JPS6328064B2 - - Google Patents
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- JPS6328064B2 JPS6328064B2 JP57038890A JP3889082A JPS6328064B2 JP S6328064 B2 JPS6328064 B2 JP S6328064B2 JP 57038890 A JP57038890 A JP 57038890A JP 3889082 A JP3889082 A JP 3889082A JP S6328064 B2 JPS6328064 B2 JP S6328064B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は薬理作用のある１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の新規製造法に関し、該化合物は医薬
好ましくは冠動脈血管拡張剤として用いられる。
１，４−ジヒドロピリジンを基剤とする化合物は
強力な高血圧降下作用を示し、高血圧症、心臓血
管の疾患例えば冠動脈不全、狭心症又は心筋梗塞
状態及び高血圧状態の治療に医薬として有用であ
る（英国特許第1552911号、独国特許第1670827号
明細書参照）。 本発明の方法により得られる１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体は前記の文献に記載されている。 本発明によると、次式（） R2−CHO （） （式中R2は以下の意義を有する）の置換芳香族
アルデヒドと次式（） （式中R1は以下の意義を有する）の２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のアルキルエステルとアルカ
リアミド、好ましくはナトリウムアミドNaNH2
とを複素環化反応にかけることから成る、次式
（） （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、好ましく
はメチル基を表わし、R1は炭素数１〜４のアル
キル基、好ましくはメチル基又はエチル基であ
り、R2はｏ−，ｍ−，ｐ−ニトロフエニル又は
ｐ−ジメチルアミノフエニル基の如き置換アリー
ル基である）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の製造法が提供される。 前記の複素環化反応はギ酸、酢酸、プロピオン
酸の如き有機モノカルボン酸、好ましくは酢酸の
存在下にアルコールの如き有機溶剤、好ましくは
メタノール中で10℃乃至溶剤の還流温度の範囲の
温度で行なう。 前記の原料は既知であり、市販されて入手し得
る。 前記式（）の化合物を製造する最も類縁の従
来技術（独国特許第1670827号明細書に記載）に
おいては、アンモニアを原料の１つとして用い、
反応はアルカリ媒質中で行なうが、然るに本発明
の方法ではアンモニアの代りにアルカリアミドを
用い、反応は有機カルボン酸好ましくは酢酸の媒
質中で行なつている。 有機カルボン酸媒質中で本法を行なうと前記式
（）の目的化合物の特性及び安定性を向上させ
るものである。この事実は以下に挙げた試験例に
より立証される。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）
−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒド
ロピリジン ｏ−ニトロベンズアルデヒド（９ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）、２−ヒドロキシ−２
−ブテン酸のメチルエステル（16ml、0.14モル）
及び酢酸（5.5ml）に溶解させる。ナトリウムア
ミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌しながら加え
る。反応混合物を４時間加熱還流させ、次いで冷
却し、沈澱生成物を吸引過し、メタノールで洗
浄する。 かくして標記化合物（9.5ｇ）を得る、m.p.172
〜174℃。 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４（ｍ−ニトロフエニル）−
３，５−ジカルボメトキシ−１，４ジヒドロピ
リジン ｍ−ニトロベンズアルデヒド（9.0ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のメチルエステル（16ml、
0.14モル）及び酢酸（5.5ml）とこれに加える。
ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌し
ながら加える。反応混合物を４時間加熱還流さ
せ、冷却し、沈澱生成物を吸引過し、メタノー
ルで洗浄させる。 かくして標記化合物（11.2ｇ）を得る、m.
p.211〜213℃。 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（ｐ−ジメチルアミノ
フエニル）−３，５−ジカルボメトキシ−１，
４−ジヒドロピリジン Ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（8.9ｇ、
0.06モル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−
ヒドロキシ−２−ブテン酸のメチルエステル（16
ml、0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに加え
る。ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹
拌しながら加える。反応混合物を４時間加熱還流
させ、次いで冷却し、沈澱生成物を吸引過し、
メタノールで洗浄する。 かくして標記化合物（8.3ｇ）を得る。m.p.193
〜195℃。 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）
−３，５−ジカルボエトキシ−１，４−ジヒド
ロピリジン ｏ−ニトロベンズアルデヒド（９ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のエチルエステル（18.7ml、
0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに加える。
ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌し
ながら加える。反応混合物を４時間加熱還流し次
いで冷却し沈澱生成物を吸引過しメタノールで
洗浄する。 かくして標記化合物（10.2ｇ）を得る、m.
