JP2003221395A - エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合類の合成方法 - Google Patents

エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合類の合成方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 エクテナサイジン類の効率的な合成が可能な
中間体類、およびエクテナサイジンの類縁体の探索に容
易な化合物の提供 【解決手段】 一般式２で表される４位にＯＨ基及び１
２位のＮの置換基Ｒ5がトリクロロエトキシカルボニル
（Ｔｒｏｃ）であり、これらは種々の置換基を緩和な条
件で導入可能であることを特徴とするエクテナサイジン
類の骨格５環構造を持つエクテナサイジン類の全合成用
の中間体化合物。 【化５】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高い抗腫瘍活性を
持つエクテナサイジン７４３の全合成に有用な中間体化
合物類、前記エクテナサイジン７４３の合成過程で得ら
れエクテナサイジン７４３同等の効能を持つエクテナサ
イジン７４３と類縁化学構造の化合物類、および前記化
合物類の合成に有用な中間体、および前記化合物類の合
成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エクテナサイジン類はカリブ海原産のホ
ヤの抽出物から極微量単離される、抗腫瘍性海洋産アル
カロイドの一群である。なかでもエクテナサイジン（Ec
teinascidin）７４３（以下、Ｅｔ７４３と略す）は、
極めて強い抗腫瘍活性を有することから、抗ガン剤とし
ての実用化が急がれており、現在、欧米の十数カ国にお
いてフェーズII臨床試験が実施されている。Ｅｔ７４３
は、現在使用されている抗癌剤のタキソール、カンプト
テシン、アドリアマイシン、マイトマイシンの１０倍か
ら１００倍の強さ(ＩＣ５０＝０．１−１ｎＭ)で癌細胞
の増殖を抑制することも知られている。この様な背景か
ら多くの合成研究がなされているが、完全な全合成は米
国ハーバード大学のＥ.Ｊ.Ｃorey教授らの報告のみであ
る（J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203、文献Ａ）。前
記文献Ａに記載されている全合成（9203ページ参照）の
反応工程では中間体４および８を経由して、本発明の一
般式１に類縁の化合物からＥｔ７４３を合成している点
に特徴かある。すなわち、この方法では中間体４から５
環を構成する環Ｂ（環の表示、および５環を構成する原
子の位置については一般式２参照）の４位が最初に形成
され、５環のＢ環を構成する原子４には反応性の乏しい
Ｈが結合しているため、Ｂ環上の４位には酸化反応が必
要となり、この反応が非効率で過酷な条件であるため、
工業化が困難で、収率も好ましくない。また合成された
中間体の１２位の原子であるＮは、反応性の乏しいアル
キル基、ここではメチル基が置換されているため、多様
な化合物の合成には適さない。全合成が報告されている
にもかかわらず、依然として活性試験へのＥｔ７４３の
供給は微量な天然サンプルに頼っているのが現状である
ため、効率的な合成ルートの確立によるＥｔ７４３の大
量合成の確立が望まれている。
【０００３】このことは、Ｅｔ７４３が高い抗腫瘍活性
を持つ薬剤であること、Ｅｔ７４３の合成における中間
物質から誘導されるフタラシジンが前臨床試験における
種々の癌細胞に対して、Ｅｔ７４３と同等の活性を示す
ことが知られていることからも、Ｅｔ７４３およびこの
類縁体の効率的でかつ柔軟な合成方法の確立が望まれて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本願発明の課
題は、基本的にはＥｔ７４３の効率的な全合成方法を確
立することであり、更にはより短い工程で得られるＥｔ
７４３の類縁体を見出すための、類縁化合物群を容易に
製造可能な化合物類の提供および該化合物類の製造方法
を確立することである。前記課題を解決するために、本
発明者らは合成容易な反応工程を逆合成解析を試み、Ｂ
環の形成を前記反応４−８の生成化合物の分子内アルデ
ヒドに対するＡ環を構成するフェノールのオルト位での
環化反応により構築可能と考えた。更に、前記反応４−
８の生成化合物を、光学活性アミノ誘導体である前記一
般式４および前記一般式５の縮合反応から一般式３の化
合物を経て合成可能であろうと考え前記一般式５、４、
３、２および１の化合物類を経て目的化合物であるＥｔ
７４３の全合成、および前記一般式１および２の特徴的
な構造に基づいて前記Ｅｔ７４３の類縁体を見出すため
化合物が高効率および高収率で得られることを確認し、
前記本発明の課題を解決することができた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の第１は、前記一
般式１で表される４位にチオエーテル基を有し、１２位
のＮの置換基Ｒ2がトリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）であり、これらは種々の置換基を緩和な条件で
導入可能であり、また他の員数の環に変換可能な１０員
環構造を持つことを特徴とするエクテナサイジン類の全
合成用の中間体化合物である。本発明の第２は、前記の
Ｃ18水酸基のアリルエーテル化とＣ22アセチル基の水酸
基への変換反応の反応５−１、Ｃ22水酸基へのシステイ
ンの導入反応の反応５−２、およびＣ4チオエーテル化
反応とＣ5水酸基のアセチル基への変換反応の反応５−
３の工程を持つことを特徴とする一般式１において、Ｙ
がＯ、Ｘ2がＡｃ、Ｘ3がＨ、Ｒ1がＭｅ、Ｒ2がＴｒｏ
ｃ、Ｒ3がＣＮ、そしてＸ4およびＲ4は一般式１と同じ
化合物を合成する方法である。
【０００６】本発明の第３は、。前記一般式２で表され
る４位にＯＨ基及び１２位のＮの置換基Ｒ2がトリクロ
ロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）であり、これらは種
々の置換基を緩和な条件で導入可能であることを特徴と
するエクテナサイジン類の骨格５環構造を持つエクテナ
サイジン類の全合成用の中間体化合物である。前記一般
式２中のＹが酸素の化合物の酸素を窒素へ変換した化合
物は、メシル化後、ＮａＮ3による置換反応とアミンへ
の還元により可能である。
【０００７】好ましくは、ＹがＯであり、Ｘ1が炭素数
４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、Ｔ
ＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ
2およびＸ3はアリルオキシ基または４以下のアルコキシ
基またはアルコキシアルコシキ基であり、Ｒ3がＣＮで
あり、Ｒ4が炭素数４以下のアルキル基であることを特
徴とする前記エクテナサイジン類の全合成用の中間体化
合物である。
【０００８】本発明の第４は、前記Ｃ5メシルオキシ基
からアセチル基への変換反応の反応４−１、Ｎ12ブトキ
シカルボニル基からトリクロロエチル基への変換反応の
反応４−２、Ｃ3-4二重結合の水和反応の反応４−３、
Ｃ4水酸基のＴＢＳ基への変換、およびＣ22とＣ5のアセ
チル基の水酸基への変換反応の反応４−４、Ｃ5水酸基
のベンジル基への変換反応の反応４−５、Ｃ21アミドの
還元とオキサゾリジン閉環反応４−６、オキサゾリジン
の開環とＣ22水酸基のアセチル基への変換反応の反応４
−７、Ｃ2水酸基のアルデヒドへの酸化反応の反応４−
８、およびＣ5、Ｃ 18ベンジルオキシ基の水酸基への変
換とＢ環の環化反応の反応４−９からなる前記一般式２
においてＹがＯ、Ｘ2がＨ、Ｘ3がＨ、Ｒ3がＣＮ、Ｒ2が
Ｔｒｏｃ、そしてＸ1がＡｃであり、Ｘ4、Ｒ1、および
Ｒ4は一般式２と同じである化合物の製造方法である。
【０００９】本発明の第５は、一般式３で表される、前
記一般式２のエクテナサイジン類の骨格５環構造におけ
る１０位の炭素がＨと結合しているものであることを特
徴とする一般式２の化合物の合成の中間体化合物であ
る。好ましくは、ＹがＯであり、Ｘ1が炭素数４以下の
アシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよ
びＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ2、およ
びＸ3は、アリルオキシ基または４以下のアルコキシ基
またはアルコキシアルコシキ基であり、Ｒ4が炭素数４
以下のアルキル基であることを特徴とする前記一般式２
の化合物の合成の中間体化合物である。
【００１０】本発明の第６は、前記Ｕｇｉの４成分連結
反応の反応３−１、Ｃ22のＴＢＤＰＳ基のアセチル基へ
の変換反応の反応３−２、Ｃ環の形成の環化反応の反応
３−３、Ｃ5水酸基のＭｓ基への変換反応の反応３−
４、Ｃ11アミドの還元反応とＣ3 -4二重結合の脱水反応
の反応３−５、およびヘック反応によるＤ環の環化反応
の反応３−６の工程からなることを特徴とする一般式３
の化合物においＹがＯ、Ｘ 1がＡｃ、Ｘ2がＭｓおよびＲ
2がＢｏｃであり、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、およびＲ4は一般式
２と同じである化合物の合成方法である。
【００１１】本発明の第７は、前記一般式４で表される
一般式３の中間体化合物のＡ環側化学構造部位をウギ反
応（Ｕｇｉ’ｓ反応）により形成するセグメントを供給
するアミン化合物である。好ましくは、ＹがＯであり、
Ｘ1が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰ
Ｓ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群か
ら選択されたものであることを特徴とする前記アミン化
合物である。
【００１２】本発明の第８は、前記Ｃ5水酸基のメトキ
シメチル基への変換反応の反応２−１、Ｃ6への水酸基
の導入反応の反応２−２、マンニッヒ反応の反応２−
３、Ｃ6水酸基のトリフロロメタンスルホニル基（Ｔｆ
Ｏ）への変換反応の反応２−４、ラクトンの還元反応の
反応２−５、Ｃ22水酸基のＴＢＤＰＳ基への変換反応の
反応２―６、Ｃ6のＴｆＯ基のメチル化反応の反応２−
７、およびアミンへの変換反応の反応２−８の工程を含
むことを特徴とする一般式４においてＹがＯ、Ｘ1がＴ
ＢＤＰＳ、Ｘ2がＭＯＭそしてＲ4がＭｅである化合物の
合成方法である。
【００１３】本発明の第９は、前記一般式５で表される
前記一般式３の中間体化合物のＥ環側化学構造部位をウ
ギ反応（Ｕｇｉ’ｓ反応）により形成するセグメントを
供給するカルボン酸化合物である。好ましくは、Ｘ3お
よびＸ4は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシ
アルキル、アリル基またはアルキルまたはアリールスル
ホニル基から独立に選択され、Ｒ2はハロゲンが置換し
ていてもよいアルコキシカルボニル基、低級アルキルス
ルホニルまたはアリールスルホニル基であることを特徴
とする前記カルボン酸化合物である。
【００１４】本発明の第１０は、前記Ｃ20ホルミル基導
入反応の反応１−１、Ｃ20ホルミル基のジメチルアセタ
ールへの変換反応の反応１−２、Ｃ19のヨウ素化と酸性
加水分解の反応１−３、Ｃ18水酸基のベンジル基への変
換反応の反応１−４、ホーナーエモンズ反応の反応１−
５、ＤｕＰｈｏｓ−Ｒｈ（図７）による不斉還元の反応
１−６、メチルエステルの加水分解の反応１−７からな
ることを特徴とする一般式５においてＲ2がＢｏｃ、Ｘ3
がＢｎ、Ｘ4がＭｅであり、Ｒ1は一般式２と同じである
化合物の合成方法である。
【００１５】
【本発明の実施の態様】本発明をより詳細に説明する。 Ａ．本発明の第１の特徴は、前記したようにＢ環を、前
記一般式２の化合物の合成工程における反応４−９の工
程で示される分子内アルデヒドに対するＡ環を構成する
フェノールのオルト位での環化反応により形成する反応
である。この反応の特徴は、穏やかな中性条件下にて進
行する。一般式２の化合物の構造上の特徴として記載し
た４位にＯＨ基を持っているので、前記先行技術に記載
の化合物がこの位置に水素が結合ししているため激しい
条件の反応が要求されるのに対し、穏やかな条件で反応
が可能である。また、この合成中間体から種々の類縁体
の合成が可能であり、前記フタラシジンのようにＥｔ７
４３に匹敵する抗腫瘍活性物質が得られる可能性があ
る。
【００１６】Ｂ．本発明の第２の特徴は、前記反応３−
１のＵｇｉの４成分連結反応と反応３−６のヘック反応
を鍵段階として利用していることである。まず、前記反
応３−１のＵｇｉの４成分連結反応では、アミド結合の
生成に一切の縮合剤を必要としない。この反応で生成し
た化合物３−１は、前記反応３−３のＣ環の構築も容易
に進行させることが可能となった。反応３−６の環化反
応は、C3位の立体化学が完璧に制御されるばかりでな
く、高価な試薬であるＰｄ2（ｄｂａ）3を触媒量にて反
応を進行させることができることである。
【００１７】Ｃ．本発明の第３の特徴は、一般式４に示
したアミンと一般式５に示したカルボン酸が大量供給が
可能である点である。 Ｄ．本発明の第４の特徴は、反応５−３の行程で示され
る硫黄原子によるＣ4位への１０員環の環化反応であ
る。本発明の４位に水酸基を導入した化合物は、酸性条
件下容易にベンジル位のカチオンの発生が可能であるた
め、そのカチオンへの硫黄原子の捕捉による１０員環の
環化が高収率にて進行し前記Ｅ.Ｊ.Ｃorey教授らの報告
の前記４位が水素の化合物を用いた場合に比べて温和な
条件を採用することができるということである。そのた
め、スケールアップが容易であるだけでなく、様々な員
数の環を導入することが可能であり種々の誘導体の合成
にも有用である。
【００１８】
【実施例】ここでは、更に具体的な例を実施例として示
すが、これは本発明をより理解し易くするためのもので
あり、本発明を限定するものではない。
【００１９】実施例１ 一般式４に含まれる、ＹがＯ、Ｘ1がＴＢＤＰＳ、Ｘ2が
ＭＯＭ、およびＲ4がＭｅの化合物２−８の合成。反応
工程および各反応工程での生成化合物の化学構造を図２
に示す。
【００２０】化合物２−１の合成 ＮａＨ(40 g,1.0 mol)をＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒（5:
2）700mlに懸濁させ、3,4-メチレンジオキシフェノール
(138 g, 1.0 mol)のＴＨＦ (300 ml)溶液を０℃にて滴
下した。室温にて３０分攪拌後、０℃にてＭＯＭＣｌ(8
4.5 g, 1.05 mol)を滴下し、室温にて１時間攪拌した。
反応溶液にヘキサンと水を加え、有機層を分離した。水
層をヘキサンで抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査を
ヘキサンに溶かし、飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4に
て乾燥した。減圧濃縮後、残査を減圧蒸留し(103℃/0.3
5mmHg)、(177g,0.97mol,97%)の化合物２−１を油状物と
して得た。化合物２−１の物性を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】化合物２−２の合成 化合物２−１ (5.44 g,29.9 mmol) の ＴＨＦ(100ml)
溶液にn-BuLi(3.02モルのn-hexane溶液,11.0ml,33.2mmo
l)を０℃にて滴下後、室温まで昇温した。反応溶液を０
℃に冷却後、Ｂ（ＯＭｅ）3（4.10ml,36.1mmol)を加
え、続いてＡｃＯＨ(3.4 ml,59 mmol)と７％Ｈ2Ｏ2水溶
液(26ml,60mmol)を加えた。反応溶液を室温にて4.5時間
攪拌後、飽和（ＮＨ4）2ＳＯ4水溶液(100ml)と飽和Ｎａ
2ＳＯ3水溶液(50ml)を加え有機層を分離した。水層をＣ
ＨＣｌ3にて抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査をＣ
ＨＣｌ3に溶かし飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて洗浄、有機
層をＭｇＳＯ4にて乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(70%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)に
て精製し(5.42g, 27.3 mmol, 92%)の化合物２−２を油
状物として得た。化合物２−２の物性を表２に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】化合物２−３の合成 反応２−３で添加する試薬のラクトン（試−１）の合成
方法は、文献、例えば、〔"Synthesis of Optically Ac
tive Arylglycines: Stereoselective Mannich Reactio
n of Phenols with a New Chiral Template," S. Tohm
a, A. Endo, Toshiyuki Kan, Tohru Fukuyama,Synlett,
1479-1499 (2001).〕を挙げることができる。化合物２
−２(19.8 g,100mmol)と試−１ (20.3g,100mmol)のＣＨ
2Ｃｌ2 (200 ml)溶液にＴＦＡ (38ml,0.49mol,5当量)を
−10℃にて１．５時間かけて滴下した。反応溶液を室温
にて40分攪拌後、Ｎａ2ＣＯ3 (40 g, 0.38mol, 3.8 当
量)とＨ2Ｏ(200 ml)を加え、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。
水層をＣＨ2Ｃｌ2にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥し減圧濃縮した。残査をシリ
カゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc n-hexane中)にて
精製し、(35.6g,89mmol,89%)の化合物２−３を油状物と
して得た。化合物２−３の物性を表３に示す。
【００２５】
【表３】
【００２６】化合物２−４の合成 化合物２−３(242mg,0.603mmol)とピリジン(0.15 ml,1.
9 mmol)のＣＨ2Ｃｌ2 (3.0 ml)溶液にＴｆ2Ｏ (0.13 m
l,0.77 mmol,1.3当量)を０℃にて滴下した。反応溶液を
５分攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡ
ｃにて抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和Na
HCO3水溶液にて洗浄、ＭｇＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮
した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50%ＥｔＯ
Ａｃ n-hexane中)にて精製し、(290mg,0.544mmol, 90%)
の化合物２−４を油状物として得た。化合物２−４の物
性を表４に示す。
【００２７】
【表４】
【００２８】化合物２−５の合成化合物２−４(4.70g,
8.8mmol)のＭｅＯＨ(50ml)溶液にＮａＢＨ4(1.33g,35mm
ol)を０℃にて加え、３０分攪拌した。反応溶液にＥｔ
ＯＡｃ(300ml)を加え、１ＮＨＣｌ(100ml)にて洗浄し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて洗浄、ＭｇＳ
Ｏ4にて乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロ
マトグラフィー(60%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製
し、(4.04g,7.5mmol,85%)の化合物２−５を油状物とし
て得た。化合物２−５の物性を表５に示す。
【００２９】
【表５】
【００３０】化合物２−６の合成化合物２−５(1.00g,
1.86mmol)とイミダゾール(0.63g,9.3mmol)のＤＭＦ溶液
にＴＢＤＰＳＣｌ(1.22ml,4.7mmol)を加え、室温で15時
間攪拌した。反応溶液にＥｔ2Ｏと水を加え、有機層を
飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮し
た。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10%ＥｔＯＡ
ｃ n-hexane)にて精製し、(1.31g,1.69mmol,91%)の化合
物２−６を油状物として得た。化合物２−６の物性を表
６に示す。
【００３１】
【表６】
【００３２】化合物２−７の合成 化合物２−６ (16.7g,21.5mmol) のＴＨＦ(105ml) 溶液
に、ＭｅＺｎＣｌ(2.0Ｍ ＴＨＦ中溶液,37.5ml,75.1mmo
l)を、０℃にて加えた。反応溶液を室温に昇温後、Ｐｄ
Ｃｌ2(dppf) (314mg,0.43mmol)を加え、13.5時間加熱環
流した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、１Ｎ ＨＣｌ水
溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮した。残
査をシリカゲルクロマトグラフィー(10%ＥｔＯＡｃ n-h
exane中)にて精製し、(13.4g,20.9mmol,97%)の化合物２
−７を白色の固体として得た。化合物２−７の物性を表
７に示す。
【００３３】
【表７】
【００３４】化合物２−８の合成 化合物２−７ (640mg,1.0mmol) のＣＨ3ＣＮ(12ml) 溶
液にＰｂ（ＯＡｃ）4(0.56 g, 1.26mmol)を０℃にてゆ
っくりと加えた。反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を
加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮し、粗生成物を得
た。この粗生成物をＥｔＯＨ(10ml)に溶かし、ヒドロキ
シルアミンの塩酸塩(347mg,5.0mmol)と酢酸ナトリウム
(410mg,5.0mmol)を室温にて加え、1.5時間攪拌した。反
応溶液にＥｔＯＡｃを加え、セライト（Celite）ろ過、
減圧濃縮後、残査をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ
水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄
した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮した。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)にて
精製し、(436mg,0.88mmol,89%)の化合物２−８を得た。
化合物２−８の物性を表８に示す。
【００３５】
【表８】
【００３６】実施例２ 一般式５に含まれる化合物１−７の合成 合成反応の工程および工程での生成物の化学構造を図１
に示す。なお、ブロミド（原料−１）の合成に関して
は、例えば、〔"Synthetic Study on Ecteinascidin 74
3 Starting from D-Glucose," A. Endoh, T. Kan, and
T. Fukuyama, Synlett, 1103-1105 (1999).〕を挙げる
ことができる。
【００３７】 化合物１−１の合成 原料−１(114g,437mmol) のTHF (900 ml)溶液にｎ−BuL
i (2.46 Mのn-hexane溶液, 270ml,664mmol)を−78℃に
て加え、引き続きDMF (170ml, 2.20mol)を加えた。反応
溶液を室温に昇温、水を加えた後、減圧濃縮した。残査
にＥｔ2Ｏを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水
で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％ Ｅｔ2Ｏ−n-h
exan)にて精製し、(73.0 g, 347 mmol, 79%)の化合物１
−１を油状物として得た。化合物１−１の物性を表９に
示す。
【００３８】
【表９】
【００３９】化合物１−２の合成 化合物１−１ (331mg,1.57mmol)と ＣＨ（ＯＭｅ）3
(1.0 ml,9.14mmol) の ＭｅＯＨ(5.0ml) 溶液に、ＣＳ
Ａ(20.2mg,0.09mmol)を加え、1時間加熱環流した。反応
溶液にＫ2ＣＯ3 (103mg,0.75mmol)を加え減圧濃縮し、
残査をＥｔ2Ｏにとかし塩基性アルミナのカラムにてろ
過をした。減圧濃縮後、(381mg,1.49mmol,94%)の化合物
１−２が油状化合物として得られた。得られた化合物１
−２は、精製することなく、次の反応に用いた。化合物
１−２の物性を表１０に示す。
【００４０】
【表１０】
【００４１】化合物１−３の合成 化合物１−２(381mg,1.49mmol) のＥｔ2Ｏ(4.0ml)溶液
にｎ−BuLi(2.46 Mのn-hexane溶液, 0.95ml,2.34mmol)
を０℃にて加え、室温まで昇温した。反応溶液を０℃に
した後、Ｉ2(648mg,2.55mmol)のＥｔ2Ｏ(3.0 ml)溶液を
加えた。水、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液を加え、Ｅｔ０Ａｃ
にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥、減圧濃縮した。残査をＴＨＦ(5.0ml)に溶か
し、室温にて１２Ｎ ＨＣｌ(2.0ml)水溶液を加えた。1
5分攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和し、Ｅｔ０
Ａｃにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し濃縮した。残査をにＣＨ2Ｃｌ2溶かし、
シリカゲルにてろ過後、減圧濃縮した。得られた固体を
n-hexaneで洗浄し、(314mg,1.07mmol,72%)の化合物１−
３を固体として得た。化合物１−３の物性を表１１に示
す。
【００４２】
【表１１】
【００４３】化合物１−４の合成 化合物１−３ (325 mg,1.11mmol)とＫ2ＣＯ3(465mg,3.3
7mmmol) のＣＨ3ＣＮ(3.0ml) 溶液にＢｎＢｒ(140ml,1.
18mmol)を室温にて加え、40分加熱環流した。 反応溶液
にＣＨ2Ｃｌ2を加え、Celiteろ過後、減圧濃縮をした。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＣＨ2Ｃｌ2
n-hexane中)により精製し(415mg,1.09mmol,98%)の化合
物１−４を油状化合物として得た。化合物１−４の物性
を表１２に示す。
【００４４】
【表１２】
【００４５】化合物１−５の合成 化合物１−４ (8.30g,21.7mmol) とメチル-2-ブトキシ
カルボニルアミノ-ジメチルフォスホノアセテート(7.76
g,26.1mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(100ml) 溶液にＴＭＧ(4.10 m
l,32.7mmol)を室温にて加え、室温にて24時間攪拌し
た。反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し減圧濃縮し
た。残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
(11.2g,20.2mmol,93%)の化合物１−５を黄色い結晶とし
て得た。さらなる精製は再結晶（ＥｔＯＡｃ/n-hexan
e）によって行った。化合物１−５の物性を表１３に示
す。
【００４６】
【表１３】
【００４７】化合物１−６の合成 凍結脱気した、化合物１−５(5.04 g, 9.10 mmol)とＲ
ｈ〔(ＣＯＤ)-(Ｓ、Ｓ)-Ｅｔ-ＤｕＰＨＯＳ〕+ＴｆＯ
-(99.0 mg, 0.14 mmol, 1.5 mol%)〕（化合物の詳細は
図７を参照）のＥｔＯＡｃ(30 ml) 溶液を高圧反応装置
に加え、500気圧の水素下、５０℃にて２２時間攪拌し
た。反応溶液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマト
グラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、
(5.01g,9.02mmol,99%)の化合物１−６を薄い黄色の結晶
として得た。化合物１−６の物性を表１４に示す
【００４８】
【表１４】
【００４９】化合物１−７の合成 化合物１−６ (5.01g,9.02mmol) のＭｅＯＨ(40ml)、Ｈ
2Ｏ(10ml)とＴＨＦ(10ml) の混合溶媒中にＬｉＯＨ(750
mg,17.9mmol,2.0当量)を０℃にて加えた。反応溶液にベ
ンゼンを加え減圧濃縮した。残査に10%クエン酸水溶液
を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、減圧濃縮することで、(4.90
g,9.05mmol,100%)の化合物１−７が白色の固体として得
られた。化合物１−７の物性を表１５に示す。
【００５０】
【表１５】
【００５１】実施例３ 一般式３に含まれる化合物３−６の合成の各工程と各工
程での生成物を図３に示す。
【００５２】化合物３−１の合成 化合物２−８ (9.63g,19.5mmol)、化合物１−７(10.57
g,19.5mmol)とｐ−メトキシフェニルイソシアニド(3.90
g,29.3mmol,1.5 当量) のＭｅＯＨ(200ml)溶液にアセト
アルデヒド(22ml,0.39mol,20 当量)を室温にて加え、
１時間加熱環流した。減圧濃縮後、残査をシリカゲルク
ロマトグラフィー(40% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精
製し、(21.02g,17.6mmol,90%)の３−１を黄色い固体と
して得た。化合物３−１の物性を表１６に示す。
【００５３】
【表１６】
【００５４】化合物３−２の合成 化合物３−１（21.02g,17.6mmol）のＴＨＦ(200 ml)溶
液にＴＢＡＦ(1MのTHF溶液, 20ml,0.20mmol)を室温にて
加え、室温にて30分攪拌した。反応溶液にＥｔ０Ａｃと
ｎ-hexane(3:7)の混合溶媒を加え、減圧濃縮した。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｅｔ０Ａｃ)にて精製
し、(14.90g,15.6mmol,89%)のアルコールを黄色い固体
として得た。アルコール(14.90g,15.6mmol)の無水酢酸
(30ml)とピリジン(60ml)の混合溶媒に、ＤＭＡＰ(97mg,
0.79mmol)を加えた。５０℃にて３０分撹拌した。減圧
濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(60% Ｅ
ｔ０Ａｃ n-hexane中)にて精製し、(14.54g,14.6 mmol,
93%)の化合物３−2を黄色い固体として得た。化合物３
−２の物性を表１７に示す
【００５５】
【表１７】
【００５６】化合物３−３の合成 化合物３−２ (14.5g,14.5mmol)とアニソール (79ml,0.
73mol)のＣＨ2Ｃｌ2 (290ml) 溶液にTFA (58ml,0.75mo
l)を０℃にて加え、室温にて９時間撹拌した。反応溶液
に7%Ｎａ2ＳＯ4水溶液を加え、Ｅｔ０Ａｃにて抽出し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗
浄、ＭｇＳＯ4にて乾燥、300 mlまで濃縮後、1時間加熱
環流した。溶媒を減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(70% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)で精
製し、(19.7g,27.0mmol,87%)の化合物３−２を薄い茶色
の粉として得た。化合物３−３の物性を表１８に示す。
【００５７】
【表１８】
【００５８】化合物３−４の合成 化合物３−３ (19.3g,26.4mmol) とトリエチルアミン
(11.8ml,84.6mmol) のＣＨ2Ｃｌ2(100ml)溶液にＭｓＣ
ｌ(2.60ml,33.8mmol)を０ ℃にて加え、１時間攪拌し
た。反応溶液にＥｔＯＡｃ(400ml)を加え、１Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4にて乾燥した。減圧濃縮後、残査をシリカゲル
クロマトグラフィー(70% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて
精製し、(19.4g,24.0mmol,91%)のメシル体を黄色い固体
として得た。メシル体 (3.00g,3.71mmol) と（Ｂｏｃ）
2Ｏ(1.36g,6.22mmol) のＣＨ3ＣＮ(15ml) 溶液にＤＭＡ
Ｐ(45mg,0.37mmol)を加え室温にて、６．５時間攪拌し
た。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、0.5 Ｎ ＨＣｌ、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層
をＭｇＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮後、残査をシリカゲル
クロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて
精製し、(3.27g,3.60mmol,97%)の化合物３−４を黄色の
固体として得た。化合物３−４の物性を表１９に示す。
【００５９】
【表１９】
【００６０】化合物３−５の合成 化合物３−４ (4.11 g, 4.52 mmol) のＥｔＯＨ (100 m
l) とＣＨ2Ｃｌ2(10 ml)の混合溶媒に、Ｈ2ＳＯ4 (3.0
M EtOH中溶液,3.0ml,9.0mmol)とＮａＢＨ4 (867mg,22,9
mmol)を、０℃にて加えた。アセトンを(10ml)加えた
後、飽和ＮａＨＣＯ 3水溶液にて中和し、ＥｔＯＡｃを
加え、Celiteろ過をした。減圧濃縮後、残査にＥｔＯＡ
ｃを加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮し、(4.19g)のアミナールが得
られた。アミナールをトルエン(40ml)に溶かし、CSA
(1.07 g,4.61mmol)とキノリン (0.82 ml, 7.0 mmol)を
加え、3時間加熱環流した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加
え、ＩＮ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和
食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4乾燥、減圧濃縮
し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯ
Ａｃ n-hexane中)にて精製し(3.54g,3.97mmol,88%)の化
合物３−５を黄色の固体として得た。化合物３−５の物
性を表２０に示す。
【００６１】
【表２０】
【００６２】化合物３−６の合成 化合物３−５ (6.27g,7.02mmol)、 Ｐ(o-tol)3 (428mg,
1.41mmol,0.2当量)とトリエチルアミン(4.0ml,29mmol,
4.1当量) のＣＨ3ＣＮ(50ml) 溶液にＰｄ2(dba)3(325 m
g,0.36mmol,5mol%)を加え、２時間加熱環流をした。反
応溶液にＥｔＯＡｃを加え濃縮後、 残査にＥｔＯＡｃ
を加え、10%クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、
飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4にて乾
燥、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(4.44g,
5.81mmol, 83%)の化合物３−６を黄色の固体として得
た。化合物３−６の物性を表２１に示す。
【００６３】
【表２１】
【００６４】実施例４ 一般式２に含まれる化合物４−９の合成、合成工程を図
４に示す。
【００６５】化合物４−１の合成 化合物３−６(120mg,0.157mmol) の ＭｅＯＨ(1.5ml)
溶液に2 N NaOH 水溶液(0.5ml,1mmol)を加え,２．５時
間加熱環流した。反応溶液にEt2Oと水を加え、1 NHCl水
溶液にて酸性にした後、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機
層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄、Ｎ
ａ2ＳＯ4,にて乾燥後、減圧濃縮をした。残査をピリジ
ン(0.26ml,3.2mmol)、無水酢酸 (0.15ml,1.6mmol)に溶
かし、ＤＭＡＰ(1mg,0.008mmol)を室温にて加えた。減
圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(30%
ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(106mg,0.145mmo
l,93%)の化合物４−１を白色の固体として得た。化合物
４−１の物性を表２２に示す。
【００６６】
【表２２】
【００６７】化合物４−２の合成 化合物４−１(2.56g,3.51mmol) のＣＨ2Ｃｌ2(12ml) 溶
液にＴＦＡ(3.0ml,39mmol)を加え、室温にて、4時間攪
拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にあけ、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2にて抽出した。有機層を減圧濃縮後、残査をＣ
Ｈ2Ｃｌ2(12ml)に溶かし飽和NaHCO3水溶液(20 ml)を加
えた。反応溶液にＴｒｏｃＣｌ(0.47ml,3.5mmol)を加
え、10分攪拌した。有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥し、減
圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40%
ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(2.08g,2.59mmo
l,74%)の化合物４−２を白色の粉として得た。化合物４
−２の物性を表２３に示す。
【００６８】
【表２３】
【００６９】化合物４−３の合成 化合物４−２ (681mg,0.847mmol) のＭｅＯＨ(15.0ml)
溶液にジメチルジオキシラン(0.1 Mのacetone溶液, 15m
l,1.5mmol)を０℃にて加え、２時間攪拌した。反応溶液
にＮａ2ＳＯ4(10g)を加え、10分攪拌後、ＣＳＡ(7.2 m
g,0.03mmol)を加え、室温まで昇温した。反応溶液にピ
リジン(25ml,0.31mmol)を加え中和し、ろ過後、減圧濃
縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50%
ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(652mg,0.765mmo
l,90%)のメトキシ体を黄色の粉として得た。ＮａＢＨ3
ＣＮ(160mg,2.54mmol)のＴＦＡ(4.0ml)溶液に、メトキ
シ体のＴＨＦ(0.80ml)溶液を０℃にて加え、40分攪拌し
た。反応溶液にＣＨＣｌ3を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液にて中和した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、減圧濃
縮した。残査をＥｔＯＡｃにて塩基性アルミナのカラム
を通した後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマト
グラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、
(150mg,0.182mmol,74%)の化合物４−３を白色の粉とし
て得た。化合物４−３の物性を表２４に示す。
【００７０】
【表２４】
【００７１】化合物４−４の合成 化合物４−３(101mg,0.123mmol) と イミダゾール（imi
dazole）(21.3mg 0.313mmol)のＤＭＦ(0.10ml)溶液にＴ
ＢＳＣｌ(28.0mg,0.186mmol)を加え、室温にて２時間撹
拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(40%
ＥｔＯＡｃ n-hexane中)に付し、(106mg,0.127mmol,92
%)のシリルエーテル体を油状化合物として得た。シリル
エーテル(524mg,0.560mmol)をＧ／ＧＨＮＯ3溶液(8.0 m
l)に溶かし、４０℃にて、2.5時間攪拌した。反応溶液
にＥｔＯＡｃを加え、ＩＮ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ2
ＳＯ4にて乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルク
ロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精
製し、(405mg, 0.475mmol,85%)の化合物４−４を黄色の
粉として得た。化合物４−４の物性を表２５に示す。
【００７２】
【表２５】
【００７３】化合物４−５の合成 化合物４−４ (404mg,0.474mmol)とＫ2ＣＯ3 (196mg,1.
