HUT58035A - Process for enanthiospecific synthesis of intermediates of hexahydrobenzo(d)naphtno(2,1-b)azepines - Google Patents
Process for enanthiospecific synthesis of intermediates of hexahydrobenzo(d)naphtno(2,1-b)azepines Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58035A HUT58035A HU894945A HU494589A HUT58035A HU T58035 A HUT58035 A HU T58035A HU 894945 A HU894945 A HU 894945A HU 494589 A HU494589 A HU 494589A HU T58035 A HUT58035 A HU T58035A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- alkoxy
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
- C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
- C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US89/03166
A nemzetközi közzététel száma: WO 90/01476
A találmány tárgya eljárás a biológiailag transz hexahidro-benzo/’djnafto£'2, l-bjazepinek enantiomer köztitermékeinek a királis szintézisére. Ezeket a vegyületeket a 230 270 számú európai szabadalmi bejelentésben mint pszichózis elleni, depresszió elleni és nyugtató hatású vegyületeket ismertették. A 230 270 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szintézis a transz- és cisz-aminok racém keverékét eredményezi. Azt találtuk, hogy a transz-amin általában nagyobb biológiai hatással rendelkezik, mint a cisz-amin. Ezenkívül a transz-amin egyik enantiomerje lényegesen nagyobb hatású mint a másik. Egy királis szintézis, amely a transz-aminnak csak az egyik enantiomerjét eredményezi, ezért körülbelül kettes faktorral növelné a biológiailag aktívabb enantiomer kitermelését.
Aminok sztereospecifikus előállítását a szakirodalom már ismertette. így például a Tetrahedron Letters, 22 /28/, 2633 /1981/ leírja az /A/ általános képletű cisz-2-szubsztituált-ciklohexil-aminok aszimmetrikus szintézisét, a képletben a x jelzi a királis centrumot és az R és NH2 csoportok cisz-helyzetüek. A Bulletin de la Société Chimique de Francé, 12, 4439 /1970/ egy tanulmányt ismertet az
általános képletű <X-szubsztituált etil-aminok aszimmetrikus szintézisének a reakciótermékeiről. A képletben az R csoport például etil- vagy izopropilcsoport. Ezek a cikkek azonban nem írnak arról vagy nem utalnak arra, hogy az ilyen eljárások alkalmazhatók lennének a találmány szerinti vegyületekhez.
A találmány tárgya eljárás a /111/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R egy /a/ általános képletű csoport;
Q metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom;
m és n egymástól független változók, és mindegyik értéke lehet Ο, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és n összege legfeljebb 3, m jelentése más mint zéró ha Q oxigén- vagy kénatom és m és n jelentése más, mint mindkettő zéró, ha Q metiléncsoport;
X hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport;
3
Y hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, -OC/O/NR R ,
-OC/O/-R9, -N/R1/2, -NHC/O/R1 vagy -0P/0//OH/OR1 csoport;
R^ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
3
R és R egyniástól függetlenül hidrogénatom /azzal a feltétellel, hogy mindkettő nem hidrogénatom/, alkil-, aralkil-, cikloalkil-, aril-, hidroxi-alkilvagy alkoxi-alkilcsoport,
3 ezenkívül, ha az R és R csoportok egyike a fenti
5 6 4 jelentésű, a másik lehet - R NR R , amelyben R alkándiilcsoport, R5 hidrogénatom vagy alkilcsoport
5 6 és R alkilcsoport vagy R és R a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, l-/4-alkil-piperazinil/-,
4-morfolinil- vagy l-/hexahidro-azepinil/-csoportot jelent;
, 3
R es R továbbá a nitrogenatommal 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-/4-alkil-piperazinil/-, l-/4-alkoxi-piperazinil/-, i
1-/4-hidroxi-alki1-piperazinil/-, 1-/3-hidroxi-azétidinil/-, 1-/3-alkoxi-azetidinil/-, l-/hidroxi-pirrolidinil/-, 1-/3-alkoxi-pirrolidinil/-, 1-/3- vagy 4-hidroxi-piperidinil/-, 1-/3- vagy 4-alkoxi-piperidinil/-, l-/4-oxo-piperidinil/- vagy 1-/3-oxo-pirrolidinil/-gyűrűt képezhet;
3 továbbá, ha R hidrogénatom, akkor R lehet fi · 7 fi
-CHR CO2R ,’ amelyben R és R azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsopont;
alkil-,* aralkil-, aril-, alkoxi-alkil-, aril-oxi-alkil-, aralkoxi -alkil-, cikloalkil-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, cikloalkil-, 1-adamantil-, cikloalkoxi-alkil-, alkoxi-, aralkil-oxi-, ciklo-
8 alkoxi-, aril-oxi- vagy -CHR NHR ;
Z azonos X fenti jelentéseivel, amino-, alkil-aminovagy egy -NHC/O/R1·0 csoport, amelyben R^° hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport;
R hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R alkilcsoport,
- 11 - 12 azzal a feltétellel, hogy R es R különböző jelentésüek; és
K hidrogénatom, alkoxi-, hidroxi-, aril-oxi-, aralkoxivagy alkilcsoport.
