KR870000910B1 - 6-플루오로-4-크로마논을 재생시키는 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

6-플루오로-4-크로마논을 재생시키는 방법

본 발명은 소르비닐 합성시의 부산물로부터 6-플루오로-4-크로마논을 재생시키는 방법에 관한 것이다. R, S-2, 3-디하이드로 스피로[4H-1-벤조피란-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온(소르비닐에 상응하는 라세미화합물) 또는 전구체 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 광학적 분할에 의한 소르비닐의 합성으로 소르비닐의 또는 그의 전구체의 목적하지 않는 에난티오머가(이들은 보통 상응하는 라세미체로 오염된다) 적어도 동등한 수율로 생성된다. 공정의 전체 효율은 이들 부산물을 소르비닐 중간체 6-플루오로-4-크로마논으로 역전환시킨 다음 소르비닐로 재순환시킴으로써 크게 증가된다. 이에 따라 소르비닐의 전체수율이 크게 증가될 뿐 아니라, 이들 부산물(거의 소르비닐 또는 그의 전구체와 적어도 동등한 수율로 형성된다)에 관련된 처리문제도 피할 수 있다.

본 발명은 브루신을 이용한 라세미체의 광학적 분할[사지즈(Sarges), 미합중국 특허 제4,130,714호]을 포함하는 소르비닐의 원래의 합성법 뿐만 아니라 보다 최근에 개발된 공정[본원의 모출원인, ''소르비닐의 제조방법''에 관한 특허원 제83-5294호에 기술된 방법 ; 및 본원과 동일자로 모출원 제83-5294호로 부터 분할출원된 ''결정성 s-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산염의 제조방법''에 관한 분할출원에 기술된 방법]에도 적용할 수 있다.

반응도식 I은 부산물의 6-플루오로-4-크로마논으로의 재전환 경로뿐 아니라, 사지스의 방법 및 상기 언급된 본원의 모출원 및 동일자 분할출원에 기술된 방법에 따른 소르비닐의 합성경로를 포함한다.

본 발명은

(a) 부산물 R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온의 혼합물[(7) 또는 (7) 및 (3)], 또는 R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물[(8) 또는 (8) 및 (4)], 또는 이들의 양이온염을 수성 무기염기의 존재하에서 가수분해시켜 R- 또는 R- 및 RS-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산(2)의 혼합물인 중간체 아미노산을 형성시키고,

(b) 생성된 중간체 아미노산을 수성용매중에서 염소화제를 사용하여 분해시켜 6-플루오로-4-크로마논과 6-플루오로-4-클로르이미노크로만의 혼합물[혼합물 (9)]을 형성시킨 다음,

(c) 생성된 6-플루오로-4-크로마논과 6-플루오로-2-클로로 이미노 크로만의 혼합물을 수성 또는 수성유기용매중의 귀금속 촉매상에서 수소화시켜, 추가의 소르비닐로 재순환시키기에 적합한 정제된 6-플루오로-4-크로마논(1)을 수득하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 부산물 R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로스피로 [크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온의 혼합물[(7) 또는 (7) 및 (3)], 또는 R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물[(8) 또는 (8) 및 (4)], 또는 이들의 양이온 염으로부터 정제된 6-플루오로-4-크로마논(1)을 재생시키는 방법을 포함한다.

용어 ''양이온 염''은 알칼리금속염(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘, 마그네슘) 및 아민과의 염(예를 들어, 암모니아)을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 바람직한 태양에서, 염은 라세미체(3) 또는 (4)의 분할에 사용되는 광학적 활성 아민과의 염일 수 있다. 6-플루오로-4-크로마논을 (7) 또는 (7)과 (3)의 혼합물로부터 재생시키는 경우, 가장 바람직한 염은 브루신(사지즈의 방법에서 사용, 상기 참조) 또는 (-)-3-아미노메틸피난, (+)-3-아미노메틸피난, (-)-2-아미노-2-노르피난 또는 퀴닌(모두 본원의 모출원인 특허원 제83-5294호에서 사용됨)과의 염이다. 후자의 경우, 가장 바람직한 것은 (-)-3-아미노메틸피난인데, 이 경우에는 단지 한개의 광학적 활성아민이 사용되어 아민의 회수가 용이하게 되기 때문이다. 6-플루오로-4-크로마논을(8) 또는 (8)과 (4)의 혼합물로부터 재생시키는 경우, 가장 바람직한 염은 D-(+)-(1-펜에틸) 아민 또는 L-(-)-에페드린(특허원 제83-5294호로부터 본원과 동일자로 분할 출원된 분할 출원에서 사용됨)과의 염이다.