p.123〜125℃。 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−３，５−ジカルボエトキシ−１，４−ジヒド
ロピリジン ｍ−ニトロベンズアルデヒド（９ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のエチルエステル（18.7ml、
0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに加える。
ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌し
ながら加える。反応混合物を４時間加熱還流し、
次いで冷却し、沈澱生成物を吸引過し、メタノ
ールで洗浄する。 かくして標記化合物（11.8ｇ）を得る、m.
p.162〜163℃。 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（ｐ−ジメチルアミノ
フエニル）−３，５−ジカルボエトキシ−１，
４−ジヒドロピリジン ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（8.9ｇ、
0.06モル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−
ヒドロキシ−２−ブテン酸のエチルエステル
（18.7ml、0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに
加える。ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）
を撹拌しながら加える。反応混合物を４時間加熱
還流し、次いで冷却し、沈澱生成物を吸引過
し、メタノールで洗浄する。 かくして標記化合物（8.2ｇ）を得る、m.p.160
〜162℃。 試験例 アンモニアを用いて２，６−ジメチル−４−
（ｏ−ニトロフエニル）−３，５−ジカルボメトキ
シ−１，４−ジヒドロピリジンの標準合成法を実
施すると、粗製物中のニトロピリジン及びニトロ
ソピリジン誘導体の量及び若干の他の不純物の量
はHPLCクロマトグラフイーにより測定すると許
容量よりも多いことを本発明者は見出した。ニト
ロピリジン誘導体の最大許容量は0.2％でありニ
トロソピリジン誘導体の最大許容量も0.2％であ
る。 本発明により酢酸媒質中でNaNH2を用いて
２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−
３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロピ
リジンを合成する最適な具体例では、粗製物中の
ニトロピリジン及びニトロソピリジン誘導体の含
量は許容し得る（各々の不純物は0.2％以下）こ
とがHPLC及びTLCにより見出された。本法で
も他の不純物も同様に少量であることが見出され
た。 標準法により２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニ
トロフエニル）−３，５−ジカルボメトキシ−１，
４−ジヒドロピリジン〔以下ニフエジピン
（Nifedipine）（商品名）と称する〕の合成を、
NaNH2を用いて酢酸媒質中での本法によるニフ
エジピンの合成と比較して行なう。 粗製ニフエジピンの分析は移動相：ジイソプ
ロピルエーテル85％；ｎ−ブチルアセテート15％
におけるHPLCクロマトグラフイーにより行な
う。この移動相では根本的な不純物即ちニトロピ
リジン誘導体及びニトロソピリジン誘導体及び主
要な未同定不純物もまた充分に分離される。 移動相： ニフエジピン Rf＝0.18 ニトロピリジン不純物 Rf＝0.29 ニトロソピリジン不純物 Rf＝0.33 未同定不純物 Rf＝0.38 比較結果を次に要約する：
ジン誘導体の新規製造法に関し、該化合物は医薬
好ましくは冠動脈血管拡張剤として用いられる。
１，４−ジヒドロピリジンを基剤とする化合物は
強力な高血圧降下作用を示し、高血圧症、心臓血
管の疾患例えば冠動脈不全、狭心症又は心筋梗塞
状態及び高血圧状態の治療に医薬として有用であ
る（英国特許第1552911号、独国特許第1670827号
明細書参照）。 本発明の方法により得られる１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体は前記の文献に記載されている。 本発明によると、次式（） R2−CHO （） （式中R2は以下の意義を有する）の置換芳香族
アルデヒドと次式（） （式中R1は以下の意義を有する）の２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のアルキルエステルとアルカ
リアミド、好ましくはナトリウムアミドNaNH2
とを複素環化反応にかけることから成る、次式
（） （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、好ましく
はメチル基を表わし、R1は炭素数１〜４のアル
キル基、好ましくはメチル基又はエチル基であ
り、R2はｏ−，ｍ−，ｐ−ニトロフエニル又は
ｐ−ジメチルアミノフエニル基の如き置換アリー
ル基である）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の製造法が提供される。 前記の複素環化反応はギ酸、酢酸、プロピオン
酸の如き有機モノカルボン酸、好ましくは酢酸の
存在下にアルコールの如き有機溶剤、好ましくは
メタノール中で10℃乃至溶剤の還流温度の範囲の
温度で行なう。 前記の原料は既知であり、市販されて入手し得
る。 前記式（）の化合物を製造する最も類縁の従
来技術（独国特許第1670827号明細書に記載）に
おいては、アンモニアを原料の１つとして用い、
反応はアルカリ媒質中で行なうが、然るに本発明
の方法ではアンモニアの代りにアルカリアミドを
用い、反応は有機カルボン酸好ましくは酢酸の媒
質中で行なつている。 有機カルボン酸媒質中で本法を行なうと前記式
（）の目的化合物の特性及び安定性を向上させ
るものである。この事実は以下に挙げた試験例に
より立証される。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）
−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒド
ロピリジン ｏ−ニトロベンズアルデヒド（９ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）、２−ヒドロキシ−２
−ブテン酸のメチルエステル（16ml、0.14モル）
及び酢酸（5.5ml）に溶解させる。ナトリウムア
ミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌しながら加え
る。反応混合物を４時間加熱還流させ、次いで冷
却し、沈澱生成物を吸引過し、メタノールで洗
浄する。 かくして標記化合物（9.5ｇ）を得る、m.p.172
〜174℃。 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４（ｍ−ニトロフエニル）−
３，５−ジカルボメトキシ−１，４ジヒドロピ
リジン ｍ−ニトロベンズアルデヒド（9.0ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のメチルエステル（16ml、
0.14モル）及び酢酸（5.5ml）とこれに加える。
ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌し
ながら加える。反応混合物を４時間加熱還流さ
せ、冷却し、沈澱生成物を吸引過し、メタノー
ルで洗浄させる。 かくして標記化合物（11.2ｇ）を得る、m.