A találmány szerint a /111/ általános képletü vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
A. egy /11/ általános képletü vegyületet - a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésüek - redukálószer jelenlétében, hidrogénnel katalizátor jelenlétében vagy egy oldható fém és sav jelenlétében redukálunk;
B. a /111/ általános képletü vegyületet előnyösen izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás kulcsvonása az R alkalmazása, amely királis centrummal rendelkezik, tekintve,
- 12 11 - 12 hogy R es R nem azonosak. Az R es R csoportokat a végtermék kivánt abszolút sztereokémiájára alapozva választjuk meg.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a redukálószer nátrium-ciano-bór-hidrid /NaCNBH^/, nátrium-bór-hidrid /NaBH.^/, terc-butil-amin-borán vagy cinkpor. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint egy /111/ általános képletü cisz-amint erős bázis alkalmazásával /IV/ általános képletü transz6 i
-aminná alakítunk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint egy /1/ általános képletű vegyületből egy /11/ általános képletű vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy az /1/ általános képletű vegyületet egy I^NR általános képletű, optikailag aktiv aminnal reagáltatunk. A képletekben az összes szubsztituens a fenti jelentésű.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint egy /IV/ általános képletű transzi
-aminból az Rx csoportot eltávolítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, s igy egy /V/ általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében a definíciók a /111/ általános képlet szerintiek.
A leírásban használt kifejezések - hacsak másképpen nem jelezzük - a következő jelentésüek:
a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent;
az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncokat jelent;
a hidroxi-alkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben egy hidrogénatomot hidroxicsoport helyettesit;
a halogén-alkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben egy hidrogénatomot egy fenti definicióju halogénatom helyettesit;
az alkil-aminocsoport egy NI^ vagy ΝΗ^4 csoportot i
- 7 jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatomot egy fenti definíció ju alkilcsoport helyettesit;
a oikloalkilcsoport 3-6 szénatomos telített karbociklusos gyűrűt jelent;
a cikloalkil-alkilcsoport egy fenti alkilcsoportot jelent, amelyben egy hidrogénatomot egy fenti definicióju oikloalkilcsoport helyettesit;
az alkoxicsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely oxigénatommal kapcsolódik egy molekulához /-O-alkil/;
az alkoxi-alkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben egy hidrogénatomot alkoxicsoport helyettesit /alkil-O-alkil/;
a cikloalkoxi-alkilcsoport egy fenti definicióju cikloalkilcsoportot jelent, amelyben egy hidrogénatomot egy fenti definicióju alkoxicsoport helyettesit /cikloalkil-O-alkil/;
a cikloalkoxicsoport egy fenti definicióju cikloalkilcsoportot jelent, amely oxigénatommal kapcsolódik egy molekulához /-O-cikloalkil/;
az arilcsoport 6-15 széantomot tartalmazó és legalább egy aromás gyűrűvel /például fenil- vagy kondenzált benzolgyílrüvel/ rendelkező karbociklusos csoport, amelyben a karbociklusos gyűrű valamennyi lehetséges szubsztituálható szénatomja a kapcsolódás pontja lehet, emellett a karbociklusos csoport adott esetben 1-3 csoporttal van helyettesítve, amelyek egymástól függetlenül halogén-, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, amino- vagy alkil-aminocsoportok. Előnyös árucsoportok a fenil- és a 2,4-dimetil-fenilcsoport;
az aralkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport egy hidrogénatomját arilcsoport helyettesíti;
az aril-oxicsoport egy fenti definicióju árucsoportot jelent, amely oxigénatommal kapcsolódik egy molekulához /-O-aril/;
az aril-oxi-alkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport egy hidrogénatomját egy fenti definicióju aril-oxicsoport helyettesíti;
az aralkil-oxicsoport egy fenti definicióju aralkilcsoport, amely oxigénatommal kapcsolódik egy molekulához /-O-aralkil/;
ι az aralkoxi-alkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport egy hidrogénatomját egy fenti definicióju aralkil-oxicsoport helyettesíti ;
az alkoxi-karbonil-alkilcsoport egy fenti definicióju alkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport egy hidrogénatomját alkil-0-/C0/-csoport helyettesíti, vagyis egy alkil-0-/CO/-alkilcsoport;
az alkándiilcsoport kétértékű, telitett, egyenes vagy elágazó szénhidrogén-láncokat jelent, amelyek előnyösen
1-8 szénatomot tartalmaznak.
