JPS6157575A - ソルビニル製造のための中間体およびソルビニルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は式 （式中Ｒは水素またはベンジルオキシカルボニルであり
、Ｙはヒドロキシ、またはアミンである。）のキラル化
合物であって、ノルビニルの合成における中間体として
有用な化合物；これらの中間体の製造に有用な方法；お
よびこれらの中間体をツルビニルに転化する方法に関す
る。

従来の技術 ５−５−フルオルスピロ〔クロマン−４４′−イミダゾ
リジン）　−２１，ｓ／−ジオン、すなわち式の５−２
１３−：）ヒト９０−６−フルオルスピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４４′−イミダゾリジン）　、　２／、
　ｓ／−ジオン（Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｎ、：ツルビニル）は糖
尿病の慢性合併症を有効にコントロールする点で特に価
値のある高相に有効なアルドース還元酵素阻害剤である
（サージズ（８ａｒｇｅｓ）の米国特許第４１３Ｑ７）
４号）。

今までにノルビニルは式 の相当するラセミ６−フルオルスピロ〔クロマン−４４
′−イミダゾリジン）　＋　２／、　５／−ジオンを多
量の溶媒中で分割剤として非常に毒性のあるプルシンを
使用して分割することによって（サージズ米国特許第４
１３Ｑ７）４号）、あるいは（−）−３−アミノメチル
ピナンまたは田−３−アミノメチルピナンあるいはＨ−
２−アミノ−２−ノルピナンとキニンの組合せ（シスコ
（５ｙｓｋｏ　）のヨーロッパ特許出願第１０３２３１
号）で分割することによって製造されてきた。

ツルビニルはまた必要なキラリティが合成工程において
誘導される別法の合成によっても製造場（サージズ（Ｓ
ａｒｇｅｓ）、　米国特許第４２８５０９８号）。

本発明者らの最近の米国特許第４４３＆５７８号は式 のウレイド化合物を分割して５−６−フルオル−４−’
）ＶイＹｌロマン−４−カルボン酸をそのＤ−（−）１
−（１−フェネチル）アミンまたはＬ−（へ）−エフエ
ドリン塩として形成し、続いて氷酢酸中での簡単な退化
によってツルビニルを製造する改良方法七記載している
。

驚くべきことに、本発明者らは、式 の前［体６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−カルボン酸の分割はそのＩＨ−アルフ
ァーメチルベンジルアミン塩として容易に分割でき、５
−６−フルオル−４−（ベンジルオキシオルボニルアミ
ノ）クロマン−４−カルボン酸（Ｒがベンジルオキシカ
ルボニルでＹがヒト９０ヤシである式（ｎ）の化合物〕
を生成することを見出した。後者は直接ツルビニルに転
化できる式（［）の他の今まで入手できなかった中間体
に転化でき、この測置ある医薬の改良された合成方法を
提供できる。上記ラセミ前駆体は、式のアミノ酸を経て
式（７！の上記ラセミイミダゾリジンから都合よく得ら
れる。このように、ツルビニルの顕著な収量が容易に入
手し得る比較的安価な光学活性体アミンによって得られ
る。同時に非常に毒性のある分割剤の使用を避けられる
。この方法の効率はさらに、母液から所望でないエナン
チオマーを単離し、前駆体６−フルオル−４−クロマノ
ンを経て新しいラセミ体に再循環することによって増大
される。

本発明は上記式（ｎ）のキラル化合物およびＹがヒドロ
キシであるカチオン塩およびＲが水素でアル酸付加基金
包含する： ５−６−フルオル−４−＜＜ンジルオキシカルボニルア
ミノ）クロマン−４−カルボン酸およびそのカチオン塩
； ５−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カルボン
酸、そのカチオン塩およびその酸付加塩；５−６−フル
オル−４−（インジルオキシカルボニルアミノ）クロマ
ン−４−カルボキサミド；および ５−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カルボキ
サミドおよびその酸付加塩。

上記カチオン塩はアルカリ金属（たとえば、ナトリウム
、カリウム）、アルカリ±ａ（たとえばカルシウム、マ
グネシウム）およびアミン（たとえば、アンモニア、メ
チルアミン、（ンジルアミン、Ｒ−Ｈ−α−メチルベン
ジルアミン、トリエチルアミン）；および四級アンモニ
ウム塩を包含するが、これらに限定されない。上記酸付
加塩は塩酸、硝酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、＋１！
ｉ石酸などの酸との塩であるが、これらに限定されない
。

本発明の要旨はＳ−４−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸の結晶
性ｊ−（−１−アルファーメチルベンジルアミン塩およ
び本発明の一部でもある該化合物の光学分割の発見であ
る。

この重要な塩はＲかにンジルオキシカルボニルであり、
Ｙが水素である化合物（ＩＩ）の遊離の酸に容易に転化
でき１本発明以前は入手し得す、各々が一段階、方法に
よってツルビニルに転化できる式（Ｉｆ）のキラル化合
物に容易に転化できる。

本発明はまた下記の如くツルビニルの製造のための一段
階方法をも包含する： （Ａ）Ｓ−６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）クロマン−４−カルボキサミド全実質的に
１当量の強力な塩基と無水の反応、不活性有機溶媒中、
特に５０〜１００℃で処理することからなり、該溶媒は
（ＣニーＣ５）アルカノールであって、塩基はアルカリ
（Ｃ，−０５）アルコキシドであるノルビニルの製造方
法である。最も好適なものはメタノールとナトリウムメ
トキシドである。