염이 광학적 활성 아민과의 염인 경우에, 본 발명의 더욱더 바람직한 태양은 상기단계(a)에서, 염기성 수성반응 혼합물을 수-불혼화성인 반응-불활성 유기용매로 추출하여 광학적 활성 아민을 회수하는 것이다. 아민은 증발, 침전 및/또는 증류의 표준방법에 의해 추출물로부터 회수한다. 여기에서 사용되는 용어 ''반응-불활성용매''는 출발물질, 시약 중간체 또는 생성물과 상호 작용하지 않아 목적생성물-본 발명의 경우에는, 추가의 소르비닐을 생성하기 위해서 재순환시키는데 사용되는 광학적 활성아민 및 궁극적으로는, 6-플루오로-4-크로마논-의 수율 또는 순도를 크게 감소시키지 않는 용매를 의미한다.

용어 ''염소화제''는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 염소화제를 의미하며, 예를 들면, 염소, N-클로로-저급 알카노산 아미드(예를 들어, N-클로로-아세트아미드), 탄화수소 디카복실산 이미드(예를 들어, N-클로로숙신이미드, 프탈이미드등), N-저급알카노일아닐리드 ; 3-클로로 및 3, 5-디클로로-5, 5-디메틸 히단토인, 퍼클 및 저급알킬 하이포클로라이트(예를 들어, 3급-부틸하이포클로라이트)를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 바람직한 시약은 N-클로로숙신이미드 또는 차아염소산 나트륨(Cl₂+NaOH와 동일)이다. N-클로로숙신이미드를 염소화제로서 사용하는 경우에는, 단계(a)에서 pH를 조절하고 분해단계 (b)동안에 이를 4 내지 5.5로 유지시키는 것이 바람직하다. 차아염소산 나트륨은 염소화제로서 사용하는 경우에는 분해단계(b)에서 계로부터 염소가스가 방출되는 것을 피하기 위해 단계(a)로부터의 pH저하를 조정하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명은 용이하게 수행되지만, 소르비닐의 합성시 추가의 소르비닐 제조에 유용한 목적하지 않은 피할 수 없는 부산물이 생성된다.

라세미 (RS)-6-플루오로스피로(크로만-4, 4'-이미다졸리딘)-2', 5'-디온 (3)을, 즉, 광학적 활성 아민(예를 들어, 브루신, (-)-3-아미노메틸피난, 상기 참조)과의 에난티오머 염으로서 광학적 분할하여 소르비닐을 수득하는 경우에는, 소르비닐의에난티오머, 즉, R-6-플루오로스피로 [크로만-4.4'-이미다졸리딘-2',5'-디온(7)이 소르비닐과 적어도 동등한 수율로 수득된다. 부산물 R-이성체는 일반적으로 처음에 부분입체 이성체의 염(통상적으로 약간의 소르비닐염도 함유)으로서 회수된다. 회수된 부분입체이성체의 염은 본 발명의 공정에서, 바람직하게는 광학적 활성아민을 회수하는 공정을 동시에 수행하면서, 직접적으로 사용할 수 있다. 또한, 에난티오머염은 예를 들어, 과량의 수성 무기산 중에서 간단히 슬러리화시키거나, 또는 적합한 염기성 이온 교환수지로부터 용출시킨 후 산과 접촉시켜, 통상적으로 약간의 라세미체(3)도 함유하는, 그의 유리산 형태(7)로 전환시킨 다음 ; 유리산형태를 본 발명의 공정에서 사용한다.

라세미(RS-)6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 광학적 분할에 의해 소르비닐을 수득하는 경우에는, 이의 R-이성체는 S-이성체(소르비닐전구체)와 적어도 동등한 수율로 수득된다. 또한 부산물은 일반적으로, 우선 부분입체이성체의 염(통상적으로 약간의 S-이성체의 염도 함유)으로서 회수된다. 후자의 R-이성체 또는 혼합물은(i) 본 발명의 공정에서, 바람직하게는 광학적 활성 아민의 회수공정과 함께 직접적으로 사용하거나 ; (ii) 무기산 중에서 간단히 슬러리화 하거나, 염기성 이온교환수지와 접촉시킨 후 산과 접촉시켜, 통상적으로 라세미체(4)로 오염된 유리산 형태(8)로 전환시킨 후, 본 공정에서 사용하거나 ; (iii) 히단토인(7), 즉 통상적으로 라세미체(3)를 함유하는 소르비닐의 에난티오머로 전환시킨 다음, 본 공정에서 사용한다.

