JPH0971569A - 光学活性アミド類の製法 - Google Patents
光学活性アミド類の製法Info
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- JPH0971569A JPH0971569A JP8169126A JP16912696A JPH0971569A JP H0971569 A JPH0971569 A JP H0971569A JP 8169126 A JP8169126 A JP 8169126A JP 16912696 A JP16912696 A JP 16912696A JP H0971569 A JPH0971569 A JP H0971569A
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- tetrahydroisoquinoline
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- phosgene
- carboxylic acid
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗エイズ薬として期待されているサキナビル
（Saquinavir）の中間体として有用な、デカヒドロ（４
ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ド誘導体の工業的製造法を提供する。 【解決手段】 テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−
カルボン酸をホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲ
ンのうち少なくとも一つと反応させることにより、Ｎ−
カルボキシ無水物（ＮＣＡ）に導いた後、アミン類と反
応させテトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミド誘導体を製造し、さらに金属触媒存在下で還元反
応を行うデカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体の製造方法。
（Saquinavir）の中間体として有用な、デカヒドロ（４
ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ド誘導体の工業的製造法を提供する。 【解決手段】 テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−
カルボン酸をホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲ
ンのうち少なくとも一つと反応させることにより、Ｎ−
カルボキシ無水物（ＮＣＡ）に導いた後、アミン類と反
応させテトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミド誘導体を製造し、さらに金属触媒存在下で還元反
応を行うデカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたＨＩＶプロ
テアーゼ阻害活性を有し、抗エイズ薬として期待されて
いるサキナビル（Saquinavir）（ＥＰ４３２６９４）の
中間体として有用な下記式（４）で示されるデカヒドロ
（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミド類の製造方法に関する。
テアーゼ阻害活性を有し、抗エイズ薬として期待されて
いるサキナビル（Saquinavir）（ＥＰ４３２６９４）の
中間体として有用な下記式（４）で示されるデカヒドロ
（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】デカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキサミド類の製造方法として、
アミドにｔｅｒｔ−ブチルアミドを導入したＮ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−デカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミドの製造方法が知られてい
る（ＵＳ５，２５６，７８３）。この特許に記載されて
いる製法は、まずＬ−フェニルアラニンをベンジルクロ
ロフォルメートでＮ−保護した後、混合酸無水物を経て
Ｎ−ｔーブチルアミドに導き（８４．３％）、得られた
アミドを酸触媒存在下、ホルムアルデヒドと反応させテ
トラヒドロイソキノリン体とし（６６％）、次いでＰｄ
を用いる接触還元によりＮ−脱保護を行い（７９％）、
最後にＲｈ触媒でデカヒドロイソキノリン体を得る（５
９％）という５段階からなる方法である。しかしなが
ら、この方法では多段階を要すること、収率の低い段階
があること、光学純度を保つ為に厳重な反応のコントロ
ールが必要であること、高価なＲｈを使用することなど
の欠点があり、実際の工業的な製造には現実的ではな
く、より簡便な製法の開発が望まれていた。
リン−３（Ｓ）−カルボキサミド類の製造方法として、
アミドにｔｅｒｔ−ブチルアミドを導入したＮ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−デカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミドの製造方法が知られてい
る（ＵＳ５，２５６，７８３）。この特許に記載されて
いる製法は、まずＬ−フェニルアラニンをベンジルクロ
ロフォルメートでＮ−保護した後、混合酸無水物を経て
Ｎ−ｔーブチルアミドに導き（８４．３％）、得られた
アミドを酸触媒存在下、ホルムアルデヒドと反応させテ
トラヒドロイソキノリン体とし（６６％）、次いでＰｄ
を用いる接触還元によりＮ−脱保護を行い（７９％）、
最後にＲｈ触媒でデカヒドロイソキノリン体を得る（５
９％）という５段階からなる方法である。しかしなが
ら、この方法では多段階を要すること、収率の低い段階
があること、光学純度を保つ為に厳重な反応のコントロ
ールが必要であること、高価なＲｈを使用することなど
の欠点があり、実際の工業的な製造には現実的ではな