（至）Ｓ−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カ
ルボキサミドと少くとも１当量の式Ｘ−Ｃ−Ｙ（式中Ｘ
とＹは両方とも１−イミダゾリルであるか、あるいはＸ
とＹは各々、独立してクロル、トリクロルメトキシ、（
Ｃ，−０５）アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオ
キシである）の化合物と２ｘとＹの一方または両者がク
ロル以外の場合、実質的に１当量の強塩基およびＸとＹ
のいずれかあるいは両者がクロルの場合同時に生成され
るＨＣｌ＝ｉ中和するに十分な塩基の存在下、無水の反
応不活性有機溶媒中で反応させることからなるツルビニ
ルの製造方法。この反応は好ましくは５０−１００℃で
行われ、ＸとＹは（Ｃ□−Ｃ，）アルコキシ、溶媒は（
Ｃ□−０５）アルカノール、塩基はアルカリ金属（Ｃ□
−０５）アルコキシド３である。最も好ましいのはＸと
Ｙが両者ともメトキシで溶媒がメタノールで塩基がナト
リウムメトキシドである。

（Ｃ）Ｓ−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カ
ルボン酸と少くとも１モル当量のアルカリ金属シアン化
物とを反応不活性溶媒中食くとも１モル当量の酸の存在
下、好ましくは２０−１００’Ｃで溶媒と酸と両者金兼
ねて酢酸で処理することからなるツルビニルの製造方法
。

本発明の方法の変換工程と中間体は工程Ｉに組織的に示
されている。これらの変換工程は容易に行える。

本発明のキラル中間体（ＩＩａ−ｄ）の製造のための要
点はラセミ化合物６−フルオル−６−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）クロマン−４−カルボン酸（ＩＩＩ
）の分割である。この方法においては上記ラセミ化合物
は適当な溶媒中１−Ｈ−アル７アーメチルベンジルアミ
ンといっしよくされる。

通常約モル対モルの酸とアミンが使用されるが、アミン
の量は０．５モル／６モルないし大過剰まで変化できる
。ラセミ化合物である遊離酸の沈殿を避けるために、少
くとも約モル１モルの酸とアミンを使用するのが好まし
い。この溶媒は通常有機である。好ましい溶媒は低級ア
ルカノール（炭素数１〜５）と炭化水素との組合せであ
る。最も好ましいのはエタノールとへキサンとの組合せ
である。

簡単な実験によって本発明の方法に適した他の溶媒も決
定できよう。温度は重要ではないが、塩は一般に高温、
たとえば４０−１００℃、便利には４０℃ないし溶媒の
還流温度で最もよく形成する。

完全な溶液がいかなる段階でも生ずること、すなわち出
発ラセミ＠（ｍ）の完全溶解の前に塩が結晶化できるこ
とは必須ではない。結晶性の分割された塩は１通常温度
をたとえばロー４０℃に低下させ、所望ならば生成物を
単離するのに使用した温度で１−２４時間撹拌すること
によって分解し九後回収される。

工　糧　Ｉ （ＩＩＩ） ↓ （ｎｄ）　　　　　　　　　　　　　　　　ノルビニル
（Ｉ） もしさらに分割された塩の精製が必要ならば。

最初に回収された塩を上記と同じまたは他の溶媒から再
破砕または再結晶できる。

分割された塩は所望ならば酸性化および抽出の標準的技
術によってその後ＣＩｌ＆）に転化される。

さらに所望ならば、この遊離酸を当化学技術分野におい
て、標準的な方法によって、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムまなはアンモニウム塩のような別のカチオン塩
の形に転化される。さらに、分割剤は所望ならば、塩基
性化および抽出の標準的方法によって水性ラフィネート
から回収される。

必要とされるラセミベンジルオキシカルボニルアミノカ
ルボン酸（ＩＩＩ）は６−フルオル−４−アミ　、フク
ロマン−４−カルボン酸のＮ−（ンジルオキシカルボニ
ル化によって製造される。必要とされるアミノ酸の好適
製造例は本発明者らの米国特許第４４３５５７８号の先
行方法によってラセミヒダントイン（Ａ）ｔ−加水分解
することによる。該ヒダントイン（勾はサージズ（Ｓａ
ｒｇｅｓ）の米国特許第４１３Ｑ７）４号の方法によっ
て一段階で６−フルオルー４−クロマノンが容易に製造
される。

ヒダントイン（Ａ）のアミン酸への転化は種々の水性塩
基性条件下に達成される。適当な塩基は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムであって、過
剰ｔＣ＆とえば２−４モルの塩基１モル（ヒダントイン
））で水中７５〜１５０℃、好ましくは還流温度で使用
され、短い時間で完全な反応を行うのにさらに高温が必
要な場合は任意に高圧下に使用式れる。好ましい塩基は
水酸化ナトリウムで約４モルの塩基１モル（ヒダントイ
ン）を使用する。アミノ酸は中和または酸性化および溶
媒の入れ換えによって回収できる。アミノ鷹は通常水中
で製造場れるので、別法として、該アミノ酸を単離せず
その場でＮ−インジルオキシカルボニル化する。このよ
うにして、アミノ酸を含有する水性反応混合物を通常過
剰量のベンジルオキシカルボニルクロリドで、同時に塩
基全添加（たとえば４　Ｍ　ＮａＯＨ）することＫよっ
て塩基性条件（たとえばｐＨ５−９）ｔ−維持しながら
処理した。

