JPS6344755B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 後記式(5)のＳ―６―フルオルスピロ〔クロマン
―４，4′―イミダゾリジン〕―2′，5′―ジオン
（Ｓ―２，３―ジヒドロ―６―フルオルスピロ
〔4H―１―ベンゾピラン―４，4′―イミダゾリジ
ン〕―2′，5′―ジオンとも呼ばれる。U.S.A.N：
ソルビニル，Sorbinil）は効力の高いアルドース
還元酵素抑制薬であり、糖尿病の慢性合併症を効
果的に抑制するのに特に価値がある（サージス、
米国特許第4130714号）。本発明はソルビニルを製
造するための改良された方法、およびこの改良さ
れ方法に用いられる中間体およびその製法に関す
る。

従来ソルビニルは後記式(3)の対応するラセミ体
６―フルオルスピロ〔クロマン―４，4′―イミダ
ゾリジン〕―2′，5′―ジオンを大量の溶剤中で毒
性の高いブルシンを分割剤として用いた分割する
ことにより製造されていた（米国特許第4130714
号）。

本発明者らは意外にも、ラセミ体の分割が(a)直
接にソルビニルの（−）―３―アミノメチルピナ
ン塩を経て、次いでキニン塩を経て行われること
を見出した。はるかに少ない溶剤量で良好な収率
のソルビニルが得られ、同時に毒性の高い分割剤
の使用が避けられる。この方法の効率は、目的と
しないエナンチオマーを母液から単離し、前駆物
質６―フルオル―４―クロマノンを経て新たなラ
セミ体に再循環させることによりさらに高められ
る。

RS―２，３―ジヒドロスピロ〔4H―１―ベン
ゾピラン―４，4′―イミダゾリジン〕―2′，5′―
ジオン（ソルビニルに対応するラセミ化合物）ま
たは前駆物質６―フルオル―４―ウレイドクロマ
ン―４―カルボン酸の光学分割によれば少なくと
も同収率のソルビニルまたはその前駆物質（いず
れも対応するラセミ体が混入している）の目的と
しないエナンチオマーが得られる。この方法の全
体的効率は、これらの副生物をもとのソルビニル
中間体６―フルオル―４―クロマノンに変え、次
いでこれをソルビニルに再循環させることにより
大幅に高められる。ソルビニルの総収率が大幅に
高められるだけでなく、これらの副生物（必然的
にソルビニルまたはその前駆物質に少なくとも等
しい収量で生成する）に伴う廃棄の問題が避けら
れる。

本発明はブルシンによるラセミ体光学的分割を
伴う最初のソルビニル合成（サージス、米国特許
第4130714号）のみでなく、より近年になつて見
出された現在の方法にも適用できる。

ソルビニルはより近年になつて、必要な不斉部
分を合成系列の途中で導入する代替合成法によつ
ても製造されている（サージス、米国特許第
4286098号）。

本発明は、 ソルビニルの（−）―３―アミノメチルピナン
塩およびその製法として、次式 のヒダントインラセミ体の溶液を（−）―３―ア
ミノメチルピナンと反応させることからなるソル
ビニルの（−）―３―アミノメチルピナン塩の製
造方法に関する。

３―アミノメチルピナン下記式のものである。

工程図には、ソルビニルへの前記合成経路、
および本発明に従う副生物から６―フルオル―４
―クロマノンへの再変換が示されている。

従つて工程図はさらに、副生物であるＲ―６―
フルオルスピロ〔クロマン―４，4′―イミダゾリ
ジン〕―2′，5′―ジオンまたはＲ―とRS―６―フ
ルオルスピロ〔クロマン―４，4′―イミダゾリジ
ン〕―2′，5′―ジオンの混合物〔(7)、または(7)と
(3)〕、あるいはＲ―６―フルオル―４―ウレイド
クロマン―４―カルボン酸またはＲ―とRS―６
―フルオル―４―ウレイドクロマン―４―カルボ
ン酸の混合物〔(8)、または(8)と(4)〕、あるいはそ
れらの陽イオン塩から純粋な６―フルオル―４―
クロマノン(1)を再生する工程であつて、 ａ 水性無機酸の存在下で加水分解してＲ―４―
アミノ―６―フルオルクロマン―４―カルボン
酸、またはＲ―RS―４―アミノ―６―フルオ
ルクロマン―４―カルボン酸の混合物(2)である
中間体アミノ酸を形成させ、 ｂ この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤
により分解して６―フルオル―４―クロマノン
および６―フルオル―４―クロルイミノクロマ
ンの混合物〔混合物(9)〕を形成させ、そして ｃ この６―フルオル―４―クロマノンおよび６
―フルオル―２―クロルイミノクロマンの混合
物を貴金属触媒上で水性溶剤または水性有機溶
剤中において水素添加して、追加量のソルビノ
ールを得るための再循環に適した精製６―フル
オル―４―クロマノンを得る工程が包含され
る。