본 공정의 첫번째 단계는 히단토인(7), 히단토인(7)과 (3)의 혼합물, 우레이도산(8), 또는 우레이도산(8)과 (4)의 혼합물, 또는 이들의 양이온염을 가수분해시켜 R-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산, 또는 R-아미노산과 라세미 아미노산 (2)의 혼합물을 수득하는 단계이다. 이 가수분해는 수성 무기염기(예를 들어, NaOH 또는 Ba(OH)₂와 같은 알칼리 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물)의 존재하에서 수행한다. 히단토인이 출발물질인 경우에는, Ba(OH)₂가 바람직한 염기이다. 우레이도산이 출발물질인 경우에는, NaOH가 바람직한 시약이다. 각 경우에 있어서, 가수분해는 75 내지 130℃(필요하다면, 가압하에서)로 가온하여 수행한다. 용질의 몰농도에 따라서, 반응혼합물의 환류온도(일반적으로 100 내지 110℃의 범위)가 가장 편리하다.

필요한 경우, 아미노산은, 예를 들어, pH를 등전점(중화점 가까이)으로 조정하고, 여과하거나 수-불혼화성 유기용매로 추출하여 회수할 수 있다. 그러나 아미노산을 후속의 염소화단계에서 분리시키지 않고서 사용하는 것이 바람직하다.

염기성 가수분해 단계에 도입되는 출발물질이 광학적 활성아민의 염인 경우, 아민은 일반적으로 광학적 활성아민과 관련된 부반응이 최소화되도록, 가수분해단계동안에 수-불혼화성 유기용매(예를 들어, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트)로, 바람직하게는 20 내지 25℃에서, 즉 75 내지 130℃에서 가열하기 전 또는 후에, 가장 바람직하게는 가열기간 전에 추출하여 회수한다.

본 공정의 두번째 단계는 중간체 아미노산을 염소화하여 6-플루오로-2-크로마논과 6-플루오로-2-클로르이미노크로만의 혼합물(a)로 전체전환시키는 단계이다. 두번째 단계는 일반적으로, 첫번째 단계에서 유도된 수성 아미노산에 대해 임의로 pH를 두번째 단계에서 조절하면서 직접 수행한다. 좌우간, 분리된 아미노산에 대해, 수행할지라도, 두번째 단계는 첫번째 단계에서와 마찬가지로 수성매질에서 수행한다. 온도는 중요하지 않으며, 예를 들어 0 내지 50℃가 만족스런 온도이다. 편리하게는 주위온도(예를 들어, 17 내지 27℃)가 바람직하다. 혼합생성물은 수성반응 혼합물로부터, 바람직하게는 높은 pH(8.5 내지 10.5)에서 여과하여 간단히 분리시킨다.

두번째 단계에서 형성된 혼합물 중의 케톤과 클로르 이민의 비는 염소화제 및 염소화 반응의 조건에 따라 달라진다. 바람직한 한가지 그룹의 조건하에서, 즉 pH를 4 내지 5.5 사이로 조절하고 염소화제로 N-클로로숙신이미드를 사용하는 조건하에서는, 특히 아미노산이 분리되지 않고, 히단토인으로부터 염기로서 수산화바륨을 사용하여 유도된 혼합물인 경우에는 케톤이 우세하다. 반면에, 두번째의 바람직한 그룹의 조건하에서는, 즉 염소화제로서 차아염소산 나트륨을 사용(pH조절은 없음)하는 경우에는, 특히 아미노산이 분리되지 않고, 강 수성 수산화나트륨중의 우레이도산으로부터 유도된 혼합물인 경우에, 클로르이민이 우세하다.

본 공정의 세번째 단계는 케톤/클로르이민의 혼합물(9)의 수소화 단계인데, 이는 가수분해(수성) 조건하에서, 통상적으로 혼합물(9)의 적어도 일부분이 가용화하는 것을 돕기 위해 첨가되는 반응-불활성 수혼화성 유기용매를 사용하여 수행한다. 메탄올이 이러한 목적에 바람직한 용매이며, 일반적으로 수소화반응전에 뿐 아니라 정제된 생성물을 불용성 촉매로부터 분리시키는 것을 돕기 위해 수소화반응후에도 첨가한다.