さらにツルビニルを誘導する別法として、分割された遊
離酸（Ｉ［ａ）またはそのカチオン塩＜ｔ−一一アルフ
ァメチルインジルアミン塩）ｔ−８−６−フルオル−４
−＜ベンジルオキシカルボニルアミノ）−クロマン−４
−カルボキサミド（Ｉ［ｔ＋）に転化する。この転換方
法は化学分野で標準的である方法によって活性化嘔れた
形の核酸（酸クロリド、混成無水物）ｔ−アンモニアと
反応させるか。

あるいは核酸ｔ−Ｎ　、　Ｎ／−カルボニルジイミダゾ
ールのような脱水性カップリング剤を利用して、アンモ
ニアと直接結合させる。特に便利な方法は遊離１１２（
Ｉ［ａ）ｔ−アルカリ金属塩、あるいは好ましくは上記
遊離酸からその場で最も簡単に生成される三級アミン塩
の形（Ｎ−メチルモルホリン塩のようなもの）で、少く
とも１当量のクロル蟻酸の（Ｃ□−Ｇ、）フルキル、ベ
ンジルまタハフェニルエステル（クロルギ酸イソブチル
のようなもの）によって反応不活性溶媒（トルエン、メ
チレンクロリドまたはテトラヒドロンランのようなもの
）中で転化することである。低塩（１０〜１５℃）で混
成無水物を形成することが好ましい。一旦その場で形成
したら、その混成無水物を有利には過剰のガスまたは上
記と同じか他の反応不活性溶媒中の溶液として導入され
たアンモニアと反応させる。

再び上記アンモニアを混成無水物と上記と同じ低温の範
囲内で反応させることが好ましい。反応が完了したら、
生成物は標準的方法によって通常環境温度で回収てれる
。

キラルベンジルオキシカルボニルアミノカルボキサミｌ
’　（ＩＩｂ）は反応不活性溶媒中でカルボキサミドア
ニオンを形成するに十分な強度の、および得られたツル
ビニルを反応混合物中で中和するに十分量の塩基をとも
に加温することによってツルビニル（Ｉ）に容易に転化
される。適当な塩基はナトリウムメトキシドまたはカリ
ウムナープトキシドのようなアルカリ金属（Ｃ□−０５
）アルコキシドで。

メタノールのような（Ｃ□−０５）アルカノールは溶媒
として特に適している。温度は臨界的ではないが５０〜
１００℃の範囲が適当で、この範囲の温度で沸とうする
溶媒の還流温度が好都合である。

別法として、キラルイルジルオキシカルボニルアミノカ
ルボキサミ）”　＜ｒｉｔｌ）ｔ−反応不活性溶媒中で
水添触媒上で水添分解して５−６−フルオル−４−アミ
ノクロマン−４−カルボキサミド（Ｉ’ｄ）を生成する
。ラネーニッケルまたは上記貴金属の一つであって支持
された形または支持体なしの形のものが触媒としてよく
適している。好適な触媒は炭素担持パラジウムである。

適当な溶媒はメタノールのような（Ｃ□−０５）アルカ
ノールである。温度および圧力は臨界的でなく、環境温
度および低圧（１−１０気圧）が使用される。所望なら
ば、アミノカルボキサミド（Ｉ’ｄ）は遊離アミンとし
て単離でき、あるいは標準的方法によって塩酸塩、硝酸
塩、硫酸水素塩またはコ・ノ）り酸塩のような酸付加塩
に転化できる。

キラルアミノカルボキサミド（Ｉ’ｄ）ｔｉ式Ｘ−Ｃ−
Ｙの化合物（式中ＸおよびＹは両方とも１−イミダゾリ
ルであるかあるいはＸとＹは各々独立してクロル、トリ
クロルメトキシ、（Ｃニー０５）−アルコキシ、フェノ
キシまたはベンジルオキシ）と反応不活性溶媒中上述の
如きカルボキサミド９のアニオンを形成するに十分な強
度のツルビニル、この反応で生成したＨＣｌおよびこの
反応で使用された酸付加塩の！ｆｆｉ中和するに十分量
の塩基の存在下に反応させることによって容易にツルビ
ニルに転化できる。この反応に特に適合した条件は、（
Ｃ□−０５）アルカノール（メタノールのような）中（
Ｃ□−０５）ジアルキルカルボネート（炭酸ジメチルの
ようなもの）ｔ−塩基としてのアルカリ金属（Ｃ１−０
５）アルコキシド（ナトリウムメトキシドまたはカリウ
ムｔ−ブトキシｒのようなもの）とともに使用すること
である。ホスゲンまたはクロロホルメートをこれらの条
件下に使用すると、これらの試薬はツルビニルの形成前
に少くとも部分的に炭酸メチルに転化されよう、試薬が
ジカルボネートまたはクロロホルメートである場合（そ
のまま使用するかホスゲンまたはクロロホルメートおよ
びアルコキシｒまたは溶媒として使用されるアルコール
から形成される）、反応は少くとも部分的に４−アシル
オキシアミノ−４−カルボキサミビ化合物〔クロルギ酸
ベンジルが試薬として使用される場合、式（ｎｂ）の上
記化合物のようなもの〕を経由して生じるであろう。温
度は臨界的ではないが５０−１００℃の温度が通常好ま
しい。さらに別法として１分割されたベンジルオキシカ
ルボニルアミノｅ　Ｃｎ＆）を水添分解して５−６−フ
ルオル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロ
マン−４−カルボキサミドの水添分解のために上述した
条件を使用する水添分解によシキラル５−６−フルオル
ー４−アミノクロマン−４−カルボン酸（ｎｏ）に水添
分解する。この生成物をアミノ酸自体として単離し、好
適なら、化学技術分野で標準的な方法によシ酸付加塩ま
たはカチオン塩に転化される。

