PT91300B - Processo para a sintese enan tioespecifica de intermediarios para hexahidro-benzo{d}-nafto {2,1-b}azepinos - Google Patents
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Description
ΜΪΕϋ
i‘ " 'EATQ 0 pr essa 't 0 mven to diz resp eito a a π processo para a.n tese oh irai de 1 " termo d i. árias idHd7 tiomérlo os ;:í;_h 1.3 de a. i rc-ben zoCd J na fcoC '8 l-blazepinos blO I CG 1 3 3.3-33 C0 trans. Este umpOStOs Tu I d i v a 1 gado possuire n ao: tividades anti-psi 3 ò 2 1 C 3 3- • n tz-dppre s = a π V0-0 0 0 aditivas· na Ap1ic az ão da Facen te Europeia No, 233273 ri sintsse descrita n a Aplicação da F:aten te Europeia [V 7 7;:v7”7v oro duz uma mistura ra cérnica da o aminas t Γ6.Π 3 0 3 13, Foi cbserv ado que a a.iT;ina tran S possui. em geral a o 11. v a d u d e ZOlEg i e a s u.pçric-r à amina cis. Além disso, um e n a. u 11 ώ m e f o da Γόη a trans POSELI1 a c 11 v i d a d e o o n s i d s r a v eioente s a p e r i o r à d 3 utn: , Uma S1n2833 chirai produzindo somente um snantiómsro da m in a tran s auferi tará portanto o rendimento d o e n a r 11 é rara biο 1 oq icarnon te nais ac tive· por um factor de cerca de dois . ~~en sido divulgada a preparação esterecespscifica daa sovinas. Por ei emolo, Tetranodron Letters, j.n:8i , 2.2 (28), 2833, d escreva a artesa assimétrica de o i ::: I z d arar, ι n as c is-2-subs a i -tuidas de fórmula geral t uinte ea que. o astsri K e NH._, estão ra
nh2 oo indica centros chirais e os substi-orientaçSQ eis. Também,, bu 1 igtm de la Γ' bad original Jfr
ai fa- pro.datos da reaccao da sintess assime trica de atilaminas b s t i tu i ia d d sn d::: a fórruls qsrul
R NH2
H em que o grupo E ê, por exemplo, et. ilo ou isopropilo. Na en lí.nto, estos artigos r;ão d i. IqaiT. ou sugerem que tais técnicas serão aplicáveis aos compostos do presente invento.
EESUrtO DG luvENTQ U presente invento dis respeito .· um processo para a prepsrsqSo de compostos de fórmula geral 3;
X
BAD ORIGINAL em que ;zá ê
ϋίϋΐίο; L--3.Q5 r·., e maecencsr: osmsn ze r-t Q é meti leno , íi', e n sSg ir-: iodo oecia um ter um valo !jH (/ .. j qu C L.·;”· u condicão de que a soma do ΰ s n não é maior d o que 3, que -τι q d o pais ser i q u a 1 a zero qva.". do G é --0- ou -B-, 0 que quando 0 é CH0—, m e n não podern ser am bos zero q :r; hidrogénio, e 1 ;:· ui 1 o , h i 0 o ri, a loor i ou t ri flucro- 'lieti 1 o ; ' / 7 é hidrcginio. hidrori, u 1 c o ; i ;L -0C ( ~ .· me r\ -OC(C!-R7, -N ( K / _ . —rir;d ( U ) K CíU. -ΠΡ!Π;i õrí ) OR ' ; Κ'“~ e R~ são ::s jssgoe u.· diferentes e cada um poda ser hidrogénio (desde que não sejam ambos hidrogénio), alquilo, aralquilo, cicloaiquil o, ariio, hidror ial qui 1 o), ou a I co;; .1 a i qui 1 o j alsrn disso, quando um ds R'- s R'*' é como acima definido, 4-56 4 5 o outro pode ser ~R NR R i em que R a alcarodulo, R é hidrogénio ou alquilo e R~ é alquilo·, ou R~ e R‘~ em conjunto com o átomo de azoto forniam um grupa 1 -azetidini 1 o , i-pirrolidiniIo, 1-pi.peririini 1 o , 1 - C 4-a 1 qui 1 piperazin i 1 o ) , 4-morf o 1 in i 1 o ou 1-(hera hid roazecinilo) i; além disso ainda, FR e R'"‘ em conjunto com o átomo de azoto podem formar um anel 1-azetidinilo, 1-pirrolidini1c, 1-piperidi lo, 4-morf ol ini lo , 1 - ( 4-a 1 qui 1 pi.perazini 1 o ) , BAD ORIGINAL & L- ·*·