수소화 반응은 수소화 촉매, 바람직하게는 지지되거나 지지되지 않은 형태의 백금, 팔라듐, 레늄, 로듐 및 루테늄과 같은(산화물, 염화물 등과 같은 이의 공지된 촉매화합물을 포함) 귀금속 촉매상에서 수행한다. 적합한 촉매지지체의 예에는 탄소, 실리카 및 황산바륨이 포함된다. 촉매는, 미리 형성시키거나, 또는 동일반응계내에서 촉매화합물의 적합한 염을 예비환원시켜 형성시킬 수 있다. 바람직한 촉매의 예는 5% 탄소상 팔라듐, 5% 탄소상 백금, 5% 탄소상로듐, 염화백금, 염화팔라듐, 산화백금 및 산화루테늄이다. 클로르이미노 화합물의 완전 전환반응은 온화한 조건하에서 쉽게 이루어지기 때문에, 팔라듐 특히, 탄소상팔라듐이 본 공정을 위하여 가장 바람직한 촉매이다. 온도는 수소화 반응에 있어서 중요한 변수가 아니며, 0 내지 100℃의 범위이면 일반적으로 만족스럽다. 편리하게는, 주위온도(17 내지 27℃)가 바람직한데, 이는 이 온도에서 수소화 반응은 알맞는 수준의 촉매를 사용하면 알맞는 속도로 일어나고, 가열 또는 냉각에 관련된 비용을 막을 수 있기 때문이다. 압력도 마찬가지로 중요하지 않으며, 감압 내지 100기압 이상이면 만족스럽다. 필요한 장치는 정교하고 비싸지 않기 때문에, 중등도의 압력(2 내지 8기압)이 바람직하다.

본 발명의 공정에 의해 회수되는 6-플루오로-4-크로마논은 사지의 방법(상기 참조)에 의해 라세미 히단토인(3)으로, 또는 추가로 본원과 동일자로 출원된, 특허원 제83-5294호로부터의 분할출원에 기술된 방법(상기 참조)에 의해 라세미 우레이도산(4)으로 재전환시키는데 적합하며, 사지스의 방법 또는 본원의 모출원 또는 상기 언급한 동일자 분할출원에 기술된 방법(상기 참조)에 따라(3) 또는 (4)를 분할시키는데 적합하며 ; 추가의 재순환용 에난티오머 부산물을 회수하는 데에도 적합하다. 사지스의 방법은 상기 인용한 미합중국 특허 제4130714호에 기술되어 있다. 본원의 모출원 및 이로부터의 동일자 분할출원에 기술된 방법은 하기에 제공된 특정실시예에 포함되어 있다.

본 발명은 다음의 실시예에서 예증된다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예의 특정한 설명에만 한정되는 것으로 이해되서는 안된다. 모든 온도는 ℃이다. 달리 언급되지 않는한 온도는 주위온도이다. 달리 언급되지 않는한, 용매제거는 진공중에서 행한다.

[실시예 1]

그의 (-)-3-아미노메틸피난염을 거친 소르비닐

(-)-3-아미노메틸피난 HCl 9.5g(46.6 밀리몰), 에틸아세테이트(186ml) 및 1N NaOH(93ml)를 10분 동안 격렬하게 교반시킨다. 유기층을 분리시키고, 1×93ml H₂O로 세척하고 MgSo₄상에서 건조시키고, 증발시켜 (-)-3-아미노 메틸피난 유리염을 오일로서 수득한 다음 [7.75g(99%)[α]_D ²⁵=-54.85°(C=1, 메탄올)], 20ml 메탄올에 용해시킨다.

라세미 6-플루오로스피로 [4H-1-벤조피란-4, 4^t-이미다졸리딘]-2^t, 5^t-디온(10.0g, 42.3밀리몰)을 214ml 2-프로판올 및 194ml 메탄올에 용해시키고, 환류로 가열한 다음, 아민의 상기용액을 가하면 71°의 환류온도에서 맑은 용액이 생성된다. 용액을 서서히 냉각시키고(결정화는 27°에서 시작된다), 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 소르비닐의 조 (-)-3-아미노메틸피난염을 여과하여 회수하고 진공중 40°에서 건조시킨다. 6.81g, 융점 127.5 내지 196°(분해), [α]_D ²⁵=-8.2°(c=1, 메탄올). 단계수율 : 79.6% 이의 모액을 증발 건고시켜 소르비닐 에난티오머의 조 (-)-3-아미노메틸 피난염을 수득하는데, 주 오염물은 소르비닐의 (-)-3-아미노메틸피난이다.

