CN114907314A - 一种泊马度胺的化学合成方法 - Google Patents

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CN114907314A CN202210458188.9A CN202210458188A CN114907314A CN 114907314 A CN114907314 A CN 114907314A CN 202210458188 A CN202210458188 A CN 202210458188A CN 114907314 A CN114907314 A CN 114907314A
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李振华
胡荣辉
陈丽君
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Abstract

本发明公开了一种泊马度胺的化学合成方法，包括如下步骤：将如式（Ⅰ）所示的化合物与环戊烯进行氧化脱氢偶联反应，制得如式（Ⅱ）所示的化合物；再对如式（Ⅱ）所示的化合物进行氧化反应，制得如式（Ⅲ）所示的化合物；接着对如式（Ⅲ）所示的化合物进行缩合反应和氨解反应制得如式（Ⅳ）所示的化合物，然后在碱和乙酸酐作用下，如式（Ⅳ）所示的化合物发生环合反应制得如式（Ⅴ）所示的化合物，最后发生催化还原反应制得如式（Ⅵ）所示的化合物，合成路线如下：

Description

一种泊马度胺的化学合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种泊马度胺的化学合成方法。
背景技术
泊马度胺，化学名称为3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，商品名Pomalyst，是美国Celgene公司研发的第三代免疫调节剂。2013年2月8日由美国食品药品管理局（FDA）批准其用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。临床研究表明，泊马度胺耐受性较好，且给药方便，与沙利度胺和来那度胺相比，用量较小，疗效更佳，结构式如下式所示：
Figure 346676DEST_PATH_IMAGE002
。
目前，泊马度胺制备的方法中，主要的合成方法如下：
方法一：(US2007/0004920A)
Figure 201500DEST_PATH_IMAGE004
该路线以3-硝基邻苯二甲酸酐，谷氨酰胺为原料反应生成5-氨基-2-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺基)-5-氧代戊酸后还原得5-氨基-2-(3-氨基邻苯二甲酰亚胺基)-5-氧代戊酸，最后经分子内缩合成环，制得泊马度胺。
方法二：(CN103694221A)
Figure 184499DEST_PATH_IMAGE006
该路线以苄氧羰基保护的谷氨酰胺为原料，经分子内环合，催化加氢还原得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐，与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合得3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲亚胺，催化加氢还原得泊马度胺。
方法三：(CN107325075A)
Figure 251812DEST_PATH_IMAGE008
该路线以3-氨基-邻苯二甲酸钠和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐为原料缩合得到泊马度胺。
上述方法中，方法一所使用的谷氨酰胺价格昂贵，限制了工业化应用，并且3-硝基邻苯二甲酸酐不稳定，容易吸潮，水解成3-硝基邻苯二甲酸。方法二与方法三中的3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐，制备步骤复杂，生产成本高。
综上所述：探索一条原料易得，成本低，反应条件温和，操作简便，易于实现工业化生产的泊马度胺合成方法具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种泊马度胺的化学合成方法，该制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种泊马度胺的化学合成方法，合成路线如下：
Figure 3868DEST_PATH_IMAGE010
，
具体包括如下步骤：
步骤1）：有机溶剂中，在氧化剂与催化剂的作用下，将如式（Ⅰ）所示的化合物与环戊烯进行氧化脱氢偶联反应，制得如式（Ⅱ）所示的化合物；
步骤2）：混合溶剂体系中，在氧化剂与催化剂的作用下，对如式（Ⅱ）所示的化合物进行氧化反应，制得如式（Ⅲ）所示的化合物；
步骤3）：首先在缩合剂作用下，如式（Ⅲ）所示的化合物进行自身缩合反应，然后减压浓缩，剩余物溶于有机溶剂中，加入氨解剂发生氨解反应制得如式（Ⅳ）所示的化合物；
步骤4）：有机溶剂中，在碱和乙酸酐作用下，如式（Ⅳ）所示的化合物发生环合反应制得如式（Ⅴ）所示的化合物；
步骤5）：有机溶剂中，在还原剂和催化剂的作用下，如式（Ⅴ）所示的化合物发生还原反应制得如式（Ⅵ）所示的化合物。
进一步地，在步骤1）中，所述的氧化剂为二叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢，优选为叔丁基过氧化氢，氧化剂与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～4:1，优先为1:1～2:1；所述催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为0.1:1～0.4:1，优选为0.1:1～0.2:1。
进一步地，在步骤1）中，所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氯乙烷或氯苯，优选为氯苯，有机溶剂的体积与如式（Ⅰ）所示的化合物的质量比为5～10:1，体积单位为mL，质量单位为g；所述环戊烯与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1，优先为为3:1～5:1；反应温度为80℃～120℃，优选为110℃～120℃，反应时间为12～24 h，反应环境为氮气保护，氧化偶联反应的进程可以采用TLC进行监控，以如式（Ⅰ）所示的化合物消失为反应终点。
进一步地，在步骤2）中，所述的氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾、高碘酸钾或高碘酸，优先为为高碘酸钠，氧化剂与如式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为3:1～5:1，优选为4:1～5:1；所述催化剂为氧化钌或三氯化钌，优选为三氯化钌，催化剂为如式（Ⅱ）所示的化合物摩尔量的1%～5%，优选为1%~3%。
进一步地，在步骤2）中，所述的混合溶剂为有机混合溶剂和水，有机混合溶剂为乙酸乙酯和乙腈或乙酸乙酯和四氯化碳，优选为为乙酸乙酯和乙腈，有机混合溶剂和水的体积为3:1～7:1，优选为5:1～7:1，有机混合溶剂的体积与如式（Ⅱ）所示的化合物的质量比为5～10:1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为20℃～40℃，优选为30℃～40℃，反应时间为40～48 h，氧化反应的进程可以采用TLC进行监控，以如式（Ⅱ）所示的化合物消失为反应终点。
进一步地，在步骤3）中，所述的缩合剂为乙酸酐或乙酰氯，优选为为乙酸酐，缩合剂的体积与如式（Ⅲ）所示的化合物的质量比为10～20：1，体积单位为mL，质量单位为g；所述氨解剂为氨水、氨气、甲酸铵或乙酸铵，优选为氨气，氨解剂与如式（Ⅲ）所示的化合物的摩尔比为1:1～10：1，优选为1:1～3:1。
进一步地，在步骤3）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷、1,4-二氧六环或甲醇，优选为1,4-二氧六环，有机溶剂的体积与如式（Ⅲ）所示的化合物的质量比为5～20:1，体积单位为mL，质量单位为g；缩合反应温度为70℃～100℃，氨解反应温度为0℃～30℃，总反应时间为3～5 h，缩合反应、氨解反应的进程可以采用TLC进行监控，一般以如式（Ⅲ）所示的化合物消失为反应终点。
进一步地，在步骤4）中，所述的碱为三乙胺、二乙胺、吡啶 、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯，优选为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，碱与如式（Ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:3；所述乙酸酐与如式（Ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选为1:1～5:1；所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或二苯醚，优选为N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环，有机溶剂的体积与如式（Ⅳ）所示的化合物的质量比为5～20:1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为80℃～130℃，优选为100℃～130℃，反应时为10～16 h。
进一步地，在步骤5）中，所述还原剂为氢气；所述催化剂为铁粉、钯碳或雷尼镍，优选为雷尼镍，催化剂的用量为如式（Ⅴ）所示的化合物质量的3%～10%，优选为5%～10%。
进一步地，在步骤5）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；有机溶剂的体积与如式（Ⅴ）所示的化合物的质量比为3～15：1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为20℃～50℃，优选为20℃～30℃，反应时间为5～10 h，所述催化氢化还原反应的压力为1atm～4atm，优选为3atm～4atm。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，操作简单、原料易得、降低了生产成本，是经济的、规模的制备泊马度胺的方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮（Ⅱ）的制备
将3-硝基邻苯二甲酰亚胺(1.92 g，10 mmol)加至反应瓶中，加入氯苯10 ml，四丁基碘化铵(0.72 g，2 mmol)，环戊烯(2.72 g，40 mmol)，叔丁基过氧化氢(1.80 g，20mmol)，氮气密封，然后120℃搅拌12 h。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯15 ml和水10 ml萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留液经柱层析纯化，得黄色固体2.06 g，收率80%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.05 (dq, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 5.66(dq, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.64 (m, J = 1H), 2.37 (m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.04 (m, 1H)。
实施例2
2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮（Ⅱ）的制备
将3-硝基邻苯二甲酰亚胺(1.92 g，10 mmol)加至反应瓶中，加入甲苯19 ml，四丁基碘化铵(0.36 g，1 mmol)，环戊烯(0.68 g，10 mmol)，二叔丁基过氧化物(1.46 g，10mmol)，氮气密封，然后100℃搅拌16 h。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯15 ml和水10 ml萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留液经柱层析纯化，得黄色固体1.93 g，收率75%。
实施例3
2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮（Ⅱ）的制备
将3-硝基邻苯二甲酰亚胺(1.92 g，10 mmol)加至反应瓶中，加入二氯乙烷13 ml，四丁基碘化铵(1.44 g，4 mmol)，环戊烯(3.4 g，50 mmol)，叔丁基过氧化氢(3.6 g，40mmol)，氮气密封，然后80℃搅拌24 h。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯15 ml和水10 ml萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留液经柱层析纯化，得黄色固体1.55 g，收率60%。
实施例4
N-3-硝基邻苯二甲酰-L-谷氨酸（Ⅲ）的制备
将2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(5 g，19.7 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和乙腈体积比1:1的混合溶剂25 ml，三氯化钌(0.08 g，2 mmol%)，再将高碘酸钠(12.64 g，59.1 mmol)的水溶液5 ml加至其中搅拌，20℃反应48 h，反应完成后，用乙酸乙酯25 ml和水30 ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入pH值小于3的300 ml稀盐酸中，搅拌1 h，抽滤，干燥，得黄色固体5.4 g，收率85%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.75 (s, 2H), 8.34 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz,1H), 8.23 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90–4.82 (m,1H), 2.45–2.29 (m, 3H), 2.32–2.15 (m, 1H)。
实施例5
N-3-硝基邻苯二甲酰-L-谷氨酸（Ⅲ）的制备
将2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(5 g，19.7 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和四氯化碳体积比1:1的混合溶剂40 ml，三氯化钌(0.04 g，1 mmol%)，再将高锰酸钾(12.45 g，78.8 mmol)的水溶液6 ml加至其中搅拌，30℃反应40h，反应完成后，用乙酸乙酯25 ml和水30 ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入pH值小于3的300 ml稀盐酸中，搅拌1h，抽滤，干燥，得黄色固体4.57g，收率72%。
实施例6
N-3-硝基邻苯二甲酰-L-谷氨酸（Ⅲ）的制备
将2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(5 g，19.7 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂50 ml，氧化钌(0.13 g，5 mmol%)，再将高碘酸(22.45g，98.5 mmol)的水溶液16ml加至其中搅拌，40℃反应44 h，反应完成后，用乙酸乙酯25 ml和水30 ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入pH值小于3的300ml稀盐酸中，搅拌1 h，抽滤，干燥，得黄色固体4.44 g，收率70%。
实施例7
N-3-硝基邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺（Ⅳ）的制备
将N-3-硝基邻苯二甲酸-L-谷氨酸(5 g，15.5 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸酐50ml，80℃反应2 h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入1,4-二氧六环50 ml，25℃下通入氨气10 min，氨气通入量46.5mmol，反应1 h，减压浓缩，剩余物加入30 ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到黄色固体4.8 g，收率98%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.38–8.32 (m, 1H), 8.27–8.20 (m, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.77–6.72 (m, 1H), 4.80(dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.41–2.19 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz,2H)。
实施例8
N-3-硝基邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺（Ⅳ）的制备
将N-3-硝基邻苯二甲酸-L-谷氨酸(5 g，15.5 mmol)加至反应瓶中，加入乙酰氯75ml，70℃反应2 h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入四氢呋喃25 ml，0℃下加入乙酸铵（1.19g，15.5mmol），反应2 h，减压浓缩，剩余物加入30 ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到黄色固体4.73 g，收率95%。
实施例9
N-3-硝基邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺（Ⅳ）的制备
将N-3-硝基邻苯二甲酸-L-谷氨酸(5 g，15.5 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸酐100 ml，100℃反应2 h，减压浓缩，残留物中加入二氯乙烷100 ml，30℃下加入甲酸铵(9.77g，155 mmol)，反应3 h，反应完成，减压浓缩，剩余物加入30 ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到黄色固体4.48 g，收率90%。
实施例10
3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（Ⅴ）的制备
将N-3-硝基邻苯二甲酸-L-谷氨酰胺(3 g，9.4 mmol)加入反应瓶中，加入1,4-二氧六环60 ml，三乙胺(0.95 g，9.4 mmol)，乙酸酐(9.6 g，94 mmol)，升温至80℃，反应16h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.62 g，收率57%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27–5.18 (m, 1H), 2.90(t, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.12–2.04 (m, 1H)。
实施例11
3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（Ⅴ）的制备
将N-3-硝基邻苯二甲酸-L-谷氨酰胺(3 g，9.4 mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺15 ml，N,N-二异丙基乙胺(0.24 g，1.88 mmol)，乙酸酐(0.96 g，9.4 mmol)，升温至130℃，反应10 h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.79 g，收率63%。
实施例12
3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（Ⅴ）的制备
将N-3-硝基邻苯二甲酸-L-谷氨酰胺(3 g，9.4 mmol)加入反应瓶中，加入乙二醇二甲醚30 ml，吡啶(0.37 g，4.7 mmol)，乙酸酐(48 g，47 mmol)，升温至100℃，反应12 h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.71 g，收率60%。
实施例13
泊马度胺（Ⅵ）的制备
将3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺(3 g，9.9 mmol)加入反应瓶中，加入30 ml甲醇，雷尼镍(0.15 g，5%)加至其中，氢气氛围下，1atm下，20℃反应10 h。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，干燥，得灰黄色固体2.57 g，收率95%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.42(t, J = 7.7Hz, 1H),6.98(t, J = 7.1Hz, 2H), 6.48(s, 2H), 5.03 (dd, J = 12.8,5.2 Hz, 1H), 2.9–2.78(m, 1H), 2.55(d, J = 16.3Hz, 1H),1.97 (d, J = 10.4Hz,1H). 1.20 (s, 1H)。
实施例14
泊马度胺（Ⅵ）的制备
将3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺(3 g，9.9 mmol)加入反应瓶中，加入45 ml乙醇，钯碳(0.3 g，10%)加至其中，氢气氛围下，2atm下，30℃反应8 h。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，干燥，得灰黄色固体2.54 g，收率94%。
实施例15
泊马度胺（Ⅵ）的制备
将3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺(3 g，9.9 mmol)加入反应瓶中，加入9 ml四氢呋喃，铁粉(0.09 g，3%)加至其中，氢气氛围下，4atm下，50℃反应5 h。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，干燥，得灰黄色固体2.43 g，收率90%。

Claims (10)

1.一种泊马度胺的化学合成方法，其特征在于合成路线如下：
Figure 807383DEST_PATH_IMAGE002
，
具体包括如下步骤：
步骤1）：有机溶剂中，在氧化剂与催化剂的作用下，将如式（Ⅰ）所示的化合物与环戊烯进行氧化脱氢偶联反应，制得如式（Ⅱ）所示的化合物；
步骤2）：混合溶剂体系中，在氧化剂与催化剂的作用下，对如式（Ⅱ）所示的化合物进行氧化反应，制得如式（Ⅲ）所示的化合物；
步骤3）：首先在缩合剂作用下，如式（Ⅲ）所示的化合物进行自身缩合反应，然后减压浓缩，剩余物溶于有机溶剂中，加入氨解剂发生氨解反应制得如式（Ⅳ）所示的化合物；
步骤4）：有机溶剂中，在碱和乙酸酐作用下，如式（Ⅳ）所示的化合物发生环合反应制得如式（Ⅴ）所示的化合物；
步骤5）：有机溶剂中，在还原剂和催化剂的作用下，如式（Ⅴ）所示的化合物发生还原反应制得如式（Ⅵ）所示的化合物。
2.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述的氧化剂为二叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢，氧化剂与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～4:1；所述催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为0.1:1～0.4:1。
3.如权利要求1或2所述的化学合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氯乙烷或氯苯，有机溶剂的体积与如式（Ⅰ）所示的化合物的质量比为5～10:1，体积单位为mL，质量单位为g；所述环戊烯与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1；反应温度为80℃～120℃，反应时间为12～24 h。
4.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于在步骤2）中，所述的氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾、高碘酸钾或高碘酸，氧化剂与如式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为3:1～5:1；所述催化剂为氧化钌或三氯化钌，催化剂为如式（Ⅱ）所示的化合物摩尔量的1%～5%。
5.如权利要求1或4所述的化学合成方法，其特征在于在步骤2）中，所述的混合溶剂为有机混合溶剂和水，有机混合溶剂为乙酸乙酯和乙腈或乙酸乙酯和四氯化碳，有机混合溶剂和水的体积为3:1～7:1，有机混合溶剂的体积与如式（Ⅱ）所示的化合物的质量比为5～10:1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为20℃～40℃，反应时间为40～48 h。
6.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于在步骤3）中，所述的缩合剂为乙酸酐或乙酰氯，缩合剂的体积与如式（Ⅲ）所示的化合物的质量比为10～20：1，体积单位为mL，质量单位为g；所述氨解剂为氨水、氨气、甲酸铵或乙酸铵，氨解剂与如式（Ⅲ）所示的化合物的摩尔比为1:1～10：1。
7.如权利要求1或6所述的化学合成方法，其特征在于在步骤3）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷、1,4-二氧六环或甲醇，有机溶剂的体积与如式（Ⅲ）所示的化合物的质量比为5～20:1，体积单位为mL，质量单位为g；缩合反应温度为70℃～100℃，氨解反应温度为0℃～30℃，总反应时间为3～5 h。
8.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于在步骤4）中，所述的碱为三乙胺、二乙胺、吡啶 、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯，碱与如式（Ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～1:5；所述乙酸酐与如式（Ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～10:1；所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或二苯醚，有机溶剂的体积与如式（Ⅳ）所示的化合物的质量比为5～20:1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为80℃～130℃，反应时为10～16 h。
9.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于在步骤5）中，所述还原剂为氢气；所述催化剂为铁粉、钯碳或雷尼镍，催化剂的用量为如式（Ⅴ）所示的化合物质量的3%～10%。
10.如权利要求1或9所述的化学合成方法，其特征在于在步骤5）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；有机溶剂的体积与如式（Ⅴ）所示的化合物的质量比为3～15：1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为20℃～50℃，反应时间为5～10 h，所述催化氢化还原反应的压力为1atm～4atm。
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