“陽イオン塩”という語にはアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ
土類塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩）およびアミン（たとえばアンモニア）との塩
が含まれるがこれらに限定されるものではない。
好ましい形態においては、塩はラセミ体(3)または
(4)の分割に用いられた光学活性アミンとの塩であ
ろう。６―フルオル―４―クロマノンの再生が(7)
または(7)と(3)の混合物から行われる場合、最も好
ましい塩はブルシン（サージスが用いたもの、前
記）または（−）―３―アミノメチルピナン、
（＋）―３―アミノメチルピナン、（−）―２―ア
ミノ―２―ノルピナンもしくはキニン（すべてシ
スコが用いたもの、前記）との塩である。これら
のうち最も好ましいものは（−）―３―アミノメ
チルピナンである。この場合、一種類の光学活性
アミンのみが用いられ、このアミンが回収される
からである。６―フルオル―４―クロマノンの再
生が(8)から、または(8)と(4)の混合物から行われる
場合、最も好ましい塩はＤ―（＋）―（１―フエ
ネチル）アミンまたはＬ―（−）―エフエドリン
（クーらが用いたもの、前記）である。

塩が光学活性アミンの塩である本発明のさらに
好ましい実施態様は、前記の工程(a)において塩基
性の水性反応混合物を水と混和しない反応に対し
不活性の有機溶剤で抽出することにより光学活性
アミンを回収することである。このアミンは蒸
発、沈殿および／または蒸留の標準的方法により
抽出液から回収される。ここで用いられる“反応
に対し不活性な溶剤”という表現は、出発物質、
試薬、中間体または生成物と反応して目的生成物
（本発明の場合光学活性アミン、および最終的に
は６―フルオル―４―クロマノン。双方とも追加
量のソルビニルを製造するため再循環させる際に
用いられる）の収率または純度を著しく低下させ
ることのない溶剤を示す。

“塩素化剤”という表現は当技術分野で慣用さ
れるいずれの塩素化剤も示すが、これらに限定さ
れるものではない。これには塩素、Ｎ―クロル―
低級アルカン酸アミド（たとえばＮ―クロルアセ
トアミド）、炭化水素ジカルボン酸イミド（たと
えばＮ―クロルスクシンイミド、フタルイミドな
ど）、Ｎ―低級アルカノイルアニリド；３―クロ
ル―および３，５―ジクロル―５，５―ジメチル
ヒダントイン、パークロライド・ハイドロハライ
ド（たとえばピリジニウム・パークロライド・ハ
イドロハライド）および次亜塩素酸低級アルキル
（たとえば次亜塩素酸ｔ―ブチル）が含まれる。
好ましい試薬はＮ―クロルスクシンイミドまたは
次亜塩素酸ナトリウム（Cl₂＋NaOHと等しい）
である。Ｎ―クロルスクシンイミドを塩素化剤と
して用いる場合、工程(a)からのPHを調整し、これ
を分解工程(b)の期間中４〜5.5に保持することが
好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを塩素化剤とし
て用いる場合、工程(a)からのPHを調整せず、分解
工程(b)において系から塩素ガスが放出されるのを
避けることが好ましい。