조 소르비닐염(6.7g)을 1:1 메탄올:이소프로판올 80.4ml 중의 환류에서 용해시키고 실온으로 서서히 냉각시킨 다음, 생성되는 고체를 2시간 동안 과립화시킨다. 정제된 염을 4ml의 1:1 메탄올:이소프로판올 세척액으로 여과하여 회수하고, 진공중 40℃에서 건조시킨다. 4.42g, 융점 119 내지 208°(분해), [α]_D ²⁵=+3.9°(c=1, 메탄올). 단계수율 : 66%.

정제된 염(4.33g, 10.7밀리몰)을 107.5ml 에틸 아세테이트와 53.8ml 1N HCl에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 1×54ml 1N HCl, 1×54ml H₂O 및 1×54ml 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켜 슬러리를 수득한 다음, 3×50ml 에틸 아세테이트로 제거하여 최종부피가 12ml가 되게 하고, 3시간 동안 과립화시키고, 여과하고, 진공중 40℃에서 건조시켜 소르비닐을 수득한다. 2.18g, 융점 234 내지 242°, [α]_D ²⁵=+51.2°(c=1, 메탄올). 단계수율 : 86.2%. 또한, 건조한 유기층을 1N NaOH의 등가량으로 추출한다. 추출물을 분리시키고 동결건조시켜 소르비닐의 나트륨염을 수득한다.

소르비닐 회수단계로 부터의 상기 수성층들을 합하고(226ml), 113ml CH₂Cl₂와 합한 다음 pH를 25% NaCH로 10.0으로 조절한다. 수성층을 분리시키고, 55ml의 신선한 CH₂Cl₂로 추출한다.

CH₂Cl₂층을 합하여, 진공중에서 증발시켜 60ml가 되게 한 다음, 1×30ml H₂O로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 회수한 (-)-3-아미노메틸피난을 수득한다 ; 오일, 1.58g, [α]_D ²⁵=-55.5°(c=1, 메탄올).

소르비닐을 20ml의 뜨거운 에탄올에 용해시켜 더 정제하고, 1/2 부피로 농축시키고, 실온에서 4시간동안 과립화시킨다. 정제된 소르비닐을 여과하여 회수한 다음, 진공중 40℃에서 건조시킨다. 1.82g, 융점 234 내지 241.5°, [α]_D ²⁵=+53.1. 단계수율 : 91%, 전체수율 : 41.2%.

상기에서 기술한 바와 동일한 추출기술에 의하여, 소르비닐 에탄티오머의 상기 조(-)-3-아미노메틸피난염을 재순환에 적합한 (-)-3-아미노메틸피난으로, 및 라세미체로 오염된 소르비닐의 에난티오머로 전환시킨다.

[실시예 2]

소르비닐 에난티오머 및 라세미체로부터의 조 6-플루오로-4-크로마논

좌선성(R-) 및/또는 라세미(RS-) 6-플루오로스피로-[크로만-4, 4^t-이미다졸리딘]-2^t, 5^t-디온(100g, 0.423밀리몰)을 750ml H₂O에서 슬러리화시킨다. Ba(OH)₂ㆍ8H₂O(267.0g, 0.846몰)을 가하고 생성되는 얇은 슬러리를 48시간 동안 환류시킨다. 생성되는 농현탁액을 60 내지 65°로 냉각시키고, (NH₄)₂CO₃(100g, 0.876몰)을 가한다. 슬러리는 30분 동안 교반시킨 다음 50 내지 55°에서, 수거한 무기염의 더운 세척액 300ml로 여과한다. 여액과 세척액을 합하여 염산으로 pH8.5에서 4.5 내지 5.0으로 조절한다. 산성화된 용액에, N-클로로숙신이미드(57.0g, 0.427몰)를 30 내지 45분 간격으로 5시간에 걸쳐서 조금씩 가한다. 생성되는 슬러리를 실온에서 17시간 동안 및 이어서 15℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 고체는 여과하여 회수하고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 활성화 탄소로 처리하고, CH₂Cl₂를 헥산으로 포트온도가 68 내지 69이고 최종 부피가 400 내지 500ml가 되도록 이동시키면, 이 기간동안에 결정화가 일어난다. 냉각시키고, 20 내지 25°에서 1시간 동안 분해시킨 후에, 공지된 물질의 물리적 특성을 갖는 정제된 표제생성물 50.2g을 여과하여 수득한다.

이러한 식으로 제조된 표제생성물은 불순물로서 6-플루오로-4-클로르이미노크로만을 함유한다. 6-플루오로-4-클로르이미노크로만은, 추가의 소르비닐의 합성에 있어서 표제생성물의 더이상의 사용을 방해한다. 언급한 불순물을 다음 실시예에 따라 제거한다(목적하는 6-플루오로-2-크로마논으로 전환된다).

[실시예 3]

수소화반응에 의한 조 6-플루오로-4-크로마논의 정제

불순물로서 6-플루오로-4-클로르이미노크로만을 함유하는 조 6-플루오로-4-크로마논(5.0g), 5% pd/c (50% 습윤, 0.25g) 및 1:1 H₂O : C₂H₅OH(100ml)를 합하고, 혼합물을 수소의 45psig(4기압)에서 2시간 동안 수소화시키면, 이 기간 동안에 실리카겔 상에서의 tlc(용출제로서 톨루엔 : 메틸에틸케톤 : 아세트산 5:2:1을 사용)에 의해 6-플루오로-4-크로마논(Rf 0.7) 내에 빨리 이동하는 클로르이민(Rf 0.8)의 부재가 확인된다. 반응 혼합물을 100ml의 메탄올로 희석하고(촉매를 제외한 다른 고체를 전부 용해시키기 위해서), 촉매를 규조토의 패드상에서 진공여과하여 회수하고, 여액을 진공중에서 증발시켜(45°의 수욕으로부터) 50ml가 되게 한 다음, 5°로 냉각시키고, 15분 동안 과립화시키고, 여과하여 정제된 표제생성물을 수득한다. 2.65g, 융점 108 내지 112°, tlc는 상기에서 지적한 바와 같다.

[실시예 4]

RS-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산

585ml H₂O중의 RS-6-플루오로스피로 [크로만-4, 4^t-이미다졸리딘]-2^t, 5^t-디온(78g, 0.33몰) 및 Ba(OH)₂ㆍ8H₂O(208.3g, 0.66몰)의 교반 슬러리를 3시간에 걸쳐서 서서히 환류로 가열하고, 16시간 동안 환류시킨다. 슬러리를 80°로 냉각시키고 분말의 (NH₄)₂CO₃(78g)을 5분에 걸쳐서 조금씩 가한다. 적당한 포움이 확인된다. 80°에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 60°로 냉각시키고, 규조토상에서 세척용 2×100ml 뜨거운 H₂O로 여과한다. 여액과 세척액을 합하여 200ml로 증발시키고 밤새 정치시킨다. 2-프로판올(600ml)를 가하고, 혼합물을 70°로 가열하여 침전된 고체를 용해시킨다. 뜨거운 용액을 활성화 탄소로 처리하고, 규조토상에서 여과하고 뜨거운 1:1 H₂O : 2-프로판올로 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 200ml로 증발시키고 물을 3×300ml 신선한 2-프로판올로 제거한다. 생성되는 두꺼운 슬러리를 200ml 추가의 2-프로판올로 희석하고, 5°로 냉각시키고, 0.5시간 동안 과립화시키고, 여과하고 공기건조시켜 융점이 252 내지 253°(분해)인 표제생성물 63.6g(91.2%)을 수득한다.

[실시예 5]

RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산

방법 A

선행 실시예의 표제 생성물(21.1g, 0.1몰)을 250ml H₂O에서 슬러리화시킨다. KOCN(16.2g, 0.2몰)을 2.5분에 걸쳐서 조금씩 가한다. 거의 전체의 용액을 23°에서 22시간 동안 교반시키면, 이 기간동안에 pH는 6.8에서 9.1로 증가하고 완전한 용액이 생성된다. 진한 HCl(19.0ml)을 1시간 동안 가하고, 온도를 25 내지 29°로 유지시킨다.

생성되는 슬러리를 1시간 동안 과립화시키고(pH3.2 내지 3.5), 표제생성물을 150ml H₂O 세척액으로 여과하여 회수하고 공기 중에서, 및 이어서 진공중 50 내지 55°에서 18시간 동안 부분적으로 건조시킨다. 20.0g, 79%.

방법 B

선행 실시예에서 사용한 것과 동일한 출발 이미다졸리딘(47.2g, 0.2몰) 및 NaOH 펠렛(28g, 0.7몰)을 600ml H₂O에서 합하고, 환류하고, 환류에서 40시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 24°로 냉각시키고 pH를 6N HCl로 11.8에서 5.0로 떨어뜨린다. 가스발생은 pH8 아래에서 확인되었다. 슬러리를 pH5에서 20분동안 교반시킨후에, KOCN(32.5g, 0.4몰)을 2시간에 걸쳐서 가하고, 혼합물을 20시간 교반시키고, 소량의 고체를 세척용 50ml물로 여과하여 제거한다. 여액과 세척액을 합하여 6N HCl로 pH8.5에서 4.0으로 조절한다. 침전된 표제생성물을 여과하여 회수하고, 따뜻한 물로 세척하고 공기 건조시킨다. 39.7g(78%), 융점 198 내지 199°(분해).

또한, NaOH가수분해 단계는 118°및 27psig에서 18시간동안 수행한다. 상기에서 기술한 바와 같이 즉시 KOCN과 반응시키고 분리시켜 융점 199 내지 200°(분해)인 표제생성물 38.8g을 수득한다.

또한, KOH(26.4g, 85%, 0.4몰)를 NaOH 대신 사용하여 22시간 동안 환류시킨다. 상기에서 기술한 바와 같이 즉시 KOCN과 반응시키고 분리시켜 융점 198 내지 199°(분해)인 표제생성물 36.8g을 수득한다.

[실시예 6]

D-(+)-(1-펜에틸)암모늄 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트

선행 실시예의 표제 생성물(10.0g, 39.4밀리몰)을 400ml의 메탄올 중 45±5°에서 1시간동안 슬러리화 시킨다. 4분에 걸쳐, 45ml메탄올 중의 D-(+)-(1-펜에틸) 아민 4.87(40.1밀리몰)을 생성되는 엷은 슬러리에 가하여, 용액을 수득한다. 욕을 제거하고, 혼합물을 주위온도로 서서히 냉각시키고, 혼합물을 16시간 동안 과립화시킨 다음, 조 표제화합물을 여과하여 회수하고 공기중 60°에서 건조시킨다. 6.4g, 86.6%, 융점 206 내지 210°; [α]_D ²⁵=+54.3°(c=0.3, 메탄올). 조 표제 생성물 6g을 180ml 메탄올중 4 내지 50°에서 1시간동안 재펄프화하고, 주위 온도로 냉각시키고, 3시간 동안 과립화시키고, 여과하고 공기 건조시켜 정제된 표제 생성물을 수득한다. 4.4g, 융점 214 내지 216°; [α]_D ²⁵=+69°(c=0.3, 메탄올). 73.3%회수, 전체수율 63.5%.

조 표제 생성물로부터의 모액을 증발시켜 6-플루오로-4-크로마논의 재순환에 적합한, 주로 D-(-)-(1-펜에틸)암모늄 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트와 함께 적합한 표제화합물[8.3g 융점 198 내지 200℃, [α]_D ²⁵= -35.4° (C=0.5, 메탄올)]로 이루어진 혼합물을 수득한다. 경우에 따라, 이 염 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, pH를 처음에 10으로 조절한다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 광학적 활성아민을 증발시켜 회수한다.

수성상의 pH를 염산으로 1 내지 2로 조절하고, 신선한 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 소량의 추가량의 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 R 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물을 수득한다.

[실시예 7]

소르비닐

선행 실시예의 표제 생성물(4.3g, 11밀리몰)을 30ml 빙초산중 93℃에서 2시간 동안 슬러리화시키면, 개시 15분 후에 용액이 생성된다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고 10ml까지 증발시킨다. 따뜻한 물(21.5ml, 50°)을 가하면, pH3.5인 슬러리가 생성된다. 5분 후에, pH 를 4ml 4N NaOH로 4.5로 조절하고(온도 28°), 혼합물을 30분에 걸쳐서 20℃로 냉각시킨다. 여과하여 비교적 순수한 소르비닐을 직접 수득한다. 2.35g, 90.3%, 융점 238 내지 241℃, [α]_D ²⁵=+52.7°(c=1, 메탄올). 소르비닐을 27.4ml의 비등 아세톤에서 2.2g 용해시켜 정제하고, 열 여과하여 청정시키고, 모액을 13ml까지 증발시킨다. 생성되는 슬러리를 헥산 17.2ml로 2회 서서히 여과하고 13ml까지 증발시킨다. 여과하고 공기건조시켜 정제된 소르비닐을 수득한다. 1.924g, 87.5%, 융점 239.5 내지 242.5°, [α]_D ²⁵=+54.5°(c=1, 메탄올).