Az /AJ reakcióvázlat a találmány szerinti eljárás különböző módozatait szemlélteti. A találmány elsősorban a /111/ általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik. Ezek a köztitermékek használhatók azután a hexajíhidro-benzo/cljnaf to/~2, l-bjazepinek biológiailag aktiv enantiomerjeinek mint főreakciótermékeknek az előállítására, a kevésbé hatásos enantiomerek jelentősebb képződése nélkül. A leírásban r! , R^, R3, R^, R^, R®, r^, r® ,
910111?
R , R ' R , R , Q, W, X, Y, Z, m, n és K a fenti jelentésüek, hacsaKj másképpen nem jelezzük.
Az 1. műveletben egy /1/ általános képletű vegyületet - amit a 230 270 számú európai szabadalmi leírás szerint állítunk elő - megfelelő oldószerben, előnyösen egy szerves iners oldószerben, például toluolban vagy benzolban egy H2NR általános képletű vegyülettel reagaltatunk. A találmány szerinti eljárás kulcsvonása az R alkalmazása,
1112 amely R és R eltérő volta következteben kiralis centrum11 12 , mai rendelkezik. Az R és R csoportokat a végtermék kívánt abszolút sztereokémiájának alapján választjuk meg.
A reakció hőmérséklete szobahőfok és 150°C között lehet, előnyösen 8O-12O°C, még előnyösebben körülbelül 110°C, és a reakciót hagyjuk teljesen végbemqnni, például körülbelül 0,5-5, előnyösen körülbelül 1,5 órán át.
A 2. műveletben egy /11/ általános képletű vegyületet reagáltatunk egy megfelelő redukálószerrel, hidrogénnel katalizátor jelenlétében vagy egy oldható fémmel és savval, előnyösen egy redukálószerrel savas körülmények között, például 3-6,5, előnyösen körülbelül 5,2 pH-értéken. A megfelelő redukálószerek a nátrium-ciano-bór-hidrid,nátrium-bór-hidrid, terc-butil-amin-borán és cinkpor. A megfelelő katalizátorok a palládium, nikkel és rodium. Megfelelő sav bármely olyan sav, amely elegendő hidrogéniont szolgáltat a kívánt pH-érték eléréséhez és a kettős kötés redukálásához. Előnyösen ecetsavat alkalmazunk. A reakció bármely megfelelő hőmérsékleten végbemegy, például 0-50°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten. A reakció befejeződik például
3-24 óra, előnyösen 6-24 óra, a legelőnyösebben 18 óra alatt.
A 3. műveletben egy /111/ általános képletű vegyületet /a cisz-amint/ epimerizálunk transz-aminná, egy /IV/ általános képletű vegyületté. Egy /111/ általános i
képletű vegyületet megfelelő oldószerben és bármely megfelelő hőmérsékleten, például 0-25°C-on, előnyösen körülbelül 0°C-on megfelelő erős bázissal reagáltatunk. A reakció tipikusan körülbelül 15 perc-2 óra, előnyösen körülbelül 30 perc alatt végbemegy. A megfelelő erős bázisok a kálium-terc-butoxid, kálium-hidroxid, metoxidok, igy nátrium-metoxid és nátrium-hidroxid, előnyös a kálium-terc-butoxid. A megfelelő oldószerek a poláris szerves oldószerek, igy a dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid.
A 4. műveletben a /IV/ általános képletű transz-amin R csoportját hidrogéngáz alkalmazásával katalitikusán eltávolítjuk, igy egy /V/ általános képletű vegyületet kapunk.
A reakció hidrogéngázban, atmoszférikus és körülbelül
6,8 bar közötti nyomáson, megfelelő hőmérsékleten, például 0-100°C, előnyösen 25°C hőmérsékleten megy végbe.
A reakció tipikusan 1 óra - 7 nap, előnyösen 1-7 nap, még előnyösebben körülbelül 3-4 nap alatt megy végbe megfelelő katalizátor jelenlétében. Előnyös a palládium- és nikkelkatalizátor.
Az 5. művelet az /V/ általános képletű vegyületek átalakitáSíát szemlélteti /X/ általános képletű vegyületekké, ahogyan azt a 230 270 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa
3-4-Dihidro-l-/3-metoxi-fenil/-naftalin g tQf21 mól/ 3-bróm-anizolt 200 ml éterben oldva 6,5 g /0,27 mól/ magnéziumforgácshoz adunk olyan ütemben, hogy gyenge visszafolyást tartsunk fenn. Az adagolás befejezése után az oldatot 2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután az elegyhez 100 ml éterben oldva 36 g /0,24 mól/ -tetralont adunk 1 óra alatt, a reakciókeveréket időnként hütve, hagy a reakcióhőmérsékletet 20-25°C-on tartsuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 1M sósav hozzáadásával leállítjuk /amíg savas lesz/ ·
- 12 és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy olajat kapunk. Ezt az olajat 20 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó 450 ml vízmentes toluolban feloldjuk, és az oldatot Dean-Stark készülékben éjszakán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk, igy 36,8 g /60%/ előállítani kívánt olefint kapunk. A forráspont 0,5 mm-en 158-162°C.