く、より簡便な製法の開発が望まれていた。
【０００３】通常、官能基を有する芳香環の核の還元に
は、Ｒｈ、Ｐｔ等の不均一系金属触媒が使用される。一
方、Ｒｕも芳香環の核を還元することが知られている
が、立体選択的還元については知られていない。
は、Ｒｈ、Ｐｔ等の不均一系金属触媒が使用される。一
方、Ｒｕも芳香環の核を還元することが知られている
が、立体選択的還元については知られていない。
【０００４】一方、上記の中間体であるテトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボキサミドの製法としてテトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸をベンジルオキシカ
ルボニル基で保護した（６６．５％）後、５塩化燐を用
いてＮＣＡとし（６９％）、それをアミンと反応させて
アミドに変換する（５７％）方法が報告されている（Ch
imika Chronika,New Series, 18, 3, 1989）が、ラセミ
体で実施されているので光学活性が保持されるかどうか
は不明であり、各段階の収率が低く、望まない副生成物
や、産業廃棄物を多く産出する点からも工業的に不向き
である。
ソキノリン−３−カルボキサミドの製法としてテトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸をベンジルオキシカ
ルボニル基で保護した（６６．５％）後、５塩化燐を用
いてＮＣＡとし（６９％）、それをアミンと反応させて
アミドに変換する（５７％）方法が報告されている（Ch
imika Chronika,New Series, 18, 3, 1989）が、ラセミ
体で実施されているので光学活性が保持されるかどうか
は不明であり、各段階の収率が低く、望まない副生成物
や、産業廃棄物を多く産出する点からも工業的に不向き
である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】デカヒドロ（４ａＳ，
８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド類の
選択的、かつ工業的に有用な製造方法を提供することで
ある。
８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド類の
選択的、かつ工業的に有用な製造方法を提供することで
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決すべく鋭意検討した結果、工業的に製法の確立
されているテトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボン酸をホスゲン、ホスゲンダイマーまたはトリホスゲ
ンのいずれかと反応させることにより、テトラヒドロイ
ソキノリンカルボン酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）
が高収率で、しかも光学活性を損なうことなく生成する
こと、さらに各種アミン類と反応させＮＣＡを開環して
アミド体を得ることにより、２段階でテトラヒドロイソ
キノリンカルボキサミドを高収率で得ることを見出し本
発明を完成するに至った。
点を解決すべく鋭意検討した結果、工業的に製法の確立
されているテトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボン酸をホスゲン、ホスゲンダイマーまたはトリホスゲ
ンのいずれかと反応させることにより、テトラヒドロイ
ソキノリンカルボン酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）
が高収率で、しかも光学活性を損なうことなく生成する
こと、さらに各種アミン類と反応させＮＣＡを開環して
アミド体を得ることにより、２段階でテトラヒドロイソ
キノリンカルボキサミドを高収率で得ることを見出し本
発明を完成するに至った。
【０００７】即ち本発明は、下記式（１）で示されるテ
トラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を、ホ
スゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲンのうち少なく
とも一つと反応させることにより下記式（２）で示され
るＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）に導いた後、アミン
類と反応させる下記式（３）で示されるテトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体の製造方
法、並びに、さらに金属触媒存在下、還元反応を行うこ
とを特徴とする、下記式（４）で示されるデカヒドロ
（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミド誘導体の製造方法である。
トラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を、ホ
スゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲンのうち少なく
とも一つと反応させることにより下記式（２）で示され
るＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）に導いた後、アミン
類と反応させる下記式（３）で示されるテトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体の製造方
法、並びに、さらに金属触媒存在下、還元反応を行うこ
とを特徴とする、下記式（４）で示されるデカヒドロ
（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミド誘導体の製造方法である。
【０００８】
【化４】
【０００９】（但し、式中Ｒ1は水素、炭素数１〜６の
低級アルキルを示す。）
低級アルキルを示す。）
【００１０】さらに、テトラヒドロイソキノリンカルボ
キサミドの芳香環の核還元について検討を行ったとこ
ろ、通常用いられている高価なＲｈ、Ｐｔ等の金属触媒
