JP2001163860A - （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの製造方法 - Google Patents

（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの製造方法

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JP2001163860A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 高い収率及び純度で(S)-N-tert-ブチル-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを
製造する方法を提供する。 【解決手段】 有機不活性溶媒中において、tert-ブチ
ルアミンを下式 【化１】 のN-カルボキシ無水物とを、−30℃より低い出発温度に
おいて反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、(S)-N-tert-ブチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシア
ミドの新規製造方法に関する。その構造式は以下に示す
とおりであり、
【化３】 そしてこれは薬理活性の高い化合物の製造用の重要な中
間体であり、特にＨＩＶによる感染症の治療及び予防に
用いることができる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ほとん
どの前記抗ウイルス医薬において、(S)-N-tert-ブチル-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミ
ドは直接用いられていないが、従来は水素化されてN-te
rt-ブチルデカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミドを形成し、その構造式は以下に示すとお
りであり、
【化４】 これはイソキノリン窒素における適当な置換により薬理
活性な誘導体に転化される。
【０００３】米国特許第5,196,438号において、薬理活
性な化合物が開示されており、その構造式は以下に示す
とおりであり、
【化５】 N-tert-ブチルデカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミドから得られるデカヒドロイソキノ
リン残基はすぐに同定される。これらのうち、最も重要
な誘導体であり、下式
【化６】 の構造式を有するものは市販名Saquinavirとして知られ
ている。
【０００４】重要であり、Saquinavirに存在するデカヒ
ドロキノリン基を含む他の抗ウイルス医薬はNelfinavir
であり、その構造式を以下に示す。
【化７】 Nelfinavir及びSaquinavirは共に通常は対応する水溶性
塩の形態で、特にメシル化塩の形態で用いられている。
【０００５】米国特許第5,587,481号において、下式
【化８】 の(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸を酢酸エチル中でホスゲンと反応させて下式
【化９】 の対応するN-カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を製造する、
(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-カルボキシアミドの製造方法が記載されている。
【０００６】このＮＣＡは、その後tert-ブチルアミン
と直接反応され、次いで水素化されてN-tert-ブチルデ
カヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシア
ミドを与える。しかし、米国特許第5,587,481号に開示
されている方法には、収率が低いこと、及び毒性があり
危険性の高いガスであるホスゲンを用いるという無視す
ることのできない欠点がある。
【０００７】EP-A-751128には、(3S)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン-3-カルボン酸の対応するＮＣＡへの
転化をトリホスゲンにより行う、同様の合成が記載され
ている。トリホスゲンはホスゲンとは異なり、毒性ガス
ではなく、安全に実行することができ、従って操作コス
ト及びプラントコストを低くすることができ、またトリ
ホスゲンは固体化合物であり、より正確に用いることが
でき、従って気体反応体を過剰に用いるための起こるで
あろう２次反応が起こらないため、この反応の利点は明
確である。
【０００８】最後に、WO-A-00/00494には、工業スケー
ルで高収率において得ることを可能にする、ジオキサン
中で(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボ
ン酸をトリホスゲンと反応させることを特徴とする、
(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-カルボキシアミドの合成方法が記載されている。
【０００９】米国特許第5,587,481号、EP-A-751128WO-A
-00/00494はいずれも、ＮＣＡとtert-ブチルアミンの間
の反応を−20℃より高い出発温度において行うことを特
徴としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】いまや驚くべきことに、
tert-ブチルアミンとＮＣＡの間の反応を−30℃より低
い、好ましくは−50℃より低い出発温度で行うことによ
り、従来の方法により反応を行うことにより得られるよ
りも高い収率及び純度で(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドが製造さ
れることが見出された。これが本発明の目的である。
【００１１】
【発明の実施の形態】詳細には、以下の実施例により明
らかとなるように、本発明により行われる反応は、−20
℃より高い出発温度において反応を行うことにより得ら
れるよりも15〜20％高い収率において(S)-N-tert-ブチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシア
ミドを得ることを可能にする。さらに、従来の方法によ
り行われるtert-ブチルアミンとＮＣＡの間の反応は下
式
【化１０】 の２量体副生成物を形成する。これに対して、本発明の
方法により反応を行った場合にはこの副生成物の量がか
なり低下する。
【００１２】ＮＣＡとtert-ブチルアミンの間の反応
は、ＮＣＡ１モルに対して１〜10モル、好ましくは３〜