Elemi összetétel a ^γΗ^θΟ képletre:
számított: C 86,44, H 6,83%, talált: 86,45, 6,89%.
2. példa
3,4-Dihidro-l-/3-metoxi-fenil/-2-/lH/-naftalinon
82,2 g /0,348 mól/ fenti anyag, 41,6 g /0,495 mól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 390 ml-víz és 910 ml metilén-diklorid kétfázisú keverékéhez 5°C-on részletekben, 25 perc alatt 82,6 g 80-85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Az igy kapott elegyet 0-5°C-on 2 órán át keverjük. A fáziso-
I kát szétválasztjuk, és a vizes fázist 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 350 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az • · ·» · · • * ··· ·· * ♦ · ♦ ···« ··· »«· ··« oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy sárga olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 800 ml etanolban, és az oldathoz 160 ml vizben oldott 61,8 g 87%-os vizes kálium-hidroxidot adunk. Az igy kapott sötétszinü oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat pH-értékét jeges hűtés közben, tömény sósavval elővigyázatosan 7-re beállítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az igy kapott szuszpenziót 300 ml vizben feloldjuk és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 89 g barna olajat kapunk. Ezt az olajat 0,3 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó 800 ml toluolban feloldjuk, és az igy kapott keveréket Dean-Stark készülékben 8 órán át visszafolyatással forraljuk.Ezután az oldatot lehűtjük, 2x200 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 84,3 g barna olajat kapunk. Ezt az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával kovasavgélén tisztítjuk 1% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, igy 55,45 g előállítani kívánt ketont kapunk.
Az IR-spektrum /tisztán/: 1718 cm \
A termék egy részét 2,4-dinitrofenil-hidrazonná alakítjuk, etanolból kristályosítva olvadáspontja 161-161,5°C. Elemi összetétel a C23H20N4°5 képletre: számított: C 63,88, H 4,66, N 12,96%, talált:
64,10
4,65
12,92%.
3. példa /S/-3,4-Dihidro-l-/3-metoxi-fenil/-N-/l^-fenil-etil/-2-naftalin-amin
55,45 g /0,22 mól/ fenti keton 800 ml toluollal készített oldatához 31,8 ml /0,242 mól/ 98%-os / S/ — / — /—c<— -metil-benzil-amint adunk, és az így kapott keveréket Dean-Stark készülékben 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeverékhez még 4,63 ml 98%-os /S/—/—/— -oC-metil-benzil-amint adunk, és a keveréket még 1,5 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban 55°C-on eltávolítjuk, igy 83,63 g nyers enamint kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő művelethez.
IR-spektrum /tisztán/: 3390, 1615, 1600, 1570, 1490, 1390, 1285, 1210, 740, 700 cm-1.
4. példa l/S/,2/S/,lz/S/-1-/3-Metoxi-fenil/-N-/1'-fenil-etil/-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalin-amin
A fenti enamint 800 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az oldathoz 14,54 g /0,22 mól/ nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 12,56 ml /0,22 mól/ jégecetet adunk. Az igy kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 1 mólos sósavval 2 pH-értékre beállítjuk és 45 percig keverjük. Ezután a pH-értékét 25%-os nátrium-hidroxiddal 8-ra beállítjuk, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 2x450 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 81,42 g viszkózus olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/metilén-diklorid/etil-acetát 45:40:15 arányú keverékével végezve. így 76,42 g terméket kapunk, ami a diasztereomer aminok keveréke.
A fenti diasztereomer keverék dimetil-szulfoxid/ i
dimetil-formamid 2:1 arányú keverékében készített oldatához 49,2 g /0,44 mól/ kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd a reakciót 1500 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeveréket 3x600 ml éterrel extraháljuk.
Az egyesitett szerves fázisokat 2x300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
így 73,61 g sárga olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatogram és az MMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék az előállítani kívánt amin, körülbelül 5% 1/R/, 2/R/, 1'/S/-izomer tartalommal.