の他に、Ｒｕでも光学活性を維持したまま、立体選択的
に芳香環を核還元し、なおかつ収率もＲｈに比べて優位
に高いことを見いだし、本発明を完成した。
キサミドの芳香環の核還元について検討を行ったとこ
ろ、通常用いられている高価なＲｈ、Ｐｔ等の金属触媒
の他に、Ｒｕでも光学活性を維持したまま、立体選択的
に芳香環を核還元し、なおかつ収率もＲｈに比べて優位
に高いことを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明に用いるテトラヒドロイソ
キノリンカルボン酸はフェニルアラニンとホルムアルデ
ヒドを酸触媒存在下に反応させること（Pictet Spengle
r 反応）により容易に得られることが古くから知られて
おり（Chem.Pharm.Bull.,31,312,1983、特開平６−１５
７４６６等）、ＡＣＥ阻害剤キナプリルの中間体として
大量に工業的規模で製造されている。テトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボン酸（１）をホスゲン、ホ
スゲンダイマー、トリホスゲンのうち少なくとも一つ
（以下ホスゲン等と略す）と反応させＮ−カルボキシ無
水物（２）（以下ＮＣＡと略す）導く反応は、有機溶媒
にテトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を
溶解もしくは懸濁させ、これにホスゲン等を加えること
によりＮＣＡとすることができる。また逆にホスゲン等
を有機溶媒に溶解させ、これにテトラヒドロイソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸を添加させることも可能であ
る。反応に用いるホスゲン等は、単量体（ホスゲンガ
ス）であっても２量体（ホスゲンダイマー）、もしくは
３量体（トリホスゲン）であっても良く、出発原料
（１）の１〜１０当量、好ましくは１．１〜１．３当量
用いられる。使用する有機溶媒はホスゲンと反応しない
溶媒であれば特に限定しないが、具体的に例示するなら
ば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１、２−ジ
クロロエタン、トルエン、メチルターシャリーブチルエ
ーテル、エーテルがあげられる。次の反応において、ア
ミンとも反応せず、生成物であるテトラヒドロイソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキサミドを溶解させるという点
から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい。反応
は０〜１００度Ｃ、好ましくは５０〜６０度Ｃの温度で
行うが、反応時間は０．１〜３６時間、通常２〜５時間
で終了する。
キノリンカルボン酸はフェニルアラニンとホルムアルデ
ヒドを酸触媒存在下に反応させること（Pictet Spengle
r 反応）により容易に得られることが古くから知られて
おり（Chem.Pharm.Bull.,31,312,1983、特開平６−１５
７４６６等）、ＡＣＥ阻害剤キナプリルの中間体として
大量に工業的規模で製造されている。テトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボン酸（１）をホスゲン、ホ
スゲンダイマー、トリホスゲンのうち少なくとも一つ
（以下ホスゲン等と略す）と反応させＮ−カルボキシ無
水物（２）（以下ＮＣＡと略す）導く反応は、有機溶媒
にテトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を
溶解もしくは懸濁させ、これにホスゲン等を加えること
によりＮＣＡとすることができる。また逆にホスゲン等
を有機溶媒に溶解させ、これにテトラヒドロイソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸を添加させることも可能であ
る。反応に用いるホスゲン等は、単量体（ホスゲンガ
ス）であっても２量体（ホスゲンダイマー）、もしくは
３量体（トリホスゲン）であっても良く、出発原料
（１）の１〜１０当量、好ましくは１．１〜１．３当量
用いられる。使用する有機溶媒はホスゲンと反応しない
溶媒であれば特に限定しないが、具体的に例示するなら
ば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１、２−ジ
クロロエタン、トルエン、メチルターシャリーブチルエ
ーテル、エーテルがあげられる。次の反応において、ア
ミンとも反応せず、生成物であるテトラヒドロイソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキサミドを溶解させるという点
から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい。反応
は０〜１００度Ｃ、好ましくは５０〜６０度Ｃの温度で
行うが、反応時間は０．１〜３６時間、通常２〜５時間
で終了する。
【００１２】反応で得られたＮＣＡ（２）は、過剰のホ
スゲン等を通常の方法で除去した後、反応液を冷却す
る、或いは不活性な溶媒を投入することに等により、結
晶として単離できる。不活性な溶媒としてはヘキサン、
ヘプタン、トルエン等があげられる。なお、下記式で示
されるＮＣＡ（２）（テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸 Ｎ−カルボキシ無水物）は新規化
合物であり、この化合物を経由することにより、光学活
性を維持したまま次のテトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミド誘導体（３）へ容易に導くこと
が可能となった。
スゲン等を通常の方法で除去した後、反応液を冷却す
る、或いは不活性な溶媒を投入することに等により、結
晶として単離できる。不活性な溶媒としてはヘキサン、
ヘプタン、トルエン等があげられる。なお、下記式で示
されるＮＣＡ（２）（テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸 Ｎ−カルボキシ無水物）は新規化
合物であり、この化合物を経由することにより、光学活
