JP2002519351A - （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの調製方法 - Google Patents
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
ジオキサン中で、(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸をトリホスゲンと反応させることによる式VI(V)のN-カルボキシアンハイドライドの合成のための新規な方法の記述ががここで与えられる。これにより得られたN-カルボキシアンハイドライドVIをtert-ブチルアミンで処理することによる、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドの合成方法の記述もまた与えられる。
Description
【０００１】
本発明は、(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸VII を、ジオキサン中でトリホスゲンと反応させることによる、式VI のN-カルボキシアンハイドライド（NCA）の新しい調製方法に関する。
【０００２】
N-カルボキシアンハイドライドVIは、 (S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒ
ドロイソキノリン-3-カルボキシアミドI(その構造式は以下に与えられ、 さらにこれが次に、高い薬理活性を有し、特にHIVによって起こる感染の治療と
予防に使用され得る化合物の調製に重要な中間体となる) の調製において、第一
に重要な中間体である。
ドロイソキノリン-3-カルボキシアミドI(その構造式は以下に与えられ、 さらにこれが次に、高い薬理活性を有し、特にHIVによって起こる感染の治療と
予防に使用され得る化合物の調製に重要な中間体となる) の調製において、第一
に重要な中間体である。
【０００３】 公知の抗ウイルス剤の大部分において、カルボキシアミドIはそのままで直接
使用されないが、あらかじめ水素化されて、式II のN-tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド
を与え、当業者に明白であるところの、イソキノリン窒素における適当な置換に
よって、今度はこれが薬理的に活性な誘導体に転化される。
使用されないが、あらかじめ水素化されて、式II のN-tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド
を与え、当業者に明白であるところの、イソキノリン窒素における適当な置換に
よって、今度はこれが薬理的に活性な誘導体に転化される。
【０００４】 米国特許No.5,196,438において、抗ウイルス活性を有する薬理的に活性な化合
物の記述が詳細に与えられ、その構造式が以下に与えられ、 ここにおいて、カルボキシアミドIIから誘導されるデカヒドロイソキノリン残基
は直接に同定可能であり；なかんずく最も重要な誘導体は、以下に与えられる構
造式であり、商品名Saquinavir(サキナビア)として知られる。 実質的に重要なもう一つの抗ウイルス剤は、これもSaquinavirに存在するデカヒ
ドロキノリン残基を含むが、Nelfinavir(ネルフィナビア)であり、この構造式は
同様に以下に与えられる。 Nelfinavir及びSaquinavirの両者は、対応する水溶性塩の形、特にメシル化塩の
形で通常使用される。
物の記述が詳細に与えられ、その構造式が以下に与えられ、 ここにおいて、カルボキシアミドIIから誘導されるデカヒドロイソキノリン残基
は直接に同定可能であり；なかんずく最も重要な誘導体は、以下に与えられる構
造式であり、商品名Saquinavir(サキナビア)として知られる。 実質的に重要なもう一つの抗ウイルス剤は、これもSaquinavirに存在するデカヒ
ドロキノリン残基を含むが、Nelfinavir(ネルフィナビア)であり、この構造式は
同様に以下に与えられる。 Nelfinavir及びSaquinavirの両者は、対応する水溶性塩の形、特にメシル化塩の
形で通常使用される。
【０００５】 ヨーロッパ特許出願EP 533000は、合成方法をそこにおいて記述し、式IVの化
合物 (ここでZ=ベンジルオキシカルボニル)が、酢酸中でかつ硫酸の存在下でホルムア
ルデヒドと反応されて、化合物V を与え、これは次に、ベンジルオキシカルボニル基を離脱させることにより、カ
ルボキシアミドIに転化される。
合物 (ここでZ=ベンジルオキシカルボニル)が、酢酸中でかつ硫酸の存在下でホルムア
ルデヒドと反応されて、化合物V を与え、これは次に、ベンジルオキシカルボニル基を離脱させることにより、カ
ルボキシアミドIに転化される。
【０００６】 しかしながら、この合成は、比較的大きくない収率によって特徴付けられるた
め、産業上の重要性があまりない。
め、産業上の重要性があまりない。
【０００７】 米国特許US 5,587,481は、 (3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カル