1H MMR /200 MHz, CDC13 / 1,17/d, 3H, J=5,5 Hz, H-2' / ,
1.60 /m,lH,H-3,ekvatoriális/, 1,85 /m,lH,H-3,axiális/,
2,85 /tr,2H,J=7Hz,H-4/,2,97/dtr,1H,J=3,7 Hz,H-2/, 3,79/q,lH,J= =6,5Hz,H-l'/,4,03/d,1H,J=6,5Hz,H-1/, 6,55/m,lH,H-10/,
6.61 /m,lH,H-14/, 6,75 /m,1H,H-12/, 6,86 /m,lH,H-8/,
7,00-7,38 /m,9H, H-5,6,7,13,2,3,4,5,6/
5. példa /+/-1/S/,2/S/-l-/3-Metoxi-fenil/-l,2,3,4-tetrahidro-2
-naftalin-amin
A fenti amin 250 ml etanollal készített oldatát 4,5 g 20%-os palládium-hidroxid/szenet tartalmazó i
600 ml 4 n kénsavba öntjük. Az igy kapott keveréket Parr-készülékben, 3,4 bar hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten, négy napig hidrogénezzük. A keveréket celiten megszűrjük, és a celitlepényt hígított kénsavval és etanollal mossuk. Az egyesitett szürletek pH-értékét 20%-os nátrium-hidroxiddal 10-re beállítjuk, majd 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az étert vákuumban eltávolítjuk. így 34,06 g sárga olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, igy 28,56 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspont = 56,5-57,5°C; D = +40,9° /etanolban/.
6. példa /+/-1/S/,2/S/-N-/2',2'-Dietoxi-etil/-l-/3-metoxi-fenil/-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalin-amin
28,46 g /0,112 mól/ fenti amin, 20,3 ml /0,135 mól/ 97%-os bróm-acetaldehid-dietil-acetát, 77,5 g /0,562 mól/ kálium-karbonát és 450 ml dimetil-formamid keverékét nitrogénatmoszférában, 125°C-on 20 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, 1500 ml éterrel hígítjuk, 3x400 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 43,76 g sötétsárga olajat kapunk. Áz olajat flash-kromatográfiával kovasavgélen /190,5 mm szárazon, 50 mm-es oszlopban/ tisztítjuk, az oszlopot először 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, s igy a szennyező anyagokat eltávolitva, majd 100%-os etil-acetáttal a terméket kissé szennyezett formában eluálva.
A második kromatografálás, amelynél 65% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk, 29,79 g tiszta transz-amino-acetált ad olaj alakjában.
Elemi összetétel i a C23H31NO3 képletre:
számított: C 74,76, H 8,46, N 3,79%, talált:
74,60, 8,59,
3,75%.
M7d= +70,9°.
7. példa
6a/S/,13b/S/-5,6,6a,13b-Tetrahidro-12-metoxi-benzo fdjnafto [2,1-bJ azepin
280 ml metánszulfonsavat 50 ml metilén-dikloridban feloldunk, és az oldathoz 0°C-on 1 óra alatt 29,16 g /0,079 mól/ fenti acetál 900 ml metilén-dikloriddal készí tett oldatát ádjuk. Az igy kapott oldatot éjszakán át keverjük, eközben az felveszi a szobahőmérsékletet. A reakciókeveréket 3800 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntve a reakciót leállítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2x1000 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 23,14 g sárga szilárd terméket kapunk.
1HMMR /200MHz, CDC13//1,5O /m,1H,H-6eq/, 2,30 /m,lH,H-6ax/
2,76 /m,3H,H-5,6a/, 3,60 /s,3H,12-CH3O/, 5,33 /d,lH,J= =10Hz,H-9/, 5,99 /d,lH,J=3 Hz,H-13/, 6,19 /dd,1H,J=5^z, 10Hz,H-8/, 6,64 /dd,lH,J=3,8Hz,H-11/, 7,1-7,3 /m,5H, H-1,2, 3,4,10/.
kitle^ 18
8. példa /-/-6a/S/,13b/R/-5,6,6a,7,8,13b-Hexahidro-12-metoxi-benzo/~djnaftof2,1-bJazepin
A fenti nyersterméket feloldjuk 1100 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz 5,22 g /0,079 mól/ nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 4,75 ml /0,083 mól/ jégecetet adunk. Az igy kapott keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat pH-értékét 1 mólos sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk és 30 percig keverjük. Ezután a pH-értékét 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 250 ml vizet adunk. A vizes keveréket 3x350 ml éterrel extraháljuk. Az egyesitett éteres fázisokat 2x150 ml vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy
22,54 g sárga habot kapunk. Ezt a habot kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 9% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve. A vékonyréteg-romatogram szerint terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és az egyesített maradékokat újra kromatografáljuk, 10% metanolt tartalmazó metilen-dikloriddal eluálva. így 12,52 g cim szerinti terméket kapunk csaknem fehér, szilárd termék alakjában. Az olvadáspont 51,O-54°C.