性を維持したまま次のテトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミド誘導体（３）へ容易に導くこと
が可能となった。
【００１３】
【化５】
【００１４】通常、ＮＣＡ（２）はそのまま次のアミド
化工程に供することが出来る。即ちアミド化は上で得ら
れたＮＣＡとアンモニア、炭素数１〜６の低級の１級ア
ミンのいずれかとを反応させることにより達成される
が、好ましくはＮＣＡの溶液をアミン類に添加する方法
がとられる。ＮＣＡを溶解させる溶媒は、ＮＣＡやアミ
ン類と反応しない溶媒であれば特に限定しないが、前反
応でも用いられる溶媒であるという点から、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等が好ましい。反
応に用いる溶媒としてこれら以外に１、２−ジクロロエ
タン、トルエン、メチルターシャリーブチルエーテル、
エーテル等を用いても良い。反応に用いるアミン類は具
体的にはアンモニア、１級の炭素数１〜６の低級アルキ
ルアミン、好ましくは１級の炭素数１〜４の低級アルキ
ルアミンであり、メチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブ
チルアミン、 sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミ
ン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン等があげられる。
なお、本発明の目的化合物のサキナビルに導くためには
tert−ブチルアミンがそのまま使えるので好ましい。ア
ミンは溶媒に溶解させてもよいしそのまま溶媒として用
いても良い。アミンは、ＮＣＡに対して１〜５０当量、
好ましくは２〜５当量用いられる。反応温度は、−５０
〜７０度Ｃ、好ましくは０〜２０度Ｃでほぼ定量的に進
行し、反応時間は、０．０１〜２４時間、通常は１〜５
時間である。
化工程に供することが出来る。即ちアミド化は上で得ら
れたＮＣＡとアンモニア、炭素数１〜６の低級の１級ア
ミンのいずれかとを反応させることにより達成される
が、好ましくはＮＣＡの溶液をアミン類に添加する方法
がとられる。ＮＣＡを溶解させる溶媒は、ＮＣＡやアミ
ン類と反応しない溶媒であれば特に限定しないが、前反
応でも用いられる溶媒であるという点から、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等が好ましい。反
応に用いる溶媒としてこれら以外に１、２−ジクロロエ
タン、トルエン、メチルターシャリーブチルエーテル、
エーテル等を用いても良い。反応に用いるアミン類は具
体的にはアンモニア、１級の炭素数１〜６の低級アルキ
ルアミン、好ましくは１級の炭素数１〜４の低級アルキ
ルアミンであり、メチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブ
チルアミン、 sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミ
ン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン等があげられる。
なお、本発明の目的化合物のサキナビルに導くためには
tert−ブチルアミンがそのまま使えるので好ましい。ア
ミンは溶媒に溶解させてもよいしそのまま溶媒として用
いても良い。アミンは、ＮＣＡに対して１〜５０当量、
好ましくは２〜５当量用いられる。反応温度は、−５０
〜７０度Ｃ、好ましくは０〜２０度Ｃでほぼ定量的に進
行し、反応時間は、０．０１〜２４時間、通常は１〜５
時間である。
【００１５】上記反応で得られたテトラヒドロイソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体（３）のうちＲ
1がｔｅｒｔ−ブチル基の化合物は別途ＵＳ５，２５
６，７８３記載の製法で合成した標品と全ての分析値が
一致した。
リン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体（３）のうちＲ
1がｔｅｒｔ−ブチル基の化合物は別途ＵＳ５，２５
６，７８３記載の製法で合成した標品と全ての分析値が
一致した。
【００１６】フェニルアラニンからＮ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルテトラヒロドロイソキノリンカルボキサミドへの収率
は特開平６−１５７４６６記載のフェニルアラニンから
テトラヒドロイソキノリンカルボン酸への変換の収率
（８１％）を参考に計算すると６３％となり、ＵＳ５，
２５６，７８３におけるそれが４４％であることを考え
ると４割以上もの収率改善がなされたことになった。
ルテトラヒロドロイソキノリンカルボキサミドへの収率
は特開平６−１５７４６６記載のフェニルアラニンから
テトラヒドロイソキノリンカルボン酸への変換の収率
（８１％）を参考に計算すると６３％となり、ＵＳ５，
２５６，７８３におけるそれが４４％であることを考え
ると４割以上もの収率改善がなされたことになった。
【００１７】次の、テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミド誘導体（３）を還元してデカヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体
（４）にする工程は、テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミドを溶剤に溶解後、金属触媒を加
え水素存在下反応させることにより達成できる。反応に
用いる金属触媒としては従来用いられている、Ｒｈ、Ｐ
ｔ等の他、Ｒｕがあげられる。特にＲｕを用いると、ラ
セミ化を伴わずに、立体選択的に還元が進行し、デカヒ
ドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキサミド誘導体（４）を収率良く与えることができ
る。ＲｕとしてはＲｕ／Ｃ、Ｒｕ／アルミナを用いることが
できる。反応に用いる溶媒としては、芳香環を有さず基
質と反応しないものであれば問題なく、アルコール類、
エステル類、酢酸、水等があげられ、具体的にはメタノ
ール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、酢
