CN112745327B - 一种曲贝替定中间体化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种全新的曲贝替定中间体化合物的制备方法，所述方法采用先将化合物NT01a与磺酰基化合物反应，然后再通过一锅法进行氧化反应，水解反应制备化合物NT01c，最后由化合物NT01c通过还原反应制备得到化合物NT02a。本发明提供的上述方法避免了重氮化反应带来的生产上的安全隐患，同时采用上述方法制备的总收率和纯度显著提高。

Description

一种曲贝替定中间体化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备一种晚期软组织肉瘤治疗药物曲贝替定的关键中间体的合成方法，本发明属于药物合成领域。
背景技术
曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)，由强生制药公司开发，是从海洋生物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10-6～10-7％w/w。曲贝替定于2001年被欧盟列为软组织肉瘤罕见病用药，成为第一个现代海洋药物。2004年被美国食品药品管理局(FDA)列为软组织肉瘤罕见病用药，同年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。
J.Am.Chem.Soc.,2006,128(1),87–89，WO2003066638等公开了曲贝替定的全合成方法，下述化合物NT02a是制备曲贝替定关键中间体：
WO2003066638公开了由化合物1制备化合物2的方法，将化合物1与亚硝酸钠和乙酸水溶液反应，反应结束后通过二氯甲烷萃取，然后用硫酸钠干燥，浓缩至干，粗品溶于甲醇，并加入1M氢氧化钠，用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取，然后用快速柱层析(SiO2,Hex:ExOAc从3:1至2:1梯度液)纯化，收率为46％。
Journal of Organic Chemistry,68(23),8859-8866；2003公开了以二氯甲烷为溶剂，NT01a与亚硝酸钠，磷酸，磷酸二氢钾反应，制备NT02a，收率为50％。
目前现有技术都仅公开了上述化合物NT01a均需要通过重氮化反应，重氮盐中间体容易爆炸，危险高，在工业化生产中安全隐患非常大，不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种由化合物NT01a制备化合物NT02a的全新方法，具体本发明提供了一种如下由化合物NT01a制备曲贝替定中间体NT02a的制备方法，包括以下步骤：
(1)使化合物NT01a与磺酰基化合物在碱性条件下反应，转化成化合物NT01b：
(2)化合物NT01b通过氧化反应，水解反应，转化成化合物NT01c：
(3)化合物NT01c通过还原反应，转化成化合物化合物NT02a：
其中，R为甲基，邻硝基苯基，或对甲基苯基。
上述方法中，步骤(1)所述甲磺酰基化合物为MsCl，所述碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钠，氢氧化钠或碳酸钾，进一步优选所述碱为三乙胺，更进一步的，优选所述三乙胺与MsCl的摩尔比为1:1～1.5；
步骤(2)所述氧化反应，是在氮气氛围进行，氧化剂为N-叔丁基苯硫氰氯化物，所述反应在DBU催化条件下进行，进一步的优选，N-叔丁基苯硫氰氯化物与DBU的摩尔为1:1～3；更优选的，步骤(2)氧化反应和水解反应在一锅中进行，具体的，例如，在氮气氛围下，将氧化剂为N-叔丁基苯硫氰氯化物加入得到溶剂中，然后再加入到化合物NT01b和DBU的溶液中反应，反应结束后，加入盐酸溶液和乙醚，搅拌，得到化合物NT01c，其中所述溶剂为二氯甲烷，或乙酸乙酯，其中化合物NT01b为1摩尔当量，N-叔丁基苯硫氰氯化物为1～3摩尔当量，DBU为1～3摩尔当量。
步骤(3)所述还原反应，还原剂为NaBH4。
跟进一步的优选，步骤(1)化合物NT01a为1摩尔当量，磺酰基化合物为1～1.5摩尔当量；碱为1～1.5摩尔当量，反应溶液为二氯甲烷，异丙醇或乙酸乙酯；步骤(2)化合物NT01b为1摩尔当量，氧化剂为1.5～2.5摩尔当量，反应在DBU催化条件下进行，其中DBU为1.5～3摩尔当量，所述水解反应是在盐酸条件下水解，得到化合物NT01c。
上述方法中，步骤(2)所述氧化反应和水解反应是一锅法进行，即氧化反应结束后，不经过分离纯化，直接进行水解反应。
术语或缩写：
MsCl：对甲基磺酰氯；
DBU：二氮杂二环；
N-叔丁基苯硫氰氯化物：
本发明提供了一种新的由化合物NT01a制备化合物NT02a的方法，所述方法与现有技术相比，避免了重氮化反应，解决了现实成产过程中易爆炸的问题；其次，本发明提供的方法，制备得到的化合物NT02a的HPLC纯度更高；第三本发明提供的方法，与现有技术相比，以化合物NT01a为起始物料计算，总收率显著提高。
附图说明
图1：显示实施例3制备的化合物NT02a的HPLC谱图，显示纯度99.3％。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步的说明，应当理解，以下具体实施例不应当限制本发明的保护范围。
实施例1：化合物NT01b1的制备
5.00g NT01a溶解于50mL二氯甲烷中，加入1.04g三乙胺，并冷至0℃。在此温度下缓慢滴加1.18g甲基磺酰氯，滴加完成后继续在0-5℃下反应1小时，然后逐渐升温至室温，并在室温下继续反应3小时。反应液依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得到5.60g粗品NT01b1，粗品不用纯化直接用于下一步反应，收率97.8％。
实施例2：化合物NT01c的制备
氮气保护下，5.00g NT01b1与2.48g DBU溶解于50mL干燥二氯甲烷中，并冷至-78℃。3.52g N-叔丁基苯硫氰氯化物溶于10mL二氯甲烷中的溶解缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程控制反应温度低于-70℃。滴加完成后，继续在-78℃下反应1小时。向反应液中缓慢滴加30mL 1M稀HCl溶液。反应液温度自然升至室温，用300mL乙酸乙酯稀释后继续在室温下30分钟，然后用5％碳酸氢钠溶液调节水相至中性。分出有机相，水相分别用20mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并减压蒸干。剩余物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂打浆。过滤析出的固体，真空干燥后得到4.20g粗品NT01c，收率96.5％。
实施例3：化合物NT02a的制备
4.00g NT01c溶解于40mLTHF和20mL甲醇的混合溶剂中，冷至15℃，分批加入0.43gNaBH4，加完后15℃下继续搅拌2小时，然后加入3mL醋酸，搅拌30分钟后旋蒸除去溶剂。剩余物溶解于60mL乙酸乙酯中，分别用水，5％碳酸氢钠溶液和5％NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶液梯度洗脱：10:90～60:40)，得到3.53g纯品，收率88％，HPLC：99.3％。
实施例4：化合物NT01c的制备
以对甲基苯磺酰氯代替实施例1中的甲基苯磺酰氯，参考实施例1和2类似方法，制备化合物NT01c，以化合物NT01a计算，总收率为79％
实施例5：化合物NT01c的制备
以邻硝基苯磺酰氯代替实施例1中的甲基苯磺酰氯，参考实施例1和2类似方法，制备化合物NT01c，以化合物NT01a计算，总收率为78％
研究过程中发现，化合物NT01b(例如NT01b1，NT01b2，NT01b3)在氧化反应过程中，氮气氛围是非常必要的，本发明人研究了，不在氮气氛围下，其他操作条件按照实施例2方法进行，HPLC谱图显示杂质种类增多，收率仅有60％左右。
对比实施例1：将化合物NT01c的制备
参考实施例2的方法，将化合物NT01a直接与N-叔丁基苯硫氰氯化物，所述反应在DBU催化条件下进行，反应结束后，采用同样的方法水解，制备化合物NT01c，在氧化反应过程中发现，在-78℃反应速度非常缓慢，反应48h后，仍然无法检测到目标产物，后逐渐升高反应温度，甚至在室温条件下，反应进展的仍然缓慢，并且有副产物形成，后在室温维持反应48小时后，进行TLC检测，显示仍然有大量化合物NT01a没有反应，目标产品几乎检测不到。
对比实施例2：将化合物NT01c的制备
以苄基氧基代替苯磺酰基，作为氨基的保护基制备化合物NT01b4,然后有NT01b4制备化合物NT01c。
化合物NT01b4的制备：
化合物NT01c的制备：参考实施例2的方法，将化合物NT01b4与N-叔丁基苯硫氰氯化物和DBU反应，在-78℃底物没有发生反应，温度升高到室温，搅拌12小时，TLC检测，仍然没有反应；发明人进一步研究发现当当化合物NT01b4先在强碱性条件如LiH4Al下反应，除去苄氧羰基，然后再室温下反应，TLC检测显示有大量杂质点出现，收率非常低，纯化困难，直接舍弃。

Claims (8)

1.一种由化合物NT01a制备曲贝替定中间体NT02a的方法，包括以下步骤：
(1)使化合物NT01a与磺酰基化合物在碱性条件下反应，转化成化合物NT01b：
(2)化合物NT01b与氧化剂通过氧化反应，然后水解反应，转化成化合物NT01c：
(3)化合物NT01c通过还原反应，转化成化合物NT02a：
其中，R为甲基，邻硝基苯基，或对甲基苯基；
步骤(2)所述氧化反应，是氮气氛围进行，氧化剂为N-叔丁基苯硫氰氯化物，所述反应在DBU催化条件下进行；步骤所述(2)N-叔丁基苯硫氰氯化物与DBU的摩尔为1:1～3。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)所述磺酰基化合物为MsCl，所述R为甲基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钠，氢氧化钠或碳酸钾。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为三乙胺，其中三乙胺与MsCl的摩尔比为1:1～1.5。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)在氮气氛围下，将氧化剂为N-叔丁基苯硫氰氯化物加入得到溶剂中，然后再加入到化合物NT01b和DBU的溶液中反应，反应结束后，加入盐酸溶液和乙醚，搅拌，得到化合物NT01c，其中所述溶剂为二氯甲烷，或乙酸乙酯，其中化合物NT01b为1摩尔当量，N-叔丁基苯硫氰氯化物为1～3摩尔当量，DBU为1～3摩尔当量。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)所述还原反应，还原剂为NaBH4。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)化合物NT01a为1摩尔当量，磺酰基化合物为1～1.5摩尔当量；碱为1～1.5摩尔当量，反应溶液为二氯甲烷，异丙醇或乙酸乙酯；步骤(2)化合物NT01b为1摩尔当量，氧化剂为1.5～2.5摩尔当量，反应在DBU催化条件下进行，其中DBU为1.5～3摩尔当量，所述水解反应是在盐酸条件下水解，得到化合物NT01c。
8.根据权利要求1～7任一项所述方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化反应和水解反应是一锅法进行。
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