ボン酸VIIがホスゲンと反応させられて、式VIのN-カルボキシアンハイドライド
（NCA）（これは次に、直接tert-ブチルアミンと反応させられて、カルボキシア
ミドIを形成する）を与える方法を記述する；VIIからVIへの転化を行うために示
されている溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブ
チル及び酢酸イソプロピルであるが、酢酸エチルが実施例において言及されてい
る唯一の溶媒である。
ボン酸VIIがホスゲンと反応させられて、式VIのN-カルボキシアンハイドライド
（NCA）（これは次に、直接tert-ブチルアミンと反応させられて、カルボキシア
ミドIを形成する）を与える方法を記述する；VIIからVIへの転化を行うために示
されている溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブ
チル及び酢酸イソプロピルであるが、酢酸エチルが実施例において言及されてい
る唯一の溶媒である。
【０００８】 US 5,587,481において記述されている方法は、EP 533000において記述されて
いる方法よりも、より早くより有益であるが、それにもかかわれず、かなりの欠
点を有する。なかんずく、これが、非常に危険な毒性ガスであるホスゲンを使用
し、この使用は、作業場所の安全性の理由及びとりわけ環境安全の理由の両者に
より、いまやほとんどの工業国で厳しく規制されるという事実が第一である。
いる方法よりも、より早くより有益であるが、それにもかかわれず、かなりの欠
点を有する。なかんずく、これが、非常に危険な毒性ガスであるホスゲンを使用
し、この使用は、作業場所の安全性の理由及びとりわけ環境安全の理由の両者に
より、いまやほとんどの工業国で厳しく規制されるという事実が第一である。
【０００９】 当該方法の収率がそれでもやはり比較的大きくないことも又強調されるべきで
ある：カルボキシアミドIは、事実74〜84％の収率で生成される一方、アミドII
の形成を導く工程の総合収率は47〜56％である。
ある：カルボキシアミドIは、事実74〜84％の収率で生成される一方、アミドII
の形成を導く工程の総合収率は47〜56％である。
【００１０】 ヨーロッパ特許出願EP 751128は、化合物VIIの化合物VIへの転化が、ホスゲン
でもトリホスゲンでも行われ得る、同様の合成方法を記述する。
でもトリホスゲンでも行われ得る、同様の合成方法を記述する。
【００１１】 EP 751128に記述される方法からもたらされる利点は明確である。何故なら、
ホスゲンとは異なり、毒性ガスではないトリホスゲンの使用が、実施の完全な安
全を可能にし、その結果作業コストとプラントコストの節約を伴うからである；
トリホスゲンは又、固体化合物であり、これはより正確に、従ってガス状の試薬
の過剰な使用によって起こるであろう典型的な副反応なしに使用されることを可
能にする。この第２の場合において、VIIのVIへの転化に使用される溶媒は、THF
であり、これは単独溶媒としても、またはメチレンクロライドとの混合物として
も使用され得る。
ホスゲンとは異なり、毒性ガスではないトリホスゲンの使用が、実施の完全な安
全を可能にし、その結果作業コストとプラントコストの節約を伴うからである；
トリホスゲンは又、固体化合物であり、これはより正確に、従ってガス状の試薬
の過剰な使用によって起こるであろう典型的な副反応なしに使用されることを可
能にする。この第２の場合において、VIIのVIへの転化に使用される溶媒は、THF
であり、これは単独溶媒としても、またはメチレンクロライドとの混合物として
も使用され得る。
【００１２】 これとの関連において、EP 751128において、トリホスゲンの使用は、化合物I
についての最終収率が84.7％である実験室規模の生産(実施例１)に専ら限定され
ていることに言及されるべきである。しかしながら、工業的規模の生産に関して
、又は少なくともパイロットプラントにおいて、やはり化合物Iについての最終
収率が72.5％であるホスゲンによる合成(実施例２)のみが述べられている。
についての最終収率が84.7％である実験室規模の生産(実施例１)に専ら限定され
ていることに言及されるべきである。しかしながら、工業的規模の生産に関して
、又は少なくともパイロットプラントにおいて、やはり化合物Iについての最終
収率が72.5％であるホスゲンによる合成(実施例２)のみが述べられている。
【００１３】 しかし、表１(サンプルE)において与えられたデータによって示されるように
、化合物VIIを化合物VIに転化するためのトリホスゲンの使用は、実際には実験
室規模(5〜20g)のみに限定される方法であることがいま確かめられた；大きなス
ケール(100〜1000g)において、工業的レベルでの使用を妨げるような収率の低下
が起こる。US 5,587,481において教示されるように、酢酸エチルの使用が、実験
室規模の生産でさえ、トリホスゲンの使用に適合しないことも又確かめられた(
表1-サンプルA参照)。
、化合物VIIを化合物VIに転化するためのトリホスゲンの使用は、実際には実験