５モルのtert-ブチルアミンを用いて、不活性有機溶
媒、好ましくはトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、塩化メ
チレン中で行われる。
【００１３】ＮＣＡは通常、ＮＣＡ１kgに対して５〜10
リットルの溶媒中に懸濁される。次いでこうして得られ
た懸濁液を−50℃より低い、好ましくは−80〜−50℃、
さらにより好ましくは−75〜−65℃の温度に冷却する。
次いでtert-ブチルアミンを加え、温度を−50℃より低
い、好ましくは−55℃より低い温度に保つ。次いでこの
温度を室温まで高め、反応が終了するまでこの温度を保
つ。
【００１４】ＮＣＡの製造方法は限定されず、文献に記
載されている多くの方法によって行ってよい。好ましい
方法はWO-A-00/00494に記載されており、(3S)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸を、＋20〜＋8
5℃の温度において0.3〜1.2当量のトリホスゲンと、0.5
〜1.5mol/lの出発濃度においてジオキサン中で反応させ
る。
【００１５】本発明の好ましい態様において、こうして
得られたＮＣＡを反応器から単離せず、前回の反応の溶
媒を蒸発させ、次いで反応溶媒、好ましくはトルエンに
ＮＣＡを直接懸濁し、通常、500kgの(3S)-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸に対して3000〜500
0リットル、好ましくは3500〜4500リットルの溶媒を用
いる。次いでこの反応混合物を約−70℃に冷却し、この
溶液にtert-ブチルアミンを20〜40分かけて温度を−55
℃に保ちながら滴加する。次いで20〜40分かけて温度を
約−20℃に高め、次いで20〜40分かけて＋15〜＋20℃に
高める。次いでこの温度を約２時間維持し、その後水を
加えて反応を急冷する。
【００１６】次いで従来の方法により、好ましくは塩基
（通常は水酸化ナトリウム）の添加により酸性の水から
沈殿させることにより最終生成物を単離する。
【００１７】次いでこの(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを、米国
特許第5,256,783号、5,587,481号、EP-A-751128及びWO-
A-00/00494に記載されているような従来の方法によって
N-tert-ブチルデカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミドに水素化する。この反応は通常、
有機極性溶媒、好ましくはアルコール、さらに好ましく
はイソプロパノール中で、不均一相中の還元触媒、好ま
しくはアルミナ上に担持されたロジウムの存在下で行わ
れる。本発明のこれら及び他の態様は以下の実施例より
明らかとなるであろう。
【００１８】実施例１ 以下の表において、トルエン中で５gの単離したＮＣＡ
（40ml、K.F.=0.02%、これはKarl Fischer法により計算
した水分含量を意味する）を３当量のtert-ブチルアミ
ンと反応させた結果を示している。この反応は、表のＤ
列に示す時間の間、Ｂ列に示す温度に保って行い、但
し、テスト８の温度のみは最初の１時間は−40℃に保
ち、次の３時間は室温に高めた。収率はＨＰＬＣにより
もとめた。
【００１９】
【表１】
【００２０】この表のデータより明らかなように、tert
-ブチルアミンとＮＣＡの間の反応を−20℃より低い出
発温度において行うと、−20℃より高い出発温度におい
て行うよりも収率が大いに高く、二量体副生成物の比率
が低下する。
【００２１】実施例２ ジオキサン(200ml)中のトリホスゲン溶液(83g、0.28モ
ル）を２時間かけて還流しながらジオキサン(300ml)中
の(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸(100g、0.564モル）の懸濁液に滴加した。この混合物
を攪拌しながら完全に溶解するまで還流した(100℃）。
次いでこの溶液を＋75〜＋85℃に10分間冷却し、真空
中、２時間30分で蒸留させ、濃厚ではあるが攪拌可能な
ペーストが得られるまで＋40℃の温度に保った。次いで
残留物を100mlのトルエンで２回取り除き、蒸発させて
攪拌可能なペーストを得た。これを再び500mlのトルエ
ンに入れ、−50℃に冷却し、次いでt-ブチルアミン(180
ml、1.709モル)を不活性雰囲気において攪拌しながら30
分かけて加えた。
【００２２】次いで１時間で温度を＋15℃まで高め、こ
の温度を２時間保ち、700mlの水を加えた。次いで有機
相を水(800ml)及び30％ＨＣｌ（ｐＨ＝１）で抽出し、3
0％ＮａＯＨの添加により水相に沈殿させ、濾過し、水
洗し、真空中で乾燥させた。112.4gの生成物が得られ
た。
【００２３】このテストの結果を以下に示す。
【表２】
【００２４】比較例 出発温度及びt-ブチルアミンの添加時間のみを変えて実
施例２の反応を繰り返した。この結果を以下に示す。
【表３】
【００２５】実施例３ ジオキサン(1000L)中のトリホスゲン(400kg)の溶液を、
還流まで加熱したジオキサン(500kg)中の(3S)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(500kg)の混合
物に、２時間かけて攪拌しながら加えた。この温度で１
時間後、延滞を＋40℃に冷却し、蒸発させて残留物を残
した。この残留物をトルエン(300L)に２回入れ、蒸発さ
せて残留物を残し、これを再びトルエン(3500L)に入れ
た。
【００２６】こうして得られた懸濁液を−70℃に冷却
し、温度を−55℃に保ちつつ30分かけてtert-ブチルア
ミン(900L)の溶液を加えた。次いで温度を−20℃に30分
かけて高め、さらに30分かけて＋15〜＋20℃に高め、次
いで２時間保った。
【００２７】次いで脱イオン水(3500L)を加えることに
より急冷し、有機相を水(3000L)及び30％ＨＣｌ(345L)
で抽出し、2400Lの水で希釈し、カーボンで処理し、濾
過し、ｐＨ11まで30％ＮａＯＨにより塩基性にした。こ
うして得られた個体を濾過し、水洗し、乾燥して、白色
結晶粉末として524.4kgの(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドが得ら
れた（収率80％、二量体１〜２％、純度＞97％(HPLC)、
力価＞98％）。
【００２８】こうして得られた(S)- N-tert-ブチル-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミド
を約180リットルのイソプロパノールに溶解し、次いで