p.211〜213℃。 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（ｐ−ジメチルアミノ
フエニル）−３，５−ジカルボメトキシ−１，
４−ジヒドロピリジン Ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（8.9ｇ、
0.06モル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−
ヒドロキシ−２−ブテン酸のメチルエステル（16
ml、0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに加え
る。ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹
拌しながら加える。反応混合物を４時間加熱還流
させ、次いで冷却し、沈澱生成物を吸引過し、
メタノールで洗浄する。 かくして標記化合物（8.3ｇ）を得る。m.p.193
〜195℃。 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）
−３，５−ジカルボエトキシ−１，４−ジヒド
ロピリジン ｏ−ニトロベンズアルデヒド（９ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のエチルエステル（18.7ml、
0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに加える。
ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌し
ながら加える。反応混合物を４時間加熱還流し次
いで冷却し沈澱生成物を吸引過しメタノールで
洗浄する。 かくして標記化合物（10.2ｇ）を得る、m.
p.123〜125℃。 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−３，５−ジカルボエトキシ−１，４−ジヒド
ロピリジン ｍ−ニトロベンズアルデヒド（９ｇ、0.06モ
ル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−ヒドロ
キシ−２−ブテン酸のエチルエステル（18.7ml、
0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに加える。
ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）を撹拌し
ながら加える。反応混合物を４時間加熱還流し、
次いで冷却し、沈澱生成物を吸引過し、メタノ
ールで洗浄する。 かくして標記化合物（11.8ｇ）を得る、m.
p.162〜163℃。 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（ｐ−ジメチルアミノ
フエニル）−３，５−ジカルボエトキシ−１，
４−ジヒドロピリジン ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（8.9ｇ、
0.06モル）をメタノール（20ml）に溶かし、２−
ヒドロキシ−２−ブテン酸のエチルエステル
（18.7ml、0.14モル）及び酢酸（5.5ml）をこれに
加える。ナトリウムアミド（3.25ｇ、0.08モル）
を撹拌しながら加える。反応混合物を４時間加熱
還流し、次いで冷却し、沈澱生成物を吸引過
し、メタノールで洗浄する。 かくして標記化合物（8.2ｇ）を得る、m.p.160
〜162℃。 試験例 アンモニアを用いて２，６−ジメチル−４−
（ｏ−ニトロフエニル）−３，５−ジカルボメトキ
シ−１，４−ジヒドロピリジンの標準合成法を実
施すると、粗製物中のニトロピリジン及びニトロ
ソピリジン誘導体の量及び若干の他の不純物の量
はHPLCクロマトグラフイーにより測定すると許
容量よりも多いことを本発明者は見出した。ニト
ロピリジン誘導体の最大許容量は0.2％でありニ
トロソピリジン誘導体の最大許容量も0.2％であ
る。 本発明により酢酸媒質中でNaNH2を用いて
２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−
３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロピ
リジンを合成する最適な具体例では、粗製物中の
ニトロピリジン及びニトロソピリジン誘導体の含
量は許容し得る（各々の不純物は0.2％以下）こ
とがHPLC及びTLCにより見出された。本法で
も他の不純物も同様に少量であることが見出され
た。 標準法により２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニ
トロフエニル）−３，５−ジカルボメトキシ−１，
４−ジヒドロピリジン〔以下ニフエジピン
（Nifedipine）（商品名）と称する〕の合成を、
NaNH2を用いて酢酸媒質中での本法によるニフ
エジピンの合成と比較して行なう。 粗製ニフエジピンの分析は移動相：ジイソプ
ロピルエーテル85％；ｎ−ブチルアセテート15％
におけるHPLCクロマトグラフイーにより行な
う。この移動相では根本的な不純物即ちニトロピ
リジン誘導体及びニトロソピリジン誘導体及び主
要な未同定不純物もまた充分に分離される。 移動相： ニフエジピン Rf＝0.18 ニトロピリジン不純物 Rf＝0.29 ニトロソピリジン不純物 Rf＝0.33 未同定不純物 Rf＝0.38 比較結果を次に要約する：
【表】
前記の試験結果から明らかな如く、酢酸媒質中
で本発明の方法による最適条件下でニフエジピン
の合成を実施すると、ニトロピリジン及びニトロ
ソピリジン不純物を分析要件の範囲内で含有する
ニフエジピンを合成でき、然るに環化反応を塩基
性媒質中で行なう標準の合成法によるとかゝる良
好な結果は得られない。また粗製物の再結晶が酸