酸エチル、酢酸イソプロピルがあげられる。中でも２−
プロパノールが反応中の蒸気圧や反応後の処理の点で好
ましい。水素圧は５〜２００気圧、好ましくは１０〜５
０気圧が経済性、反応性の点で好ましい。反応温度は２
０〜２００度Ｃ、好ましくは８０〜１２０度Ｃが光学純
度を保持する観点で好ましい。反応後は触媒を濾別して
濃縮し、適当な溶媒、例えば炭化水素系の溶媒であるヘ
キサンやヘプタン、から晶析することにより容易に精製
できる。あるいは塩酸、有機酸などの塩として、結晶す
ることもできる。得られた結晶は、立体異性体を含ま
ず、単離精製が容易なことから工業的に有用な方法を提
供することが可能となった。
（Ｓ）−カルボキサミド誘導体（３）を還元してデカヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体
（４）にする工程は、テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミドを溶剤に溶解後、金属触媒を加
え水素存在下反応させることにより達成できる。反応に
用いる金属触媒としては従来用いられている、Ｒｈ、Ｐ
ｔ等の他、Ｒｕがあげられる。特にＲｕを用いると、ラ
セミ化を伴わずに、立体選択的に還元が進行し、デカヒ
ドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキサミド誘導体（４）を収率良く与えることができ
る。ＲｕとしてはＲｕ／Ｃ、Ｒｕ／アルミナを用いることが
できる。反応に用いる溶媒としては、芳香環を有さず基
質と反応しないものであれば問題なく、アルコール類、
エステル類、酢酸、水等があげられ、具体的にはメタノ
ール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、酢
酸エチル、酢酸イソプロピルがあげられる。中でも２−
プロパノールが反応中の蒸気圧や反応後の処理の点で好
ましい。水素圧は５〜２００気圧、好ましくは１０〜５
０気圧が経済性、反応性の点で好ましい。反応温度は２
０〜２００度Ｃ、好ましくは８０〜１２０度Ｃが光学純
度を保持する観点で好ましい。反応後は触媒を濾別して
濃縮し、適当な溶媒、例えば炭化水素系の溶媒であるヘ
キサンやヘプタン、から晶析することにより容易に精製
できる。あるいは塩酸、有機酸などの塩として、結晶す
ることもできる。得られた結晶は、立体異性体を含ま
ず、単離精製が容易なことから工業的に有用な方法を提
供することが可能となった。
【００１８】
（合成例１）テトラヒロドロイソキノリン−３（Ｓ）−
カルボン酸（Aldrich社製 １．００ｇ；５．６４ｍｍ
ｏｌ）をトリホスゲン（０．６７ｇ；２．２６ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に６０℃で
３時間加熱攪拌した。反応後溶媒を留去し，テトラヒド
ロフラン（５ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶
解させてスラリーのまま７℃以下で、ｔｅｒｔ−ブチル
アミン（２．９７ｍＬ；２８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、そのまま室温で
終夜攪拌した。１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）により酸性にし、
分液、更に有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で３回水層側
に逆抽出した。全ての水層を集めて４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（２０ｍＬ）でアルカリ性にして、ジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去すると、１．１１ｇの淡黄
色固体が得られた（収率８４．７％）。上記で得られた
淡黄色固体のうち、１．００ｇをヘキサン（８ｍＬ）か
ら加熱再結晶すると０．９１８ｇのＮ−ｔｅｒｔブチル
テトラヒドロイソキノリンカルボキサミドの白色結晶が
得られた（晶析収率９１．８％）。
カルボン酸（Aldrich社製 １．００ｇ；５．６４ｍｍ
ｏｌ）をトリホスゲン（０．６７ｇ；２．２６ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に６０℃で
３時間加熱攪拌した。反応後溶媒を留去し，テトラヒド
ロフラン（５ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶
解させてスラリーのまま７℃以下で、ｔｅｒｔ−ブチル
アミン（２．９７ｍＬ；２８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、そのまま室温で
終夜攪拌した。１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）により酸性にし、
分液、更に有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で３回水層側
に逆抽出した。全ての水層を集めて４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（２０ｍＬ）でアルカリ性にして、ジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去すると、１．１１ｇの淡黄
色固体が得られた（収率８４．７％）。上記で得られた
淡黄色固体のうち、１．００ｇをヘキサン（８ｍＬ）か
ら加熱再結晶すると０．９１８ｇのＮ−ｔｅｒｔブチル
テトラヒドロイソキノリンカルボキサミドの白色結晶が
得られた（晶析収率９１．８％）。
【００１９】旋光度：［α］D 20＝−１１１．５７（ｃ
＝１．０，ＭｅＯＨ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：7.2-7.1,7.1-7.0(m,5H,arom,
NHCO)、3.99(s,2H,NH-CH 2-arom)、3.43(dd,1H,J=10.7Hz,
5.1Hz,NH-CH-CO)、3.21(dd,1H,J=16.5Hz,4.9Hz,CH-CH 2-a