上記アミノ酸（ＩＣ）は反応不活性溶媒中食くとも１モ
ル当量の酸の存在下反応不活性溶媒中央くとも１モル当
量のアルカリ金属シアン化物（たとえばＮａ０ＣＮ　）
と反応させることによシソルビニル（Ｉ）に容易に転化
できる。好適な条件をして溶媒および酸として酢酸を使
用する。温度は重要ではなく通常室温（約２０℃）ない
し１００℃の範囲である。反応を妥当な時間内に遂行す
るために、この範囲のよシ高い温度を反応時間の終点に
向って使用するのが一般的である。

上述のとおり、＠反応不活性溶媒”とは出発化合物、試
薬、中間体または生成物と所望の生成物の収量に有意に
悪影響を及ぼすような相互作用をしない溶媒をいう。

６−フルオル−４−クロマノンからツルビニルへの全工
糧の効率は母液からのツルビニル前駆体（ｎ＆）の粗製
エナンチオマーを塩基性化、ｒ１１性化および抽出の標
準的方法によって回収し、好ましくはアミン分割剤をも
回収することによって非常に増大する。上記エナンチオ
マー材料はキュー。

マセットおよびバー＋ｒ　ｙ　（Ｃｕｅ　、Ｍａｅａｅ
ｔｔ　ａｎｄＨａｍｍｅｏ　）の米国特許第４，４３１
，８２８号の加水分解／＃化方法によって６−フルオル
−４−クロマノンに再循環される。

実施例 本発明は下記例により説明されるが、これらの実施例の
詳細に限定嘔れることはないと理解烙れよう。温度は特
に断らなければ室温である。

製造例ｌ Ｒ８−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルー
匹乙碧一 方法Ａ Ｒ８−６−フルオルスピロ〔クロマン−４４′−イミダ
ゾリジン）　−２／、　ｓ／−ジオンＣ７Ｂ１゜０．３
３モル）ｂよびＢａ　（ＯＨ）　２　・８　Ｒ２０（２
０Ｂ、３　ｇ　。

０．６６モル）の５８５ｄのＲ２０中撹拌されたスラ！
Ｊ−４−３時間にわたシゆっくり加熱して還流温度とし
、１６時間還流した。スラリー金８０℃に冷却し粉末化
した（ＮＨ，）２ＣＯ３（７８、Ｆ　）　ｔ”　５分か
けて液加した。中位の泡立ちが認められた。１．５時間
８０℃で樗拌後、混合物ｔ−６０℃に冷却し、珪藻上上
で濾過し１００ｔＩＬｌずつの熱水２回で洗った。

Ｐ液と洗液をいっしょにしたものから２００ｄとシ、−
晩装置した。２−プロパツール＜　６０　ｏｙ）を加え
、混合物ｔ−７０℃に加熱して沈殿した固体全溶解させ
た。熱溶液を活性化炭素で処理し、珪藻土で濾過して比
率１：１のＲ２０と２−プロパツールの熱混合物で洗っ
た。ろ液と洗液をいっしょにして２００ｄとし、３００
ａｄずつの新しい２−プロパツールで３回水を追い出し
た。得られた濃厚スラリーをさらに２００ｄの２−プロ
パツールで希釈し、５０℃に冷却し、０．５時間額粒化
し、濾過し、風乾して融点２５２−２５３℃（分解）の
表題化合物６３．６．ＰＣ収率９１．２％ｌ’得た。

方法Ｂ Ｒ８−６−フルオルスピロ〔クロマン４４′−イミダゾ
リジン）　２１．５／−ジオン（２３６，２，９，１，
０モル）ｔ＝２ａｏｏｙのＲ２０中でスラリー化した。

ＮａＯＨペレット（１６０，０ＩＩ、　４．０モル）ｔ
−加えて温溶液（５０℃）を得、これｔ−９５℃で４８
時間加熱して室温に冷却し、ｐＨを３４０ｍの１２　Ｎ
ＨＣｌによって１２．３から５．２へ低下せしめた。得
られたスラリーｔ−濾過し、Ｆ液を真空蒸発させて固体
（３９７９）　　とし、これｔ−５リツトルのメタノー
ルで撹拌し、濾過し、ろ液を蒸発させて６００ｍｊのス
ラリーとした。このスラリーｔ−５００１１Ｌｌの酢酸
エチルで希釈し、塩が混在する固体表題化合物を戸数し
た（１４７．ｌ。母液を蒸発させて５００ｄずつの酢酸
エチルで２回チェイスして、さらに７４９の塩混在生成
物を得た。

製造例２ Ｒ８−６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニル
−アミノ）クロマン−４−カルボン酸方法Ａ 上記製造例の表題化合物（方法Ａ、７９．９゜０．０３
７モル）ｔ−２００１１ｄのピリジン中で撹拌した。得
られた濁った溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ド（７，５，９，６，２，８ｄ、　　０．０４４モル）
ｔ−加えた。得られた透明溶液ｔ−１８時間室温で撹拌
し、真空濃縮して明黄色油状物とした。この油状物を３
０ＯＮＬｔのＣＨＣｌｌ３に溶解し、３００ｄずつの１
０チＨＣ１で３回抽出し、水性酸層をいっしょにして１
５０１１ＬｅのＣｋｌＣｌ　３で抽出した。これらの０
Ｈ（４３層をいっしょにし、２００ｗｊの飽和Ｎａ（Ｊ
で洗い％Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空蒸発して白色固体（
＆１ｇ）とし、これをへキサン中で再びパルプ状にし、
精製された表題生成物を最も無定形の固体として得た。

、７．７７）１．重点１４５−１５３℃。

方法Ｐ 上記製造例で使用したのと同じ出発化合物であるイミダ
ゾリジン（４７，２’、Ｐ、　　０．２モル）およびＮ
ａＯＨペレット（２８，Ｆ、０．７モル）　’ｉ４００
ｒａｌＨ２０中でいっしょにし、９８℃で２４時間加熱
した。反応混合物’ｉ２３℃に冷却し、ｐＨ１ｒ１１．
８から５．５へ濃ＨＣｌで低下させた。加水分解されて
いない出発化合物（１４，０，９）ｔ−Ｆ取した。Ｆ液
１１００ｄのアセトンで希釈し、ｐＨ’１４ＮＮａＯＨ
で８．３に調節した。纜ンジルオキシカルボニルクロリ
ド（３４Ｆ、０．２モル）を１時間かけてｐ）ｉ　ｆ　
４　Ｎ　ＮａＯＨテ８．３−　ａ　５　Ｋ維持しつつ滴
°加した。１８時間撹拌後１反応混合物Ｑ１００Ｎｌず
つの０Ｍ２Ｏノ２で２回抽出し、１２　Ｎ　ＨＣｌでｐ
ａｚｏに酸性化し、３００ｄずつの新しいＣＨＣＡ！　
３　で２回抽出した。酸ＣＨＣＡ！　３抽出物をいっし
ょにし、Ｒ２０で洗い、乾燥し、真空濃縮して５０ｓ＋
ｊとし穴。得られたスラリーｔ−Ｚｏｏｍのヘキサンで
希釈し、表題生成物を無定形固体として戸数し喪。５．
ｏｌ、１１６点１３０−１５０℃；　ｔ、１ａＲｆ　Ｏ
，７（１４２：３０ニアの酢酸エチル：メタノール：酢
酸の混合物で展開）。方法Ａの生成物と同質かつ同一で
あった。

方法Ｃ 上記製造例の塩混在表題生成物（方法Ｂ、第一と第二の
収量の両方、２１９．９）ｔ−５分かけて１０００ｓｄ
のメタノール中０℃で塩化チオニル（１４３ｄ、２３３
．ｆ、１．９６モル）に加えた。

この混合物ｆｔ３０分間室温で撹拌し、６５℃で３０分
撹拌し、最後に室温で１８時間撹拌した。

この混合物ｔ−１０℃に冷却し、新しい５ＯＣ１２（５
０ｄ、０．６９モル）を３０分かけて加え、次いで３時
間還流し、再び１０℃に冷却した。さらに５ＯＣＡ’２
（５０ｄ、　０．６９モル）を１時間にわたって添加し
、混合物ｔ−最終的に１８時間還流し室温に冷却し、濾
過して透明にした。ろ液を真゛空蒸発させて粘着性の固
体を得た。これを１０００ｄの冷Ｈ２０と５００１の酢
酸エチルにとった。水性層を分離し、１００１Ｌｌずつ
の新しい酢酸エチルで３回抽出し、５００ｄのＣＨ２Ｃ
ｌ２ｔ−積層し％　ｐＨを４　Ｎ　ＮａＯＨで１０に調
整した。水性層全分離し、１００ｄずつのＣＨ２Ｃｌ、
で３回抽出した。ＣＨ２０１２層をいっしょにし、　Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて、Ｒ８−４−アミノ
−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸メチル（１２
４，Ｆ、融点６３−６６℃）を得た。

中間体メチルエステルの一部（１１，２５，Ｆ。

α０５モル）ｔ−１００−のピリジンに５分間撹拌する
ことによって溶解し、５−１０℃に冷却した。

ペンジルオキシカルボ二ルクロリドＣ１７）゜０．１モ
ル）ｔ一温度ｔ″２０℃２０℃以下ながら１５分間滴刺
した。混合物ｔ−１８時間室温で撹拌し、−過して澄明
化し、次いで真空濃縮して油状残渣（２９Ｊ）を得た。

これｔ−１５０１ＬｌのＣＨＣＡ！　３にとり、順次１
００ゴのＲ２０で１回、１００−ずつのｏ、　ｓ　Ｎ　
ＨＣＩで２回、２００ｄの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａで１回
洗い、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して第二の油状物（
１ａ７）ｔ−得、これｔ−１５０ｍＡ’のＣＨ３０Ｈに
溶解し、５０ｇＬｌのＮａＯＨ（６１，０，１５モル）
含有水溶液に加えた。得られた２つの相金３５℃で撹拌
して溶液とし、このメチルエステルを加水分解し、蒸発
して５０ｍＪとし、１５０ｄのＲ２０で希釈し、５０ｄ
ずつのＣ）ｉｃｌ　３で２回抽出し、２００ａｄのＣＨ
２Ｃｌ２　で積層シタ。ｐＨｔ３０ｄの６　Ｎ　ｋｉｃ
ｌで１２から１．８に調節した。

この有機層を分離し％　１００ＮｌのＲ２０で洗い、Ｍ
ｇ５ｏ４　で乾燥し、蒸発させて１００ゴの結晶性スラ
リーとした。ヘキサン（１００ｄ）ｋＺ回加え、再蒸発
させて１００ｄとした。結晶性表題生成物を戸数した。

１３．６＃；収率７９％；融点１６０−１６２℃。

実施例１ ラセミ−６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）クロマン−４−カルボン酸（６９０ｗ１．０
．００２モル）”ｅ４ｔｊの無水エタノールに溶解した
。得られた濁った溶液に３ｄの無水エタノール中１ｔ−
ｆ−）−アルファーメチルベンジルアミン（２４２９，
０，００２モル）を加え九。得られた透明な溶液を短時
間撹拌し１次いで１５ｒｘｌのヘキサンで５分間にわた
って希釈した。結晶化が５分以内に始まった。１時間撹
拌後粗生成物ｔ−Ｆ取した。７３０１Ｆ９．（α）ｎ　
”　６．０　（ａ−０−５メタノール中）。この粗生成
物の一部（６８０〜）を５０℃の７ｄの無水エタノール
中に溶解した。ヘキサン（７ｄ）？加え、溶液を撹拌し
て室温に冷却した。精製された結晶性表題生成物を戸数
した。

３１０ｗｑ、（α’ｌ、　＋５３．４　ＣＯ−０，５メ
タノール中） 別法として、表題生成物は精製する必要もなく２セミ−
６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ
）クロマン−４−カルボン酸（３４５岬、０．００１モ
ル）’！ｃ４ｍｌの炉水エタノールに溶解することによ
って得られた。４ｄの無水エタノール中オー（ハ）−ア
ルファーメチルベンジルアミン（１２５岬、０．００１
モル）ｔ−加えた。短時間撹拌稜、１５ｍのへキサンを
加えた。数分後１表題生成物は結晶を開始し、３０分間
顆粒後回収された。

１９０■、＃Ｉ！点１６３７）６５℃。〔α〕＋５１゜
Ｃａ−０，５メ１ｌ）−ル中）。

大規模には、６００１１Ｌｔの無水エタノール中ラセミ
−６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）クロマン−４−カルボン酸（４４，Ｆ。

０．１２７モル）に４０ｄの無水アルコール中、１−Ｈ
−アルファーメチルベンジルアミン（１５，４，Ｆ。

０．１２７モル）ｔ−添加しなから２２−３０℃で撹拌
した。５分間撹拌後、ヘキサン＜６４０ｄ）？’っを少
しずつ１０分間にわたって加えた。得られた混合物を２
時間撹拌し、その間表題化合物が結晶化し、生成物を戸
数しｆｃ６２４１．Ｃａ）ｏ＋５１．５（ｃ−１メタノ
ール中）；融点１６３−１６６℃。

バッチ全体ｔ−７０℃の無水エタノール２２ｏＷＬＩＫ
溶解し、４４０−のヘキサンを５分かけて添加しながら
撹拌した。得られた溶液全５５℃で結晶化した。これを
２３℃に冷却し、１時間分解し、表題生成物を戸数した
。２１．’６　！ｊ；　７３チ；〔α）”＋５３．７　
　（ｃ冒１　メタノール中）。

実施例２ 上記実施例の表題生成物（２６０η）ｔ−２０ｄＯＨｚ
ＯＫｘ　ラＩ７−化Ｌ、ｐＨｉ　３　Ｎ　ＨＣｌ−ｅ　
１．　ＯＫ低下させた。この系？３０ｄのＣＨ３Ｃｌ３
で積層した。この水性相を分離し、２００ｄずつの新し
いＣＨＣｌ３　で２回抽出した。有機層をいっしょにし
Ｍｇ５Ｏ、で乾燥し、真空中に蒸発嘔せてガム状物とし
た。これｔ−１０ｄのトルエンで研和し、１時間撹拌後
、濾過して表題化合物を得た。１５０〜；〔α）　　＋
６０．２°（ｃ−０，５メタノール中）。

大規模には、上記実施例の表題化合物（２１１ｔ−２３
℃でｐＨｔ−濃ＨＣＪで６．５から１．５へ低下させな
から２００ｄのＨ２Ｏおよび２００ｄのＣＨＣｌｌ３と
撹拌した。Ｌ５の安定なｐＨで５分間撹拌後、各層を分
離し、水成相？５０ｇｊずつの新しいＣＨＣｌ　３　で
２回抽出した。３つの有機相をいっしょにし、１００−
ずつの水で２回洗い１ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油
状物とし、これ′ｆｒ：１００ｍＡ！のトルエンと１０
分間撹拌することにより結晶化した。得られたスラリー
’ｊｉｌｏＯｄのヘキサンで希釈し、３０分間顆粒化し
１表題化合物を戸数した。１４．７，９；（α）”＋６
０．８°（Ｃ虐０．６９　メタノール中）　；　ｔＪｃ
　Ｒｆ−０，８（展開；溶媒系酢酸エチル：ヘキサン：
酢５！　７５ニア５二２）実施例３ 上記実施例の表題化合物（８９！１．　０．２５８モル
）ｉ８６０ｍのトルエン中で撹拌した。Ｎ−メチルモル
ホリン（２＆４！！、０．２８モル）を添加して５分間
撹拌後溶液を得た。この溶液ｔ−９℃に冷却し、クロル
ギ酸イソブチル（３７，９、Ｆ、　　０．２７７モル）
を３０分にわたって温度′に一５°〜−１０℃に維持し
つつ、少しずつ加えた。反応混合物音さらに４５分間−
１０℃で撹拌後、ガス状ＮＨ３１撹拌された表面上に３
０分かけて添加し１表面下に２０分、添加速度を一定に
して温度ｔ−−２°〜−９℃に維持しながら加えた。次
いで反応混合物ｔ−−５°〜−１０℃で１時間撹拌し、
次いで室温に加温し、５００ｄのＨ２Ｏで希釈した。水
性相會分離し、１００ｄのトルエンで洗い、有機層全い
っしょにし、２５０ｄずつのＨ２Ｏで２回洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、蒸発させて、表題生成物を粘着性油状物
として得た。　８１１／；ＣＣＤゎ＋４１．２５゜（Ｃ
讃１　メタノール中）ｔノｃＲｆ−０，７で同質（展開
　溶媒系酢酸エチル：ヘキサン：酢酸７５ニア５：２）
。

実施例４ キサミド １５０ｍ７のメタノール中の前記実施例の表題生成物８
０．９ｔ−ＩＩＩの５　％　Ｐａ／Ｃ（５０％湿時）と
いっしょにし、３〜４気圧の水素下に２．５時間水添し
た。この時間までに水素消費は完了した。触媒’ｔ−３
０ｍのメタノール洗液で戸数した。炉液と洗液をいっし
ょＫして真空蒸発させて５２Ｉｉの表題生成物を油状物
として得た。この油状物を４０ｄのインプロパツールに
と、９，６５℃に加温し、温度を５８℃に維持しながら
ゆっくりと８０ｍｊのヘキサンに加え、この間に生成物
を結晶化した。

さらにヘキサン（１６０ｄ）’ｋｌＯ分かけて添加し、
スラＶ−ｔ−室温に冷却し、結晶性表題生成物を得た。

２９．６．？；融点１０５−１０６℃；〔α）、＋１０
．０°　（Ｃａｌ　　メタノール中）。炉液を真空蒸発
嘔せて、さらに油状物として１４．７Ｉの生成物を得た
。これは静置すると結晶化した。

実施例５ ン酸 １００ゴのメタノール中実施例２の表題化合物（６，９
Ｆ）ｔｏ、ｓＩｌの５チＰａ／Ｃ（５０チ湿時）といっ
しょにし、３〜４気圧で２時間水添した（水素の消費は
０．５時間後完了しｆｃ）。触媒全戸数し、ろ液に濃縮
して湿気のある固体にし、これ全トルエンで研和しｆｃ
６表題化合物を戸数した。

３、９　Ｆ　、融点２５５℃（分解）、〔α〕っ　＋８
５．６゜（Ｃ１０，５２メタノール中）　；　ｔｉｃ　
Ｒｆ　０．２（展開溶媒系酢酸エチル：メタツール：酢
酸１４２：３０ニア）、ニンヒドリン噴霧に対して陽性
。

実施例６　ツルビニル 方法Ａ Ｓ−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カルボキ
サミド（２１，９，０，０１モル）、炭酸ジメチル（１
，８，Ｆ、０．０２モル）およびナトリウムメトキシド
（０，５４Ｎ、０．０１モル）を２５Ｒ１乾燥メタノー
ル中でいっしょにし、３０分撹拌後、１５時間加熱還流
した。反応混合物を再び冷却しＸ空蒸発Ｌ、ｆｉ渣ｔ−
１００ｄＯＨ２０ＧＣ，！＝　リ、５〇−のＣＨ（Ｉｊ
３で２回抽出した。水成相をわずかに蒸発させてこん跡
量のＣＨ（Ｊ３′ｔ−除去し、次いでＰＨｔ”３ＮＥＩ
Ｃ６で２．、Ｏに低下させながら撹拌した。

得られた結晶性スラリーを１時間顆粒化し、濾過して表
題生成物を得た。Ｌ９３．９；融点２３７−２４０℃；
〔α）ｏ＋５５．２°（Ｃ１０，５メタノール中） 別法として、５−６−フルオル−４−アミノクロマン−
４−カルボキサミド（２１０，９，０，００１モル）と
炭酸ジメチル（７ｍＪ）’ｉ’７ａｊのメタノール中で
撹拌しながらいっしょにした。カリウムを一ブトキシド
（１１２■、０．００１モル）を加え混合物′ｊｋ６０
時間還流した。反応混合物を真空蒸発させて、残渣’ｉ
ｌ　５ｄのＨ，Ｏにとり、ｐＨｆ３Ｎ　ＭＣＩで２．０
に調節しｆｃ７粗製生成物ｔｌ−戸数した。

１４７■、融点１８０−２１０℃。これを０．５ゴの酢
酸エチル中で撹拌し、濾過して精製された表題生成物６
１■を得た。

方法Ｂ Ｓ−６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）クロマン−４−カルボキサミド（３４５■、０．
００１モル）およびナトリウムメトキシド（５４■、０
．００１モル）を１５ｄのメタノール中でいっしょにし
た。１５分間撹拌後、混合物全１．５時間加熱還流し、
冷却し、真空濃縮して粘着油状物とした。油状物Ｔｈ１
５＋ｚ／のＨ２Ｏに溶解し、３ゴの３　Ｎ　ＭＣＩでｐ
）ｉＬｏに酸性化した。

このスラリー’ｉ１５分間順粒化し、表題生成物を戸数
し念。１５５岬；融点２３８−２４１℃；〔α）　　＋
５５　　（ｃ＝０．４　　メタノール中）。

方法Ｃ ３０ａｆｆの酢酸中８−６−フルオルー４−アミンクロ
マン−４−カルボン酸（λ１．９，０．０１モル）にＬ
３，９（０，０２モル）のシアン化ナトリウムを１０分
間かけて少しずつ添加しながら撹拌した。

１８時間室温で撹拌後、さらに１．３．９（０，０２モ
ル）のシアン化ナトリウムを加えた。この混合物全２時
間室温で撹拌し、次いで２時間９５℃で撹拌した。反応
混合物を冷却し、真空濃縮乾固して残渣を５０−の水に
とり、５０ゴずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機相
をいっしょにし、５０ｄずつのＨ２Ｏで２回洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発場せて半固体４ｇを得た。こ
れ’１２０ｄのインプロパツールで研和し、スラリー′
Ｊｋ：２０ｍ７のへキサンで希釈し、表題生成物を戸数
した。８００■；融点２３９−２４２℃；〔α）、　　
＋５５．１゜（Ｃ−１メタノール中）。

特許出願人　ファイザー・インコーボレーテット９（外
５名）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素またはベンジルオキシカルボニルであ
   り、Ｙはヒドロキシまたはアミノである）のキラル化合
   物、Ｙがヒドロキシであるその陽イオン塩またはＲが水
   素であるその酸付加塩。
2. （２）Ｒがベンジルオキシカルボニルであり、Ｙがヒド
   ロキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物または
   その陽イオン塩。
3. （３）■−（−）−α−メチルベンジルアミンとの陽イ
   オン塩の形である特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）Ｒが水素、Ｙがヒドロキシである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物、またはその陽イオン塩またはその
   酸付加塩。
5. （５）ＲがベンジルオキシカルボニルでありＹがアミノ
   である特許請求の範囲第１項の化合物。
6. （６）Ｒが水素でＹがアミノである特許請求の範囲第１
   項の化合物またはその酸付加塩。
7. （７）ラセミ６−フルオロ−４−（ベンジルオキシカル
   ボニルアミノ）クロマン−４−カルボン酸と少くとも０
   ．５モル量の■−（−）−α−メチルベンジルアミンと
   を低級アルカノールと炭化水素との溶媒混合物中でいつ
   しよにし、得られた結晶性塩を回収することからなるＳ
   −６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミ
   ノ）クロマン−４−カルボン酸の■−（−）−α−メチ
   ルベンジルアミンとの結晶性塩を製造する方法。
8. （８）さらに、上記結晶性塩を酸で分解し、Ｓ−６−フ
   ルオル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロ
   マン−４−カルボン酸を回収することからなる特許請求
   の範囲第７項記載の方法。
9. （９）さらに、上記Ｓ−６−フルオル−４−（ベンジル
   オキシアミノ）クロマン−４−カルボン酸を接触水添分
   解してＳ−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カ
   ルボン酸を生成することからなる特許請求の範囲第８項
   記載の方法。
10. （１０）さらに、上記Ｓ−６−フルオル−４−（ベンジ
    ルオキシカルボニルアミノ）クロマン−４−カルボン酸
    をＳ−６−フルオル−４−（ベンジルオキシカルボニル
    アミノ）クロマン−４−カルボキサミドに転化すること
    からなる特許請求の範囲第８項の方法。
11. （１１）さらに、上記Ｓ−６−フルオル−４−（ベンジ
    ルオキシカルボニルアミノ）クロマン−４−カルボキサ
    ミドを水添分解してＳ−６−フルオル−４−アミノクロ
    マン−４−カルボキサミドを生成することからなる特許
    請求の範囲第１０項記載の方法。