室規模(5〜20g)のみに限定される方法であることがいま確かめられた；大きなス
ケール(100〜1000g)において、工業的レベルでの使用を妨げるような収率の低下
が起こる。US 5,587,481において教示されるように、酢酸エチルの使用が、実験
室規模の生産でさえ、トリホスゲンの使用に適合しないことも又確かめられた(
表1-サンプルA参照)。
【００１４】
本発明の目的は、従って、トリホスゲンとの反応による化合物VIIの化合物VI
への転化を、工業的規模においても上述の反応の高収率での再現を可能にできる
好適な溶媒を決定することにより最適化することである。
への転化を、工業的規模においても上述の反応の高収率での再現を可能にできる
好適な溶媒を決定することにより最適化することである。
【００１５】
ジオキサン中でトリホスゲンと(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-
カルボン酸(VII)の反応を生じさせることにより、実験室レベルで操作しても工
業的規模で操作しても実質的に同等の及び均しく高い収率で、式VIのN-カルボキ
シアンハイドライドの形成がおきることを見出し、これが本発明の主題を構成す
る。
カルボン酸(VII)の反応を生じさせることにより、実験室レベルで操作しても工
業的規模で操作しても実質的に同等の及び均しく高い収率で、式VIのN-カルボキ
シアンハイドライドの形成がおきることを見出し、これが本発明の主題を構成す
る。
【００１６】 ジオキサン中で化合物VIIをトリホスゲンと反応させることによる化合物VIの
生成が、実験室レベルにおいても工業的レベルにおいても実質的に同等の収率で
行われ得るという事実は、なかんずく、替わりにTHF中で操作した場合に遭遇す
る不一致を考慮すると、それ自体で非常に驚くべき現象である。
生成が、実験室レベルにおいても工業的レベルにおいても実質的に同等の収率で
行われ得るという事実は、なかんずく、替わりにTHF中で操作した場合に遭遇す
る不一致を考慮すると、それ自体で非常に驚くべき現象である。
【００１７】 有機化学の日常的な実施において、THFとジオキサンは通常はまったく同等の
溶媒であるとみなされ (J. March, Advanced Organic Chemistry, J.Wiley &
Sons,第4版、357〜362ページ)、特にホスゲンを用いて-NCAを生成することに関
してはまさにそのとおりである(Kricheldorf, 「-Amino-N-Carboxyanhydrides a
nd Related Heterocycles」Springer Verlag,New York,1987,1〜58ページ)；従
って、先行技術に基づいて、ジオキサン中で操作した場合にも、収率に関して実
質的な低下を予測することが妥当であっただろう。
溶媒であるとみなされ (J. March, Advanced Organic Chemistry, J.Wiley &
Sons,第4版、357〜362ページ)、特にホスゲンを用いて-NCAを生成することに関
してはまさにそのとおりである(Kricheldorf, 「-Amino-N-Carboxyanhydrides a
nd Related Heterocycles」Springer Verlag,New York,1987,1〜58ページ)；従
って、先行技術に基づいて、ジオキサン中で操作した場合にも、収率に関して実
質的な低下を予測することが妥当であっただろう。
【００１８】 それどころか、以下に与えられた実施例から理解されるように、ジオキサン中
で酸VIIのトリホスゲンとの反応を生じさせることにより、カルボキシアミドVI
が実質的に定量的な収率で得られる；特にそのようにして得られたカルボキシア
ミドVIは、次に、5〜100gの出発酸VIIで反応を行うことにより84〜85％最終収率
で、及び100kgの酸VIIで、すなわち典型的に工業規模で反応を行うことにより82
％の最終収率で、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボキシアミドに転化されうる。
で酸VIIのトリホスゲンとの反応を生じさせることにより、カルボキシアミドVI
が実質的に定量的な収率で得られる；特にそのようにして得られたカルボキシア
ミドVIは、次に、5〜100gの出発酸VIIで反応を行うことにより84〜85％最終収率
で、及び100kgの酸VIIで、すなわち典型的に工業規模で反応を行うことにより82
％の最終収率で、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボキシアミドに転化されうる。
【００１９】
本発明は、従って： １．ジオキサン中での(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸のトリホスゲンとの反応を含む、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロ
イソキノリン-3-カルボキシアミドの製造方法； ２．抗ウイルス剤、特にNelfinavir及びSaquinavir、及び対応する塩誘導体の
製造方法であって、該方法がジオキサン中での(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソ
キノリン-3-カルボン酸とトリホスゲンとの上述の反応を含む方法 に関する。
酸のトリホスゲンとの反応を含む、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロ
イソキノリン-3-カルボキシアミドの製造方法； ２．抗ウイルス剤、特にNelfinavir及びSaquinavir、及び対応する塩誘導体の
製造方法であって、該方法がジオキサン中での(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソ
キノリン-3-カルボン酸とトリホスゲンとの上述の反応を含む方法 に関する。
【００２０】 本発明の好ましい実施の態様において、(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノ
リン-3-カルボン酸VIIは、ジオキサン中で、0.3〜2.0m/l、好ましくは0.5〜1.5m
/lの初期濃度で、0.3〜1.2当量のトリホスゲンで、+20〜+105℃の温度で、好ま
しくは反応混合物の還流状態で処理される。
リン-3-カルボン酸VIIは、ジオキサン中で、0.3〜2.0m/l、好ましくは0.5〜1.5m
/lの初期濃度で、0.3〜1.2当量のトリホスゲンで、+20〜+105℃の温度で、好ま
しくは反応混合物の還流状態で処理される。
【００２１】 この方法の任意的な第2段階、すなわち(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒ
ドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを与えるための中間体VIの開環に対応す
るものは、不活性有機溶媒中、好ましくはトルエン、THF、ジオキサン、塩化メ
チレン、さらにより好ましくはトルエン中で、-20〜+30℃、好ましくは-10から+
5℃の温度で操作し、1〜10当量、好ましくは3〜5当量のtert-ブチルアミンを添
加して行われる。
ドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを与えるための中間体VIの開環に対応す
るものは、不活性有機溶媒中、好ましくはトルエン、THF、ジオキサン、塩化メ
チレン、さらにより好ましくはトルエン中で、-20〜+30℃、好ましくは-10から+
5℃の温度で操作し、1〜10当量、好ましくは3〜5当量のtert-ブチルアミンを添
加して行われる。
【００２２】 最終生成物は、次に慣用の方法にしたがって、好ましくは結晶化によって単離
される。結晶化は、アセトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ
プロパノール、水、及びこれらの混合物によって行われ得る；イソプロパノール
が結晶化を行うために好適な溶媒である。
される。結晶化は、アセトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ
プロパノール、水、及びこれらの混合物によって行われ得る；イソプロパノール
が結晶化を行うために好適な溶媒である。
【００２３】 (S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミド
Iは、その後慣用の手法に従って、不均一相中の還元触媒、好ましくはアルミナ
上に担持されたロジウムの存在の下、N-tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミドIIへと水素化され得る；水素化は通常有機極
性溶媒中、好ましくはアルコール、さらにより好ましくはイソプロパノール中で
行われる。
Iは、その後慣用の手法に従って、不均一相中の還元触媒、好ましくはアルミナ
上に担持されたロジウムの存在の下、N-tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミドIIへと水素化され得る；水素化は通常有機極
性溶媒中、好ましくはアルコール、さらにより好ましくはイソプロパノール中で
行われる。
【００２４】
本発明の、これらの及びその他の側面は、限定するものではない本発明の例と
純粋にみなされる以下の実施例から明確になるだろう。
純粋にみなされる以下の実施例から明確になるだろう。
【００２５】 実施例1 溶媒１(７容積量)中の(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸VII(1重量部)とトリホスゲン[ビス(トリクロロメチル)カーボネート](0.7重量
部)の混合物が、還流下3〜5時間加熱され、その後冷却され減圧下で蒸留される
。
酸VII(1重量部)とトリホスゲン[ビス(トリクロロメチル)カーボネート](0.7重量
部)の混合物が、還流下3〜5時間加熱され、その後冷却され減圧下で蒸留される
。