1 - ( 4 - a I c c ;-; i a 1 q u 11 p .1. perâzi n i I o ) , 1 - ( 4 - h i d r α x .1 a 1 o u 11 p i. pe r 3.i n .1. lo) , 1 — ( 3- h i d r o;: i a z s t i d i π i. 1 o ) , 1 - ( 3 - a i o c ;·: i p i r r o 1 i d i n i I o ) , i — í 3— du 4--hidro>:ipipãritíini Ig ) , 1(3- ou 4-a 3. co;: i pi por id :i.n 11 c i , 1-(4-0::0- pinsíridxn i 1 d ) ou 1 - ( 3-qppp irro 1 idini 1 o ) 5 dind; 7 1HR L-U.-K - .3.3 pua a R ' sãc os psspcs; ca rfifersrr 1 a" disso, quando -3 iroqsnio,, w" poda e cada u/n ;idrogán10, alquilo ou araiquilo; R ' a alquilo, ara. Iquilc, arilo, a 1 o o;·; ia 1 qui 1 o , ariloii-al quilo, arai cg;·; ia 1 qui 1 c , cicloslqui Islqmlo, alcoxicsrbcml· a 1 q a i 1 0 , cio 1 ca 1 pup 1, 1-ad arar: tilo, ci ara 1 co;·; i , ci·;: ].oslc0;; i , ar i 1 o;; i ou -CHFR Z V Λ. CP PO -5.c i ma. d e f i n i d 0 1 Õ _ 1 õ í eo que K*'' e hiriroçsmo, alquilo ou anl· a 1 p p :; i a 1 o a i 1 o , a 1 p or siouiismin c x , R ‘ " é H ou alquilo;
K s alquilo·; ; 1 Γ coo a condição da que R o K 12 -Sc; diferentes a í< hidroqspiG, aloori, hidroxi1 o, ariloxi ou alquilo; compreendendo o referido Drocessa; ·.··. ·'· e-. τάπα 1, i-j ' r
BAD ORIGINAL
X
na prasença de um agente de redução,
U U B, se·:! jB:o prèfsrivelffisnte pelo :eel ípef: ;p de poenceB: 3.
Um aspecto chave dc crsaeri te invento é o uso de FU’ n _ i -1 'i “ qual clave ter um ceritrc chiral deviao ;.o tacto do K ‘ e R " nao serem idênticos. F:x ^ e R1" sto escolhidos com base na es;· terem — química absoluta desejada do produto final.
Numa execução preferida do invento, o referido agente de redução e NaCNBf-1-. , Na£H^, t-fcuti 1 amima bora.no ’TBAS) ou Zn sm pó. Numa enecuçSo preferida do invento., a cie a. mi na de fórmula 3 é convertida na trans amina de fórmula -
BAD ORIGINAL
-Q η ι t y ν~· ·
<ch2)„ <cr2‘);q
BAD ORIGINAL
uut ·γ 0i.LLáG ϋϋ LDiHpCSIU 1 ι :7: UHls áiMinS lVIl 1C ame: ; <_e dC IlVè _ fórmula em que todos os· substitumtes sáo como previamente definidos»
Ainda outra erecaçsío preferida do invento oornpr"sende a rsírçtj do grupo Fi" a partir da trans arnica de fórriuia 4 e sua substituição com um H para produ.zir um coispostu ca fórmula geral cr ·-> 11
X
em que as definições sSo as mesmas que para o composto 3»
DESCRICPC DETALHADA DQ IMVEMTQ
Lfuando aqui utilizados, os termos a seguir, a menos que de outro modo indicado, tem o âmbito seguinte:; haloqêneo - representa flúor, cloro, bromo ou iodo $ alquilo - representa cadeias; carbono lineares ou. ramificadas, tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
BAD ORIGINAL
hidrox is.lqui 1 ο — representa, um grupe alquilo como acima definido no qual um grupo hidroxi á substituído por um de dois átomos de hidrogénio; haloslouilo — representa alquilo como ao ima definido em que um dos átomos hidrcgénec é suhstitudo por um halocéneo como ao ima definido; a Iqui lamino - representa um grupo amimo, NH._ ou Γ·;-_ - no qual um ou ma is dos h i d rog én eos é substituído com um q rouco alquilo como acima definido; cicloalquilo — representa um anel oarfcooio1ico Estursdo fendo de 3 a 5 átomos de cartono; cicIcalquilalquilo - representa um grupe alquilo como acima defimidon no. qu.a.l um grupo cicloalquilo como acima definido é substituído por um dos átomos de hidrogénio; aleexi - representa um alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ligados a uma molécula por um átomo oxigénio (~0-a1quilo); alcoxialquile - represente um grupo alquilo como acima definido no qual um grupo alooxi. é substituído por um dos átomos hidrogénio (alqui1—0-aIqui1>; cicloalcorialquilo - representa um cicloalquilo como acima definido, no qual um grupo alooxi, como acima definido, é substituído por um dos átomos de hidrogénio (cicloaIqui1-0-a 1 q u i 1 ) ; cicloalcoxi - representa um cicloalquil como acima definido, o qual está ligado a uma molécula por um átomo de oxigénio (-O-cic1oalquilo>; arilo — representa um grupo carbocic1ico contendo de 6 a 15 átomos de carbono e tendo pelo menos um anel aromático íe.g., um anel fenilo ou benzeno fundido) com todos os átomos de carbono do grupo carbocic1ico substituíveis disponíveis entendidos como pontes de ligsçíSo possíveis, sendo o referido grupo carbociclico cpcionalmente substituído com 1 a 3 grupos, cada um
pr
BAD ORIGINAL doa quais ê indspendentsment s seleccicnadG entre halo,, hidroxi , alco;-:i , fsnoxi, amino ou alqui 1 aomo = Os grupos arilo preferidos sao fenilo e 2,4-dimeti I f eni Io , aralquilo — representa um alquilo coro acima definido no qual um grupo arilo como acima definido é substituída por um dos àtomos hidrogénio alquilo; ariloxi - representa um arilo como acima definido,, α qual está ligado a uma molécula. por um átomo de oxigénio (-0- a r 11 o ) ; a.ri loxialqui lo - represen ta um grupo alquilo: como acima definido no qual um grupo ariloxi como acima definido é suidsti-tuirio por um dos átomos de hidrogénio alquilo; aralquiloxi. - represen ta um aralquilo como acima definido, o qual está 1 igado a. uma molécula. por u.m átomo de oxigénio (—Q—aralquilo); ara 1coxia1qui1 o - representa um grupo alquilo como acima definida no qual um grupo aralquiloxi como acima definido é substituído por um dos átomos hidrogénio alquilo; a 1 cox icar faon i. 1 a 1 qu i 1 o — representa um grupo alquilo como acima definido no’ qual um grupo alqui 1—0—í Cu) ~ é substituído por um dos átomos hidrogénio alquila,, :., s „ ·, um grupo alqui .1-0-(00)_a1qui1-; aicanediilo - representa cadeias hidrocarboneto lineares s rami f içadas, diva. lentes, saturadas, contendo de preferencia 1 a 3 átomos de carbono. 0 Esquema Reaccional 1 a. seguir ilustra os vários aspectos do processo do invento„ 0 invento é dirigido à produção do composto 3. Este intermediário pode ser então a seguir um enantiómero bi c> logicamente C 2 ? 1 - b 3 a c e ρ i η o s c o m o p r o d u t o sicjnificante dos enantiómeros 1 o ts, as definições de R , R", activo de hexahidrobenõdCd3nafto-predominante da reacçrão sem formação menos activos. Na descrição ssquin- R"
R 4
R
R 7 R-
R -,10 BAD ORIGINAL d
BAD ORIGINAL u ,η c:: ,ϊί ρο s t ο d e
geral H.-jhF η um solvente ap:;i de um scivinb orgânico inerte, : . iolusno dlí bencsno,.
Um cspecto chave cia presente inventa s a usa de R’’’ a qual cace ter um centra chirs.l devida a RA ' e R"nác serem idênticos, R± ~ e r% sSo sscolhidos com base na estsrsoquimica absoluta desejada do produto 'final . A temperatura da reacçSo poda ser a. temoeratura iiiíLiici I a ce : α v , ae ρ r e C S r eΠ 1.1 :y 1 IV 'Ί 111 C C eT Sr 1Vϊ i Ct f* Ce cerca de 110*C, e a reacçla dsií:õ-se prosseguir até á completação desejada-, e.q. durante cerca de 0,3 a 5 heras,, ce preferencia cerca de 1,5 horas.
Na etapa II, o composto 2 reagiu com um agente de redução apropriado, H._, na presença de um c a ta I i e ador, ou. um metal de dissolução e ácido, de preferencia com um agente redutor, sob condigóes acidicas (e „ g , pH 3 a 6,5, de preferencia pH cerca de 5,2) . Os agentes de redução apropriados incluem NaCNBRU, NaBH , t-buti 1 amina bora.no e zinco em pó. Os catai i zaclores apropriados incluem Pd, Mi, s Rh. Os ácidos apropriadas =So quaisquer ácidos que fornecem ioes H+ suficientes para atinqir o pH desejado e para reduzir a dupla ligação.. 0 ácido preferida é a ácida acético. A reacção tem lugar a qualquer temoeratura apropriada, e. c: ,. , de Θ a 5Θ°C, de preferencia à temperatura ambiente. A reacpãc prossegue até completação desejada, e.q., de 3 a 24 horas, de □referencia 6 a 24 horas, e mais preferivelmente durante cerca de 13 horas.
Na etapa III, um composto de fórmula 3 (a cis amina) ê epimerizada na trans amina (fórmula 4). Um composto de fórmula 3 reagiu com uma base forte apropriada num solvente apropriado a qualquer temperatura apropriada, e.q, , O a 25*C„ de preferencia cerca de 0*C. A reacção prossegue até completação desejada, tipicamente em cerca de 15 minutos a 2 horas, de preferencia cerca de 30 minutos,. As bases fortes apropriadas incluem KQ-t-Bu,
BAD ORKàlNAL
KGH, me tó;·: ido, s,g. , metónido de sódio, s NaOH, de preferencie !cQ— t—Bu e so 1 ven tss apropriados incluem solventes orgânicos polarss tal coro dimsti 1 fcrrannda í DmF) e d i met 13. eu 1 f ó i de ( DM30) , :ã
Na 9td.oã 1V, ο □ ruoD K ca transarina de iorruia, 4· e catai iticarnsnts removido usando gás H._, para obtermos u:n rc"posto fórmula cr A reacção tem lugar sob qás Η..., à pressão atmosféri- a cerca d 0 100 psi, a uma temperatura apropr iada, s ».. ·. de t a Í0õoC, de profersncia a 25 ’:,C, A reacção prossegue até a conoistãção ssiseia , tipicamente durante um período de 1 hora a 7 dias, de preferencia 1 a 7 dias, mais preferive1mente cerca ds3 a 4 dias na presença de um catalisador apropriado. Os catalisadores preferidos incluem rd e Ni. A etapa V representa a conversão de compostos de fórmula 5 a compostos de fórmula 10 como descrito na Aplicação cia Patente Europeia Mo. 23β270. 3 ,, 4—Di hi d r o— i-íO—motoro f enii ínaf taleno
Uma solução de 50 g (0,27 moles>de 3-bromoanisol em 2Θ0 mL de éter foi adicionada a 6,5 g í0,27 mole) de aparas de aluminio a um ritmo que manteve um refluxo suave. Após adição completa, a solução foi refluxada durante 2 horas, e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. Uma solução de 36 g (0,24 moles) de u-tetra1ona em 1 DD ml de éter foi adicionada durante uma hora, com arrefecimento ocasional para manter a temperatura da reacção a 20-25 ,:’C„ A seguir, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi arrefecida com HC1 1M até se tornar acidica e as camadas foram separadas. A camada
BAD ORIUINA! aquosa foi extraída coo duas porpóss ds oõu ml de éter, □ conjunto das camadas etéreas foi lavado coo 10Θ mL de água , seco sobre sulfato de magnésio, e evaporada até u;s óleo, Este foi dissolvido ern 450 ml de tolueno seco contendo 20 sg de ácido p—tol uenosu. 1-f ónico s refluxado durante a noite num aparelho Dean-Srark. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a solução foi lavada com bicarbonato de sódio a 54, seca sobre -sulfato de magnésio, a evaporada, 0 óleo residual foi destilado sob pressão reduz ida para obtermos 36,3 g (604 5 da olefi.na residual, EP (Θ,, 5 mm) Í53--1Ó2 c· C , Análise : Calculada. cara C, ->í, . D : C , 36,44 ; H6 , B3 ; i / i ò..... observada; C, 36,45, H6,89. cr v çTMp* ·-> 3,4-Dihid ro -1 - ( 3-met.G>: if en i 1 ) -2 ( lH>naf tal snona
A uma mistura bifásica de 82,2 gramas (0,343 moles) do material anterior, 41,6 gramas (0,495 moles) de bicarbonato de sódio, 39 θ ml da água, s 91Θ ml de cloreto de meti 1 eno a 5 ':'C juntamos 32 , ó gramas"de ácido n';-c 1 orcoerben zóico a 80-35/(,, em: porpóss durante 25 minutos, A mistura resultante foi agitada a õ~5':'C durante 2 horas. As camadas foram seoaradas, e a camada aquosa foi extraída, com 250 ml de cloreto de meti 1 eno. As camadas organicas foram lavadas com 350 ml de carbonato de sódio a 104 segido por 30Θ ml de água. Após secagem sobre sulfato ds magnésio, o solvente foi removido sob vácuo para obtermos uni óleo amarelo. Este foi dissolvido em 300 ml de etanol ao qual adicionamos uma solução de 61,8 gramas 874 de hidróxido de potássio aquoso em 160 ml de água. a solução escura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante quatro horas. 0 pH da solução foi ajustado a 7 por adição cuidadosa de HC1 concentrado com arrefecimento por gele, e a seguir o solvente foi removido sob vácuo. A pasta resultante foi dissolvida em 30Θ ml de água e extraída com
BAD ORIGINAL d uas
d t. 0 Γ U porçSss de bOO ml conjunto das camadas eíereas foi seco sobro sul fato de magnésio e e vaporado pa ra obtermos s? g r a m a s d e u m 61 s o c astan ha. Este foi d isso 1 v ido e-Ti 804 m ]. de tolueno contendo 4,3 qra mas de ácido p—toluencsulf ónico, e a mistura resultante foi ref lurada num aparelho Dean-Starl: durante 8 horas. Após arrefecimento, a. solucSc foi lavada com duas porçoes de 200 ml de bicarbonato dã sódio a b%? S0c a. sobre su1fa to de magnésio , e evaporada para obtermos B4 ,3 gradas de um óleo ca stan ho, Este s. 1 oi purificado por HPLU so bre s i I i c a g e 1 „ e 1 u i rido com acetato d e e t i1 d a 17 0 -Tj h! 0 a. π ο p a. r a. oD teríiios cr.·> cr
gramas da cetona desejada, IR (simples) 171S cm Uma porção foi convertida na sua 2,4-dinitrofeni 1 hidrazcna, ηρ-: 1 61 -1 61,5 ,:'C (etanol ) . Análise calculada para 8--01-.,N ,, 0_ : C , 63,88 , H4,66 , -N,12,96,observada:8,64.1õ,HA,65,N12,92„ ( 6) -3.4-Dihid ro~ 1 - ( 3-metc·;; i fen i 1 ) -N- í 1 ' -fenil-eti1) 2—nafta 1snamina A u.ma solução de 55,45 gramas (0,22 mol) da cetona anterior em 804 ml de tolueno juntamos 31,3 ml (0,242 moles) de (S > - ( - )-a—meti 1benzilamina a 987, e a mistura resultante foi reflurada num aparelho Dean-Stark durante 1,5 horas» Juntamos ma is 4,63 ml de ( S >-(--) -o-meti 1 benzi 1 amina. a 987, e o refluxo continuou durante ma is 1,5 horas.. 0 solvente foi removido sob vácuo ça 55 ,:'C para obtermos 83,63 gramas de enamina em bruto, a qual foi dirsctaments usada na etapa seguinte. IR (simples) 3394,, 1615, 1640, 1574, 1494, 1394, 1285, 1214, 744, 744 cm--14, BAD ORIGINAL ^Barr-n ....
EXEu~2u A 1 (35 ,2(3; , 1 ' ( 3 ) -1 - ( 3-Íle t:: x if sn i I >-M-' í '-f~n.il-e ti 1 ) — 1,2 ,, 3 , A t.etrahidr c —2 — n;f ta I snanuna.
A s-na. mi na. anterior fax processada sm 803 mi da eta.no! absoluto, e juntamos 3.4,54 aramas (.22 moi ) de c ianohorohid reto de sódio seguidos por 12,53 ml (-22 rolas) de ácido aostico glacial, A mistura resultante foi agitada á tempera tu. ra ambiente durante a noite, A mistura reagente foi levada a pH 2 cor HC1 1 ri e agitada durante 45 minutes. Após ajuste do oH a. 8 com hidrórido de sódio a 2 o etanol foi removi d o SOb preSSaD reduzida, e o f··· Çl- sidu.o foi ex ti "eido com daus porgóes de 453 ml d e éter. 0 éter' 'V ”~ i óecn ED W ; ~ i=· sulfato de iTi aqn ãs i o evaporado para obtermos O 1 ,42 gramas de óleo vise Q£D . Este foi purificado por HFLC sobre silica gel aluindo ccm 45s40s 15 he;<ano;clorsto de meti 1 eno: acetato de etilo para obtermos 73,42 gramas de uma mistura de amimas A uma soluçcCo da. mistura diastereomérica anterior em 2:1 DMSO: DMF a 3°C juntamos 49,2 gramas (.44 imoles) de t—butóxido de potássio. Após aqitacác durante 30 minutos a 3:'C, a reacoão foi arrefecida com 1503 ml de bicarbonato de sódio -saturado. A mistura foi extraída com tres porções de 303 ml de éter. D conjunto das camadas orgarnicas foi lavado com duas porções de 333 ml de água, seco sobre sulfato de magnésio, e evaporado para obtermos 73,31 gramas de óleo amarela» TLC e NMR indicaram que esta era a amina desejada contendo v5’4 do isómero 1 (R) , 2(R) , 1' (S). 1H NMR (233 MHz, CDC1_) 8 1,17 (d,3H,J=3,5 Hz, H-2'>, 1,63 (rn , 1H, H-3 , equatorial), 1 , B5 (m , i Η , H-3, axial ) , 2,85 (tr,2H, J=7Hz, H—4), 2,97 (dtr, 1H, J=3,7Hz,H-2), 3,79 (q,1H,J=3,5
Hz,Η-1'), 4,33 (d,1Η,ϋ=3,5Ηζ,Η-1), 3,55(m,1H,Η-13),
BAD ORIGINAL 6 , ο 1 (m , 1Η , Η— 14 ) , ò , / b (m , 1Η , Η— 1 m , 1 Η , Η ί ( Π; , τη- 6 , ο 1 (m , 1Η , Η— 14 ) , ò , / b (m , 1Η , Η— 1 m , 1 Η , Η ί ( Π; , τη- 4 L·!--/. τ ·ΐ "Γ “ π ~ τ π — L. 'i > ·—: ·; —! · ··' π 4 --1 π λ ·~: ··» -,
EXEMPLO L ( + ) -1 (3) ,, L ( 8 ) - 1 - ί 7-(1-.: ι -"sn 11 ) --1 , L , 3,4- te trahidrc-2-~n af ta 1 srís^ina
Una boIuçSd da amima snísnor sm 252 ml de stanol foi deitada em 600 ml de ácido sul 'f uri c ο 4N contendo 4,5 granias de hidróxido de paládio a 2001 sobre carvão» A mistura resultante foi hidroqenada num agitados Fsrr sob 50 psi de hidrogénio è. temperatura ambiente durante quatro dias.. A reacgão foi filtrada através de celi te, e a papa de celite foi lavada com ácido sulfurxco diluído e com etanol„ 0 conjunto dos filtrados foi levado a pH 12 com hidróxido de sódio a 22% e a seguir extraído com duas a porcSes de 502 m1 de éter„ Após secagem sobre sulfato de magnésio, o éter foi removido sob vávuo para obtermos 34,06 gramas de óleo amarelo. Este foi obtermos 28,56 gramas +40,9 em etanol. : u r i f i c a d o HPi sopre Ei:i; produto sólido, Pip io, ;el r — ‘ ι Lai, ( + )-1(85,2(6) -N- ( 2 ' ,2' -Dietoxiertil ) -i-3-metoxi-f eni 1)-i,2,3,4,tetrahidro-2-naftalsnamina
Uma mistura de 28,4-6 gramas (2,112 mo 1 es > de brcmoa-cataldeido dietilacetal a 97%, 77,5 gramas (2,562 moles) de carbonato de potássio, e 452 ml de DMF foi aquecida sob azoto a 125°C durante 22 horas. Após arrefecimento a mistura foi diluída com 1522 ml de éter, lavada com tres porções de 422 ml de água, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para obtermos 43,76
BAD ORIGINAL
gramas de um óleo amare 1 c =; curo. Este foi. purifiçado por 0’ ΓΟίΠ 0"· toqrafia de s i 1 ica. gel grau excanaSc (7,5 polegadas S0C -3. '-Ξ numa coluna de 50 mm de mercúrio) aluindo primei ro com 25λ da 0. cetato de etílo em hexano para remover impurezas seguida por 1QQ7. de acetato de etilo para aluir o produto na forma liqairaasnte impura. Uma segunda cromatografia eluindc com acetato de etilo a : u"; em hexano originou 29,79 gramas de trans aminoacstai pura como um óleo. Análise C , Η, N, calculada para , NCL,:0,74,76,8,- S , 46 , N , 3 , /V , DDsery.ada : U , 74 « 61· , 88,59, N , 3 , /5 . Γ a J Γ. + /V , 9 ,
— v :-1 ~· I π T óa-C 3 ) ,13b(8)-o,6,óa,13b-Tst rahi d ro-1U-metcx i-benzoCdl naftoí2,í-b] azepino A uma solução de 2Stí ml de ácido metanosulfónico em 50 ml de cloreto de meti leno a 0°C juntamos uma solução de 29,16 gramas (0,Θ79 moles) do acetal anterior em 90Θ ml de cloreto de meti leno durante uma hora. A solução resultante foi agitada durante a noite enquanto regressava à temperatura ambiente. A mistura reagente foi arrefecida deitando—a em 380O ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, s a camada aquosa foi extraída com duas porçSes de de 1Φ0Θ ml de acetato de etilo. 0 conjunto das camadas organicas foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para obtermos 23,14 gramas de ,50 (m,1Η,H-6eq), 2,30 38,12-28-,0), 5,33 Cd, 6,19 < d d,1Η,J-5,5Hc,— , 3r. C m , 5H ,8-1 ,2,3,4,10 ) . sólido amarelo. iH NMR (200 MHz? CDC13> 6 * ((Τι, 1Η , H—óa x ) , 2,7 ó· (m , 38 , H—5,6a) , 3,60 C s, 1H, J = 10Hz,H-9), 5,99 (d,IH,J = 3 Hz,8-13), 10Hz,H-B), 6,64(dd,IH,J=3,BHz,H~11),7,1-7
Espect» de massa im/e) 277,0 (presente).
BAD ORIGINAL l—........
ϋ produto em bruto anterior foi dissolvido em 1100 ml de etanol absoluto. A este juntamos 5,22 aramas (0,079 moles) de
ácido acético glacia) . A mistura resultante foi agitada durante a. noite à temperatura ambiente. A solução foi ajustada a p.H 2 por adição de HC1 1 N e a seguir agitada durante 30 minutos. Após ajustar o pH a B com hicrócido de sódio a 25 2, o etanol foi removido sob vácuo, e juntamos 250 ml de água. A mistura aquosa í o i ovtraida com tres porçSes de 350 ml de éter. 0 conjunto das camadas etéreas foi lavado com duas porçóes de 130 ml de água, seco sobre sul fato de magnésio, e evaporado para obtermos 22,54 gramas de uma espuma amarela. Esta foi purificada por crcmatogra— fia de erpansão sobre sílica gel, eluindo com 92 de metanol em cloreto de meti leno. Após evaporação daquelas fracçcss que mostraram conter .a produto por TLC, o conjunto dos resíduos- foi de novo cromatografada eluindo cam 122 de metanol-cloreto de meti leno para obtermos 12,52 gramas do produto desejado como um sólido quase branco, mp-51,0-54 °C. Análise calculada para
Ã1 observadas (3,61,39, H,7,49
BAD ORIGINAL
( - ) Ai ) , i3b C K ) - 1 1 -Cl oro-·:· , 6 ,'/ , : , 1 ot-He>:s.hidro-1 2--iTiatc>. c-ben zoL d 1 naf to C2 , I - b ] azzpino a “ tiãriar mos 47,5 gata a q A uma solução ds 3,71 gramas (7,7312 moles) do produto· em 525 ml de cloreto de metileno a tí:,C sob azoto junta-mi (3,3405 moles·) de cloreto de sulfonilo 1M, adicionado ta durante 37 minutos, A mistura resultante foi apitada durante a noite enquanto regressava, è. tempo r a .ter a. ambiente, A reacção foi srrafszida com 97 ml de ásu.s e neutra 1 i cada com 97 rn 1 de Picsrbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas, e a cansada aquosa foi. ertraida com 125 ml ds cloreto de mstileno, □ conjunto das camadas organizas foi lavado com 277 ml de é.QU.a, seco so Ore sulfato de magnS 3 1C ». — sv a p c:" a d o para obtermos 1 g ramas de uma espuma ca st. a π h Θ. =. Est a. fei pu r i ficada por crom .b t-3- q rafla de er-pensao , e a ·. ind o com 173 de me tano1-o 1 ore ic rs ti 1 en o para obtermos ~ .:r c rama j: cs pre du t c, 'H (277 'Ac:: , 3D2 1 ,T) 3 1,57 Cm,lH,H-6ec:, 37 ( m , 1 H ,H-írr j , 2,7óím,3H,H-5, i: -c" · , 3H,12-CH3G), 5,22 r· 1H , J “ 17 Hz,H->5 , o,rr(a,19,H— 13' , , 1H , J -1 7 H z „ b .. b Η z , H — 6 7,1 - / „ 3 ; η-,, oH ) , 1 , 7 2 ( m „ 3 H ) , 2 .. 03" (o,j.CA, 2,7b(õ,bH), 2,33(0,297, 3,53(s,iΗ,12-CH3D), 4,51(d,19 J=tíHi , ó , 7 1 ΐ a; , 1 Η , Η — 1 3 ) , 7,1 5 ( m , gH , Η 1,2,3,4 , 1 7 ) , es pse t ro de massa de alta resoiuçSo calculado para C , nH._:, C1 NO ; 31 4,13 12 , observada: 314,,1327, Cu] --216,7,
9AD ORIGINAL ' " v , 1... g ' - ; - 1 1 - . 1 . " . - c,6 t -·· g ·· *. ·—- , 1 3 b—fia ... ..__ 1 2 t r. >; i - : i;d ; -h-n m n [ á 1 na f f o C 2,1 - b ] a c '1i r G r) 33 d. - = 3 .11.: cac srrsfscicia de , O / g v ) 2223«· moles) do composto antor i Ο Γ 33 110 ml de DMF seco: j un ta.mo ·: 2,16 ml da acido f ir" i :: o a 9õ“i 3 1 - ·· ml : 0,0258 moles) de :' z 3 3 3. 1 ,_J C -J .... .. q 33 0-3 3 38 “i. A mistura 7 CSC te foi agitada a 00 ’d_: n GG t 3 G „ 3 G dfiG.· , a r r s 7 s i i d a a t sm.p e - a cura ambiente, e a e ega:iu a mr-eõec; o o T: ' '·. m 3. ué água e 2 r-, 3 1 de h i d r cu;.:. e ο d e s- 6· d i G 3 28 G „ P r" GG.CÇGG f O 1 ofaió coo d c.as rcbee cie 173 ml ae e t e r , 3 eu cr:: os etar-scs foram lavados C 33 d aas oorçoãt cie “3 m 1 de ;70G3. 3- 3 c O 3 3 3 3 3 0 sulfato de oa gn s • 1 d , e evaac-adea aeb prese 3 o r e d acide. para obtemos. 6,31 c .·- ama s d e o r o d u. t c em bruto, A ρ u. r i f icaç23 por cromai: o grafia de 3 ·' p ar; sãs, aluindo com metanol- acetato de ecilo a 20o originou 7 Q (7óo> do cemposso desej a d 3 ·, Γ. --[ " n - " : ' AG r> 1 i 3 :õ? Γ .4; ] C U 1 a J a cara C -,...3-,3)231 : 3 _73h27, r\ , ò , ~7' observada- C, 7 2 3 , :33,23., N, · ' · . 2s esc crc de nes sa cu cl ts , , ,· se „ i uTsu ^ ~ cr ·· - -d. G , 3 13 , í -13 3 , EXEmrLÕ 11 í q ,13 b13)—5,6,òa,7,8,1 3b-Ps;:a hidra·-7 -me til — i 1 --c 1 oro— 1 2 --metoc i — PH— bem z o [ d 1 n a f to l 2,1 - b 1 8 Z e D 1 η o H 3 3 3. 1 d 0 clo-etode metilemo 3- G b :i 0 o to jun tamoe 23,4 ml (0,O2B4 mc 1 e -3 3‘ d. o cribroasto de bo -O 1,0 M em cloreto de menta adicionada coo agitacdo una soIlíçSq de 4,663 gramas (0,0142 moles) do composto anterior, A raacção foi. a seguir agitada
BAD ORIGINAL
d u.-a nte g uatro hora ^ 8Ã quanto regressava ,v; x. .... ... .... _ P. . .. a.sd 1 : n ta , A u 0 s os·'" Γ0 fsc iQsn to sõ 0 ° :2 , juntamos 3’ ml c 0 fnetano I , 0 a nist L· r a foi i t* da 3A mina x. — — x. ·._·' Si> enquan to regressa1· . U à t.0 a' p 0a t u. anOi a Γ; --
te Juntamos mais 15 ml de metanol, 0 a oist u r a foi agitada mais 15 Πί 1 n lí t Cd a , U 0 sn te f Q . removido sob vácuo para oifa:-moa o sal fcro Ta to θ\~ι -1 ·1 1 JJ 0 oro d U t 0 foi disiilvi d0 em 72 ml de DMF a 7tí:C s .5. çegu.ir adicionado la~tamente a uma. solução ? 7y°C da 14,4 gramas- da bicarbonato de sódio em 295 ml de água, A precipitação foi imediata,. Após agitarmos; 15 minutes, a mis· tu, a foi arre iscicia num oan Uo ca calo cem: aos cacao, e o proc 1ou. oado tos rscoin.ioo por ti 1 tossia em vácuo, □ sólido molhado foi diq=:-idc :.;s 25 tu. da cston1 trilo a 7A v Γ: d u rante 15 fu 1 nlí tc0-, Após ar nef =-··1 ΓΠ dd Π to ? u reoip1 Sado ícs da novo recaihid c por ti It r?LLÍj Chi': va CLiu , ·,· ,7 p j cm ote r * ·.·s 1 , e seco du rs.n te a n01 te 300 V3CU 1 s 25 *C para b termc s 3,1P j . .'· iη a s d e 0 rodu10 com [a]r -2ã9,7, í4 digest .·-: Γ~ u ri.fi c •ação posterior na 0 U!UdO''..i a rotação, An á 1 j. se 0 a i cl; 1 a d a para 19H?aC1A0= 2,72,72, Hui ,92, N,4 ,46, obser V 3 d 3. ϊ t- , / 1l , óã , nó £ m "t 46 ,
iaP"
BAD ORIGINAL
Claims (3)
1:5 - - ·' : - τ ~ ·:· a preparação je compostos da [ Γ 1 i: ·_·. i. -r\ Q ói-' t 3. : X
R11
m e n 5¾ indepãndãnteínente variáveis a poda raaa um te"- um valor de ϋ, 1 ou
2 : Cl\ S. condição de i_]bOiTcr*. d —! m e n nlo E3J5 maior do qus
3, RvO e n u. a Dessa e er igu.al a zero qa ande Q é -0— ou —3— , 0 que quan do n e ΓΠ e n não possa ;=> ser ambos ;:oro ; X è hid rogéni ·-* 1 qu i 1 O, hidro 1 „ ã.lcoxi OU t r 1 f la- orornsti lo Y é nidroq énio hidroxi, al o .v.i , -OC(Li) NR — ~UC í U!-K , —N(R 1)? -NHC ( Π ) R 1 OU -UH ( 0 ) ( C)H ) GR 1 „ •i S\ BAD ORIGINAI, φ L·,.. . Γίιd ,·"οcéri ic í desde :eja;:· aiíbcs h;;:;·":: cér::} f Iqai '1 r i d rj o : r ·. ·- ·- .· -t 5.1 z ;, a ; :oíz o í ηϊ·: zpdrio ca · ' z . „ · e Rw e alquzlq, zu F;:"" q R az :::j ·..:.. ztoi na os azoto fcrnã'’: ur grupo 1 -a z o t i d Lr; i I cu j.-o i r - -pi per id ir, i 1 o , 1 -(-~a1 q_.i 1 p i per az zz _ . ' -V-.rc 1 ir i i o a h i d r r ízzn.z: i 1 c :· } ; zdiciozzlzzrrzz zrirdz, RR" o R'"' z - r.:z' ju;- ::: zr "iLÍilza -:· -rz;r >" cR. ι n i I z , 1 - í -a. l ou i 1 p z z:e-a.:, i r lR. z : . I - R 1--(4 Z L Z -Zr' ; d Z - 1 1 C '· ou ' - < 3 —o Z; Z z r r O I d z. r 1 1 c '· ; z d i c 1 o na 1 ren to ainda., quando R" é hi. zí :~og ãn z o „ ser RHR CO-.FRR, ar que R' z Rsdo oa zeszos· ou zziforentu ζζγ: á hzd -c génio ? zlzuz.Iz cr.· ara], quilo:; al '-i Zí z 1 o aza 1qu i 1 o ·, r. r .1 1·- . --.-cc·.: 2. z: z <z u z 1 >; z a i q u i 1 o , · I o 1 o a 1 zux: ·. i. ._· .·, :R I Z Z:· z Zí i 1 O :< 1 “0.d;.:zsn til O ;< C zal q lí z 1 u. 1 c C z i , a r i 1 o . z ou NhF' ; ·· Γ :z r A ·; ~ —· Rridz, a ,zzr o , 10 o 1 z z:... 1 z u z I. o ·. - i í 10 - u 1 ;; zu arzlo j; z; H cu·, alquilo; iigaz . z que R uko.a z.raz to r z :: adc do 1 a. reducâo de cozzí bad original d
X
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