUT58035A (en) 1992-01-28
IL91137A (en) 1994-01-25
JPH03505735A (ja) 1991-12-12
IL91137A0 (en) 1990-03-19
EP0354686A1 (en) 1990-02-14
NO910324D0 (no) 1991-01-28
WO1990001476A1 (en) 1990-02-22
HU894945D0 (en) 1991-03-28
FI910246A0 (fi) 1991-01-17
NO910324L (no) 1991-03-25
KR950000699B1 (ko) 1995-01-27
ZA895733B (en) 1990-03-28
KR900701730A (ko) 1990-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070116973A (ko) 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3ａ,12ｂ-테트라히드로-1ｈ-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-ｃ]피롤의 제조용 중간체화합물
US20110207942A1 (en) INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3a,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZ[2,3:6,7]-OXEPINO[4,5-c]PYRROLE
EP0443606B1 (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivatives and process therefor
US4833273A (en) Process for the resolution of 1-aminoindanes
US4091115A (en) 7-Amino-benzocycloheptenes
NO175744B (no) Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner
NZ206981A (en) 6-or 8-monooxy-or 6,8-dioxy-1,2,3,4a,5,6,10,10a octahydro-benzo(g)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
NO135285B (no)
EP0854873B1 (en) Galanthamine derivatives and process for their preparation
US4803270A (en) Process of producing fluoroaniline derivatives
JP3657985B2 (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
WO1998005657A1 (en) 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates
WO2008065177A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d&#39;un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US5463051A (en) Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5091526A (en) Process for the enantiospecific synthesis of intermediates for hexahydro-benzo[d]-naphtho[2,1-b]azepines
US6979736B2 (en) Process for the preparation of benazepril hydrochloride
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4758661A (en) Chiral synthesis of (+)-trans-1a,2,3,4a,5,6-hexahydro-9-hydroxy-4-propyl-4H-naphth[1,2-b]-1,4-oxazine
NO309600B1 (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon
US4880926A (en) Optical resolution of benzoxazines
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
US4148919A (en) 7-Amino-6,7-dihydro [5H]benzocycloheptene derivatives
TW202104164A (zh) 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法
US4376860A (en) Pyridyl ketone
US20040242879A1 (en) Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate