JP2020059687A - シアノ基を有する芳香族化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】毒性が少なく、反応後の処理が容易であり、更に位置選択性が高い、芳香族ニトリル化合物の製造方法を提供する。【解決手段】下式で例示される、非置換又は電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物1aと、シアン化剤である第４級アンモニウム・シアニドと、遷移金属フリーな触媒であるフェナントロリン化合物と、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性有機溶媒とを含む混合物を、反応温度１１０〜１８０℃の範囲に加熱してシアノ化反応を行う、芳香族ニトリル化合物2aの製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、シアノ基を有する芳香族化合物の製造方法に関する。

現在、芳香族上にシアノ基を有する芳香族化合物は、製薬、農薬、顔料、染料など様々な分野で用いられる化合物である（下記化学式で表される各種のシアノ基を有する芳香族化合物参照）。そのため、芳香族上にシアノ基を効率的に導入する方法は学術的にも工業的にも強く求められている。

また、シアノ基を有する芳香族化合物は、加水分解や水和反応、還元、環化付加、求核付加等により、様々な置換基に変換ができる（下記に示すシアノ基からの置換基変換参照）。そのためシアノ基を有する芳香族化合物は、有機合成において非常に有用な合成中間体になる。その例として、下記に示すシアノ基からの置換基変換に示すように天然物のフルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）は、シアノ基を有する芳香族化合物から誘導することで合成することが可能である。

シアノ基を有する芳香族化合物の合成法（芳香族化合物のシアノ化反応）としては、遷移金属を用いた下記の手法が知られている。

１．ザンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応
アリールアミンに亜硝酸ナトリウムとハロゲン化水素やシアン化水素または亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−ＢｕＯＮＯ）等の亜硝酸アルキルを作用させることでジアゾニウム塩が生成することは広く知られている。ザンドマイヤーは発生させたジアゾニウム塩に対してシアン化銅を作用させることでアリールニトリルが得られることを見出した（下記スキーム１参照）。芳香族化合物にシアノ基を導入する最も古典的な反応である。本法はアリールアミンからワンポットでの反応が可能であり、比較的に温和な条件で反応が可能である。そのためアリールニトリルの工業的な合成法として用いられている。

２．ローゼンムント・フォンブラウン（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ−ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ）反応
ローゼンムントらは反応温度２００℃、アルコール溶媒中でシアン化カリウムとシアン化銅を作用させることで芳香族上にカルボン酸を導入できることを見出した（下記スキーム２．（ａ）参照）。本反応は合成の過程で中間体としてアリールニトリルが生成していると考えられた。その後、ポングラッツ（Ｐｏｎｇｒａｔｚ）とフォンブラウン（ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ）らが反応条件を検討することでアリールハライドからアリールニトリルを得る反応を見出した（下記スキーム２．（ｂ）参照）。本反応は高い温度を要するものの一価のシアン化銅から比較的容易な操作で目的とするアリールニトリルを得ることができるため広く用いられている。また、近年では本反応を改良した反応が報告されている。例えば、バックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）らは銅を触媒量に抑えて目的とするアリールニトリルを得る手法を報告している（下記スキーム２．（ｃ）参照）。

３．その他の遷移金属を用いた芳香族化合物のシアノ化反応
近年では遷移金属を触媒量に抑えた芳香族化合物のシアノ化反応が多数報告されている（下記スキーム３参照）。シェン（Ｓｈｅｎ）らの報告では触媒量のパラジウムを用いることでアリールハライドから目的のアリールニトリルを得ることが可能である（下記スキーム３．（ａ）参照）。ウォング（Ｗａｎｇ）らは鉄触媒によるＣ−Ｈ活性を伴う芳香族化合物のシアノ化反応を報告している（下記スキーム３．（ｂ）参照）。山口らは触媒量のニッケルを用いることでアリールカルバメートから目的のアリールニトリルの合成を達成している（下記スキーム３．（ｃ）参照）。

上記したように、遷移金属は非常に優れた反応特性を持つことから多くの有機反応に用いられている。しかしながら、クロムやスズ等の遷移金属は非常に強い毒性を示し、人体や自然環境に悪影響を及ぼすことが知られている。また、遷移金属を用いた反応では反応終了時に発生する金属塩等の処理が煩雑である等の問題点があった。

そこで、遷移金属を用いない、シアノ基を有する芳香族化合物の合成法（遷移金属フリーな芳香族化合物のシアノ化反応）としては、下記の手法のみが報告されているのが現状である。

ニセヴィッツ（Ｎｉｃｅｗｉｃｚ）らは、光有機触媒を用いた芳香族化合物のシアノ化反応を報告している（下記スキーム４参照；非特許文献１参照）。本反応は光励起した触媒が基質を酸化することでラジカルカチオンが発生する。その後、ラジカルカチオンに対してシアン化物イオンが求核剤として作用することで目的とするアリールニトリルが得られる。本反応は５ｍｏｌ％と少ない量の有機フォトレッドクス触媒で反応を進行させることができる。

ＭｃＭａｎｕｓ，Ｊ．；Ｎｉｃｅｗｉｃｚ，Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１７，１３９，２８８０．

しかしながら、非特許文献１に記載の合成法では、高価な触媒を必要とし、反応に長時間を要するとともに、ラジカルカチオンに対してシアン化物イオンが作用する際の位置選択性が低いほか、ＬＥＤランプ等の特殊な装置を用いる必要があるため、製薬合成や大量合成へ応用し難いところがあり、更に位置異性体の副生により目的物の精製に手間を要す等の問題点があった。

そこで本発明は、毒性が少なく、反応後の処理が容易であり、さらに位置選択性が高い、シアノ基を有する芳香族化合物の合成法を提供することを目的とする。

本発明のシアノ基を有する芳香族化合物の合成法は、遷移金属フリーな芳香族化合物のシアノ化反応により、発生したアリールラジカルに対してシアン化物イオンを作用させる点に特徴を有する。

本発明によれば、発生したアリールラジカルに対してシアン化物イオンを作用させることで、遷移金属触媒を用いない反応と同様に毒性が少なく、反応後の処理が容易であり、更にシアノ化する部位はハロゲンの位置に依存するため、非特許文献１に記載の合成法に比べて位置選択的なシアノ化が可能であり、製薬合成や大量合成へ応用しやすいという利点がある。

実施例の実験１により、１−ヨードナフタレン：１ａと１−ナフトニトリル：２ａのサイクリックボルタンメトリー測定（ＣＶ測定）を行って得られた結果を示す図面である。 実施例の実験１２により、反応時間と、目的物（（１−ナフトニトリル）２ａの収率との関係を表したグラフ（図面）である。

以下、添付した図面を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。

本発明のシアノ基を有する芳香族化合物の製造方法は、基質である非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物（アリールハライド）と、シアン化剤である第４級アンモニウム・シアニドと、遷移金属フリーな触媒であるフェナントロリン化合物と、非プロトン性有機溶媒と、を含む混合物を、反応温度１１０〜１８０℃の範囲でシアノ化反応を行うことを特徴とするものである。かかる構成を有することにより、上記した発明の効果を有効に発現することができるものである。以下、本発明の製造方法の構成要件ごとに説明する。

Ａ：混合物
（１）非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物（基質）
本発明の製造方法に用いられる前記混合物には、基質として非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物を必須に含むものである。

前記芳香族ハロゲン化合物に置換し得る電子供与性基としては、特に制限されるものではないが、反応性の観点から、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基よりなる群から選ばれてなる少なくとも１種であるのが好ましい。前記アルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。前記アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。

前記芳香族ハロゲン化合物としては、特に制限されるものではなく、例えば、ベンゼンハライド、ナフタレンハライド、ビフェニルハライド、アントラセンハライド、フェナントレンハライド、フルオレンハライド、９，１０−ジヒドロフェナントレンハライドなどが挙げられる。反応性の観点から、ベンゼンハライド、ナフタレンハライドおよびビフェニルハライドの少なくとも１種であるのが好ましい。

非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物のうち、非置換または電子供与性基で置換された芳香族部分（モイエティ：ｍｏｉｅｔｙ）としては、特に制限されるものではなく、例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、アントラセン、フェナントレン、フルオレン、９，１０−ジヒドロフェナントレンなどが挙げられる。反応性の観点から、非置換のナフタレン、非置換のビフェニルの少なくとも１種であるのが好ましく、非置換のナフタレンがさらに好ましい。またハロゲン部分としては、特に制限されるものではなく、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。反応性の観点から、臭素、ヨウ素の少なくとも１種であるのが好ましく、ヨウ素であるのがさらに好ましい。以上のことから、非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物としては、非置換のヨードナフタレンが好ましいものである。

（２）シアン化剤
本発明の製造方法に用いられる前記混合物には、シアン化剤として第４級アンモニウム・シアニドを必須に含むものである。

前記シアン化剤である第４級アンモニウム・シアニドとしては、特に制限されるものではなく、例えば、テトラメチルアンモニウム・シアニド、テトラエチルアンモニウム・シアニド、テトラブチルアンモニウム・シアニド、トリエチルメチルアンモニウム・シアニドなどが挙げられる。目的物の高収率化、反応性の観点から、テトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）およびテトラブチルアンモニウム・シアニド（Ｂｕ_４ＮＣＮ）の少なくとも１種であるのが好ましく、目的物の高収率化の観点からは、テトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）であるのがより好ましい。

前記シアン化剤の添加量は、目的物の高収率化の観点から、前記芳香族ハロゲン化合物に対して１〜１０当量の範囲であるのが好ましく、２〜６当量の範囲であるのがより好ましい。

（３）遷移金属フリーな触媒
本発明の製造方法に用いられる前記混合物には、遷移金属フリーな触媒としてフェナントロリン化合物を必須に含むものである。

前記遷移金属フリーな触媒であるフェナントロリン化合物としては、特に制限されるものではなく、例えば、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、４，７−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン（ｄｃｐｈｅｎ）、４，７−ジブロモ−１，１０−フェナントロリン（ｄｂｐｈｅｎ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（ｔｍｐｈｅｎ）などが挙げられる。目的物の高収率化、反応性の観点から、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）および４，７−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン（ｄｃｐｈｅｎ）の少なくとも１種であるのが好ましく、目的物の高収率化の観点からは、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）であるのがより好ましい。

前記触媒の添加量は、目的物の高収率化の観点から、前記芳香族ハロゲン化合物に対して１〜８０ｍｏｌ％の範囲であるのが好ましく、１〜５０ｍｏｌ％の範囲であるのがより好ましく、５〜５０ｍｏｌ％の範囲であるのがさらに好ましい。

（４）非プロトン性有機溶媒
本発明の製造方法に用いられる前記混合物には、溶媒として非プロトン性有機溶媒を必須に含むものである。

前記非プロトン性有機溶媒としては、特に制限されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ソルベッソ、ターペン等の、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素等の炭化水素溶媒；塩化メチレン、トリクロロエタン等のハロゲン炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の脂肪族エーテル、脂環式エーテル等のエーテル類：例えば、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、モノ−およびポリアルキレングリコールジアルキルエーテル（ジグライム類）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）などが挙げられる。比較的高極性（中極性〜高極性）な溶媒であり、目的物の高収率化、反応性の観点から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）の少なくとも１種であるのが好ましく、より高極性な溶媒であり、目的物の高収率化の観点からは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であるのがより好ましい。

前記非プロトン性有機溶媒の濃度は、生産性の観点から、０．２〜１．５Ｍ（モル／ｌ）の範囲であるのが好ましく、０．３〜１．２Ｍの範囲であるのがより好ましく、０．３〜１Ｍの範囲であるのがさらに好ましい。

（５）塩基
本発明の製造方法に用いられる前記混合物には、さらに塩基を任意に含むものである。

前記塩基としては、特に制限されるものではなく、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ））、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯ（ｔ−Ｂｕ））、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。反応性の観点から、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ））およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯ（ｔ−Ｂｕ））の少なくとも１種であるのが好ましい。

本発明の製造方法では、前記塩基を含まなくても目的の反応が進行する。さらに基質、シアノ化剤、触媒などの組み合わせや反応条件などによっては、目的物以外の副生成物の発生・収率が抑えられる場合があり、こうした場合には、塩基を含まないのがより好ましい。

前記塩基を含む形態においては、前記塩基の添加量は、反応性の観点から、前記芳香族ハロゲン化合物に対して０．１〜３当量の範囲であるのが好ましく、０．３〜２当量の範囲であるのがより好ましく、０．５〜１．５当量の範囲であるのがより好ましい。

Ｂ：混合物を用いた反応条件
（１）反応温度
前記混合物の反応温度は、反応性の観点から、１１０〜１８０℃の範囲である。熱効率の観点から、１１０〜１５０℃の範囲であるのが好ましい。

（２）反応時間
前記混合物の反応時間は、反応性の観点から、３０分〜６時間の範囲である。生産性の観点から、４５分〜３時間の範囲であるのが好ましい。

尚、本発明の製造方法におけるシアノ化反応の反応機構としては、下記に示す機構が推定される。ただし、本発明は、当該反応機構に何ら制限されるものではない。

本発明の製造方法では、下記実施例のＣＶ測定、コントロール実験などの結果から、上記に示す反応機構で進行していると考えられる。まず、フェナントロリン（遷移金属フリーな触媒のフェナントロリン化合物例）によりアリールヨージド（Ａｒ−Ｉ：原料（基質）の芳香族ハロゲン化合物例）が一電子還元（ｓｉｎｇｌｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ）されることにより、ラジカルアニオン種［Ａｒ−Ｉ］^・−：ａが生成する。その後、ヨウ素（Ｉ⁻）が脱離することでアリールラジカルＡｒ^・：ｂが生成する。次にシアン化物イオン（ＣＮ⁻）が作用することでラジカルアニオン種［Ａｒ−ＣＮ］^・−：ｃが生成する。最後にラジカルアニオン種［Ａｒ−ＣＮ］^・−：ｃがアリールヨージド（Ａｒ−Ｉ）を一電子還元することで目的物（Ａｒ−ＣＮ）と同時にラジカルアニオン種［Ａｒ−Ｉ］^・−：ａが再び生成することで反応が進行する。しかしながら、最初の一電子移動についての詳細なメカニズムは明確ではないため、更なる検証が求められる。

本発明につき、以下の実施例および比較例を用いてさらに詳細に説明するが、以下の実施例および比較例のみに限定されるわけではない。なお、以下において、特記しない限り、各操作は、標準環境下（２５℃５０％ＲＨ）で行った。

実験１：サイクリックボルタンメトリー測定（ＣＶ測定）
１−ヨードナフタレン：１ａから１−ナフトニトリル：２ａへのシアノ化反応を下記に示すモデル反応とした（下記スキーム５参照）。

本反応が前述した反応機構で進行するには、系中で発生する１−ナフトニトリル：２ａのラジカルアニオン種が、１−ヨードナフタレン：１ａを還元して反応サイクルを形成する必要がある。また、系中で生成する１−ナフトニトリル：２ａよりも優先的に１−ヨードナフタレン：１ａが還元されなければならない。

そこで、これらの分子の電気化学的挙動を調べるために、１−ヨードナフタレン：１ａと１−ナフトニトリル：２ａのＣＶ測定を行った。得られた結果を図１に示す。その結果、１−ナフトニトリル：２ａに比べ、１−ヨードナフタレン：１ａの還元波は、より貴な電位で観測された。よって、１−ヨードナフタレン：１ａの方が、１−ナフトニトリル：２ａより還元されやすい化合物であることが明らかになった。以上の結果より、反応系中で２ａから発生するラジカルアニオンにより原料（基質；１−ヨードナフタレン）１ａが一電子還元されれば、（上記反応機構の）反応サイクルが進行し得ることが示唆された。

上記ＣＶ測定条件は、以下の通りである。

０．１Ｍヘキサフルオロリン酸テトラブチルアンモニウムのアセトニトリル溶液中、温度２４℃、基質濃度０．０１Ｍで行った。参照電極にはＡｇ／Ａｇ＋（ＣＨ_３ＣＮ）、対極にはＰｔコイル、作用電極にはグラシックカーボンを用い、フェロセンの酸化還元電位Ｆｃ／Ｆｃ＋を基準電位として、走査速度１００ｍＶ／ｓで測定を行った。

実験２：シアノ化剤の検討
１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）（２当量）、１，１０−フェナントロリン（１０ｍｏｌ％）存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にて下記表１に示す各種シアノ化剤（５当量）を用いて６時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表１に示す。表１の結果から、使用した各種シアノ化剤の検討を行った。

上記表１に基づく検討の結果、シアノ化剤として、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）やテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）、テトラブチルアンモニウム・シアニド（Ｂｕ_４ＮＣＮ）を用いたところ目的物（１−ナフトニトリル）２ａが低収率ながら得られた（表１のエントリー１〜３参照）。

しかしながら、いずれの条件下においても副生成物の脱ハロゲン化体（ナフタレン）３が主として得られていた。

また、シアノ化剤として、シアン化カリウム（ＫＣＮ）とシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）を用いた場合は、反応系中が複雑化し、目的物（１−ナフトニトリル）２ａはほとんど得られず、原料（基質：１−ヨードナフタレン）１ａも回収されなかった（表１のエントリー４及び５参照）。

これらの検討の結果から、目的物２ａが最も得られたテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）をシアノ化剤として用いて以後の検討を行うことにした。また、本反応の効率的進行には脱離反応によるナフタレン３の生成を抑えることが重要であることが分かった。

実験３：溶媒の検討
次に溶媒の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）（２当量）、１，１０−フェナントロリン（１０ｍｏｌ％）存在下、下記表２に示す各種溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて６時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表２に示す。表２の結果から、使用した各種溶媒の検討を行った。

上記表２に基づく検討の結果、溶媒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いたところ、目的物２ａが、上記したガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により収率２９％で得られている（表２のエントリー１参照）。しかしながら、同時にナフタレン３も主として得られた。

次に溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変えて反応を行ったが目的物２ａは、ほとんど得られず、主としてナフタレン３が得られた（表２のエントリー２参照）。

続いて溶媒をアセトニトリルに変えて反応を行ったところ、反応は６時間では終結しておらず、原料（基質）１ａが中程度回収されると共にナフタレン３が主として得られた（表２のエントリー３参照）。

溶媒にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を用いたところ、目的物２ａは得られず、ナフタレン３が定量的に得られた（表２のエントリー４参照）。

プロトン性溶媒であるヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）を用いた場合には、目的物２ａ、ナフタレン３共に得られず、原料１ａが回収された（表２のエントリー５及び６参照）。

これらの検討の結果から、目的物２ａが最も得られた非プロトン性有機溶媒であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として用いて以後の検討を行うことにした。

実験４：塩基の検討
次に塩基の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、下記表３に示す各種塩基（Ｘ当量）、１，１０−フェナントロリン（１０ｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて６時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表３に示す。表３の結果から、使用した各種塩基の検討を行った。

上記表３に基づく検討の結果、塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ））を２．０当量用いて反応を行い、ＧＣ測定により収率を求めたところ、目的物２ａが収率２９％、ナフタレン３が収率６６％でそれぞれ得られた（表３のエントリー１参照）。

続いてＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）を１．０当量に減らして反応を行った（表３のエントリー２参照）。結果として目的物２ａの収率がやや向上し、ナフタレン３の生成が抑えられた。

次に塩基をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯ（ｔ−Ｂｕ））に替えて反応を行ったところ、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）同様に、１．０当量の場合の方が目的物の収率が向上し、ナフタレン３の生成が抑えられた（表３のエントリー３及び４参照）。

最後に塩基を加えずに反応を行った（表３のエントリー５参照）。その結果、塩基を加えた場合に比べてナフタレン３の生成が抑えられた。

これらの結果から、塩基を加えた場合にナフタレン３の生成が促進され、塩基を加えなくても目的の反応が進行することが分かった。そのため、塩基を加えずに今後の検討を行うことにした。

実験５：フェナントロリンの有無についての確認
次にフェナントロリンの有無についての確認を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、下記表４に示す各種塩基（２当量）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて６時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表４に示す。表４の結果から、フェナントロリンの有無についての確認を行った。

遷移金属フリーな触媒である１，１０−フェナントロリンが反応に関与しているのか確認を行うため、１，１０−フェナントロリンを加えないブランク実験を行った（表４参照）。その結果、塩基の有無にかかわらず反応はほとんど進行せず、原料（基質）１ａが主として回収された（表４のエントリー１〜３参照）。この結果から、本反応の進行には遷移金属フリーな触媒であるフェナントロリンが必須であることが分かった。

実験６：フェナントロリンの触媒量の検討
１，１０−フェナントロリンの触媒量の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（Ｘｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて６時間（又は３時間）、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表５に示す。表５の結果から、フェナントロリンの触媒量の検討を行った。

上記表５に基づく検討の結果、１，１０−フェナントロリンの触媒量の増加と共に目的物２ａの収率が向上し、８０ｍｏｌ％用いた時に目的物２ａは収率４７％で得られた（表５のエントリー１〜４参照）。

次に反応時間を６時間から３時間に短縮して、１，１０−フェナントロリンの触媒量３０ｍｏｌ％から８０ｍｏｌ％の条件で反応を行った（表５のエントリー５〜７参照）。その結果、３時間で原料（基質）１ａは消失し、物質収支も６時間の場合と同程度であった。

以上の結果から、目的物が最も収率良く得られた表５のエントリー６の条件（触媒量５０ｍｏｌ％、反応時間３時間）を以後、用いることとした。

実験７：触媒の検討
触媒の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、下記表６及び下記式に示す各種触媒（５０ｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて３時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表６に示す。表６の結果から、フェナントロリンの触媒の検討を行った。

上記表６に基づく検討の結果、触媒に、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）を用いたところ、目的物２ａがＧＣ分析により収率４８％で得られた。また、同時にナフタレン収率４７％で得られた（表６のエントリー１参照）。

次に、触媒を４，７−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン（ｄｃｐｈｅｎ）に替えて反応を行ったところ、原料（基質）１ａは消失していたが、１，１０−フェナントロリンを用いた場合より目的物２ａ及びナフタレン３の収率は低下した（表６のエントリー２参照）。

触媒に、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（ｔｍｐｈｅｎ）と４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（Ｐｈ−ｐｈｅｎ）を用いた場合では、反応はほとんど進行せず、原料（基質）１ａが主として回収された（表６のエントリー３及び４参照）。

また、ビピリジン誘導体やＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミド（ＤＭＥＤＡ）を用いた場合も反応はほとんど進行せず、原料（基質）１ａが主として回収された（表６のエントリー５〜８参照）。

これらの結果から、目的物２ａが最も得られた１，１０−フェナントロリンを遷移金属フリーな触媒として引き続き用いることとした。

実験８：脱ハロゲン化が起こる原因の調査
ＰｅｎｅｎｏｒｙらはＤＭＳＯ溶媒中でアセトフェノンに対してアリールラジカルを作用させたα位のアリール化を行った際にアリールラジカルがＤＭＳＯに還元されることでアリールハライドが脱ハロゲン化し、
水素化された化合物が得られたことを報告している（スキーム６参照）。

本系でも同様に、１−ヨードナフタレン１ａから発生したアリールラジカルがＤＭＳＯで還元されることで、ナフタレン３が生成しているのではないかと考えた。そこで、溶媒に重ＤＭＳＯを用いて重水素化されたナフタレン３が得られるか確かめることにした。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５０ｍｏｌ％）存在下、重ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．１Ｍ）中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて３時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体の重水素化されたナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。測定の結果、重水素化率５８％で重水素化されたナフタレン３が得られた（スキーム７参照）。

以上の結果から、ナフタレン３の生成には溶媒のＤＭＳＯが関与していることが示唆された。

実験９：溶媒濃度の検討
上記実験８で述べたようにアリールラジカルがＤＭＳＯに還元されることで副生成物としてナフタレン３が生成してしまう。これまで用いてきた溶媒濃度０．１Ｍの条件では、目的物２ａとナフタレン３がほぼ同じ割合で生成している。そのため、ＤＭＳＯの濃度を減らすことでナフタレン３の生成を抑制できるのではないかと考え、ＤＭＳＯ溶媒濃度の検討を行うこととした。

まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５０ｍｏｌ％）存在下、以下に示す各種濃度のＤＭＳＯ溶媒（濃度：Ｘｍｏｌ／ｌ（Ｍ））中、１５０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて３時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表７に示す。表７の結果から、溶媒濃度の検討を行った。

上記表７に基づく検討の結果、上記したようにＤＭＳＯ溶媒の濃度０．１Ｍの条件では、目的物２ａとナフタレン３がほぼ同じ割合で生成している（表７のエントリー１参照）。

ＤＭＳＯ溶媒の濃度を０．３、０．５Ｍにしたところ、０．１Ｍにした場合に比べて、目的物２ａの収率が向上し、ナフタレン３の生成が抑えられた（表７のエントリー２及び３参照）。

ＤＭＳＯ溶媒の濃度を０．５Ｍより濃くした場合や無溶媒にした場合では、０．５Ｍにした場合に比べて、ナフタレン３の生成は抑えられたが、目的物２ａの収率の向上は見られず、物質収支も低下した（表７のエントリー４及び５参照）。この原因として何かしらの副生成物が生成してしまい、物質収支が低下してしまったのではないかと考えている。

これらの検討の結果から、０．５Ｍを最適の溶媒濃度として次の検討に進むことにした。

実験１０：反応温度の検討
続いて、１５０℃より低い温度で反応が進行するか確認をするために反応温度の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５０ｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．５Ｍ）中、以下に示す反応温度にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて３時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表８に示す。表８の結果から、反応温度の検討を行った。

上記表８に基づく検討の結果、反応温度が１３０℃の場合には、反応温度１５０℃の場合より目的物２ａの収率が向上した（表８のエントリー２参照）。

反応温度を１１０℃に変更して反応を行ったところ、反応温度１３０℃の場合より目的物２ａの収率はやや低下した（表８のエントリー３参照）。

さらに、反応温度を１００℃、８０℃に下げたところ、反応は進行せず、原料（基質）１ａのみが回収された（表８のエントリー４及び５参照）。

これらの結果から、目的物２ａが最も得られた反応温度１３０℃を最適温度とした。

実験１１：１，１０−フェナントロリンの触媒量の検討２
ここまでの実験の検討結果を踏まえて、再度、１，１０−フェナントロリンの触媒量の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、以下に示す各種触媒量の１，１０−フェナントロリン（Ｘｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．５Ｍ）中、１３０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて３時間、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａや副生成物（脱ハロゲン化体のナフタレン）３の収率等をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表９に示す。表９の結果から、反応温度の検討を行った。

上記表９に基づく検討の結果、１，１０−フェナントロリンの触媒量を５０ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％に減らしたところ、目的物２ａの収率がやや向上した（表９のエントリー２参照）。

１，１０−フェナントロリンの触媒量を２０ｍｏｌ％に減らした場合でも同程度の収率で目的物２ａが得られた（表９のエントリー３参照）。

１，１０−フェナントロリンの触媒量を２０ｍｏｌ％より減らした場合では目的物２ａの収率はやや低下した（表９のエントリー４及び５参照）。

この検討の結果から、最も収率が良く、より触媒量が少ない２０ｍｏｌ％の条件を最適条件として次の検討に進むこととした。

実験１２：反応時間の検討
最後に反応時間が３時間以内で終結しているか確認をするために反応時間の検討を行った。まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、以下に示す各種触媒量の１，１０−フェナントロリン（Ｘｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．５Ｍ）中、１３０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて、反応時間を５〜１８０分の間で変えて、下記に示す反応を行って目的物（１−ナフトニトリル）２ａの収率をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。各反応時間の目的物２ａの収率をグラフ化したものを図２に示す。図２の結果から、反応時間の検討を行った。

図２に基づく検討の結果として、反応時間１５分、３０分では反応は進行し、中程度で目的物２ａが得られた。しかし再現性に乏しく目的物２ａの収率に大きなばらつきが見られた。

一方、反応時間が１時間（６０分）の場合は、原料（基質）１ａが消失し、ＧＣ分析により収率８５％と高収率かつ再現性良く目的物２ａが得られた。

一方で、反応時間が１時間（６０分）を超えると、目的物２ａの収率が低下した。これは１時間（６０分）を過ぎると、目的物２ａが何かしらの化合物に変換されてしまうことが原因だと考えられる。これらの結果から１時間を最適の時間にすることとした。

実験１３：原料（基質）の一般性の調査
上記した各実験により得られた最適条件下で様々な原料（基質）である非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物（アリールハライド）を用いてシアノ化反応を行って、原料（基質）の一般性の調査を行った。

まず、下記に示す各種原料（基質）のアリールハライド：１（０．５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）（２０ｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．５Ｍ）中、１３０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて１時間、下記に示す反応を行って目的物（下記に示す各種原料（基質）のアリールハライド）１の収率をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記表１０に示す。表１０の結果から、原料（基質）の一般性の調査の検討を行った。

上記表１０に基づく検討の結果、原料（基質）のアリールハライド１として、１−ヨードナフタレン１ａ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝フェニル基で、かつベンゼン環に縮合したもの；これにより縮合環式化合物のナフタレンを形成）を用いて反応を試みたところ、目的物２ａが単離収率７８％で得られ（表１０の化学式２ａ及びその下段のＸ＝Ｉ，７８％参照）、ＧＣ分析による収率の結果と同等の結果が得られた。

アリールハライド１のナフタレン（Ｒ＝フェニル基で、かつベンゼン環に縮合したもの）の置換基Ｘ＝ＢｒやＣｌとした１−ブロモナフタレンや１−クロロナフタレン原料１ａは、反応性が低く、原料（基質）１ａが主として回収された（表１０の化学式２ａ及びその下段のＸ＝Ｂｒ，１９％、及びＸ＝Ｃｌ、Ｎ．Ｄ．（検出されず）参照）。

次に、原料（基質）のアリールハライド１として、ヨードベンゼン１ｂ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝水素原子）を用いて反応を行った。その結果、目的物２ｂが単離収率４８％で得られた（表１０の化学式２ｂ及びその下段のＸ＝Ｉ，４８％参照）。

原料（基質）のアリールハライド１として、４−ヨードアニソール１ｃ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝メトキシ基）を用いて反応を行ったところ、目的物２ｃが単離収率４５％で得られた（表１０の化学式２ｃ及びその下段のＸ＝Ｉ，４５％参照）。

また、原料（基質）のアリールハライド１として、４−ヨードトルエン１ｄ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝メチル基）を用いて反応を行ったところ、目的物２ｄが単離収率４２％で得られた（表１０の化学式２ｄ及びその下段のＸ＝Ｉ，４２％参照）。

上記した目的物２ｂ、２ｃ、２ｄの収率が低い原因として水素化が進行していることや沸点が非常に低いため、真空乾燥の際に目的物が留去していることが考えられた。

原料（基質）のアリールハライド１として、４−ヨードビフェニル１ｅ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝フェニル基）を用いた場合ではビフェニルが副成していたものの、目的物２ｅが単離収率６２％で得られた（表１０の化学式２ｅ及びその下段のＸ＝Ｉ，６２％参照）。

次に、原料（基質）のアリールハライド１として、二つの反応点を持つ４，４’−ジヨードビフェニル１ｆ（上記反応式のアリールハライド１の式中、ベンゼン環に代えてビフェニル環（各ベンゼン環が置換基Ｘを有する）を用い、各Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、各Ｒ＝水素原子）を用いたところ、目的物２ｆが中程度の収率で得られた（表１０の化学式２ｆ及びその下段のＸ＝Ｉ，４８％参照）。この時、副生成物として前記化学式２ｅとビフェニルの生成が確認された。

次に原料（基質）のアリールハライド１として、電子求引性基を持つ基質１ｇ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝ニトロ基）、１ｈ（上記反応式のアリールハライド１の式中、Ｘ＝Ｉ：ヨウ素原子、Ｒ＝カルボキシル基）のシアノ化を行った。しかしながら、いずれの基質１ｇ、１ｈにおいても、目的物２ｇ、２ｈは、痕跡量（ｔｒａｃｅ）あるいは全く得られなかった（表１０の化学式２ｇ、２ｈ及びそれらの下段のＸ＝Ｉ，ｔｒａｃｅ、Ｘ＝Ｉ，Ｎ．Ｄ．参照）。

実験１４：ラジカル捕捉剤ＴＥＭＰＯを用いたコントロール実験
本発明の製造方法における反応が、ラジカル中間体を経由して反応が進行していることを確認するためのコントロール実験として最適条件に対して、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）をラジカル捕捉剤として加えて反応を行った（下記スキーム８参照）。

まず、１−ヨードナフタレン：１ａ（０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）（２０ｍｏｌ％）及び２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（２０ｍｏｌ％）存在下、ＤＭＳＯ溶媒（濃度：０．５Ｍ）中、１３０℃にてテトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）（５当量）を用いて１時間、下記に示す反応を行って目的物２ａ等の収率をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により測定した。得られた結果を下記スキーム８に示す。結果として反応は進行せず、原料１ａのみが回収された。この結果から本発明の反応がラジカル中間体を経る反応であることが示唆された。

結論
上記した各実験の結果から、遷移金属フリーな触媒による芳香族ハロゲン化合物のシアノ化反応を見出した（スキーム９参照）。また、ラジカル捕捉剤にＴＥＭＰＯを用いてコントロール実験を行うことで、本発明の反応が、ラジカルを経由する反応であることを明らかにした。本発明の反応は、基質として非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物が有用であり、電子求引性基を有する基質では、目的物が得られず、基質の一般性は乏しいことがわかった。また、上記した反応機構における最初の一電子移動におけるメカニズムは明らかではないが、上記した遷移金属フリーな触媒による芳香族ハロゲン化合物のシアノ化及びその機構を見出したことにより、多様な反応系への展開が可能となった。

上記した各実験のＧＣ分析は、以下の「一般的な備考」に記載の方法により行ったものである。また、実験１３で得られた目的物２ａ〜２ｆは、以下の「材料」に記載の方法で作製し、得られた目的物の同定や物性等は、以下の「一般的な備考」に記載の方法により行ったものである。

〔一般的な備考〕
（１）ＧＣ分析
ＧＣ分析は、フューズドシリカキャピラリーを用いた水素炎イオン化検出器を備えたガスクロマトグラフ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＧＣ−１４Ｂ）で行った。

（２）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＪＥＯＬ ＥＣＳ−４００（^１Ｈ ４００ＭＨｚ、^１３Ｃ １００ＭＨｚ）で記録した。^１Ｈ ＮＭＲの化学シフトは、ＣＤＣｌ_３中の残留ＣＨＣｌ_３（δ７．２６ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で記載した。データは以下のように記載する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｍ＝多重線）、カップリング定数、および積分値。^１３Ｃ ＮＭＲの化学シフトは、完全なプロトンデカップリングを伴うＣＤＣｌ_３（δ７７．００ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で記載した。

（３）赤外線（ＩＲ）スペクトル
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１００フーリエ変換赤外分光光度計およびＶａｒｉａｎ ７０００ｅ ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｖｍａｘ、単位：ｃｍ^−１）で記録した。

（４）元素分析
元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＰＥ ２４００シリーズＩＩ ＣＨＮＳ／Ｏ分析装置を用いて得られた。Ｈ型分割セルは、Ｔｅｃｈｎｏ−Ｓｈｉｇｍａから購入した。

（５）高分解能質量分析
高分解能質量分析は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００ ＭＳｔａｔｉｏｎ（ＦＡＢ−ＭＳおよびＥＩ−ＭＳ）、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５２０ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｍａｓｓ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）で行った。

（６）旋光度
旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−１０００で測定した。

（７）融点
融点は、ＳＡＮＳＹＯ ＳＭＰ−３００で記録した。

（８）分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ社のプレコートプレートシリカゲル６０Ｆ_２５４（厚さ０．２５ｍｍ）で行った。関東化学株式会社から購入したシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜５０μｍ）またはＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーを行った。

すべての実験（分析等）は、特に明記しない限り、アルゴン雰囲気下で行った。

〔材料〕
すべての試薬は、商業的に入手し、特に明記しない限り、受け取ったまま使用した。ＤＭＳＯは、ＣａＨ_２上で蒸留したものを使用した。

（１）１−ナフトニトリル（２ａ）；化学式を以下に示す。

１−ナフトニトリル（２ａ）は、以下により作製して単離した。またＮＭＲ及びＩＲスペクトルにより同定（構造決定）した。

まず、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−ヨードナフタレン（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（３９１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１）により精製し、１−ナフトニトリル（２ａ）を黄色油状物として得た（５９．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率７８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ） ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１０．０，１１７．７，１２４．８，１２５．０，１２７．４，１２８．５，１２８．６，１３２．２，１３２．５，１３２．８，１３３．２；ＩＲ（ＫＢｒ） ３０６１，２２２２，１５９１，１５１２，１３７５ｃｍ^−１。

（２）ベンゾニトリル（２ｂ）；化学式を以下に示す。

ベンゾニトリル（２ｂ）は、以下により作製して単離した。またＮＭＲ及びＩＲスペクトルにより同定（構造決定）した。

まず、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−ヨードベンゼン（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（３９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１）で精製し、ベンゾニトリル（２ｂ）を無色油状物として得た（２４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１２．４，１１８．８，１２９．１，１３２．１，１３２．８；ＩＲ（ＫＢｒ） ３０６３，２２２８，１５５７，１４７７，７５８ｃｍ^−１。

（３）４−メトキシベンゾニトリル（２ｃ）；化学式を以下に示す。

４−メトキシベンゾニトリル（２ｃ）は、以下により作製して単離した。またＮＭＲ及びＩＲスペクトルにより同定（構造決定）した。

まず、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−ヨードアニソール（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（３９０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１）で精製し、４−メトキシベンゾニトリル（２ｃ）を無色固体として得た（２９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５５．０，１０３．９，１１４．７，１１９．２，１３４．０，１６２．８；ＩＲ（ＫＢｒ） ２２１８，１６０７，１４５８，１３６４，１２５８ｃｍ^−１。

（４）４−メチルベンゾニトリル（２ｄ）；化学式を以下に示す。

４−メチルベンゾニトリル（２ｄ）は、以下により作製して単離した。またＮＭＲ及びＩＲスペクトルにより同定（構造決定）した。

まず、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−ヨードトルエン（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（３９１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１）で精製し、４−メチルベンゾニトリル（２ｄ）を無色固体として得た（２３．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２１．６，１０９．０，１１９．０，１２９．６，１３１．７，１４３．５；ＩＲ（ＫＢｒ） ２９２４，２３６１，２２２８，１６０７，１５０８ｃｍ^−１。

（５）（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニトリル（２ｅ）；化学式を以下に示す。

（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニトリル（２ｅ）は、以下により作製して単離した。またＮＭＲ及びＩＲスペクトルにより同定（構造決定）した。

まず、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−ヨード−１，１’−ビフェニル（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（３９１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１）で精製し、（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニトリル（２ｅ）を無色固体として得た（５５．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１１．０，１１９．１，１２７．３，１２７．８，１２８．８，１２９．２，１３２．７，１３９．２，１４５．７；ＩＲ（ＫＢｒ） ２２２６，１６０５，１３９６，８４９，６９６ｃｍ^−１。

（６）（１，１’−ジフェニル）−４，４’−ジカルボニトリル（２ｆ）；化学式を以下に示す。

（１，１’−ジフェニル）−４，４’−ジカルボニトリル（２ｆ）は、以下により作製して単離した。またＮＭＲ及びＩＲスペクトルにより同定（構造決定）した。

まず、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４，４’−ジヨード−１，１’−ビフェニル（２０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（７８３ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１）で精製し、（１，１’−ジフェニル）−４，４’−ジカルボニトリル（２ｆ）を無色固体として得た（４９．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１２．４，１１８．４，１２７．９，１３２．９，１４３．５；ＩＲ（ＫＢｒ） ２３５９，２２２８，１６０５，１４９１，１３９６ｃｍ^−１。

（７）実験１４のラジカル捕捉実験手順
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の１−ヨードナフタレン（２４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_４ＮＣＮ（７８．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（３．１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を得た。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＧＣ分析を行った。所望の生成物（目的物２ａ）は観察されなかった。

本発明のシアノ基を有する芳香族化合物の製造方法は、製薬、農薬、顔料、染料など様々な分野で用いられる化合物の製薬合成や大量合成に幅広く利用することができる。

Claims (14)

1. 非置換または電子供与性基で置換された芳香族ハロゲン化合物と、
   シアン化剤である第４級アンモニウム・シアニドと、
   遷移金属フリーな触媒であるフェナントロリン化合物と、
   非プロトン性有機溶媒と、を含む混合物を、
   反応温度１１０〜１８０℃の範囲でシアノ化反応を行うことを特徴とする、シアノ基を有する芳香族化合物の製造方法。
2. 前記電子供与性基が、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基よりなる群から選ばれてなる少なくとも１種である、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記芳香族ハロゲン化合物が、ベンゼンハライド、ナフタレンハライドおよびビフェニルハライドの少なくとも１種である、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 前記芳香族ハロゲン化合物が、ヨードナフタレンである、請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
5. 前記シアン化剤である第４級アンモニウム・シアニドが、テトラエチルアンモニウム・シアニド（Ｅｔ_４ＮＣＮ）およびテトラブチルアンモニウム・シアニド（Ｂｕ_４ＮＣＮ）の少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 前記シアン化剤の添加量が、前記芳香族ハロゲン化合物に対して１〜１０当量の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 前記触媒であるフェナントロリン化合物が、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）および４，７−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン（ｄｃｐｈｅｎ）の少なくとも１種である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
8. 前記触媒の添加量が、前記芳香族ハロゲン化合物に対して１〜８０ｍｏｌ％の範囲である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 前記非プロトン性有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）の少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 前記非プロトン性有機溶媒の濃度が、０．２〜１．５Ｍ（モル／ｌ）の範囲である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 前記混合物が、さらに塩基を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 前記塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ））およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯ（ｔ−Ｂｕ））の少なくとも１種である、請求項１１に記載の製造方法。
13. 前記反応温度が、１１０〜１５０℃である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
14. 前記シアノ化反応の反応時間が、３０分〜６時間の範囲である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。