【００２６】 tert-ブチルアミン(1.8重量部)が、0〜5℃に冷却された溶媒2(10容積量)中に
取り出された残渣に約2時間の期間にわたって加えられる。全体が、環境温度で2
〜5時間撹拌され、次に有機相が、水と塩酸により抽出される。分離された水相
は水酸化ナトリウムにより塩基性にされる；この様にして得られた固体がろ過さ
れ、水で洗浄され、乾燥されて、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイ
ソキノリン-3-カルボキシアミドIを与える。
取り出された残渣に約2時間の期間にわたって加えられる。全体が、環境温度で2
〜5時間撹拌され、次に有機相が、水と塩酸により抽出される。分離された水相
は水酸化ナトリウムにより塩基性にされる；この様にして得られた固体がろ過さ
れ、水で洗浄され、乾燥されて、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイ
ソキノリン-3-カルボキシアミドIを与える。
【００２７】 溶媒１と２の関数としての収率及び酸VIIの量の関数としての収率が以下の表
に与えられ、これは、THFが使用された場合に遭遇する状況と異なり、ジオキサ
ンが使用された場合は収率は実質的に変化しないままであることを示す。
に与えられ、これは、THFが使用された場合に遭遇する状況と異なり、ジオキサ
ンが使用された場合は収率は実質的に変化しないままであることを示す。
【００２８】
【表１】 表1 サンプル 溶媒１/溶媒2 収率 収率 (5gのVII)（100gのVII） A 酢酸エチル/酢酸エチル <20% - B トルエン/トルエン < 7% - C THF/THF 80% 30% D THF/CH２Cl２ 85% 56% E THF/トルエン 82% 64% F ジオキサン/トルエン 84% 85%
【００２９】 実施例2 トリホスゲン(75kg)をジオキサン(200リットル)に溶解した溶液が、還流状態
に加熱されたジオキサン(300リットル)中の酸VII(100kg)の混合物へ、撹拌しな
が2時間かけて滴下される。その温度で1時間経過後、全体が40℃に冷却され、蒸
留されて残渣を残す。残渣はトルエン(200リットル)中に取り上げられ、この全
体が蒸留されて、残渣を残し、これは再度トルエン(800リットル)中に取り上げ
られる。次に0〜5℃に冷却され、tert-ブチルアミン(177リットル)の溶液が、約
2時間にわたって加えられる。
に加熱されたジオキサン(300リットル)中の酸VII(100kg)の混合物へ、撹拌しな
が2時間かけて滴下される。その温度で1時間経過後、全体が40℃に冷却され、蒸
留されて残渣を残す。残渣はトルエン(200リットル)中に取り上げられ、この全
体が蒸留されて、残渣を残し、これは再度トルエン(800リットル)中に取り上げ
られる。次に0〜5℃に冷却され、tert-ブチルアミン(177リットル)の溶液が、約
2時間にわたって加えられる。
【００３０】 撹拌がさらに1時間同じ温度で遂行され、次にNaCl(50kg)の水(100リットル)水
溶液が加えられる；有機相が、水(1000リットル)と酢酸(100リットル)で抽出さ
れ、活性炭で処理され、ろ過され、水酸化ナトリウムで塩基性にされる。この様
にして得られた固体が、ろ過され、水で洗浄され、乾燥されて107.5kgの(S)-N-t
ert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドI(収率82
％)が、M.P.=93.5〜97℃、純度99.6％（HPLC）の白色結晶粉体の形で与えられる
。
溶液が加えられる；有機相が、水(1000リットル)と酢酸(100リットル)で抽出さ
れ、活性炭で処理され、ろ過され、水酸化ナトリウムで塩基性にされる。この様
にして得られた固体が、ろ過され、水で洗浄され、乾燥されて107.5kgの(S)-N-t
ert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドI(収率82
％)が、M.P.=93.5〜97℃、純度99.6％（HPLC）の白色結晶粉体の形で与えられる
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C034 AN01 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 EE03 FF06 GG07 JJ02 UU01
Claims (14)
- 【請求項1】 有機溶媒中で(3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボン酸をトリホスゲンと反応させる形式の式VI のN-カルボキシアンハイドライドの製造方法において、該有機溶媒がジオキサン
であることを特徴とする製造方法。 - 【請求項2】 -20〜+105℃の温度で、好ましくは還流下で行うことを特徴と
する請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 (3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸が0.
