JP2010202544A

JP2010202544A - サリドマイド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2010202544A
Application number: JP2009048198A
Authority: JP
Inventors: Shinji Tanimori; 紳治谷森; Mitsumune Kirihata; 光統切畑
Original assignee: Osaka University NUC; Osaka Prefecture University PUC
Current assignee: Osaka University NUC; Osaka Prefecture University PUC
Priority date: 2009-03-02
Filing date: 2009-03-02
Publication date: 2010-09-16

Abstract

【課題】サリドマイドの新規な製造方法を提供する。
【解決手段】化学式（１）で表されるサリドマイドの製造方法であって、２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン二酸（２）を、縮合剤を用いて環化することを含む、サリドマイドの製造方法。

縮合剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＣｌ）などを使用することができる。また、アミン源として、例えば、トリフルオロアセトアミドを用いる。環化反応は、室温で行うことができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なサリドマイド誘導体の製造方法に関する。

サリドマイドは、１９５７年に最初に特許文献１で記載された。サリドマイドは、従来睡眠薬、制吐薬として使用された。しかし、強い催奇性を有するため、市場から撤収された。サリドマイドは、試験管中および生体中のいずれでもラセミ化するので、ラセミ混合物として使用される。

近年、サリドマイドが、ハンセン病、リューマチ様関節炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に、あるいは血管新生阻害薬として使用されるようになっている。特に、サリドマイドの血管新生阻害作用を用いて、抗癌剤としての用途も期待されている。

特許文献１に記載の発明では、サリドマイドは、Ｎ−フタロイルグルタミン酸無水物とアンモニアまたは尿素との高温での反応により合成する。したがって、低温でサリドマイドを合成することができれば、より好ましい。
英国特許第７６８８２１号公報

すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、低温でサリドマイドを製造する方法を提供することにある。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。

本発明のサリドマイド誘導体の製造方法は、下記化学式（Ｉ）で表されるサリドマイド誘導体の製造方法であって、

下記化学式（２）で表されるジカルボン酸を、縮合剤を用いて環化する、

ことを含む。

また、本発明の、サリドマイド誘導体の製造方法は、下記化学式（Ｉ）で表されるサリドマイド誘導体の製造方法であって、

ａ）下記化学式（４）で表されるアリルエステルと、フタルイミドカリウムとを、触媒の存在下で反応させ、下記化学式（３）で表される３−フタルイミジル−１−シクロペンテンを得て、

ｂ）得られた３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）を酸化開裂させ、下記化学式（２）で表されるジカルボン酸を得て、

ｃ）得られた化学式（２）で表されるジカルボン酸を、縮合剤を用いて環化する、
ことを含む。

本発明の方法を用いれば、低温で、サリドマイド誘導体を合成することができる新規な製造方法である。

以下に、本発明を詳細に説明する。本発明のサリドマイド誘導体の製造方法によれば、サリドマイド誘導体は、以下の工程により製造することができる。

［工程１］
アリルエステル体の合成
まず、アリルエステル体を合成する。アリルエステル体は、下記のスキーム１に示すように、２−シクロペンテン−１−オン（５）から２段階で合成する。２−シクロペンテン−１−オン（５）を水素化アルミニウムリチウムで還元して、アリルアルコールを得る。このアリルアルコールを、無水酢酸、ピリジンを用いてアセチル化を行い、アリルエステル（酢酸２−シクロペンチル）（４）を得る。反応は、室温で行うことができる。

［工程２］
３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）の合成
次に、得られたアリルエステル（４）から、３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）を合成する。アリルエステル（４）とフタルイミドとを、パラジウム触媒の存在下でアリル位アミノ化反応により合成する。

使用する溶媒は、公知の有機溶媒が使用できる。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジメチルホル厶アミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、ジオキサン、トルエン、ジクロロエタンなどが挙げられる。

（触媒）
本工程では触媒として、パラジウム触媒を用いる。パラジウム触媒は、公知のパラジウム触媒を用いることができる。例えば、パラジウム金属、例えば二酸化パラジウム（ＰｄＯ_２）等の酸化パラジウム、例えば塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム等のハロゲン化パラジウム、例えばヘキサクロロパラジウム酸アンモニウム、テトラクロロパラジウム酸アンモニウム等のパラジウム酸アンモニウム塩、例えばヘキサクロロパラジウム酸カリウム、テトラクロロパラジウム酸カリウム、テトラブロモパラジウム酸カリウム等のハロゲン化パラジウム酸カリウム塩、例えばヘキサクロロパラジウム酸ナトリウム、テトラクロロパラジウム酸ナトリウム等のハロゲン化パラジウム酸ナトリウム塩、ビス（アセチルアセトレート）パラジウム、プロピルパラジウムクロライドダイマー等のアリルパラジウムハライドダイマー、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセネジクロロパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム、ジアミンジクロロパラジウム、トランス-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸パラジウム、酢酸パラジウム、配位子に配位されたパラジウム錯体等が挙げらる。好ましくは、π−アリルパラジウムクロリドダイマー（Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）Ｃｌ）_２）
である。

尚、上記配位子に配位されたパラジウム錯体の配位子としては、例えば１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、ノルボルナジエン（ＮＢＤ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ_３）、トリエトキシホスフィン（Ｐ（ＯＥｔ）_３）、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｐ（ＯｔｅｒｔＢｕ）_３）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、ビピリジン（ＢＰＹ）、フェナントロリン（ＰＨＥ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリフェノキシホスフィン（Ｐ（ＯＰｈ）_３）、トリメトキシホスフィン（Ｐ（ＯＣＨ_３）_３）、ビス（アセトニトリル）、ビス（アセチルアセトネート）、ビス（ベンゾニトリル）、（シクロオクタ−１，５−ジエン）、エチレン（ＣＨ_２＝ＣＨ_２）、アミン（ＮＨ_３）、エチレンジアミン（ｅｎ）、Ｎ_２、ＮＯ、ＰＯ_３等が挙げられ、中でも、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノフェロセンが好ましい。

使用する触媒量は、基質に対し、パラジウム触媒は１〜１０モル％、好ましくは２〜５モル％である。

（反応温度）
反応は、室温〜７０℃程度、好ましくは室温〜５０℃程度まで加温して行うことが好ましい。

なお、溶媒としてジクロロエタンを用い、配位子に、（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−のトロスト配位子（ホスフィン配位子として不斉配位子を用いたもの）を用いると、Ｓ体またはＲ体の３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）を合成することができる。（Ｒ，Ｒ）−トロスト配位子の具体例を下記に示す。

（工程３）
ジカルボン酸（２）の合成
次に得られた３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）を部分酸化して、ジカルボン酸である、２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン二酸（２）を得る。

酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウムを用いる。溶媒としては、四塩化炭素、アセトニトリルなどの有機溶媒を水の存在下で用いる。反応温度は、室温でよい。

なお、上記した光学活性を有する３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）を部分酸化すると、光学活性を維持したジカルボン酸（２）が得られる。

（工程４）
得られた２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン二酸（２）を縮合剤を用いて環化して、サリドマイド（１）を得る。

使用する縮合剤としては、公知の縮合剤を使用することができる。例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＣｌ）などを用いる。また、アンモニアの等価体（アミン源）を用いる。例えば、トリフルオロアセトアミドである。用いる溶媒として、トリエチルアミン、ジクロロメタンなどの公知の有機溶媒を用いればよい。環化反応は、室温で行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。

本発明の実施例において、化合物の分析及び分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。

ＩＲスペクトル：ＪＡＳＣＯＦＴ／ＩＲ−４６０ｐｌｕｓ（日本分光株式会社製）
測定は、特に明記しない限り、液体試料にはＮａＣｌフィルム、固体試料にはＫＢｒペレットとして測定し、文中には吸収波長をｃｍ^−１で示した。

ＮＭＲスペクトル：ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ４００ＭＨｚ（日本電子株式会社製）
特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。また、文中のケミカルシフトはδ値で示した。

融点測定装置：ＢＵＣＨＩＭｅｌｔｉｎｇｐｏｉｎｔＢ−５４５

カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：ＢＷ−２００（富士シリシア製）

試薬：使用した試薬は、市販品を必要に応じて蒸留などにより精製して用いた。

ＴＬＣ：ＭＡＣＨＥＲＥＹ−ＮＡＧＥＬＤＣ−ＦｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅｎＳＩＬＧ−２５ＵＶ_２５４プレート

（アリルエステル体（酢酸２−シクロペンチル）４の合成）
５０ｍｌ容ナスフラスコにエーテル（５ｍｌ）、水素化アルミニウムリチウム（０．０３８ｇ，１ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）をゆっくりといれ、懸濁させた。その後、少量のエーテルに溶かした２−シクロペンテン−１−オン（０．１６４ｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をゆっくりと加えた。１０分間反応させた後、蒸留水、１ＮＨＣｌを加えてエーテルで３回有機層を抽出する。さらにエーテル層に飽和食塩水で洗浄し、エーテル層を芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮して得られた粗生成物に無水酢酸（５ｍｌ）、ピリジン（０．４７４ｇ，６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加えて室温で一晩撹拌した。その後、エーテルを加え、エーテル層を蒸留水、１ＮＨＣｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し芒硝で乾燥、ろ過、濃縮をした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムに吸着させ、へキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出し、無色の油状物４（０．１６４ｇ，６５％）を得た。

ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）：Ｒｆ＝０．６３（展開層：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ：１．７６〜１．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−ＣＨ_２），２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．２０〜２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−ＣＨ_２），２．３５〜２．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−ＣＨ_２），５．６５〜５．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．７８〜５．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，３．４，ＣＨ＝ＣＨ），６．０７〜６．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ：２１．３１，２９．７４，３１．０５，８０．４６，１２９．２４，１３７．５６，１７１．０５

（３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）の合成）
３０ｍｌ容ナスフラスコにＤＭＳＯ（５ｍｌ）、上記アリルエステル体（４）（０．０６３ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、フタルイミドカリウム塩（０．２７７ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、π−アリルパラジウムクロリドダイマー（７．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ）、ＤＰＰＦ（２２．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．０８ｅｑ）を入れて１時間窒素で脱気し、５０℃で３６時間撹拌させた。その後、エーテルを加え、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣにより生成し、白色の固形物（３）（０．０８１ｇ，７６％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（展開相：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
Ｍｐ＝７９．９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ：２．０８〜２．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨ−ＣＨ_２），２．２２〜２５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−ＣＨ_２），２．７３〜２．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨ−ＣＨ_２），５．３７〜５．４１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），５．５８〜５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），６．０４〜６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），７．４８〜７．８６（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ：２８．１３，３２．２３，５６．０４，１２３．０５，１２７．９３，１３２．１５，１３３．８２，１３５．５７，１６８．２０

（ジカルボン酸（２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン二酸）（２）の合成）
３０ｍｌ容ナスフラスコに３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）（０．０４２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＮａＩＯ_４（０．２２４ｇ，１．０ｍｍｏｌ，５ｅｑ）、ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）、ＣＣｌ_４（２ｍｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）、蒸留水（２ｍｌ）を入れて室温で２時間撹拌する。その後、酢酸エチル、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮、再結晶をして白色の固形物（２）（０．０４０ｇ，７３％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（展開相：メタノール：クロロホルム＝１：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ：２．１６〜２．４９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−ＣＨ_２），４．７０〜４．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．７２〜７．９４（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ：２３．６５，３０．３２，５１．０３，１２３．３７，１３１．２７，１３４．７８，１６７．４４，１７０．３１，１７３．７１

（サリドマイド（１）の合成）
３０ｍｌ容ナスフラスコにジクロロエタン（５ｍｌ）、ジカルボン酸（２）（０．０５０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、トリフルオロアセトアミド（４０．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．２１６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，４ｅｑ）、ＥＤＣＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（０．２９０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，４ｅｑ）、トリエチルアミン（０．３００ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，５．５ｅｑ）を入れて室温で３日間撹拌させた。その後、クロロホルムを加え、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムに吸着させ、へキサン-酢酸エチル（２：１）で溶出させ、白色の固形物（１）（２０ｍｇ，４３％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（展開相：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ：２．０２〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４ＨＺ，１Ｈ），７．８４〜８．０５（ｍ，４Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ：２２．０４，３０．９８，４９．０３，１２３．５０，１３１．２８，１３４．９７，１６７．２４，１６９．９４，１７２．８６