rom)、2.79(dd,1H,J=16.5Hz,10.7Hz,CH-CH 2-arom)、1.65
(s,1H,NH-CH2-arom)、1.37(s,9H,t-Bu)13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７２．２，１３５．８，
１３４．５，１２９．３，１２６．５，１２６．１，１
２５．５，５７．１，５０．６，４７．８，３１．１，
２８．７
＝１．０，ＭｅＯＨ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：7.2-7.1,7.1-7.0(m,5H,arom,
NHCO)、3.99(s,2H,NH-CH 2-arom)、3.43(dd,1H,J=10.7Hz,
5.1Hz,NH-CH-CO)、3.21(dd,1H,J=16.5Hz,4.9Hz,CH-CH 2-a
rom)、2.79(dd,1H,J=16.5Hz,10.7Hz,CH-CH 2-arom)、1.65
(s,1H,NH-CH2-arom)、1.37(s,9H,t-Bu)13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７２．２，１３５．８，
１３４．５，１２９．３，１２６．５，１２６．１，１
２５．５，５７．１，５０．６，４７．８，３１．１，
２８．７
【００２０】（合成例２）テトラヒロドロイソキノリン
カルボン酸（２．００ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）とトリホ
スゲン（１．３３ｇ；４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（２０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱攪拌し
た。溶液を熱時ろ過して、ろ液を０℃で４時間冷却する
と７８１ｍｇの淡黄色のＮＣＡの結晶が得られた（収率
３４．１％）。
カルボン酸（２．００ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）とトリホ
スゲン（１．３３ｇ；４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（２０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱攪拌し
た。溶液を熱時ろ過して、ろ液を０℃で４時間冷却する
と７８１ｍｇの淡黄色のＮＣＡの結晶が得られた（収率
３４．１％）。
【００２１】ＩＲ：１６３５、１４５９、１４０３、１
３１８、７４４（ｃｍー１）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：7.3-7.2(m,4H,arom)、4.7
8(d,1H,J=16.7Hz,arom-CH 2-NH)、4.46(d,1H,J=16.7Hz,ar
om-CH 2-NH)、4.62(dd,1H,J=5.6Hz,10.8Hz,CH-N),3.3-3.1
(m,2H,CO-CH-CH 2)13 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：169.8、150.7(N-CO-O)、1
31.2、130.4、129.4、127.0、126.9、126.7、54.3、41.9、28.9
３１８、７４４（ｃｍー１）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：7.3-7.2(m,4H,arom)、4.7
8(d,1H,J=16.7Hz,arom-CH 2-NH)、4.46(d,1H,J=16.7Hz,ar
om-CH 2-NH)、4.62(dd,1H,J=5.6Hz,10.8Hz,CH-N),3.3-3.1
(m,2H,CO-CH-CH 2)13 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：169.8、150.7(N-CO-O)、1
31.2、130.4、129.4、127.0、126.9、126.7、54.3、41.9、28.9
【００２２】（合成例３）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルテトラ
ヒロドロイソキノリンカルボキサミド（２．００ｇ；
８．６１ｍｍｏｌ）と５％Ｒｕ／Ｃ（０．２０ｇ；９
８．４ｕｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液
を、オートクレ−ブ中で常温で水素圧３０気圧より開始
して、１００℃で２０時間攪拌した後、冷却、触媒ろ別
した。ろ液を減圧留去し、ヘキサンより晶析して１次晶
（収量１．０７ｇ；収率５２．１％）および２次晶（収
量０．４２ｇ；収率２０．７％）を得た。
ヒロドロイソキノリンカルボキサミド（２．００ｇ；
８．６１ｍｍｏｌ）と５％Ｒｕ／Ｃ（０．２０ｇ；９
８．４ｕｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液
を、オートクレ−ブ中で常温で水素圧３０気圧より開始
して、１００℃で２０時間攪拌した後、冷却、触媒ろ別
した。ろ液を減圧留去し、ヘキサンより晶析して１次晶
（収量１．０７ｇ；収率５２．１％）および２次晶（収
量０．４２ｇ；収率２０．７％）を得た。
【００２３】融点：１１６−１１７℃ 旋光度：［α］D 20＝−７２．７（ｃ＝０．５，メタノ
ール）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：6.54(bs,1H,CO-NH)、3.1-3.0
(m,1H,CH-NH)、2.9-2.7(m,2H,CH 2-NH)、1.9-1.2(m,13H,cy
clohexane-ring,CO-CH-CH2,CH-NH)、1.37(s,9H,t-Bu)13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：173.5(CO)、61.7、51.7、50.4、
35.5、34.4、31.7、29.6、28.8、26.4、24.9、20.7
ール）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：6.54(bs,1H,CO-NH)、3.1-3.0
(m,1H,CH-NH)、2.9-2.7(m,2H,CH 2-NH)、1.9-1.2(m,13H,cy
clohexane-ring,CO-CH-CH2,CH-NH)、1.37(s,9H,t-Bu)13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：173.5(CO)、61.7、51.7、50.4、
35.5、34.4、31.7、29.6、28.8、26.4、24.9、20.7
【００２４】（合成例４）−５℃に冷却したジクロロメ
タン（９．８Ｌ）とテトラヒドロフラン（１．７Ｌ）の
混合溶液に対して、ホスゲンガス（１．１７Ｋｇ）を吹
き込んだ。これに対して、テトラヒドロイソキノリン−
３（Ｓ）−カルボン酸（１．０５Ｋｇ）のジクロロメタ
ン（４．５Ｌ）とテトラヒドロフラン（０．８Ｌ）の溶
液を添加した。反応液を４５℃で２０時間加熱攪拌後、
３０℃に冷却し溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン
（１７．８Ｌ）を添加し、再度溶媒を減圧留去した。ジ
クロロメタン（８．３Ｌ）によりスラリー溶液を調製
し、０℃まで冷却しておいた。一方、０℃まで冷却した
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．３０Ｋｇ）のジクロロメ
タン溶液（６．１Ｌ）に対して、上記スラリー溶液を５
℃以下で１時間かけて添加した。更に２３℃で１時間攪
拌した後、水（１４．０Ｌ）を添加し、有機層を分離
し、更に水（３．５Ｌ）で１回洗浄した。得られた有機
層を１規定塩酸（７．０Ｌ）で２回逆抽出して、得られ
た水層を活性炭処理した。２９％水酸化ナトリウム
（１．４Ｌ）により反応液を中和（ｐＨ〜７．５）し、
０℃に冷却した。析出した結晶を分離、乾燥させること
により、Ｎ−ｔｅｒｔブチルテトラヒドロイソキノリン
カルボキサミドの白色結晶（１．００Ｋｇ）が得られた
（収率７２．５％）。
タン（９．８Ｌ）とテトラヒドロフラン（１．７Ｌ）の
混合溶液に対して、ホスゲンガス（１．１７Ｋｇ）を吹
き込んだ。これに対して、テトラヒドロイソキノリン−
３（Ｓ）−カルボン酸（１．０５Ｋｇ）のジクロロメタ
ン（４．５Ｌ）とテトラヒドロフラン（０．８Ｌ）の溶
液を添加した。反応液を４５℃で２０時間加熱攪拌後、
３０℃に冷却し溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン
（１７．８Ｌ）を添加し、再度溶媒を減圧留去した。ジ
クロロメタン（８．３Ｌ）によりスラリー溶液を調製
し、０℃まで冷却しておいた。一方、０℃まで冷却した
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．３０Ｋｇ）のジクロロメ
タン溶液（６．１Ｌ）に対して、上記スラリー溶液を５
℃以下で１時間かけて添加した。更に２３℃で１時間攪
拌した後、水（１４．０Ｌ）を添加し、有機層を分離
し、更に水（３．５Ｌ）で１回洗浄した。得られた有機
層を１規定塩酸（７．０Ｌ）で２回逆抽出して、得られ
た水層を活性炭処理した。２９％水酸化ナトリウム
（１．４Ｌ）により反応液を中和（ｐＨ〜７．５）し、
０℃に冷却した。析出した結晶を分離、乾燥させること
により、Ｎ−ｔｅｒｔブチルテトラヒドロイソキノリン
カルボキサミドの白色結晶（１．００Ｋｇ）が得られた
（収率７２．５％）。
【００２５】（合成例５）テトラヒロドロイソキノリン
カルボン酸（１０．０ｇ）とトリホスゲン（７．４ｇ）
のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を５５℃で５
時間、６０℃で４時間、６５℃で１時間加熱攪拌した。
溶媒を５０ｍＬ減圧留去して室温まで冷却後、ヘプタン
（５０ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ別し、ヘプタ
ン（１０ｍＬ）で１回洗浄熱した後、終夜真空乾燥させ
て、ＮＣＡの結晶（９．３４ｇ）が得られた（収率８
１．５％ ）。
カルボン酸（１０．０ｇ）とトリホスゲン（７．４ｇ）
のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を５５℃で５
時間、６０℃で４時間、６５℃で１時間加熱攪拌した。
溶媒を５０ｍＬ減圧留去して室温まで冷却後、ヘプタン
（５０ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ別し、ヘプタ
ン（１０ｍＬ）で１回洗浄熱した後、終夜真空乾燥させ
て、ＮＣＡの結晶（９．３４ｇ）が得られた（収率８
１．５％ ）。
【００２６】（合成例６）Ｎ−ｔｅｒｔブチルテトラヒ
ロドロイソキノリンカルボキサミド（５．００ｇ）と５
％Ｒｕ／Ｃ（０．５０ｇ）の２−プロパノール（３３ｍ
Ｌ）溶液を，オートクレ−ブ中で常温で水素圧３０気圧
より開始して，１００℃で１６時間攪拌した後，冷却，
触媒ろ別した。ろ液を減圧留去し，残渣にヘプタン（１
５ｍＬ）を加え、活性炭処理後、０℃に徐冷すると結晶
が析出してきた。これをろ別すると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−デカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミドの白色結晶（３．１４ｇ）が得
られた（収率６１．２％）。
ロドロイソキノリンカルボキサミド（５．００ｇ）と５
％Ｒｕ／Ｃ（０．５０ｇ）の２−プロパノール（３３ｍ
Ｌ）溶液を，オートクレ−ブ中で常温で水素圧３０気圧
より開始して，１００℃で１６時間攪拌した後，冷却，
触媒ろ別した。ろ液を減圧留去し，残渣にヘプタン（１
５ｍＬ）を加え、活性炭処理後、０℃に徐冷すると結晶
が析出してきた。これをろ別すると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−デカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミドの白色結晶（３．１４ｇ）が得
られた（収率６１．２％）。
【００２７】