性媒質中で実施されるので本法はこの点でも有利
である。
で本発明の方法による最適条件下でニフエジピン
の合成を実施すると、ニトロピリジン及びニトロ
ソピリジン不純物を分析要件の範囲内で含有する
ニフエジピンを合成でき、然るに環化反応を塩基
性媒質中で行なう標準の合成法によるとかゝる良
好な結果は得られない。また粗製物の再結晶が酸
性媒質中で実施されるので本法はこの点でも有利
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有機モノカルボン酸の存在下に10℃乃至溶剤
の還流温度の範囲の温度で有機溶剤中で次式
（） R2−CHO （） （式中はR2は以下の意義を有する）の化合物を
次式（） （式中R1は以下の意義を有する）の化合物及び
アルカリアミドと反応させることを特徴とする、
次式（） （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
R1は炭素数１〜４のアルキル基であり、R2は置
換（アリール基である）の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造法。 ２ 前記の反応は極性有機溶剤中でしかも酢酸の
存在下で行なう特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU655/81A YU42386B (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57159767A JPS57159767A (en) | 1982-10-01 |
| JPS6328064B2 true JPS6328064B2 (ja) | 1988-06-07 |
Family
ID=25550866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57038890A Granted JPS57159767A (en) | 1981-03-13 | 1982-03-13 | Manufacture of 1,4-dihydropyridine derivative |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57159767A (ja) |
| BE (1) | BE892441A (ja) |
| DE (1) | DE3209081A1 (ja) |
| DK (1) | DK156435C (ja) |
| FR (1) | FR2501683B1 (ja) |
| IT (1) | IT1156451B (ja) |
| SE (1) | SE8201539L (ja) |
| YU (1) | YU42386B (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2659665A1 (de) * | 1976-12-30 | 1978-07-13 | Nattermann A & Cie | Neue 1,4-dihydropyridin-derivate |
| DE2753946A1 (de) * | 1977-12-03 | 1979-06-13 | Bayer Ag | 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1981
- 1981-03-13 YU YU655/81A patent/YU42386B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-10 BE BE0/207526A patent/BE892441A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 FR FR8204007A patent/FR2501683B1/fr not_active Expired
- 1982-03-11 SE SE8201539A patent/SE8201539L/xx unknown
- 1982-03-12 IT IT67313/82A patent/IT1156451B/it active
- 1982-03-12 DE DE19823209081 patent/DE3209081A1/de active Granted
- 1982-03-12 DK DK110182A patent/DK156435C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-13 JP JP57038890A patent/JPS57159767A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU65581A (en) | 1983-12-31 |
| DK156435B (da) | 1989-08-21 |
| YU42386B (en) | 1988-08-31 |
| BE892441A (fr) | 1982-07-01 |
| DE3209081A1 (de) | 1982-09-23 |
| JPS57159767A (en) | 1982-10-01 |
| DK156435C (da) | 1990-01-15 |
| FR2501683A1 (fr) | 1982-09-17 |
| IT1156451B (it) | 1987-02-04 |
| DK110182A (da) | 1982-09-14 |
| IT8267313A0 (it) | 1982-03-12 |
| FR2501683B1 (fr) | 1986-11-21 |
| SE8201539L (sv) | 1982-09-14 |
| DE3209081C2 (ja) | 1987-12-23 |
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