Elemi összetétel a C
19H21
NO képletre:
| számított: C 81,68, | H 7,58, | N 5,01%, |
| talált: 81,39, | 7,49, | 5,00%. |
| /k7D = -268,2°. |
9. példa /-/-6a/S/,13b/R/-ll-Klór-5,6,6a,7,8,13b-hexahidro-12-metoxi-benzo/'djnaftof2, l-bjazepin
8,71 g /0,0312 mól/ fenti termék 525 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0°C-on, nitrogénatmoszférában 30 perc alatt 40,5 ml /0,0405 mól/ 1M szulfuril-kloridot csepegtetünk. Az igy kapott elegyet éjszakán át keverjük, ekkor szobahőmérsékletet vesz fel. A reakciót 90 ml vizzel leállítjuk és a reakciókeveréket 90 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük.
A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 125 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 200 ml vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton, szárítjuk és bepároljuk, igy 10,34 g barnás habot kapunk.
Ezt a habot flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást
10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve.
így 7,48 g terméket kapunk.
*·Η /200 MHz, QDC13/J1,5O /m,lH,H-6ekv. /, 2,30 /m, 1H ,H-6ax/,
2,76 /m,3H,H-5,6a/, 3,52 /s,3H,12-CH3O/, 5,22 /d,1H,J=10Hz,H-9,
5,99 /s,lH,H-13/, 6,23 /dd,1H,J=10Hz,5,5Hz,H-8/, 7,1-7,3 /m,6H/, 1,70 /m,lH/, 2,00 /m,lH/, 2,75 /m,5H/, 2,33 /m,2H/, 3,53 /s,1H,12-CH3O/, 4,51 /d,1H,J=8Hz,H-13b/, 6,01 /s,lH,H-13/,
7,15 /m,6H,Hl,2,3,4,10/.
A nagy felbontású tömegspektrum a C^gH2^ClN0 képletre: számított: 314, 1312 talált: 314, 1320.
/K7d = -216,7°.
• ·
10. példa
6a/S/ , 13b/S/-ll-Klór-5, 6,6a,7,8,13b-hexahidro-12-metoxi-7-metil-benzofdJnaf to£~2 / l-b7azepin
7,07 g /0,0225 mól/ fenti vegyület 110 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített, lehűtött oldatához
2,16 ml 90%-os hangyasavat és 1,90 ml /0,0258 mól/ 38%-os vizes formaldehidet adunk. A reakcióelegyet 80°C-on 2,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml víz és 20 ml 20%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A reakciókeveréket 2x175 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 2x75 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljfuk, igy 6,8J g nyersterméket kapunk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 20% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezve, igy 5,6 g /76%/ cim szerinti vegyületet kapunk.
£k7D= -187,3°.
Elemi összetétel a C^H^NOCl képletre: számított: C 73,27, H 6,76, N 4,27%, talált:
73,23,
6,81,
4,16%.
Nagy felbontású tömegspektrum a C2OH23NOC1 k®pletre: számított:
328, 1468,
318, 1483.
talált:
11. példa
6a/S/, 13b/S/-5,6,6a,7,8,13b-Hexahidro-7-metil-ll-klőr-12-metoxi-9H-benzo fdjnafto/~2 , l-bjazepin ml metilén-dikloridhoz nitrogénatmoszférában
28,4 ml /0,0284 mól/ 1,OM bór-tribromidot adunk metilén-dikloridban. Az igy kapott oldatot -78°C-ra lehűtjük, és lassan, keverés közben 4,663 g /0,0142 mól/ fenti vegyület oldatát hozzáadjuk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, ez alatt felveszi a szobahőmérsékletet. Ezután a reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük, 9 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük, ekkor szobahőmérsékletű lesz. Ekkor még 15 ml metanolt adunk a reakciókeverékhez és még 15 percig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolitva a nyers hidrogén-bromid sót kapjuk. A terméket 72 ml dimetil-formamidban 70°C-on feloldjuk és lassan 70°C-on
295 ml vízben oldott 14,4 g nátrium-hidrogén-karbonáthoz adjuk. Azonnal csapadék válik ki. Az elegyet 15 percig keverjük, majd jégfürdőben keverés közben lehűtjük, és a csapadékot vákuumszüréssel elkülönítjük. A nedves szilárd anyagot 70°C-on 15 percig 25 ml acetonitrillel digeráljuk, majd lehűtjük, a csapadékot vákuumszüréssel ismét elkülönítjük, hideg éterrel mossuk és éjszakán át vákuumben 85°C-on szárítjuk, igy 3,15 g terméket kapunk. ]οζ)D= -199,4°.
Egy második acetonitriles digerálás 2,62 g terméket eredményez. ]cQD= -209,7°. További digerálás vagy tisztítás a forgatóképességben nem idézett elő változást.