【発明の効果】工業的に入手可能なテトラヒドロイソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を原料に短段階、高収率
で光学的に純粋なデカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体を製造するこ
とが可能となった。
ノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を原料に短段階、高収率
で光学的に純粋なデカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体を製造するこ
とが可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（１）で示されるテトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を、ホスゲン、ホス
ゲンダイマー、トリホスゲンのいずれかと反応させるこ
とにより、下記式（２）で示されるＮ−カルボキシ無水
物（ＮＣＡ）に導いた後、アンモニアまたは炭素数１〜
６の低級の１級アミンアのいずれかと反応させることを
特徴とする、下記式（３）で示されるテトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体の製造方
法。 【化１】 （但し、式中Ｒ1は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
を示す。） - 【請求項２】 請求項１記載の方法で製造されたテトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体
を、金属触媒存在下、還元反応を行うことを特徴とす
る、下記式（４）で示されるデカヒドロ（４ａＳ，８ａ
Ｓ）イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド誘導体の
製造方法。 【化２】 （但し、式中Ｒ1は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
を示す。 - 【請求項３】 金属触媒がＲｕである請求項２記載の製
造方法。 - 【請求項４】 Ｒ1がｔ−ブチル基である請求項１乃至
３記載の製造方法。 - 【請求項５】 下記式（２）で示されるテトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸 Ｎ−カルボキシ無
水物。 【化３】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16912696A JP3204368B2 (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 光学活性アミド類の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16653695 | 1995-06-30 | ||
| JP7-166536 | 1995-06-30 | ||
| JP16912696A JP3204368B2 (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 光学活性アミド類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0971569A true JPH0971569A (ja) | 1997-03-18 |
| JP3204368B2 JP3204368B2 (ja) | 2001-09-04 |
Family
ID=26490868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16912696A Expired - Fee Related JP3204368B2 (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 光学活性アミド類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3204368B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001163860A (ja) * | 1999-11-25 | 2001-06-19 | Clariant Life Science Molecules Italia Spa | （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの製造方法 |
| JP2002532476A (ja) * | 1998-12-14 | 2002-10-02 | エス ケー コーポレイション | 光学的に純粋なデカヒドロイソキノリンカルボキサミドの連続製造法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102128572B1 (ko) | 2018-08-08 | 2020-07-01 | 주식회사 에이엔피 | 화장품 용기 |
-
1996
- 1996-06-28 JP JP16912696A patent/JP3204368B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002532476A (ja) * | 1998-12-14 | 2002-10-02 | エス ケー コーポレイション | 光学的に純粋なデカヒドロイソキノリンカルボキサミドの連続製造法 |
| JP2001163860A (ja) * | 1999-11-25 | 2001-06-19 | Clariant Life Science Molecules Italia Spa | （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミドの製造方法 |
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|---|---|
| JP3204368B2 (ja) | 2001-09-04 |
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