本発明方法は、容易に実施される。ソルビニル
を直接分割により製造するためには、ラセミ体を
50〜90℃に加熱することにより溶剤（低級アルカ
ノールまたは低級アルカノール混合物が適してい
る）に懸濁または溶解する。好ましい溶剤はメタ
ノールおよびイソプロパノールの混合物（容量比
約１：１）であり、加熱還流する（約69〜71℃）
ことが好都合である。実質的に１モル当量の
（−）―３―アミノメチルピナン（溶剤の一部に
溶解することが好都合である）を熱いスラリーま
たは溶液に添加し、ジアステレオマー塩の溶液を
生成させる。アミン塩溶液を徐々に約０〜５℃に
冷却し、通常は得られる結晶性固体を単離する前
に一定期間顆粒化する。このような徐冷および顆
粒化により、目的としないジアステレオマー塩の
吸蔵（occlusion）が最小限に抑えられる。溶剤
の量は、ソルビニル塩の採取が最大となり、一方
目的としないエナンチオマー塩の結晶化量が最小
限に抑えられるように選ばれる。生成物が後者を
有意量含有する場合、これは同じアルカノールま
たは混合アルカノール溶剤から光学的再結晶によ
り容易に除去される。次いでこのソルビニル・
（−）―３―アミノメチルピナン塩を当技術分野
で周知の標準的方法によりソルビニルまたはその
薬学的に受容できる塩に変える。たとえばアミン
塩は少なくとも１当量の水性酸および水と混和し
ない溶剤の間に分配され、ソルビニルは有機層を
分離および濃縮し、および／または非溶剤を添加
することにより採取される。薬学的に受容できる
陽イオン塩を希望する場合、実質的に１当量の塩
基の形の陽イオン（たとえばNaOH、KOH，
NH₄OH）を含有する水にソルビニルを逆抽出
し、この塩を水層から濃縮または凍結乾燥により
単離する。

本発明のソルビニル法に必要なラセミ体６―フ
ルオルスピロ〔4H―１―ベンゾピラン―４，
4′―イミダゾリン〕―2′，5′―ジオンはサージス
の米国特許第4130714号の方法に従つて６―フル
オル―４―クロマノンから誘導される。ソルビニ
ルのエナンチオマー（通常はラセミ体も含有す
る）を母液から回収することにより操作全体の効
率が大幅に高められる。これを６―フルオル―４
―クロマノンを介して再循環することにより、ソ
ルビニルへの光学分割に適したラセミ体の追加量
が得られる。再循環のための６―フルオル―４―
クロマノンは後記の方法に従つて再生される。

本発明の代替法も容易に実施される。ラセミ体
６―フルオル―４―ウレイドクロマン―４―カル
ボン酸（６―フルオル―４―クロマノンからサー
ジスの米国特許第4130714号の方法により得られ
る）を適切な溶剤中でＤ―（＋）―（１―フエネ
チル）アミンまたはＬ―（−）―エフエドリンと
結合させる。アミンの量を0.5モル／モル程度の
少量から大過剰まで変化させることができるが、
通常はほぼモル対モルの酸およびアミンが用いら
れる。遊離酸ラセミ体の沈殿を避けるため、少な
くともほぼモル／モルを用いることが好ましい。
溶剤は通常有機性のものである。いずれのアミン
に関してもメタノールが特に好適である。アミン
がエフエドリンである場合、アセトンも好ましい
溶剤である。簡単な実験によつて本方法に適した
他の溶剤が判定されるであろう。塩は一般に高め
られた温度、たとえば40〜100℃、好ましくは40
℃と溶剤の還流温度の間の温度で生成する。いか
なる段階においても完全な溶解が起こることが本
質的ではない。すなわち塩は出発物質であるラセ
ミ酸(4)が完全に溶解する前に結晶化してもよい。
結晶状で分割された塩は温度をたとえば０〜40℃
にまで低下させ、かつ所望により生成物を単離に
用いた温度で１〜24時間撹拌することにより蒸解
（digesting）したのち採取される。分割された塩
をさらに精製する必要がある場合は、最初に回収
された塩を再パルプ化する（repulp）か、または
同一のもしくは他の溶剤から前記のように再結晶
することができる。

分割された塩は所望により酸性化および抽出の
標準的手法によりその酸型に変えられる。分割剤
は所望により、塩基性化および抽出の標準的手法
により水性ラフイネートから回収される。

分割された遊離酸（またはアミン塩そのものが
好都合であるが）は氷酢酸中で70〜110℃に加熱
することにより容易にソルビニルに変えられる。
この工程は水蒸気浴上90〜100℃で行うことが好
都合である。

必要なラセミ体ウレイドカルボン酸(4)は全合成
により、たとえば６―フルオル―４―クロマノン
をストレツカー合成によりアミノ酸(2)に変えたの
ちＮ―アミノカルボニル化することにより製造さ
れる。中間体アミノ酸(2)をラセミ体ヒダントイン
(3)から製造することが好ましい。ヒダントイン(3)
は６―フルオル―４―クロマノンからサージスの
方法（米国特許第4130714号）に従つて１工程で
容易に製造される。