»· · · • · · · · · • · · • · »· · · · ···
| 22 - | ||
| Elemi összetétel a C^g | Η2θ01Ν0 képletre: | |
| számított: | C 72,72, | H 6,42, N 4,46% |
| talált: | 72,60, | 6,40, 4,46% |
- 23 Szabadalmi
Claims (5)
- igénypontok1. Eljárás a /111/ általános képletű vegyüle- tek előállítására a képletbenR egy /a/ általános képletű csoport;Q metilé'ncsoport, oxigén- vagy kénatom;m és n egymástól független változók, és mindegyik értéke lehet 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és n összege legfeljebb 3, m jelentése más mint zéró ha Q oxigén- vagy kénatom és m és n jelentése más, mint mindkettő zéró, ha Q metiléncsoport;X hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport;
- 2 3Y hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, -OC/O/NR R ,-0C/0/-R9, -N/R1/2, -NHC/O/R1 vagy -0P/0//OH/OR1 icsoport;R1 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkildsoport;2 3R és R egymástól függetlenül hidrogénatom /azzal a feltétellel, hogy mindkettő nem hidrogénatom/, alkil-, aralkil-, cikloalkil-, aril-, hidroxi-alkilvagy alkoxi-alkilcsoport,2 3 ezenkívül, ha az R és R csoportok egyike a fenti4 5 6 4 jelentésű, a másik lehet - R NR R , amelyben R alkándiilcsoport, R5 hidrogénatom vagy alkilcsoport- 6 5 6 és R alkilcsoport vagy R és R a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, l-/4-alkil-piperazinil/-, ι4-morfolinil- vagy l-/hexahidro-azepinil/-csoportot jelent;2 3R es R továbbá a nitrogenatommal 1-azetidinil-,1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-,1-/4-alkil-piperazinil/-, 1-/4-alkoxi-piperazinil/-,1-/4-hidroxi-alkil-piperazinil/-, l-/3-hidroxi-azetidinil/-, 1-/3-alkoxi-azetidinil/-, l-/hidroxi-pirrolidinil/-, l-/3-alkoxi-pirrolidinil/-, 1-/3-- vagy 4-hidroxi-piperidinil/-, 1-/3- vagy 4-alkoxi-piperidinil/-, l-/4-oxo-piperidinil/- vagy 1-/3-oxo-pirrolidinil/-gyűrűt képezhet;2 3 továbbá, ha R hidrogénatom, akkor R lehet7 o 7 8-CIIR CO2R , amelyben R és R azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsopor(t ;alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi-alkil-, aril-oxi-alkil-, aralkoxi «-alkil-, cákloalkil-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, cikloalkil-,1-adamantil-, cikloalkoxi-alkil-, alkoxi-, aralkil-oxi-, ciklo7 8 alkoxi-, aril-oxi- vagy -CHR NHR ;Z azonos X fenti jelentéseivel, amino-, alkil-aminovagy egy -NHC/O/R^ csoport, amelyben R^0 hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport;» ·· hidrogénatom vagy alkilcsoport alkilcsoport,11 , 12 azzal a feltétellel, hogy R es R különböző jelentésüek; és hidrogénatom, alkoxi-, hidroxi-, aril-oxi-, aralkoxi vagy alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletü vegyületet - a képletben a definíciók a tárgyi kör szerintiek - redukálószer, hidrogén és katalizátor vagy egy oldható fém és sav jelenlétében redukálunk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-ciano-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, terc-butil-amin-boránt vagy cinkoport alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy /111/ általános képletű cisz-amint bázissal egy /IV/ általános képletű transz-aminná alakítunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet egy H2NRX általános képletű optikailag aktív aminnal reagáltatunk, s igy egy /11/ általános képletű vegyületet állítunk elő.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy /IV/ általános képletű iΛ- 26 transz-amin Rx csoportját hidrogénatommal helyettesítve egy /V/ általános képletű vegyületet állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22630488A | 1988-07-29 | 1988-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU894945D0 HU894945D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT58035A true HUT58035A (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=22848382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894945A HUT58035A (en) | 1988-07-29 | 1989-07-26 | Process for enanthiospecific synthesis of intermediates of hexahydrobenzo(d)naphtno(2,1-b)azepines |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0451145A1 (hu) |
| JP (1) | JPH03505735A (hu) |
| KR (1) | KR950000699B1 (hu) |
| AU (1) | AU624854B2 (hu) |
| CA (1) | CA1325226C (hu) |
| FI (1) | FI910246A0 (hu) |
| HU (1) | HUT58035A (hu) |
| IL (1) | IL91137A (hu) |
| NO (1) | NO175744C (hu) |
| NZ (1) | NZ230101A (hu) |
| PH (1) | PH26503A (hu) |
| PT (1) | PT91300B (hu) |
| WO (1) | WO1990001476A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA895733B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5463051A (en) * | 1993-09-27 | 1995-10-31 | Schering Corporation | Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists |
| US5461147A (en) * | 1993-09-27 | 1995-10-24 | Schering Corporation | Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists |
| US5461148A (en) * | 1993-09-27 | 1995-10-24 | Schering Corporation | Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists |
| WO2008156707A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-24 | University Of Florida Research Foundation | Therapeutic compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR900007781B1 (ko) * | 1986-01-16 | 1990-10-20 | 쉐링 코포레이션 | 융합된 벤즈아제핀 |
-
1989
- 1989-07-26 JP JP1508789A patent/JPH03505735A/ja active Pending
- 1989-07-26 HU HU894945A patent/HUT58035A/hu unknown
- 1989-07-26 AU AU40561/89A patent/AU624854B2/en not_active Ceased
- 1989-07-26 WO PCT/US1989/003166 patent/WO1990001476A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 KR KR1019900700648A patent/KR950000699B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 EP EP89909307A patent/EP0451145A1/en active Pending
- 1989-07-27 ZA ZA895733A patent/ZA895733B/xx unknown
- 1989-07-27 PH PH39012A patent/PH26503A/en unknown
- 1989-07-27 NZ NZ230101A patent/NZ230101A/xx unknown
- 1989-07-27 IL IL9113789A patent/IL91137A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 PT PT91300A patent/PT91300B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 EP EP89307649A patent/EP0354686A1/en not_active Ceased
- 1989-07-27 CA CA000606860A patent/CA1325226C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-17 FI FI910246A patent/FI910246A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-01-28 NO NO910324A patent/NO175744C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4056189A (en) | 1990-03-05 |
| JPH03505735A (ja) | 1991-12-12 |
| EP0354686A1 (en) | 1990-02-14 |
| AU624854B2 (en) | 1992-06-25 |
| PH26503A (en) | 1992-08-07 |
| PT91300A (pt) | 1990-02-08 |
| HU894945D0 (en) | 1991-03-28 |
| IL91137A (en) | 1994-01-25 |
| KR950000699B1 (ko) | 1995-01-27 |
| KR900701730A (ko) | 1990-12-04 |
| NZ230101A (en) | 1992-11-25 |
| PT91300B (pt) | 1995-03-01 |
| FI910246A0 (fi) | 1991-01-17 |
| CA1325226C (en) | 1993-12-14 |
| ZA895733B (en) | 1990-03-28 |
| IL91137A0 (en) | 1990-03-19 |
| NO910324D0 (no) | 1991-01-28 |
| NO175744B (no) | 1994-08-22 |
| NO910324L (no) | 1991-03-25 |
| WO1990001476A1 (en) | 1990-02-22 |
| NO175744C (no) | 1994-11-30 |
| EP0451145A1 (en) | 1991-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2029567B1 (en) | Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives | |
| EP1457478B1 (en) | Production of 2-amino-2-[2-(4-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols | |
| JP7218005B2 (ja) | 新規な４－ベンゾアゾニン誘導体の製造方法 | |
| US6809214B2 (en) | Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives | |
| HUT58035A (en) | Process for enanthiospecific synthesis of intermediates of hexahydrobenzo(d)naphtno(2,1-b)azepines | |
| EP4081206A1 (en) | Preparation of cannabichromene and related cannabinoids | |
| SK10972000A3 (sk) | Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6- -trimetoxyfenyl)piperidínu | |
| EP1878731B1 (en) | Process for producing pramipexole | |
| US5091526A (en) | Process for the enantiospecific synthesis of intermediates for hexahydro-benzo[d]-naphtho[2,1-b]azepines | |
| EP0033632B1 (en) | 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2008065177A1 (fr) | Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| US20220064102A1 (en) | Process for preparation of highly pure fingolimod hydrochloride | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| TWI844663B (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
| KR19980032228A (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 새로운 제조방법 | |
| US6603003B2 (en) | Method for the preparation of piperazine and its derivatives | |
| EP0251547A2 (en) | Chiral synthesis of (+)-trans-la-2,3,4A, 5,6-hexahydro-9-hydroxy-4-propyl-4H-naphth-(1,2-B)-1,4-oxazine | |
| EP3725768A1 (en) | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives | |
| WO1998005640A2 (en) | Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines | |
| KR20090050395A (ko) | 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| KR19980032229A (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 새로운 제조방법 | |
| WO2010064212A1 (en) | Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative | |
| EP0080847A2 (en) | Improvements in or relating to the synthesis of dioxane analgesics | |
| PL119592B1 (en) | Process for preparing derivatives of cis-3-n,n-dialkylaminomethyl-2-phenyldicyclo/2,2,2/octanestil-2-fenildvuciklo 2,2,2 oktanov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |