JP2003221395A - エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合類の合成方法 - Google Patents
エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合類の合成方法Info
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Abstract
中間体類、およびエクテナサイジンの類縁体の探索に容
易な化合物の提供 【解決手段】 一般式2で表される4位にOH基及び1
2位のNの置換基R5がトリクロロエトキシカルボニル
(Troc)であり、これらは種々の置換基を緩和な条
件で導入可能であることを特徴とするエクテナサイジン
類の骨格5環構造を持つエクテナサイジン類の全合成用
の中間体化合物。 【化5】
Description
持つエクテナサイジン743の全合成に有用な中間体化
合物類、前記エクテナサイジン743の合成過程で得ら
れエクテナサイジン743同等の効能を持つエクテナサ
イジン743と類縁化学構造の化合物類、および前記化
合物類の合成に有用な中間体、および前記化合物類の合
成方法に関する。
ヤの抽出物から極微量単離される、抗腫瘍性海洋産アル
カロイドの一群である。なかでもエクテナサイジン(Ec
teinascidin)743(以下、Et743と略す)は、
極めて強い抗腫瘍活性を有することから、抗ガン剤とし
ての実用化が急がれており、現在、欧米の十数カ国にお
いてフェーズII臨床試験が実施されている。Et743
は、現在使用されている抗癌剤のタキソール、カンプト
テシン、アドリアマイシン、マイトマイシンの10倍か
ら100倍の強さ(IC50=0.1−1nM)で癌細胞
の増殖を抑制することも知られている。この様な背景か
ら多くの合成研究がなされているが、完全な全合成は米
国ハーバード大学のE.J.Corey教授らの報告のみであ
る(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203、文献A)。前
記文献Aに記載されている全合成(9203ページ参照)の
反応工程では中間体4および8を経由して、本発明の一
般式1に類縁の化合物からEt743を合成している点
に特徴かある。すなわち、この方法では中間体4から5
環を構成する環B(環の表示、および5環を構成する原
子の位置については一般式2参照)の4位が最初に形成
され、5環のB環を構成する原子4には反応性の乏しい
Hが結合しているため、B環上の4位には酸化反応が必
要となり、この反応が非効率で過酷な条件であるため、
工業化が困難で、収率も好ましくない。また合成された
中間体の12位の原子であるNは、反応性の乏しいアル
キル基、ここではメチル基が置換されているため、多様
な化合物の合成には適さない。全合成が報告されている
にもかかわらず、依然として活性試験へのEt743の
供給は微量な天然サンプルに頼っているのが現状である
ため、効率的な合成ルートの確立によるEt743の大
量合成の確立が望まれている。
を持つ薬剤であること、Et743の合成における中間
物質から誘導されるフタラシジンが前臨床試験における
種々の癌細胞に対して、Et743と同等の活性を示す
ことが知られていることからも、Et743およびこの
類縁体の効率的でかつ柔軟な合成方法の確立が望まれて
いる。
題は、基本的にはEt743の効率的な全合成方法を確
立することであり、更にはより短い工程で得られるEt
743の類縁体を見出すための、類縁化合物群を容易に
製造可能な化合物類の提供および該化合物類の製造方法
を確立することである。前記課題を解決するために、本
発明者らは合成容易な反応工程を逆合成解析を試み、B
環の形成を前記反応4−8の生成化合物の分子内アルデ
ヒドに対するA環を構成するフェノールのオルト位での
環化反応により構築可能と考えた。更に、前記反応4−
8の生成化合物を、光学活性アミノ誘導体である前記一
般式4および前記一般式5の縮合反応から一般式3の化
合物を経て合成可能であろうと考え前記一般式5、4、
3、2および1の化合物類を経て目的化合物であるEt
743の全合成、および前記一般式1および2の特徴的
な構造に基づいて前記Et743の類縁体を見出すため
化合物が高効率および高収率で得られることを確認し、
前記本発明の課題を解決することができた。
般式1で表される4位にチオエーテル基を有し、12位
のNの置換基R2がトリクロロエトキシカルボニル(T
roc)であり、これらは種々の置換基を緩和な条件で
導入可能であり、また他の員数の環に変換可能な10員
環構造を持つことを特徴とするエクテナサイジン類の全
合成用の中間体化合物である。本発明の第2は、前記の
C18水酸基のアリルエーテル化とC22アセチル基の水酸
基への変換反応の反応5−1、C22水酸基へのシステイ
ンの導入反応の反応5−2、およびC4チオエーテル化
反応とC5水酸基のアセチル基への変換反応の反応5−
3の工程を持つことを特徴とする一般式1において、Y
がO、X2がAc、X3がH、R1がMe、R2がTro
c、R3がCN、そしてX4およびR4は一般式1と同じ
化合物を合成する方法である。
る4位にOH基及び12位のNの置換基R2がトリクロ
ロエトキシカルボニル(Troc)であり、これらは種
々の置換基を緩和な条件で導入可能であることを特徴と
するエクテナサイジン類の骨格5環構造を持つエクテナ
サイジン類の全合成用の中間体化合物である。前記一般
式2中のYが酸素の化合物の酸素を窒素へ変換した化合
物は、メシル化後、NaN3による置換反応とアミンへ
の還元により可能である。
4以下のアシル基、TBDPS、TIPS、TBS、T
ESおよびTMSからなるシリル基群から選択され、X
2およびX3はアリルオキシ基または4以下のアルコキシ
基またはアルコキシアルコシキ基であり、R3がCNで
あり、R4が炭素数4以下のアルキル基であることを特
徴とする前記エクテナサイジン類の全合成用の中間体化
合物である。
からアセチル基への変換反応の反応4−1、N12ブトキ
シカルボニル基からトリクロロエチル基への変換反応の
反応4−2、C3-4二重結合の水和反応の反応4−3、
C4水酸基のTBS基への変換、およびC22とC5のアセ
チル基の水酸基への変換反応の反応4−4、C5水酸基
のベンジル基への変換反応の反応4−5、C21アミドの
還元とオキサゾリジン閉環反応4−6、オキサゾリジン
の開環とC22水酸基のアセチル基への変換反応の反応4
−7、C2水酸基のアルデヒドへの酸化反応の反応4−
8、およびC5、C 18ベンジルオキシ基の水酸基への変
換とB環の環化反応の反応4−9からなる前記一般式2
においてYがO、X2がH、X3がH、R3がCN、R2が
Troc、そしてX1がAcであり、X4、R1、および
R4は一般式2と同じである化合物の製造方法である。
記一般式2のエクテナサイジン類の骨格5環構造におけ
る10位の炭素がHと結合しているものであることを特
徴とする一般式2の化合物の合成の中間体化合物であ
る。好ましくは、YがOであり、X1が炭素数4以下の
アシル基、TBDPS、TIPS、TBS、TESおよ
びTMSからなるシリル基群から選択され、X2、およ
びX3は、アリルオキシ基または4以下のアルコキシ基
またはアルコキシアルコシキ基であり、R4が炭素数4
以下のアルキル基であることを特徴とする前記一般式2
の化合物の合成の中間体化合物である。
反応の反応3−1、C22のTBDPS基のアセチル基へ
の変換反応の反応3−2、C環の形成の環化反応の反応
3−3、C5水酸基のMs基への変換反応の反応3−
4、C11アミドの還元反応とC3 -4二重結合の脱水反応
の反応3−5、およびヘック反応によるD環の環化反応
の反応3−6の工程からなることを特徴とする一般式3
の化合物においYがO、X 1がAc、X2がMsおよびR
2がBocであり、X3、X4、R1、およびR4は一般式
2と同じである化合物の合成方法である。
一般式3の中間体化合物のA環側化学構造部位をウギ反
応(Ugi’s反応)により形成するセグメントを供給
するアミン化合物である。好ましくは、YがOであり、
X1が炭素数4以下のアシル基、TBDPS、TIP
S、TBS、TESおよびTMSからなるシリル基群か
ら選択されたものであることを特徴とする前記アミン化
合物である。
シメチル基への変換反応の反応2−1、C6への水酸基
の導入反応の反応2−2、マンニッヒ反応の反応2−
3、C6水酸基のトリフロロメタンスルホニル基(Tf
O)への変換反応の反応2−4、ラクトンの還元反応の
反応2−5、C22水酸基のTBDPS基への変換反応の
反応2―6、C6のTfO基のメチル化反応の反応2−
7、およびアミンへの変換反応の反応2−8の工程を含
むことを特徴とする一般式4においてYがO、X1がT
BDPS、X2がMOMそしてR4がMeである化合物の
合成方法である。
前記一般式3の中間体化合物のE環側化学構造部位をウ
ギ反応(Ugi’s反応)により形成するセグメントを
供給するカルボン酸化合物である。好ましくは、X3お
よびX4は、H、炭素数4以下のアルキル、アルコキシ
アルキル、アリル基またはアルキルまたはアリールスル
ホニル基から独立に選択され、R2はハロゲンが置換し
ていてもよいアルコキシカルボニル基、低級アルキルス
ルホニルまたはアリールスルホニル基であることを特徴
とする前記カルボン酸化合物である。
入反応の反応1−1、C20ホルミル基のジメチルアセタ
ールへの変換反応の反応1−2、C19のヨウ素化と酸性
加水分解の反応1−3、C18水酸基のベンジル基への変
換反応の反応1−4、ホーナーエモンズ反応の反応1−
5、DuPhos−Rh(図7)による不斉還元の反応
1−6、メチルエステルの加水分解の反応1−7からな
ることを特徴とする一般式5においてR2がBoc、X3
がBn、X4がMeであり、R1は一般式2と同じである
化合物の合成方法である。
記一般式2の化合物の合成工程における反応4−9の工
程で示される分子内アルデヒドに対するA環を構成する
フェノールのオルト位での環化反応により形成する反応
である。この反応の特徴は、穏やかな中性条件下にて進
行する。一般式2の化合物の構造上の特徴として記載し
た4位にOH基を持っているので、前記先行技術に記載
の化合物がこの位置に水素が結合ししているため激しい
条件の反応が要求されるのに対し、穏やかな条件で反応
が可能である。また、この合成中間体から種々の類縁体
の合成が可能であり、前記フタラシジンのようにEt7
43に匹敵する抗腫瘍活性物質が得られる可能性があ
る。
1のUgiの4成分連結反応と反応3−6のヘック反応
を鍵段階として利用していることである。まず、前記反
応3−1のUgiの4成分連結反応では、アミド結合の
生成に一切の縮合剤を必要としない。この反応で生成し
た化合物3−1は、前記反応3−3のC環の構築も容易
に進行させることが可能となった。反応3−6の環化反
応は、C3位の立体化学が完璧に制御されるばかりでな
く、高価な試薬であるPd2(dba)3を触媒量にて反
応を進行させることができることである。
したアミンと一般式5に示したカルボン酸が大量供給が
可能である点である。 D.本発明の第4の特徴は、反応5−3の行程で示され
る硫黄原子によるC4位への10員環の環化反応であ
る。本発明の4位に水酸基を導入した化合物は、酸性条
件下容易にベンジル位のカチオンの発生が可能であるた
め、そのカチオンへの硫黄原子の捕捉による10員環の
環化が高収率にて進行し前記E.J.Corey教授らの報告
の前記4位が水素の化合物を用いた場合に比べて温和な
条件を採用することができるということである。そのた
め、スケールアップが容易であるだけでなく、様々な員
数の環を導入することが可能であり種々の誘導体の合成
にも有用である。
すが、これは本発明をより理解し易くするためのもので
あり、本発明を限定するものではない。
MOM、およびR4がMeの化合物2−8の合成。反応
工程および各反応工程での生成化合物の化学構造を図2
に示す。
2)700mlに懸濁させ、3,4-メチレンジオキシフェノール
(138 g, 1.0 mol)のTHF (300 ml)溶液を0℃にて滴
下した。室温にて30分攪拌後、0℃にてMOMCl(8
4.5 g, 1.05 mol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。
反応溶液にヘキサンと水を加え、有機層を分離した。水
層をヘキサンで抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査を
ヘキサンに溶かし、飽和食塩水にて洗浄、Na2SO4に
て乾燥した。減圧濃縮後、残査を減圧蒸留し(103℃/0.3
5mmHg)、(177g,0.97mol,97%)の化合物2−1を油状物と
して得た。化合物2−1の物性を表1に示す。
溶液にn-BuLi(3.02モルのn-hexane溶液,11.0ml,33.2mmo
l)を0℃にて滴下後、室温まで昇温した。反応溶液を0
℃に冷却後、B(OMe)3(4.10ml,36.1mmol)を加
え、続いてAcOH(3.4 ml,59 mmol)と7%H2O2水溶
液(26ml,60mmol)を加えた。反応溶液を室温にて4.5時間
攪拌後、飽和(NH4)2SO4水溶液(100ml)と飽和Na
2SO3水溶液(50ml)を加え有機層を分離した。水層をC
HCl3にて抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査をC
HCl3に溶かし飽和NaHCO3水溶液にて洗浄、有機
層をMgSO4にて乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc n-hexane中)に
て精製し(5.42g, 27.3 mmol, 92%)の化合物2−2を油
状物として得た。化合物2−2の物性を表2に示す。
方法は、文献、例えば、〔"Synthesis of Optically Ac
tive Arylglycines: Stereoselective Mannich Reactio
n of Phenols with a New Chiral Template," S. Tohm
a, A. Endo, Toshiyuki Kan, Tohru Fukuyama,Synlett,
1479-1499 (2001).〕を挙げることができる。化合物2
−2(19.8 g,100mmol)と試−1 (20.3g,100mmol)のCH
2Cl2 (200 ml)溶液にTFA (38ml,0.49mol,5当量)を
−10℃にて1.5時間かけて滴下した。反応溶液を室温
にて40分攪拌後、Na2CO3 (40 g, 0.38mol, 3.8 当
量)とH2O(200 ml)を加え、CH2Cl2にて抽出した。
水層をCH2Cl2にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、Na2SO4にて乾燥し減圧濃縮した。残査をシリ
カゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc n-hexane中)にて
精製し、(35.6g,89mmol,89%)の化合物2−3を油状物と
して得た。化合物2−3の物性を表3に示す。
9 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液にTf2O (0.13 m
l,0.77 mmol,1.3当量)を0℃にて滴下した。反応溶液を
5分攪拌後、飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOA
cにて抽出した。有機層を1N HCl水溶液、飽和Na
HCO3水溶液にて洗浄、MgSO4にて乾燥後、減圧濃縮
した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtO
Ac n-hexane中)にて精製し、(290mg,0.544mmol, 90%)
の化合物2−4を油状物として得た。化合物2−4の物
性を表4に示す。
8.8mmol)のMeOH(50ml)溶液にNaBH4(1.33g,35mm
ol)を0℃にて加え、30分攪拌した。反応溶液にEt
OAc(300ml)を加え、1NHCl(100ml)にて洗浄し
た。有機層を飽和NaHCO3水溶液にて洗浄、MgS
O4にて乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロ
マトグラフィー(60%EtOAc n-hexane中)にて精製
し、(4.04g,7.5mmol,85%)の化合物2−5を油状物とし
て得た。化合物2−5の物性を表5に示す。
1.86mmol)とイミダゾール(0.63g,9.3mmol)のDMF溶液
にTBDPSCl(1.22ml,4.7mmol)を加え、室温で15時
間攪拌した。反応溶液にEt2Oと水を加え、有機層を
飽和食塩水にて洗浄、Na2SO4にて乾燥、減圧濃縮し
た。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOA
c n-hexane)にて精製し、(1.31g,1.69mmol,91%)の化合
物2−6を油状物として得た。化合物2−6の物性を表
6に示す。
に、MeZnCl(2.0M THF中溶液,37.5ml,75.1mmo
l)を、0℃にて加えた。反応溶液を室温に昇温後、Pd
Cl2(dppf) (314mg,0.43mmol)を加え、13.5時間加熱環
流した。反応溶液にEtOAcを加え、1N HCl水
溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧濃縮した。残
査をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc n-h
exane中)にて精製し、(13.4g,20.9mmol,97%)の化合物2
−7を白色の固体として得た。化合物2−7の物性を表
7に示す。
液にPb(OAc)4(0.56 g, 1.26mmol)を0℃にてゆ
っくりと加えた。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を
加え、EtOAcにて抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、Na2SO4にて乾燥、減圧濃縮し、粗生成物を得
た。この粗生成物をEtOH(10ml)に溶かし、ヒドロキ
シルアミンの塩酸塩(347mg,5.0mmol)と酢酸ナトリウム
(410mg,5.0mmol)を室温にて加え、1.5時間攪拌した。反
応溶液にEtOAcを加え、セライト(Celite)ろ過、
減圧濃縮後、残査をEtOAcに溶かし、1N HCl
水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水にて洗浄
した。有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧濃縮した。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)にて
精製し、(436mg,0.88mmol,89%)の化合物2−8を得た。
化合物2−8の物性を表8に示す。
に示す。なお、ブロミド(原料−1)の合成に関して
は、例えば、〔"Synthetic Study on Ecteinascidin 74
3 Starting from D-Glucose," A. Endoh, T. Kan, and
T. Fukuyama, Synlett, 1103-1105 (1999).〕を挙げる
ことができる。
i (2.46 Mのn-hexane溶液, 270ml,664mmol)を−78℃に
て加え、引き続きDMF (170ml, 2.20mol)を加えた。反応
溶液を室温に昇温、水を加えた後、減圧濃縮した。残査
にEt2Oを加え、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水
で洗浄した。MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー(30% Et2O−n-h
exan)にて精製し、(73.0 g, 347 mmol, 79%)の化合物1
−1を油状物として得た。化合物1−1の物性を表9に
示す。
(1.0 ml,9.14mmol) の MeOH(5.0ml) 溶液に、CS
A(20.2mg,0.09mmol)を加え、1時間加熱環流した。反応
溶液にK2CO3 (103mg,0.75mmol)を加え減圧濃縮し、
残査をEt2Oにとかし塩基性アルミナのカラムにてろ
過をした。減圧濃縮後、(381mg,1.49mmol,94%)の化合物
1−2が油状化合物として得られた。得られた化合物1
−2は、精製することなく、次の反応に用いた。化合物
1−2の物性を表10に示す。
にn−BuLi(2.46 Mのn-hexane溶液, 0.95ml,2.34mmol)
を0℃にて加え、室温まで昇温した。反応溶液を0℃に
した後、I2(648mg,2.55mmol)のEt2O(3.0 ml)溶液を
加えた。水、飽和Na2SO3水溶液を加え、Et0Ac
にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥、減圧濃縮した。残査をTHF(5.0ml)に溶か
し、室温にて12N HCl(2.0ml)水溶液を加えた。1
5分攪拌後、飽和NaHCO3水溶液にて中和し、Et0
Acにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し濃縮した。残査をにCH2Cl2溶かし、
シリカゲルにてろ過後、減圧濃縮した。得られた固体を
n-hexaneで洗浄し、(314mg,1.07mmol,72%)の化合物1−
3を固体として得た。化合物1−3の物性を表11に示
す。
7mmmol) のCH3CN(3.0ml) 溶液にBnBr(140ml,1.
18mmol)を室温にて加え、40分加熱環流した。 反応溶液
にCH2Cl2を加え、Celiteろ過後、減圧濃縮をした。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% CH2Cl2
n-hexane中)により精製し(415mg,1.09mmol,98%)の化合
物1−4を油状化合物として得た。化合物1−4の物性
を表12に示す。
カルボニルアミノ-ジメチルフォスホノアセテート(7.76
g,26.1mmol)のCH2Cl2(100ml) 溶液にTMG(4.10 m
l,32.7mmol)を室温にて加え、室温にて24時間攪拌し
た。反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水
溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し減圧濃縮し
た。残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
(11.2g,20.2mmol,93%)の化合物1−5を黄色い結晶とし
て得た。さらなる精製は再結晶(EtOAc/n-hexan
e)によって行った。化合物1−5の物性を表13に示
す。
h〔(COD)-(S、S)-Et-DuPHOS〕+TfO
-(99.0 mg, 0.14 mmol, 1.5 mol%)〕(化合物の詳細は
図7を参照)のEtOAc(30 ml) 溶液を高圧反応装置
に加え、500気圧の水素下、50℃にて22時間攪拌し
た。反応溶液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマト
グラフィー(50% EtOAc n-hexane中)にて精製し、
(5.01g,9.02mmol,99%)の化合物1−6を薄い黄色の結晶
として得た。化合物1−6の物性を表14に示す
2O(10ml)とTHF(10ml) の混合溶媒中にLiOH(750
mg,17.9mmol,2.0当量)を0℃にて加えた。反応溶液にベ
ンゼンを加え減圧濃縮した。残査に10%クエン酸水溶液
を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥、減圧濃縮することで、(4.90
g,9.05mmol,100%)の化合物1−7が白色の固体として得
られた。化合物1−7の物性を表15に示す。
程での生成物を図3に示す。
g,19.5mmol)とp−メトキシフェニルイソシアニド(3.90
g,29.3mmol,1.5 当量) のMeOH(200ml)溶液にアセト
アルデヒド(22ml,0.39mol,20 当量)を室温にて加え、
1時間加熱環流した。減圧濃縮後、残査をシリカゲルク
ロマトグラフィー(40% EtOAc n-hexane中)にて精
製し、(21.02g,17.6mmol,90%)の3−1を黄色い固体と
して得た。化合物3−1の物性を表16に示す。
液にTBAF(1MのTHF溶液, 20ml,0.20mmol)を室温にて
加え、室温にて30分攪拌した。反応溶液にEt0Acと
n-hexane(3:7)の混合溶媒を加え、減圧濃縮した。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー(Et0Ac)にて精製
し、(14.90g,15.6mmol,89%)のアルコールを黄色い固体
として得た。アルコール(14.90g,15.6mmol)の無水酢酸
(30ml)とピリジン(60ml)の混合溶媒に、DMAP(97mg,
0.79mmol)を加えた。50℃にて30分撹拌した。減圧
濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(60% E
t0Ac n-hexane中)にて精製し、(14.54g,14.6 mmol,
93%)の化合物3−2を黄色い固体として得た。化合物3
−2の物性を表17に示す
73mol)のCH2Cl2 (290ml) 溶液にTFA (58ml,0.75mo
l)を0℃にて加え、室温にて9時間撹拌した。反応溶液
に7%Na2SO4水溶液を加え、Et0Acにて抽出し
た。有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗
浄、MgSO4にて乾燥、300 mlまで濃縮後、1時間加熱
環流した。溶媒を減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(70% EtOAc n-hexane中)で精
製し、(19.7g,27.0mmol,87%)の化合物3−2を薄い茶色
の粉として得た。化合物3−3の物性を表18に示す。
(11.8ml,84.6mmol) のCH2Cl2(100ml)溶液にMsC
l(2.60ml,33.8mmol)を0 ℃にて加え、1時間攪拌し
た。反応溶液にEtOAc(400ml)を加え、1N HC
l、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、M
gSO4にて乾燥した。減圧濃縮後、残査をシリカゲル
クロマトグラフィー(70% EtOAc n-hexane中)にて
精製し、(19.4g,24.0mmol,91%)のメシル体を黄色い固体
として得た。メシル体 (3.00g,3.71mmol) と(Boc)
2O(1.36g,6.22mmol) のCH3CN(15ml) 溶液にDMA
P(45mg,0.37mmol)を加え室温にて、6.5時間攪拌し
た。反応溶液にEtOAcを加え、0.5 N HCl、飽
和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層
をMgSO4にて乾燥、減圧濃縮後、残査をシリカゲル
クロマトグラフィー(50% EtOAc n-hexane中)にて
精製し、(3.27g,3.60mmol,97%)の化合物3−4を黄色の
固体として得た。化合物3−4の物性を表19に示す。
l) とCH2Cl2(10 ml)の混合溶媒に、H2SO4 (3.0
M EtOH中溶液,3.0ml,9.0mmol)とNaBH4 (867mg,22,9
mmol)を、0℃にて加えた。アセトンを(10ml)加えた
後、飽和NaHCO 3水溶液にて中和し、EtOAcを
加え、Celiteろ過をした。減圧濃縮後、残査にEtOA
cを加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMg
SO4にて乾燥、減圧濃縮し、(4.19g)のアミナールが得
られた。アミナールをトルエン(40ml)に溶かし、CSA
(1.07 g,4.61mmol)とキノリン (0.82 ml, 7.0 mmol)を
加え、3時間加熱環流した。反応溶液にEtOAcを加
え、IN HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和
食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4乾燥、減圧濃縮
し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% EtO
Ac n-hexane中)にて精製し(3.54g,3.97mmol,88%)の化
合物3−5を黄色の固体として得た。化合物3−5の物
性を表20に示す。
1.41mmol,0.2当量)とトリエチルアミン(4.0ml,29mmol,
4.1当量) のCH3CN(50ml) 溶液にPd2(dba)3(325 m
g,0.36mmol,5mol%)を加え、2時間加熱環流をした。反
応溶液にEtOAcを加え濃縮後、 残査にEtOAc
を加え、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、
飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4にて乾
燥、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(50% EtOAc n-hexane中)にて精製し、(4.44g,
5.81mmol, 83%)の化合物3−6を黄色の固体として得
た。化合物3−6の物性を表21に示す。
4に示す。
溶液に2 N NaOH 水溶液(0.5ml,1mmol)を加え,2.5時
間加熱環流した。反応溶液にEt2Oと水を加え、1 NHCl水
溶液にて酸性にした後、EtOAcにて抽出した。有機
層を飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水にて洗浄、N
a2SO4,にて乾燥後、減圧濃縮をした。残査をピリジ
ン(0.26ml,3.2mmol)、無水酢酸 (0.15ml,1.6mmol)に溶
かし、DMAP(1mg,0.008mmol)を室温にて加えた。減
圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(30%
EtOAc n-hexane中)にて精製し、(106mg,0.145mmo
l,93%)の化合物4−1を白色の固体として得た。化合物
4−1の物性を表22に示す。
液にTFA(3.0ml,39mmol)を加え、室温にて、4時間攪
拌した。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液にあけ、C
H2Cl2にて抽出した。有機層を減圧濃縮後、残査をC
H2Cl2(12ml)に溶かし飽和NaHCO3水溶液(20 ml)を加
えた。反応溶液にTrocCl(0.47ml,3.5mmol)を加
え、10分攪拌した。有機層をMgSO4にて乾燥し、減
圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40%
EtOAc n-hexane中)にて精製し、(2.08g,2.59mmo
l,74%)の化合物4−2を白色の粉として得た。化合物4
−2の物性を表23に示す。
溶液にジメチルジオキシラン(0.1 Mのacetone溶液, 15m
l,1.5mmol)を0℃にて加え、2時間攪拌した。反応溶液
にNa2SO4(10g)を加え、10分攪拌後、CSA(7.2 m
g,0.03mmol)を加え、室温まで昇温した。反応溶液にピ
リジン(25ml,0.31mmol)を加え中和し、ろ過後、減圧濃
縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50%
EtOAc n-hexane中)にて精製し、(652mg,0.765mmo
l,90%)のメトキシ体を黄色の粉として得た。NaBH3
CN(160mg,2.54mmol)のTFA(4.0ml)溶液に、メトキ
シ体のTHF(0.80ml)溶液を0℃にて加え、40分攪拌し
た。反応溶液にCHCl3を加え、飽和NaHCO3水溶
液にて中和した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、減圧濃
縮した。残査をEtOAcにて塩基性アルミナのカラム
を通した後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマト
グラフィー(50% EtOAc n-hexane中)にて精製し、
(150mg,0.182mmol,74%)の化合物4−3を白色の粉とし
て得た。化合物4−3の物性を表24に示す。
dazole)(21.3mg 0.313mmol)のDMF(0.10ml)溶液にT
BSCl(28.0mg,0.186mmol)を加え、室温にて2時間撹
拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(40%
EtOAc n-hexane中)に付し、(106mg,0.127mmol,92
%)のシリルエーテル体を油状化合物として得た。シリル
エーテル(524mg,0.560mmol)をG/GHNO3溶液(8.0 m
l)に溶かし、40℃にて、2.5時間攪拌した。反応溶液
にEtOAcを加え、IN HCl水溶液、飽和NaH
CO3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2
SO4にて乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルク
ロマトグラフィー(50% EtOAc n-hexane中)にて精
製し、(405mg, 0.475mmol,85%)の化合物4−4を黄色の
粉として得た。化合物4−4の物性を表25に示す。
42mmol)のCH3CN (6.0ml)の溶液にBnBr(73.0ml,
0.615mmol)を加え、1時間加熱環流をした。反応溶液に
CHCl3を加え、Celiteろ過後、減圧濃縮をした。残
査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc n-
hexane中)にて精製し、(409mg,0.434mmol,91%)の化合物
4−5を黄色の粉として得た。化合物4−5の物性を表
26に示す。
l) 溶液にRed−Al(1.3 M のトルエン溶液, 0.25m
l,0.325mmol)を0℃にて加えた。反応溶液に1NHCl
水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層は飽和N
aHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(30%EtOAc n-hexane中)にて精製し、(181mg,
0.195mmol,82%)の化合物4−6を白色の固体として得
た。化合物4−6の物性を表27に示す。
0.952 mmol,3.0当量)のCH2Cl2(5.0ml)溶液に、BF
3・OEt2(1.0 M CH2Cl2中溶液, 480ml,0.48mmo
l)を0℃にて加えた。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液にい
れ、CH2Cl2抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥
し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(50% EtOAc n-hexane中)にて精製
し、(221mg,0.23mmol, 73%)のニトリル体を白色の固体
として得た。ニトリル体(221mg,0.232mmol)、無水酢酸
(1.0ml)とピリジン(2.0ml) の反応溶液にDMAP(5.6m
g,0.05mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液
を減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(3
0% EtOAc n-hexane中)にて精製し、(213mg,0.214m
mol,92%)の化合物4−7を白色の固体として得た。化合
物4−7の物性を表28に示す。
液にHF〔48%(重量)水溶液, 1.0ml,28mmol〕を加
え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を飽和NaHC
O3水溶液にあけ、EtOAcにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、減圧濃縮
した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtO
Ac n-hexane中)にて精製し、(180mg,0.20mmol,100%)
のアルコール体を白色の粉として得た。アルコール体
(180mg,0.204mmol) のCH2Cl2(2.5 ml) 溶液にDess-
Martin試薬(103 mg, 0.243 mmol)(化合物の詳細は図7
参照)を室温にて加え、40分攪拌した。2-propanol (20
μL)を加え反応を停止した後、Et2Oを加えCelite
ろ過後、減圧濃縮をした。残査をEtOAcに溶かし、
飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層をMgSO4乾燥し、減圧濃縮をした。残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(40% EtOAc n-hexane中)
にて精製し、(165mg,0.188mmol,92%)の化合物4−8を
白色の粉として得た。化合物4−8の物性を表29に示
す。
g,0.024mmol) のTHF(1.2ml) 溶液を、1気圧の水素
下、室温にて18時間撹拌した。反応溶液を、Celliteろ
過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(50% EtOAcn-hexane中)にて精製し、(34.2mg,
0.049mmol,84%)の化合物4−9を黄色のフィルムとして
得た。化合物4−9の物性を表30に示す。
5−3の反応を図5に記載する。
(0.20ml,1.2mmol)のCH2Cl2(1.2 ml)溶液にAlly
lBr(40ml,0.47mmol)を加え、3時間加熱環流をした。
反応溶液にCH2Cl2を加え、1N HCl水溶液、飽
和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層
はMgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、残査をシリカゲル
クロマトグラフィー(50% EtOAc n-hexane中)にて
精製し、(32.3mg,0.044mmol,89%)のアリルエーテルを得
た。アリルエーテル (32.3mg,0.044mmol)のMeOH(0.
6ml)溶液にK2CO3(70.8mg,0.51mmol)を加え室温で30
分攪拌した。反応溶液にEtOAcを加え、10%クエ
ン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層はMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc n-he
xane中)にて精製し、(30.3mg,0.044mmol,99%)の化合物
5−1を無色のフィルムとして得た。化合物5−1の物
性を表31に示す。
ックシステイン (42.7 mg,0.173mmol)のCH2Cl2(1.6
ml)溶液にWSCD・HCl (37.2mg, 0.194mmol)とD
MAP(1.0mg, 0.008mmol)を室温にて加えた。10分攪拌
した後、反応溶液にCH2Cl2を加え、1N HCl水
溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー
(50% EtOAc n-hexane中)にて精製し、(64.0mg,0.0
70mmol, 94%)のエステルを黄色のフィルムとして得た。
エステル (29.5mg,0.032mmol) のCH3CN(0.80ml)の
溶液にヒドラジン溶液(ヒドラジンハイドレートおよびC
H3CN3の1:3混合物(容量)から成る上相, 35 ml)を
加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液にCHCl3
を加え、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、
飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒
を留去して、(27.8 mg, 0.031mmol,98%)の化合物5−2
を無色のフィルムとして得た。化合物5−2の物性を表
32に示す。
ール溶液にTFA(10% 2,2,2-trifluoroethanol, 0.15m
l, 0.19 mmol)を室温にて加え、3時間攪拌した。反応溶
液にベンゼンを加え、減圧濃縮した。得られた残査を、
無水酢酸(0.1 ml)とピリジン(0.2ml)に溶かし、室温に
てDMAP(1.5mg,0.012mmol)を加え、30分攪拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、残査をPTLC(30% EtOA
c n-hexane中)にて精製し、(18.0mg,0.020mmol,71%)の
5−3を無色のフィルムとして得た。化合物5−3の物
性を表33に示す。
図6に示す。
1.47mmol)のEt2O (0.40 ml)溶液にAcOH(0.20 m
l)を室温にて加え、2.5時間攪拌した。反応溶液をCelit
eろ過をし、減圧濃縮した。残査にEtOAcを加え、
飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有
機層を減圧濃縮し、残査をPTLC (50% EtOAc n
-hexane中)にて精製し、(12.8mg,0.0175mmol,92%)のア
ミンを無色のフィルムとして得た。アミン (5.6mg,0.00
76mmol)、ホルマリンの水溶液 (30 ml)とNaBH3CN
(12mg,0.19mmol)のMeOH(0.4ml)溶液にAcOH(0.1
0ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮した後、EtOAcにて希釈し、飽和NaHCO3水溶
液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残
査をPTLC(50% EtOAc n-hexane中)にて精製
し、(5.5mg,0.0074mmol,96%)の化合物6−1を無色のフ
ィルムとして得た。化合物6−1の物性を表34に示
す。
l2(3.2mg,0.0045mmol)とAcOH(15 ml,0.26mmol,23
当量)のCH2Cl2(0.7ml)溶液にn−Bu3SnH(30m
l,0.11mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。反応溶液
をEt2Oにて希釈し、Celiteろ過後、減圧濃縮した。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10% MeOH CH2Cl
2中)にて精製し、(6.4mg,0.010mmol,89%)のアミンを白
色のフィルムとして得た。アミン(3.7mg,0.0059mmol)
のDMF(0.15ml)とCH2Cl2(0.15ml) 混合溶媒に4-
フォルミル-N-メチルピリジン(16.5mg,0.057mmol,10当
量)を加え、室温にて15分攪拌した。反応溶液に、DB
U(8.0ml,0.053mmol)を加え、室温にて25分攪拌した。
反応溶液をCH2Cl2(0.30ml)にて希釈した後、飽和ク
エン酸水溶液(100μL)を加え、40分攪拌した。反応溶
液に飽和NaHCO3水溶液とEt2Oを加え、Et2O
層を減圧濃縮した。残査をPTLC(70% EtOAc n-
hexane中)にて精製の後、(2.0 mg, 0.0032 mmol, 54%)
の6−2を白いフィルムとして得た。化合物6−2の物
性を表35に示す。
メトキシフェニルエチルアミン(12.4 mg, 0.062 mmol)
のEtOH(0.25 ml)溶液にNaOAc(7.4 mg, 0.090
mmol)を室温にて加え、5.5時間攪拌した。減圧濃縮した
後、残査をPTLC(5% MeOH in CH2Cl2)にて精製
し、(2.4 mg, 0.0031 mmol, 96%)の化合物6−3を白色
のフィルムとして得た。化合物6−3の物性を表36に
示す。
CN(0.3 ml)とH20(0.2ml)の混合溶媒中、AgNO
3(10.2 mg,0.060mmol)を加え、室温にて17時間攪拌し
た。反応溶液にEtOAcを加え、飽和NaHCO3水溶液で
洗浄し、有機層はNa 2SO4にて乾燥した。減圧濃縮
し、(2.2 mg, 0.0029 mmol, 93%)の化合物6−4を黄色
のフィルムとして得た。化合物6−4の物性を表37に
示す。
類および反応工程を利用することにより、多様な中間
体、Et743の類縁体が提供できると共の、これらの
化合物を効率的に生産できる、という優れた効果がもた
らされる。
セトン(trans,trans-dibenzylidene acetone) Troc :トリクロロエトキシカルボニル G/GHNO3 :グアニジン水溶液 Red-Al :〔(MeOCH2CH2)2AlH2〕Na Alloc :アリルオキシカルボニル WSCDD・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩D BU :ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ-7-エン
成時使用の薬剤
Claims (14)
- 【請求項1】 一般式1で表される4位にチオエーテル
基を有し、12位のNの置換基R2はトリクロロエトキ
シカルボニル(Troc)であり種々の置換基を緩和な
条件で導入可能であり、また他の員数の環に変換可能な
10員環構造を持つことを特徴とするエクテナサイジン
類の全合成用の中間体化合物。 【化1】 一般式1において、Yは、OまたはNH、X2、X3、お
よびX4は、H、炭素数4以下のアルキル、アルコキシ
アルキル、アリル基またはアルキルまたはアリールスル
ホニル基から独立に選択される、R1およびR4は、Hま
たは炭素数4以下のアルキル基、R2はハロゲンが置換
していてもよいアルコキシカルボニル基、低級アルキル
スルホニルまたはアリールスルホニル基を示す。R3は
ニトリルまたはOHである。 - 【請求項2】 下記のC18水酸基のアリルエーテル化と
C22アセチル基の水酸基への変換反応の反応5−1、C
22水酸基へのシステインの導入反応の反応5−2、およ
びC4チオエーテル化反応とC5水酸基のアセチル基への
変換反応の反応5−3の工程を持つことを特徴とする一
般式1において、YがO、X2がAc、X3がH、R1が
Me、R2がTroc、R3がCN、そしてX4およびR4
は一般式1と同じ化合物を合成する方法。 【化2】 【化3】 【化4】 - 【請求項3】 一般式2で表される4位にOH基及び1
2位のNの置換基R 2がトリクロロエトキシカルボニル
(Troc)であり、これらは種々の置換基を緩和な条
件で導入可能であることを特徴とするエクテナサイジン
類の骨格5環構造を持つエクテナサイジン類の全合成用
の中間体化合物。 【化5】 一般式2中、Yは酸素またはNHであり、X1はヒドロ
キシ基またはアミノ基の保護基、X2、X3、およびX4
は、H、炭素数4以下のアルキル、アルコキシアルキ
ル、アリル基またはアルキルまたはアリールスルホニル
基から独立に選択される、R1およびR4は、Hまたは炭
素数4以下のアルキル基、R2はハロゲンが置換してい
てもよいアルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホ
ニルまたはアリールスルホニル基を示す。R3はニトリ
ルまたはOHである。 - 【請求項4】 YがOであり、X1が炭素数4以下のア
シル基、TBDPS、TIPS、TBS、TESおよび
TMSからなるシリル基群から選択され、X 2およびX3
はアリルオキシ基または4以下のアルコキシ基またはア
ルコキシアルコシキ基であり、R3がCNであり、R4が
炭素数4以下のアルキル基であることを特徴とする請求
項1に記載のエクテナサイジン類の全合成用の中間体化
合物。 - 【請求項5】 下記のC5メシルオキシ基からアセチル
基への変換反応の反応4−1、N12ブトキシカルボニル
基からトリクロロエチル基への変換反応の反応4−2、
C3-4二重結合の水和反応の反応4−3、C4水酸基のT
BS基への変換、およびC22とC5のアセチル基の水酸
基への変換反応の反応4−4、C5水酸基のベンジル基
への変換反応の反応4−5、C21アミドの還元とオキサ
ゾリジン閉環反応4−6、オキサゾリジンの開環とC22
水酸基のアセチル基への変換反応の反応4−7、C2水
酸基のアルデヒドへの酸化反応の反応4−8、およびC
5、C18ベンジルオキシ基の水酸基への変換とB環の環
化反応の反応4−9からなる前記一般式2においてYが
O、X2がH、X3がH、R3がCN、R2がTroc、そ
してX1がAcであり、X4、R1、およびR4は一般式2
と同じである化合物の製造方法。 【化6】 【化7】 【化8】 【化9】 【化10】 【化11】 【化12】 【化13】 【化14】 - 【請求項6】 一般式3で表される、前記一般式2のエ
クテナサイジン類の骨格5環構造における10位の炭素
がHと結合しているものであることを特徴とする一般式
2の化合物の合成の中間体化合物。 【化15】 一般式3中、R1、R2およびR4、X1〜X4は、一般式
2と同じ。 - 【請求項7】 YがOであり、X1が炭素数4以下のア
シル基、TBDPS、TIPS、TBS、TESおよび
TMSからなるシリル基群から選択され、X 2、および
X3は、アリルオキシ基または4以下のアルコキシ基ま
たはアルコキシアルコシキ基であり、R4が炭素数4以
下のアルキル基であることを特徴とする一般式2の化合
物の合成の中間体化合物。 - 【請求項8】 Ugiの4成分連結反応の反応3−1、
C22のTBDPS基のアセチル基への変換反応の反応3
−2、C環の形成の環化反応の反応3−3、C5水酸基
のMs基への変換反応の反応3−4、C11アミドの還元
反応とC3-4二重結合の脱水反応の反応3−5、および
ヘック反応によるD環の環化反応の反応3−6の工程か
らなることを特徴とする一般式3の化合物においYが
O、X1がAc、X2がMsおよびR2がBocであり、
X3、X4、R1、およびR4は一般式2と同じである化合
物の合成方法。 【化16】 【化17】 【化18】 【化19】 【化20】 【化21】 - 【請求項9】 一般式4で表される一般式3の中間体化
合物のA環側化学構造部位をウギ反応により形成するセ
グメントを供給するアミン化合物。 【化22】 一般式4中、R4、X2、YおよびX1は一般式2と同
じ。 - 【請求項10】 YがOであり、X1が炭素数4以下の
アシル基、TBDPS、TIPS、TBS、TESおよ
びTMSからなるシリル基群から選択されたものである
ことを特徴とする請求項9に記載のアミン化合物。 - 【請求項11】 C5水酸基のメトキシメチル基への変
換反応の反応2−1、C6への水酸基の導入反応の反応
2−2、マンニッヒ反応の反応2−3、C6水酸基のト
リフロロメタンスルホニル基(TfO)への変換反応の
反応2−4、ラクトンの還元反応の反応2−5、C22水
酸基のTBDPS基への変換反応の反応2―6、C6の
TfO基のメチル化反応の反応2−7、およびアミンへ
の変換反応の反応2−8の工程を含むことを特徴とする
一般式4においてYがO、X1がTBDPS、X2がMO
MそしてR4がMeである化合物の合成方法。 【化23】 【化24】 【化25】 【化26】 【化27】 【化28】 【化29】 【化30】 【化31】 - 【請求項12】 一般式5で表される一般式3の中間体
化合物のE環側化学構造部位をウギ反応により形成する
セグメントを供給するカルボン酸化合物。 【化32】 一般式5中、R1、R2、X3およびX4は一般式1と同
じ。 - 【請求項13】 X3およびX4は、H、炭素数4以下の
アルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキ
ルまたはアリールスルホニル基から独立に選択され、R
2はハロゲンが置換していてもよいアルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ
ル基であることを特徴とする請求項12に記載のカルボ
ン酸化合物。 - 【請求項14】 下記のC20ホルミル基導入反応の反応
1−1、C20ホルミル基のジメチルアセタールへの変換
反応の反応1−2、C19のヨウ素化と酸性加水分解の反
応1−3、C18水酸基のベンジル基への変換反応の反応
1−4、ホーナーエモンズ反応の反応1−5、DuPh
os−Rh(図7)による不斉還元の反応1−6、メチ
ルエステルの加水分解の反応1−7からなることを特徴
とする一般式5においてR2がBoc、X3がBn、X4
がMeであり、R1は一般式2と同じである化合物の合
成方法。 【化33】 【化34】 【化35】 【化36】 【化37】 【化38】 【化39】
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