（３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）の合成における溶媒、触媒配位子の検討）
３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）の合成において、溶媒（表中「ｓｏｌｖｅｎｔ」）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ、及びＴＨＦ・ＤＭＳＯ混液を変えて反応を行った。また、配位子（表中「ｌｉｇａｎｄ」）として、トリフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）_３）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−４−フッ化ホウ素（［Ｐ（ＯｔｅｒｔＢｕ）_３Ｐｈ］ＢＦ_４）、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＦを用いて反応を行った。結果を表に示す。

表から、溶媒としてＴＨＦやジクロロエタンを用いた場合、反応が進行しなかった。ＤＭＳＯを添加したところ低収率ながら生成物が得られることがわかった。さらに、ＤＭＳＯのみ用いる、あるいは配位子にジフェニルホスフィノエタンを用いたところ反応性は向上し中程度な収率となることがわかった。配位子にジフェニルホスフィノフェロセンを用いると、７６％と良好な収率で目的物を得ることができた。

（（Ｓ）−３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（１２）の合成）
３０ｍｌ容ナスフラスコにジクロロエタン（５ｍｌ）、アリルエステル（４）（０．０３２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ），フタルイミドカリウム塩（０．０９３ｇ，０．５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、π−アリルパラジウムクロリドダイマー（２．４ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，０．０２８ｅｑ）、（Ｒ，Ｒ）−ＴｒｏｓｔＬｉｇａｎｄ（１２．９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．０７６ｅｑ）を入れて１時間窒素で脱気し、室温で４８時間撹拌させた。その後、クロロホルムを加え、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣにより生成し、下記化学式で表される白色の固形物（１２）（０．０１７ｇ，３３％，８７％ｅｅ）を得た。
［α］_Ｄ ^２０＝−２５４．４（ｃ０．５０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）（ｌｉｔ．−２９８．２）

（（Ｒ）−３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（１２）の合成）
３０ｍｌ容ナスフラスコにジクロロエタン（１０ｍｌ）、アリルエステル（４）（０．１２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ），フタルイミドカリウム塩（０．５５４ｇ，３．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、π−アリルパラジウムクロリドダイマー（１４．６ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．０４０ｅｑ）、（Ｓ，Ｓ）−ＴｒｏｓｔＬｉｇａｎｄ（３５．３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，０．０８０ｅｑ）を入れて１時間窒素で脱気し、室温で４８時間撹拌させた。その後、クロロホルムを加え、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣにより生成し、下記化学式で示す白色の固形物（１３）（０．０３７ｇ，１７％，８７％ｅｅ）を得た。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２５４．８（ｃ０．５０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）（ｌｉｔ．＋２９８．２）

（（ジカルボン酸（Ｒ）−（２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン二酸）（１４）の合成））
３０ｍｌ容ナスフラスコに上記化合物（１３）（０．０３９ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＮａＩＯ_４（０．１３０ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，４．１ｅｑ）、ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）、ＡｃＯＥｔ（２ｍｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）、蒸留水（２ｍｌ）を入れて室温で２時間撹拌した。その後、酢酸エチル、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝を用いて乾燥、ろ過、濃縮、再結晶をして、下記化学式で示す白色の固形物（１４）（０．０２５ｇ，６８％，６４％ｅｅ）を得た。

Claims

下記化学式（Ｉ）で表されるサリドマイド誘導体の製造方法であって、

下記化学式（２）で表されるジカルボン酸を、縮合剤を用いて環化する、

ことを含む、サリドマイド誘導体の製造方法。
下記化学式（Ｉ）で表されるサリドマイド誘導体の製造方法であって、

ａ）下記化学式（４）で表されるアリルエステルと、フタルイミドカリウムとを、触媒の存在下で反応させ、下記化学式（３）で表される３−フタルイミジル−１−シクロペンテンを得て、

ｂ）得られた３−フタルイミジル−１−シクロペンテン（３）を酸化開裂させ、下記化学式（２）で表されるジカルボン酸を得て、

ｃ）得られた化学式（２）で表されるジカルボン酸を、縮合剤を用いて環化する、
ことを含む、サリドマイド誘導体の製造方法。