42mmol)のＣＨ3ＣＮ (6.0ml)の溶液にＢｎＢｒ(73.0ml,
0.615mmol)を加え、1時間加熱環流をした。反応溶液に
ＣＨＣｌ3を加え、Celiteろ過後、減圧濃縮をした。残
査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-
hexane中)にて精製し、(409mg,0.434mmol,91%)の化合物
４−５を黄色の粉として得た。化合物４−５の物性を表
２６に示す。
【００７４】
【表２６】
【００７５】化合物４−６の合成 化合物４−５ (224 mg, 0.238 mmol) のＴＨＦ (2.0 m
l) 溶液にＲｅｄ−Ａｌ(1.3 M のトルエン溶液, 0.25m
l,0.325mmol)を０℃にて加えた。反応溶液に１ＮＨＣｌ
水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層は飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(30%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(181mg,
0.195mmol,82%)の化合物４−６を白色の固体として得
た。化合物４−６の物性を表２７に示す。
【００７６】
【表２７】
【００７７】化合物４−７の合成 化合物４−６ (295mg,0.318mmol)とＴＭＳＣＮ(127ml,
0.952 mmol,3.0当量)のＣＨ2Ｃｌ2(5.0ml)溶液に、ＢＦ
３・ＯＥｔ2(1.0 M ＣＨ2Ｃｌ2中溶液, 480ml,0.48mmo
l)を０℃にて加えた。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液にい
れ、ＣＨ2Ｃｌ2抽出し、有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥
し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(５０％ ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製
し、(221mg,0.23mmol, 73%)のニトリル体を白色の固体
として得た。ニトリル体(221mg,0.232mmol)、無水酢酸
(1.0ml)とピリジン(2.0ml) の反応溶液にＤＭＡＰ(5.6m
g,0.05mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液
を減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(3
0% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(213mg,0.214m
mol,92%)の化合物４−７を白色の固体として得た。化合
物４−７の物性を表２８に示す。
【００７８】
【表２８】
【００７９】化合物４−８の合成 化合物４−７ (200mg,0.20mmol)のＣＨ3ＣＮ(2.0ml)溶
液にＨＦ〔48％（重量）水溶液, 1.0ml,28mmol〕を加
え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液にあけ、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥し、減圧濃縮
した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40%ＥｔＯ
Ａｃ n-hexane中)にて精製し、(180mg,0.20mmol,100%)
のアルコール体を白色の粉として得た。アルコール体
(180mg,0.204mmol) のＣＨ2Ｃｌ2(2.5 ml) 溶液にDess-
Martin試薬(103 mg, 0.243 mmol)（化合物の詳細は図７
参照）を室温にて加え、40分攪拌した。2-propanol (20
μＬ)を加え反応を停止した後、Ｅｔ2Ｏを加えCelite
ろ過後、減圧濃縮をした。残査をＥｔＯＡｃに溶かし、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ4乾燥し、減圧濃縮をした。残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(40% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)
にて精製し、(165mg,0.188mmol,92%)の化合物４−８を
白色の粉として得た。化合物４−８の物性を表２９に示
す。
【００８０】
【表２９】
【００８１】化合物４−９の合成 化合物４−８ (51.2mg,0.058mmol) と10% Pd-C (51.1m
g,0.024mmol) のＴＨＦ(1.2ml) 溶液を、１気圧の水素
下、室温にて18時間撹拌した。反応溶液を、Celliteろ
過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(50% ＥｔＯＡｃn-hexane中)にて精製し、(34.2mg,
0.049mmol,84%)の化合物４−９を黄色のフィルムとして
得た。化合物４−９の物性を表３０に示す。
【００８２】
【表３０】
【００８３】実施例５ 一般式１に含まれる化合物の合成。反応５−１から反応
５−３の反応を図５に記載する。
【００８４】化合物５−１の合成 化合物４−９ (34.2mg,0.049mmol)とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ
(0.20ml,1.2mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(1.2 ml)溶液にＡｌｌｙ
ｌＢｒ(40ml,0.47mmol)を加え、3時間加熱環流をした。
反応溶液にＣＨ2Ｃｌ2を加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層
はＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮し、残査をシリカゲル
クロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて
精製し、(32.3mg,0.044mmol,89%)のアリルエーテルを得
た。アリルエーテル (32.3mg,0.044mmol)のＭｅＯＨ(0.
6ml)溶液にＫ2ＣＯ3(70.8mg,0.51mmol)を加え室温で30
分攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層はMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-he
xane中)にて精製し、(30.3mg,0.044mmol,99%)の化合物
５−１を無色のフィルムとして得た。化合物５−１の物
性を表３１に示す。
【００８５】
【表３１】
【００８６】化合物５−２の合成 化合物５−１(51.0mg,0.073mmol)とS-アセチル-N-アロ
ックシステイン (42.7 mg,0.173mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(1.6
ml)溶液にＷＳＣＤ・ＨＣｌ (37.2mg, 0.194mmol)とＤ
ＭＡＰ(1.0mg, 0.008mmol)を室温にて加えた。10分攪拌
した後、反応溶液にＣＨ2Ｃｌ2を加え、１Ｎ ＨＣｌ水
溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー
(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(64.0mg,0.0
70mmol, 94%)のエステルを黄色のフィルムとして得た。
エステル (29.5mg,0.032mmol) のＣＨ3ＣＮ(0.80ml)の
溶液にヒドラジン溶液(ヒドラジンハイドレートおよびC
H3CN3の１：３混合物（容量）から成る上相, 35 ml)を
加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液にＣＨＣｌ3
を加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、
飽和食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。溶媒
を留去して、(27.8 mg, 0.031mmol,98%)の化合物５−２
を無色のフィルムとして得た。化合物５−２の物性を表
３２に示す。
【００８７】
【表３２】
【００８８】化合物５−３の合成 化合物５−２ (24.6mg,0.028 mmol)のトリフロロエタノ
ール溶液にＴＦＡ(10% 2,2,2-trifluoroethanol, 0.15m
l, 0.19 mmol)を室温にて加え、3時間攪拌した。反応溶
液にベンゼンを加え、減圧濃縮した。得られた残査を、
無水酢酸(0.1 ml)とピリジン(0.2ml)に溶かし、室温に
てＤＭＡＰ(1.5mg,0.012mmol)を加え、30分攪拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、残査をＰＴＬＣ(30% ＥｔＯＡ
ｃ n-hexane中)にて精製し、(18.0mg,0.020mmol,71%)の
５−３を無色のフィルムとして得た。化合物５−３の物
性を表３３に示す。
【００８９】
【表３３】
【００９０】参考例１ 化合物５−３からエクテナサイジン７４３の合成までを
図６に示す。
【００９１】化合物６−１の合成 化合物５−３ (17.3mg,0.0190mmol)と亜鉛粉末(96.1mg,
1.47mmol)のＥｔ2Ｏ (0.40 ml)溶液にＡｃＯＨ(0.20 m
l)を室温にて加え、2.5時間攪拌した。反応溶液をCelit
eろ過をし、減圧濃縮した。残査にＥｔＯＡｃを加え、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有
機層を減圧濃縮し、残査をＰＴＬＣ (50% ＥｔＯＡｃ n
-hexane中)にて精製し、(12.8mg,0.0175mmol,92%)のア
ミンを無色のフィルムとして得た。アミン (5.6mg,0.00
76mmol)、ホルマリンの水溶液 (30 ml)とＮａＢＨ3ＣＮ
(12mg,0.19mmol)のＭｅＯＨ(0.4ml)溶液にＡｃＯＨ(0.1
0ml)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮した後、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和NaHCO3水溶
液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残
査をＰＴＬＣ(５０％ ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製
し、(5.5mg,0.0074mmol,96%)の化合物６−１を無色のフ
ィルムとして得た。化合物６−１の物性を表３４に示
す。
【００９２】
【表３４】
【００９３】化合物６−２の合成 化合物６−１(8.6mg,0.012mmol)、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃ
ｌ2(3.2mg,0.0045mmol)とＡｃＯＨ(15 ml,0.26mmol,23
当量)のＣＨ2Ｃｌ2(0.7ml)溶液にｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ(30m
l,0.11mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。反応溶液
をＥｔ2Ｏにて希釈し、Celiteろ過後、減圧濃縮した。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10％ MeOH CH2Cl
2中)にて精製し、(6.4mg,0.010mmol,89%)のアミンを白
色のフィルムとして得た。アミン(3.7mg,0.0059mmol)
のＤＭＦ(0.15ml)とＣＨ2Ｃｌ2(0.15ml) 混合溶媒に4-
フォルミル-N-メチルピリジン(16.5mg,0.057mmol,10当
量)を加え、室温にて15分攪拌した。反応溶液に、ＤＢ
Ｕ(8.0ml,0.053mmol)を加え、室温にて25分攪拌した。
反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2(0.30ml)にて希釈した後、飽和ク
エン酸水溶液(100μＬ)を加え、40分攪拌した。反応溶
液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔ2Ｏを加え、Ｅｔ2Ｏ
層を減圧濃縮した。残査をＰＴＬＣ(70% ＥｔＯＡｃ n-
hexane中)にて精製の後、(2.0 mg, 0.0032 mmol, 54%)
の６−２を白いフィルムとして得た。化合物６−２の物
性を表３５に示す。
【００９４】
【表３５】
【００９５】化合物６−３の合成 化合物６−２(2.0 mg, 0.0026 mmol)と3-ヒドロキシ-4-
メトキシフェニルエチルアミン(12.4 mg, 0.062 mmol)
のＥｔＯＨ(0.25 ml)溶液にＮａＯＡｃ(7.4 mg, 0.090
mmol)を室温にて加え、5.5時間攪拌した。減圧濃縮した
後、残査をＰＴＬＣ(5% ＭｅＯＨ in CH2Cl2)にて精製
し、(2.4 mg, 0.0031 mmol, 96%)の化合物６−３を白色
のフィルムとして得た。化合物６−３の物性を表３６に
示す。
【００９６】
【表３６】
【００９７】化合物６−４の合成 化合物６−３ (2.4 mg,0.0031 mmol, 1.0当量)のＣＨ3
ＣＮ(0.3 ml)とＨ2０(0.2ml)の混合溶媒中、ＡｇＮＯ
3(10.2 mg,0.060mmol)を加え、室温にて17時間攪拌し
た。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、飽和NaHCO3水溶液で
洗浄し、有機層はＮａ 2ＳＯ4にて乾燥した。減圧濃縮
し、(2.2 mg, 0.0029 mmol, 93%)の化合物６−４を黄色
のフィルムとして得た。化合物６−４の物性を表３７に
示す。
【００９８】
【表３７】
【００９９】
【発明の効果】以上述べたように、本発明の中間化合物
類および反応工程を利用することにより、多様な中間
体、Ｅｔ７４３の類縁体が提供できると共の、これらの
化合物を効率的に生産できる、という優れた効果がもた
らされる。
【０１００】略語一覧 ＭＯＭＯ：メトキシメトキシ ＴＦＡ :トリフルオロ酢酸 Ｔｆ : トリフルオロメタンスルホニル シリル基群； ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル基 ＴＢＳ ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基 ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル基 ＴＥＳ ＝トリエチルシリル基 ＴＭＳ ＝トリメチルシリル基 dppf : ジフェニルホスフィノフェロセン Ｔｓ ：ｐ−トルエンスルホニル ＣＳＡ :カンファースルホン酸 Ｂｎ :ベンジル ＴＭＧ :Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−-テトラメチルグアニジン ＰＭＰ :パラメトキシフェニル ＴＡＢＦ :テトラブチルアンモニウムフロリド ＤＭＡＰ :ジメチルアミノピリジン Ｍｓ :メタンスルホニル ＴＥＭ :トリエチルアミン Ｂｏｃ :ターシャリーブトキシカルボニル dba ：トランス、トランス−ジベンジリデン ア
セトン（trans,trans-dibenzylidene acetone） Troc :トリクロロエトキシカルボニル G/GHNO3 :グアニジン水溶液 Red-Al :〔(MeOCH2CH2)2AlH2〕Na Alloc :アリルオキシカルボニル WSCDD・HCl: 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩Ｄ ＢＵ :ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ-7-エン
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例２の合成工程
【図２】 実施例１の合成工程
【図３】 実施例３の合成工程
【図４】 実施例４の合成工程
【図５】 実施例５の合成工程
【図６】 参考例１の合成工程。
【図７】 化合物１−６の合成用触媒、化合物４−８合
成時使用の薬剤
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 491/22 Ｃ０７Ｄ 491/22 ４Ｈ０４９ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｆターム(参考） 4C022 EA02 4C050 AA03 BB07 CC07 CC17 EE02 FF10 GG07 HH01 4C064 AA04 CC01 DD10 EE03 GG07 HH04 4H006 AA01 AA02 AB28 AB84 AC11 AC29 AC30 AC43 AC45 AC46 BA24 BA25 BA44 BA47 BA48 BA66 RA06 RB34 4H039 CA19 CA29 CA42 CA60 CA62 CB10 CD40 CH40 CJ00 CL00 4H049 VN01 VP01 VQ58 VR23 VR41 VU07 VU36

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式１で表される４位にチオエーテル
    基を有し、１２位のＮの置換基Ｒ2はトリクロロエトキ
    シカルボニル（Ｔｒｏｃ）であり種々の置換基を緩和な
    条件で導入可能であり、また他の員数の環に変換可能な
    １０員環構造を持つことを特徴とするエクテナサイジン
    類の全合成用の中間体化合物。 【化１】 一般式１において、Ｙは、ＯまたはＮＨ、Ｘ2、Ｘ3、お
    よびＸ4は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシ
    アルキル、アリル基またはアルキルまたはアリールスル
    ホニル基から独立に選択される、Ｒ1およびＲ4は、Ｈま
    たは炭素数４以下のアルキル基、Ｒ2はハロゲンが置換
    していてもよいアルコキシカルボニル基、低級アルキル
    スルホニルまたはアリールスルホニル基を示す。Ｒ3は
    ニトリルまたはＯＨである。
  2. 【請求項２】 下記のＣ18水酸基のアリルエーテル化と
    Ｃ22アセチル基の水酸基への変換反応の反応５−１、Ｃ
    22水酸基へのシステインの導入反応の反応５−２、およ
    びＣ4チオエーテル化反応とＣ5水酸基のアセチル基への
    変換反応の反応５−３の工程を持つことを特徴とする一
    般式１において、ＹがＯ、Ｘ2がＡｃ、Ｘ3がＨ、Ｒ1が
    Ｍｅ、Ｒ2がＴｒｏｃ、Ｒ3がＣＮ、そしてＸ4およびＲ4
    は一般式１と同じ化合物を合成する方法。 【化２】 【化３】 【化４】
  3. 【請求項３】 一般式２で表される４位にＯＨ基及び１
    ２位のＮの置換基Ｒ 2がトリクロロエトキシカルボニル
    （Ｔｒｏｃ）であり、これらは種々の置換基を緩和な条
    件で導入可能であることを特徴とするエクテナサイジン
    類の骨格５環構造を持つエクテナサイジン類の全合成用
    の中間体化合物。 【化５】 一般式２中、Ｙは酸素またはＮＨであり、Ｘ1はヒドロ
    キシ基またはアミノ基の保護基、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4
    は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキ
    ル、アリル基またはアルキルまたはアリールスルホニル
    基から独立に選択される、Ｒ1およびＲ4は、Ｈまたは炭
    素数４以下のアルキル基、Ｒ2はハロゲンが置換してい
    てもよいアルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホ
    ニルまたはアリールスルホニル基を示す。Ｒ3はニトリ
    ルまたはＯＨである。
  4. 【請求項４】 ＹがＯであり、Ｘ1が炭素数４以下のア
    シル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよび
    ＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ 2およびＸ3
    はアリルオキシ基または４以下のアルコキシ基またはア
    ルコキシアルコシキ基であり、Ｒ3がＣＮであり、Ｒ4が
    炭素数４以下のアルキル基であることを特徴とする請求
    項１に記載のエクテナサイジン類の全合成用の中間体化
    合物。
  5. 【請求項５】 下記のＣ5メシルオキシ基からアセチル
    基への変換反応の反応４−１、Ｎ12ブトキシカルボニル
    基からトリクロロエチル基への変換反応の反応４−２、
    Ｃ3-4二重結合の水和反応の反応４−３、Ｃ4水酸基のＴ
    ＢＳ基への変換、およびＣ22とＣ5のアセチル基の水酸
    基への変換反応の反応４−４、Ｃ5水酸基のベンジル基
    への変換反応の反応４−５、Ｃ21アミドの還元とオキサ
    ゾリジン閉環反応４−６、オキサゾリジンの開環とＣ22
    水酸基のアセチル基への変換反応の反応４−７、Ｃ2水
    酸基のアルデヒドへの酸化反応の反応４−８、およびＣ
    5、Ｃ18ベンジルオキシ基の水酸基への変換とＢ環の環
    化反応の反応４−９からなる前記一般式２においてＹが
    Ｏ、Ｘ2がＨ、Ｘ3がＨ、Ｒ3がＣＮ、Ｒ2がＴｒｏｃ、そ
    してＸ1がＡｃであり、Ｘ4、Ｒ1、およびＲ4は一般式２
    と同じである化合物の製造方法。 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】
  6. 【請求項６】 一般式３で表される、前記一般式２のエ
    クテナサイジン類の骨格５環構造における１０位の炭素
    がＨと結合しているものであることを特徴とする一般式
    ２の化合物の合成の中間体化合物。 【化１５】 一般式３中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4、Ｘ1〜Ｘ4は、一般式
    ２と同じ。
  7. 【請求項７】 ＹがＯであり、Ｘ1が炭素数４以下のア
    シル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよび
    ＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ 2、および
    Ｘ3は、アリルオキシ基または４以下のアルコキシ基ま
    たはアルコキシアルコシキ基であり、Ｒ4が炭素数４以
    下のアルキル基であることを特徴とする一般式２の化合
    物の合成の中間体化合物。
  8. 【請求項８】 Ｕｇｉの４成分連結反応の反応３−１、
    Ｃ22のＴＢＤＰＳ基のアセチル基への変換反応の反応３
    −２、Ｃ環の形成の環化反応の反応３−３、Ｃ5水酸基
    のＭｓ基への変換反応の反応３−４、Ｃ11アミドの還元
    反応とＣ3-4二重結合の脱水反応の反応３−５、および
    ヘック反応によるＤ環の環化反応の反応３−６の工程か
    らなることを特徴とする一般式３の化合物においＹが
    Ｏ、Ｘ1がＡｃ、Ｘ2がＭｓおよびＲ2がＢｏｃであり、
    Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、およびＲ4は一般式２と同じである化合
    物の合成方法。 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】
  9. 【請求項９】 一般式４で表される一般式３の中間体化
    合物のＡ環側化学構造部位をウギ反応により形成するセ
    グメントを供給するアミン化合物。 【化２２】 一般式４中、Ｒ4、Ｘ2、ＹおよびＸ1は一般式２と同
    じ。
  10. 【請求項１０】 ＹがＯであり、Ｘ1が炭素数４以下の
    アシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよ
    びＴＭＳからなるシリル基群から選択されたものである
    ことを特徴とする請求項９に記載のアミン化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｃ5水酸基のメトキシメチル基への変
    換反応の反応２−１、Ｃ6への水酸基の導入反応の反応
    ２−２、マンニッヒ反応の反応２−３、Ｃ6水酸基のト
    リフロロメタンスルホニル基（ＴｆＯ）への変換反応の
    反応２−４、ラクトンの還元反応の反応２−５、Ｃ22水
    酸基のＴＢＤＰＳ基への変換反応の反応２―６、Ｃ6の
    ＴｆＯ基のメチル化反応の反応２−７、およびアミンへ
    の変換反応の反応２−８の工程を含むことを特徴とする
    一般式４においてＹがＯ、Ｘ1がＴＢＤＰＳ、Ｘ2がＭＯ
    ＭそしてＲ4がＭｅである化合物の合成方法。 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】
  12. 【請求項１２】 一般式５で表される一般式３の中間体
    化合物のＥ環側化学構造部位をウギ反応により形成する
    セグメントを供給するカルボン酸化合物。 【化３２】 一般式５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3およびＸ4は一般式１と同
    じ。
  13. 【請求項１３】 Ｘ3およびＸ4は、Ｈ、炭素数４以下の
    アルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキ
    ルまたはアリールスルホニル基から独立に選択され、Ｒ
    2はハロゲンが置換していてもよいアルコキシカルボニ
    ル基、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ
    ル基であることを特徴とする請求項１２に記載のカルボ
    ン酸化合物。
  14. 【請求項１４】 下記のＣ20ホルミル基導入反応の反応
    １−１、Ｃ20ホルミル基のジメチルアセタールへの変換
    反応の反応１−２、Ｃ19のヨウ素化と酸性加水分解の反
    応１−３、Ｃ18水酸基のベンジル基への変換反応の反応
    １−４、ホーナーエモンズ反応の反応１−５、ＤｕＰｈ
    ｏｓ−Ｒｈ（図７）による不斉還元の反応１−６、メチ
    ルエステルの加水分解の反応１−７からなることを特徴
    とする一般式５においてＲ2がＢｏｃ、Ｘ3がＢｎ、Ｘ4
    がＭｅであり、Ｒ1は一般式２と同じである化合物の合
    成方法。 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】
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