ヒダントイン(3)からアミノ酸(2)への変換は各種
の水性かつ塩基性条件下で行われる。適切な塩基
は水酸化ナトリウム、―カリウムおよび―バリウ
ムであり、水中で75〜100℃（還流温度が好都合
である）において過剰に（たとえば塩基２〜４モ
ル／ヒダントイン・モル）用いられる。好ましい
塩基は水酸化ナトリウムであり、塩基約４モル／
ヒダントイン・モルが用いられる。上記アミノ酸
は中和もしくは酸性化および溶剤置換により回収
できる。このアミノ酸は著しく水溶性であるた
め、アミノ酸をその場で、すなわち単離せずにＮ
―アミノカルボニル化することが好ましい。アミ
ノ酸を含有する水性反応混合物を単に中和し、好
ましくはわずかに酸性となし、過剰のアルカリ金
属シアン化物で処理する。次いで、生成したウレ
イド誘導体(4)が酸性化により直ちに沈殿する。

６―フルオル―４―クロマノンからソルビニル
への全体的方法の効率は、ソルビニル前駆物質の
粗製エナンチオマーを母液から回収し、好ましく
はアミン分割剤も塩基性化および抽出の標準的手
法を用いて母液から回収し、エナンチオマー物質
を上記の方法により６―フルオル―４―クロマノ
ンへ再循環させることにより大幅に高められる。

さらに本発明は、ソルビニル合成において他の
場合には望ましくなくかつ避けられない副生物を
追加量のソルビニルの製造に際して価値のあるも
のにする。

ソルビニルがラセミ体（RS）―６―フルオル
スピロ〔クロマン―４，4′―イミダゾリジン〕―
2′，5′―ジオン(3)の光学的分割により、すなわち
光学活性アミン（たとえばブルシン、（−）―３
―アミノメチルピナン、前記）とのエナンチオマ
ー塩として得られる場合、ソルビニルのエナンチ
オマー、すなわちＲ―６―フルオルスピロ〔クロ
マン―４，4′―イミダゾリジン〕―2′，5′―ジオ
ン(7)が少なくともソルビニルの場合と等しい収率
で得られる。副生物Ｒ―異性体は一般に最初はジ
アステレオマー塩として（これは通常若干のソル
ビニル塩も含有する）回収されるであろう。回収
されたジアステレオマー塩はそのまま本発明の回
収操作に用いることができ、好ましくは同時に光
学活性アミンが採取される。あるいはエナンチオ
マー塩は、たとえば過剰の水性鉱酸中に単に懸濁
させることにより、または適切な塩基性イオン交
換樹脂から溶離させたのち酸と接触させることに
より、その遊離酸型(7)に変えられる。これは通常
若干のラセミ体(3)をも含有する。次いでこの遊離
酸型は本発明方法に用いられる。

ソルビニルがラセミ体（RS―）―６―フルオ
ル―４―ウレイドクロマン―４―カルボン酸の光
学分割により得られる場合、そのＲ―異性体は少
なくともＳ―異性体（ソルビニル前駆物質）の場
合と等しい収率で得られる。この場合も、この副
生物は一般に最初はジアステレオマー塩として
（これは通常若干のＳ―異性体塩を含有する）回
収される。このＲ―異性体または混合物は(i)その
まま本方法に用いられ、好ましくは操作中に光学
活性アミンが得られるか；(ii)鉱油に単に懸濁する
ことにより、または塩基性イオン交換樹脂と接触
させたのち酸と接触させることにより遊離酸型(8)
に変えられ（通常はラセミ体(4)が混入している）、
次いで本方法に用いられるか；または(iii)ヒダント
イン(7)（すなわちソルビニルのエナンチオマー、
通常はラセミ体(3)を含有する）に変えられたのち
本方法に用いられる。

回収操作の第１段階はヒダントイン(7)、ヒダン
トイン混合物(7)および(3)、ウレイド酸(8)、あるい
はウレイド酸混合物(8)および(4)、あるいはその陽
イオン塩を加水分解してＲ―４―アミノ―６―フ
ルオルクロマン―４―カルボン酸、またはこのＲ
―アミノ酸とラセミ体アミノ酸(2)にすることであ
る。この加水分解は水性無機塩基（たとえばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、た
とえばNaOHまたはBa（OH）₂）の存在下で行わ
れる。ヒダントインが出発物質である場合、Ba
（OH）₂が好ましい塩基である。ウレイド酸が出
発物質である場合、NaOHが好ましい試薬であ
る。いずれの場合も加水分解は75〜130℃に加温
することにより行われる。（必要な場合は加圧下
で）。反応混合物の還流温度が最も好都合であり、
これは溶質のモル濃度に応じて一般に100〜110℃
の範囲であろう。

所望により、PHを等電点（中性付近）に調整
し、過するか、または水と混和しない有機溶剤
中に抽出することによりアミノ酸を採取すること
ができる。しかしアミノ酸を単離せずに後続の塩
素化工程に用いることが好ましい。

塩基性加水分解工程に導入される出発物質が光
学活性アミンの塩である場合、このアミンは一般
に加水分解段階の途中で、水と混和しない有機溶
剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、トル
エンまたは酢酸エチル中へ、好ましくは25〜50℃
で、すなわち75〜130℃に加熱する前または後に、
最も好ましくは光学活性アミンに伴う副反応を最
小限に抑えるため加熱期間前に抽出することによ
り回収される。

回収操作の第２段階は中間体アミノ酸を塩素化
して全体として６―フルオル―２―クロマノンお
よび６―フルオル―２―クロルイミノクロマンの
混合物(9)に変えることを判うものである。第２段
階は一般に第１段階で得られた水性アミノ酸につ
き直接に行われ、第２段階においてPHを調整して
もよい。いずれにしろ第２段階は、単離されたア
ミノ酸について行われる場合であつても水性媒質
中で行われる。温度は厳密なものでなく、たとえ
ば０〜50℃が満足すべきものである。便宜上、周
囲温度（たとえば17〜27℃）が好ましい。混合生
成物は水性混合物から好ましくは高いPH（8.5〜
10.5）で過することにより簡単に単離される。

第２段階で生成した混合物中のケトンとクロル
イミンの割合は、塩素化剤および塩素化条件によ
り左右されるであろう。一組の好ましい条件下で
は、すなわちＮ―クロルスクシンイミドを塩素化
剤とし、PHが４〜5.5に調整された場合、特にア
ミノ酸が単離されず、ヒダントインから塩基とし
ての水酸化バリウムを用いて導かれた混合物であ
る場合は、ケトンが主体であろう。他方、塩素化
剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる（PHを調
整せずに）第２の好ましい一組の条件下では、特
にアミノ酸が単離されず、強い水性の水酸化ナト
リウム中でウレイド酸から導かれる混合物である
場合は、クロルイミンが主体であろう。

回収の第３段階はケトン／クロルイミン混合物
(9)の水素添加であり、加水分解（水性）条件下で
通常は混合物(9)の少なくとも一部が可溶化するの
を補助するために反応に対し不活性な水混和性有
機溶剤を添加して行われる。メタノールがこの目
的のために好ましい溶剤であり、一般に水素添加
前のみでなく水素添加後にも添加され、精製され
た生成物を不溶性の触媒から分離するのを助け
る。

水素添加は水素添加触媒、好ましくは貴金属触
媒たとえば白金、パラジウム、レニウム、ロジウ
ムおよびルテニウム（担持されたもの、または担
持されていないもの）上で行われ、これにはそれ
らの既知の触媒化合物、たとえば酸化物、塩化物
などが含まれる。適切な触媒担体の例には炭素、
ケイ素および硫酸バリウムが含まれる。触媒は触
媒化合物の適切な塩をあらかじめ還元することに
よりあらかじめ形成され、またはその場で形成さ
れる。好ましい触媒は５％パラジウム／炭素、５
％白金／炭素、５％ロジウム／炭素、塩化白金、
塩化パラジウム、酸化白金および酸化ルテニウム
である。パラジウム、特にパラジウム／炭素は緩
和な条件下でクロルイミノ化合物の完全な変換が
容易に達成されるため、本方法に最も好ましい触
媒である。温度は水素添加において厳密な変数で
はなく、０〜100℃の範囲の温度が満足すべきも
のである。便宜上、周囲温度（17〜27℃）が好ま
しい。水素添加はこの温度で妥当な速度で水準の
触媒を用いて行われ、加熱および冷却に伴う費用
が避けられるからである。圧力も厳密なものでは
なく、減圧から100気圧以上までに及ぶ圧力が満
足すべきものである。必要な装置の精巧さおよび
費用が大幅に低いため、中程度の圧力（２〜８気
圧）が好ましい。

上記の回収工程で回収された６―フルオル―４
―クロマノンはサージスの方法（前記）により、
または前記の方法によりソルビニルに再変換する
のに適している。

本発明を下記の例により説明する。しかし本発
明はこれらの例は特定の詳述に限定されないこと
を理解すべきである。温度はすべて℃による。明
示されていない場合、温度は周囲温度である。明
示されていない場合、溶剤のストリツピングは真
空中におけるものである。

例 １ RS―４―アミノ―６―フルオルクロマン―４
―カルボン酸 H₂O585ml中のRS―６―フルオルスピロ〔クロ
マン―４，4′―イミダゾリジン〕―2′，5′―ジオ
ン（78ｇ、0.33モル）およびBa（OH）₂・8H₂O
（208.3ｇ、0.66モル）のスラリーを撹拌下に徐々
に３時間にわたつて還流温度まで加熱し、16時間
還流した。このスラリーを80℃に冷却し、粉末状
（NH₄）₂CO₃（78ｇ）を５分間にわたつて少量ずつ
添加した。中程度の泡立ちが認められた。80℃で
1.5時間撹拌したのち、混合物を60゜に冷却し、珪
藻土で過し、熱H₂O ２×100mlで洗浄した。
液および洗液を合わせ、ストリツピングして
200mlとなし、一夜放置した。２―プロパノール
（600ml）を添加し、混合物を70゜に加熱して沈殿
していた固体を溶解させた。熱溶液を活性炭で処
理し、珪藻土で過し、熱い１：１ H₂O：２
―プロパノールで洗浄した。液および洗液を合
わせ、ストリツピングして200mlとなし、３×300
mlの新たな２―プロパノールにより水を駆出し
た。得られた濃厚なスラリーをさらに200mlの２
―プロパノールで希釈し、5゜に冷却し、0.5時間
顆粒化し、過し、風乾して表題の生成物を得
た。63.6ｇ（91.2％）、融点252〜253゜（分解）。

例 ２ RS―６―フルオル―４―ウレイドクロマン―
４―カルボン酸 方法 Ａ 上記例の表題の生成物（21.1ｇ、0.1モル）を
H₂O250ml中に懸濁させた。KOCN（16.2ｇ、0.2
モル）を2.5分間にわたつて少量ずつ添加した。
ほぼ完全な溶液を23゜で22時間撹拌し、この間に
PHが6.8から9.1に上昇し、完全に溶解した。濃
HCl（19.0mg）を１時間にわたつて添加し、温度
を25〜29℃に維持した。得られたスラリーを１時
間顆粒化し（PH3.2〜3.5）、表題の生成物を取
し、H₂O150mlで洗浄し、空気中で一部乾燥さ
せ、次いで50〜55゜で真空中において18時間乾燥
させた。20.0ｇ（79％）。

方法 Ｂ 前記例と同じ出発物質イミダゾリジン（47.2
ｇ、0.2モル）およびNaOHペレツト（28ｇ、0.7
モル）をH₂O600ml中で一緒にし、還流下に40時
間加熱した。反応混合物を24゜に冷却し、6N・
HClを用いてPHを11.8から5.0に低下させた。PH８
以下でガス発生が認められた。スラリーをPH５で
20分間撹拌したのち、KOCN（32.5ｇ、0.4モル）
を２分間にわたつて添加し、混合物を20時間撹拌
し、少量の固体を別し、水50mlで洗浄した。
液および洗液を合わせて6N・HClによりPHを8.5
から4.0に調整した。沈殿した表題の生成物を
取し、温水により洗浄し、風乾させた。39.7ｇ
（78％）、融点198〜199゜（分解）。

あるいはNaOHによる加水分解段階を118゜およ
び27psig（約2.4気圧）で18時間行つた。さらに
KOCNとの反応および単離を上記と同様に行つ
て、同様に表題の生成物を得た。38.8ｇ（76.4
％）、融点199〜200゜（分解）。

あるいはNaOHの代わりにKOH（26.4ｇ、85
％、0.4モル）を用い、還流時間を22時間とした。
KOCNとの反応および単離を上記と同様に行つ
て、同様に表題の生成物を得た。36.8ｇ（72.4
％）、融点198〜199゜（分解）。

例 ３ Ｓ―６―フルオル―４―ウレイドクロマン―４
―カルボン酸・Ｄ―（＋）―（１―フエネチ
ル）アンモニウム 上記例の表題の生成物（10.0ｇ、39.4ミリモ
ル）をメタノール400mlに45±5゜で１時間懸濁さ
せた。４分間にわたつてメタノール45ml中のＤ―
（＋）―（１―フエネチル）アミン4.87ｇ（40.1
ミリモル）を上記で得た希薄なスラリーに添加
し、溶液を得た。浴を取り除き、混合物を徐々に
周囲温度にまで冷却し、混合物を16時間顆粒化
し、粗製の表題の生成物を取し、60゜で空気中
において乾燥させた。6.4ｇ（86.6％）、融点206
〜210゜、〔α〕²⁵ _D＝＋54.3゜（ｃ＝0.3、メタノール
中）。粗生成物６ｇをメタノール180ml中40〜50゜
で１時間、再パルプ化し、周囲温度に冷却し、３
時間顆粒化し、過し、風乾して、純粋な表題の
生成物を得た。4.4ｇ、融点214〜216゜、〔α〕²⁵ _D＝
＋69゜（ｃ＝0.3、メタノール中）。回収率73.3％、
総収率63.5％。

粗製の表題の生成物の母液をストリツピングし
て主としてＲ―６―フルオル―４―ウレイドクロ
マン―４―カルボン酸・Ｄ―（＋）―（１―フエ
ネチル）アンモニウムおよび表題の化合物からな
る混合物を得た。8.3ｇ、融点198〜200゜、〔α〕²⁵ _D
＝−35.4゜（ｃ＝0.5、メタノール中）。これは６―
フルオル―４―クロマノンへの再循環に適してい
た。一例ではこの塩混合物を酢酸エチルと水の間
で分配し、PHをまず10に調整した。酢酸エチル層
を分離し、光学活性アミンを蒸発により回収し
た。次いで水相のPHを塩酸で１〜２に調整し、新
たな酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに少量
の水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させて
Ｒ―およびRS―６―フルオル―４―ウレイドク
ロマン―４―カルボン酸の混合物を得た。

参考例 １ ソルビニル 上記例の表題の生成物（4.3ｇ、11ミリモル）
を93℃で２時間氷酢酸30mlに懸濁させた。最初の
15分間ののち溶液が得られた。混合物を60゜に冷
却し、ストリツピングして10mlとなした。温水
（21.5ml、50゜）を添加し、PH3.5のスラリーを得
た。５分後に4N・NaOH4mlによりPHを4.5に調
整し（ここで温度は28゜）、混合物を30分間にわた
つて20゜に冷却した。過により比較的純粋なソ
ルビニルが直接に得られた。2.35ｇ（90.3％）、
融点238〜241゜、〔α〕²⁵ _D＝＋52.7゜（ｃ＝１、メタ
ノ
ール中）。ソルビニル2.2ｇを沸騰アセトン27.4ml
に溶解することにより精製し、熱時過すること
により透明にし、母液をストリツピングして13ml
となした。得られたスラリーをヘキサン17.2mlで
２回、徐々に希釈し、ストリツピングして13mlと
なした。過および風乾により純粋なソルビニル
が得られた。1.924ｇ（87.5％）、融点239.5〜
242.5゜、〔α〕²⁵ _D＝＋54.5（ｃ＝１、メタノール中）
。

前記例の表題の生成物から同様にして89.8％の
収率で製造された比較的純粋なソルビニル〔56.2
ｇ、融点237〜241゜、〔α〕²⁵ _D＝＋52.3゜（ｃ＝１、
メ
タノール中）〕を沸騰アセトン700mlに溶解し、
過により透明にし、ストリツピングして300mlと
なした。ヘキサン（400ml）を徐々に添加し、混
合物をストリツピングして300mlとなした。ヘキ
サン添加およびストリツピングを繰り返して、純
粋な表題の化合物を得て、40゜で18時間真空乾燥
した。54.9ｇ（97.7％）、融点236〜241゜、〔α〕²⁵ _D
＝＋53.4゜（ｃ＝１、メタノール中）。

参考例 ２ Ｒ―およびRS―６―フルオルスピロ〔クロマ
ン―４，4′―イミダゾリジン〕―2′，5′―ジオ
ン 参考例１の方法によりＲ―およびRS―６―フ
ルオル―４―ウレイドクロマン―４―カルボン酸
のＤ―（＋）―１―（フエネチル）アミン塩を表
題の化合物に変えた。

例 １ （−）―３―アミノメチルピナン塩を経てソル
ビニル （−）―３―アミノメチルピナン・HCl 9.5ｇ
（46.6ミリモル）、酢酸エチル（186ml）および
1N・NaOH（93ml）を10分間激しく撹拌した。有
機層を分離し、H₂O（１×93ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO₄）、ストリツピングして（−）―３
―アミノメチルピナン遊離塩基を油状物として得
た。7.75ｇ（99％）、〔α〕²⁵ _D＝＋54.85゜（ｃ＝１、
メタノール中）。次いでこれをメタノール20mlに
溶解した。

ラセミ体６―フルオルスピロ〔4H―１―ベン
ゾピラン―４，4′―イミダゾリジン〕―2′，5′―
ジオン（10.0ｇ、42.3ミリモル）を２―プロパノ
ール214mlおよびメタノール194mlに溶解し、加熱
還流し、上記のアミン溶液を添加し、71゜の還流
温度で透明な溶液を得た。溶液を徐冷し（結晶化
が27゜で開始）、室温で６時間撹拌した。粗製のソ
ルビニル・（−）―３―アミノメチルピナン塩を
取し、真空中40゜で乾燥させた。6.81ｇ、融点
127〜196゜（分解）、〔α〕²⁵ _D＝−8.2゜（ｃ＝１、メ
タ
ノール中）。工程収率：79.6％。この母液を蒸発
乾燥させて粗製のソルビニルエナンチオマー・
（−）―３―アミノメチルピナン塩を得た。主な
夾雑物はソルビニル・（−）―３―アミノメチル
ピナン塩であつた。

粗製のソルビニル塩（6.7ｇ）を還流下に１：
１メタノール：イソプロパノール80.4mlに溶解
し、徐々に室温まで冷却し、得られた固体を２時
間顆粒化した。精製された塩を取し、４：１メ
タノール：イソプロパノール４mlで洗浄し、真空
中40℃で乾燥させた。4.42ｇ、融点119〜208゜（分
解）、〔α〕²⁵ _D＝＋3.9゜（ｃ＝１、メタノール中）。
工
程収率：66％。

精製された塩（4.33ｇ、10.7ミリモル）を酢酸
エチル107.5mlおよび1N・HCl53.8mlに分配させ
た。有機層を分離し、1N・HCl（１×54ml）、
H₂O（１×54ml）およびブライン（１×54ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、過し、真空中で
蒸発させてスラリーとなし、酢酸エチル３×50ml
で駆出して最終容積12mlとなし、３時間顆粒化
し、過し、真空中40゜で乾燥させてソルビニル
を得た。2.18ｇ、融点234〜242゜、〔α〕²⁵ _D＝＋51.2
゜
（ｃ＝１、メタノール中）。工程収率：86.2％。あ
るいは乾燥した有機層を当量の1N・NaOHで抽
出した。抽出液を分離し、凍結乾燥してソルビニ
ルのナトリウム塩を得た。

ソルビニル採取により生じた上記の水層を一緒
にして（226ml）、CH₂Cl₂113mlと合わせ、25％
NaOHによりPHを10.0に合わせた。水層を分離
し、新たなCH₂Cl₂55mlで抽出した。CH₂Cl₂層を
合わせて真空中で蒸発させて60mlとなし、H₂O
（１×30ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸
発させて回収（−）―３―アミノピナンを得た。
油状物、1.58ｇ、〔α〕²⁵ _D＝−55.5゜（ｃ＝１、メタ
ノール中）。

ソルビニルを熱エタノール20mlに溶解し、1/2
容積に濃縮し、室温で４時間顆粒化することによ
りさらに精製した。精製したソルビニルを取
し、真空中40゜で乾燥させた。1.82ｇ、融点234〜
241.5゜、〔α〕²⁵ _D＝＋53.1゜。工程収率：91％。総収
率：41.2％。

上記同じ抽出法により粗製のソルビニルエナン
チオマー・（−）―３―アミノメチルピナン塩を
（−）―３―アミノメチルピナン（再循環に適し
ている）およびソルビニルエナンチオマー（ラセ
ミ体が夾雑）に変換した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 のヒダントインラセミ体の溶液を（−）―３―ア
   ミノメチルピナンと反応させることからなるソル
   ビニルの（−）―３―アミノメチルピナン塩の製
   造方法。 ２ ソルビニルの（−）―３―アミノメチルピナ
   ン塩。