3〜2.0m/l、好ましくは0.5〜1.5m/lの初期濃度において使用されることを特徴と
する請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 (3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸が、
0.3〜1.2当量のトリホスゲンで処理されることを特徴とする請求項1に記載の方
法。 - 【請求項5】 以下の工程： a) (3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸がジオキサン中で
トリホスゲンで処理されて、式VI のN-カルボキシアンハイドライドが形成される、 b) この様にして得られた混合物がtert-ブチルアミンで処理されて、目的生成
物が形成される を含む(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシア
ミドの製造方法。 - 【請求項6】 工程a)が-20〜+105℃の温度で、好ましくは還流下で行われる
ことを特徴とする請求項5に記載の方法。 - 【請求項7】 (3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸が、
0.3〜2.0m/l、好ましくは0.5〜1.5m/lの初期濃度において使用されることを特徴
とする請求項5に記載の方法。 - 【請求項8】 (3S)-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸が、
0.3〜1.2当量のトリホスゲンで処理されることを特徴とする請求項5に記載の方
法。 - 【請求項9】 工程b)が-20〜+30℃、好ましくは-10〜+5℃の温度で行われる
ことを特徴とする請求項5に記載の方法。 - 【請求項10】 式VIのN-カルボキシアンハイドライドが、1〜10当量のtert-
ブチルアミン、好ましくは3〜5当量のtert-ブチルアミンで処理されることを特
徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】 (S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-
カルボキシアミドが結晶化により単離されることを特徴とする請求項5に記載の
方法。 - 【請求項12】 請求項1〜11の何れか１つに従う方法を含む、抗ウイルス剤
及び対応する塩誘導体の製造方法。 - 【請求項13】 抗ウイルス剤がSaquinavir及びNelfinavirであることを特徴
とする請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 塩誘導体がメシル化塩であることを特徴とする請求項12に記
載の方法。
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|---|---|---|---|
| IT1998MI001478A IT1301825B1 (it) | 1998-06-26 | 1998-06-26 | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| IT98A001478 | 1998-06-26 | ||
| PCT/EP1999/004266 WO2000000494A1 (en) | 1998-06-26 | 1999-06-17 | Preparation of (s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=11380337
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|---|---|---|---|
| JP2000557255A Withdrawn JP2002519351A (ja) | 1998-06-26 | 1999-06-17 | （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの調製方法 |
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| EP0751128B2 (en) * | 1995-06-30 | 2005-08-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing optically active amides |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| JPH10291979A (ja) * | 1997-04-21 | 1998-11-04 | Ichikawa Gosei Kagaku Kk | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 |
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