＋75℃の温度で３〜４時間、Rh/Al2O3（５％、８kg)上
で５バール（５×105パスカル）にて水素化した。次い
で触媒を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。溶媒を
蒸発させ、原料をヘプタンに入れ、溶媒を蒸発させ、原
料を再びヘプタン(120L)に入れ、＋０〜＋５℃に１時間
冷却した。濾過し、ヘプタンにより洗浄することによ
り、白色結晶粉末（融点113〜115℃）として最終生成物
を得た。収率は88％であった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有機不活性溶媒中におけるtert-ブチル
    アミンと下式 【化１】 のN-カルボキシ無水物との反応を含み、この反応を−30
    ℃より低い出発温度において行うことを特徴とする、
    (S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
    -3-カルボキシアミドの製造方法。
  2. 【請求項２】 前記出発温度が−50℃よりも低いことを
    特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記出発温度が−80〜−50℃、好ましく
    は−75〜−65℃であることを特徴とする、請求項２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 前記有機不活性溶媒が、トルエン、ＴＨ
    Ｆ、ジオキサン及びＣＨ2Ｃｌ2から選ばれることを特徴
    とする、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記有機不活性溶媒がトルエンであるこ
    とを特徴とする、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記N-カルボキシ無水物を１〜10当量の
    tert-ブチルアミンと反応させることを特徴とする、請
    求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記N-カルボキシ無水物を３〜５当量の
    tert-ブチルアミンと反応させることを特徴とする、請
    求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記反応を、１kgのN-カルボキシ無水物
    に対して５〜10リットルの有機不活性溶媒中で行うこと
    を特徴とする、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 (a)トルエン中の前記N-カルボキシ無水
    物の溶液を−75〜−65℃に冷却し、(b)tert-ブチルアミ
    ンをこの溶液に20〜40分かけて温度を−55℃以下に保ち
    ながら滴加し、(c)次いでこの温度を約−20℃に20〜40
    分高め、次いで(d)次いで＋15〜＋20℃に20〜40分高
    め、そして(e)反応が終了するまでそのままに維持す
    る、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記N-カルボキシ無水物が、不活性有
    機溶媒中での(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-
    3-カルボン酸とトリホスゲンの間の反応から得られる、
    請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記不活性溶媒がジオキサンであるこ
    とを特徴とする、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
    キノリン-3-カルボン酸とトリホスゲンの間の反応が＋2
    0〜＋105℃の温度、好ましくは還流下において行われる
    ことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
    リン-3-カルボン酸を0.5〜1.5mol/lの出発濃度で用いる
    ことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
  14. 【請求項１４】 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
    リン-3-カルボン酸を0.3〜1.2当量のトリホスゲンと反
    応させることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記N-カルボキシ無水物を、500kgの
    (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
    に対して3000〜5000リットル、好ましくは3500〜4500リ
    ットルの溶媒に懸濁させることを特徴とする、請求項１
    ０記載の方法。
  16. 【請求項１６】 得られた(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-
    テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを触媒
    による水素化によってN-tert-ブチルデカヒドロ-(4aS,8
    aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミドに転化する、
    請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記触媒による水素化を、アルミナ上
    に担持されたロジウムの存在下でイソプロパノール中に
    おいて行うことを特徴とする、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載
    の方法を含むことを特徴とする、抗ウイルス医薬及び対
    応する含塩誘導体の製造方法。
  19. 【請求項１９】 前記抗ウイルス医薬が以下の２つの化
    合物であることを特徴とする、請求項１８記載の方法。 【化２】
  20. 【請求項２０】 前記塩誘導体がメシル化塩であること
    を特徴とする、請求項１２記載の方法。
JP2000357141A 1999-11-25 2000-11-24 （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの製造方法 Pending JP2001163860A (ja)

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