이러한 식으로 선행 실시예의 표제 생성물로부터 89.8%의 수율로 제조된 비교적 순수한 소르비닐[56.2g, 융점 237 내지 241°[α]_D ²⁵=+52.3°(c=1, 메탄올)]을 700ml의 비등 아세톤에 용해시키고, 여과하여 청정시키고, 300ml까지 증발시킨다. 헥산(400ml)을 서서히 가하고 혼합물을 300ml까지 재증발시킨다. 헥산첨가 및 증발과정을 반복 수행하여 정제된 표제 생성물을 수득하고, 40℃에서 18시간 동안 진공 건조시킨다. 54.9g, 97.7%, 융점 236 내지 241°, [α]_D ²⁵=+53.4°(c=1, 메탄올).

[실시예 8]

S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 L-(-)에페드린 염

방법 A

실시예 2의 표제 생성물(35.6g, 0.14몰)을, 1.07ℓ 아세톤에서 슬러리화시키고 환류(59°)에서 30분 동안 교반시키고, 54°로 냉각시킨다. L-(-)-에페드린 (24.4g, 0.148몰)을 한꺼번에 가한다. 슬러리가 얇아지고 거의 용액이 생성된다. 55°에서 2분 좀 못 미쳐서 급격한 결정화가 시작된다.

슬러리를 2시간동안 환류시키고, 40℃로 냉각시키고, 조 표제 생성물의 설탕같은 결정을 여과하여 수득한다. 26.1g ; 융점 204°(분해) ; [α]_D ²⁵=+37.0(c=1, 메탄올).

주위온도에서 모액으로부터 두번째의 고체 수득물을 수득한다. 1.3g 융점 180 내지 185°(분해) : [α]_D ²⁵=0(c=1, 메탄올).

모액을 농축시켜 포움상 고체를 수득한다. 32.9g, 융점 72 내지 90°(분해) ; [α]_D ²⁵=-55.7°(c=1, 메탄올).

첫번째의 고체 수득물(25g)을 환류 아세톤 250ml에서 재펄프화시키고, 40°으로 냉각한 후에 회수한다. 24g, 융점 205°(분해) ; [α]_D ²⁵=+38.2(c=1, 메탄올). 모액을 증발건고시킨다. 1.2g, 융점 90 내지 110°(분해) ; [α]_D ²⁵=+31.4°(c=1, 메탄올).

한번 재펄프화된 고체(13g)을 환류 아세톤 260ml에서 재펄프화시키고, 45°로 냉각시킨 후에 회수한다. 11.7g, [α]_D ²⁵=+39.3°(c=1, 메탄올). 모액을 증발시켜 추가의 고체 1.1g을 수득한다.

방법 B

실시예 2의 표제 생성물(100g)을 374ml 메탄올중 환류(65°)에서 30분 동안 교반시킨 다음, 59°로 냉각시킨다. 물(7.42ml) 및 L-(-)-에페드린(68g)을 가하여, 두꺼운 침전을 수득한다. 슬러리를 66°에서 45분동안 환류시키고, 27°로 냉각시키고, 고 순도로 정제된 표제 생성물을 여과하여 직접 회수한다. 70.4g, [α]_D ²⁵=+44.36°(c=1.04, 메탄올). 여액을 증발시켜 조 부분입체이성체의 염인 L-(-)-에페드린 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트 116.3g을 수득한다.

[실시예 9]

R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산

방법 A

회수한 D-(+)-(1-펜에틸) 암모늄 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트(소량의 상응하는 D-암모늄 S-카복실레이트염도 함유) 32.3g을 1N HCl 215ml와 합하고, 16 내지 23°에서 21시간 동안 교반시킨다. 표제 생성물은 여과하여 회수한다. 20.6g, 94%, 융점 195 내지 198°(분해).

방법 B

앞에서 사용한 이온교환수지(Amberlite IRA 900) 50ml부피를 함유하는 칼럼을 200ml 탈이온화 H₂O, 250ml 1N NaOH, 250ml N₂처리한 H₂O 및 250ml N₂처리한 메탄올로 서서히 계속해서 가득 채운다. 50ml 메탄올중의 조 에난티오머의 염(10g)을 칼럼에 넣고 추가의 메탄올 100ml로 용출시키고 진공중에서 증발시키고, 메탄올 중의 0.1N HCl로 적정법 분석하여, 회수한 에페드린 0.0199몰을 수득한다. 칼럼을 4.4g 건조 HCl을 함유하는 메탄올 150ml로, 및 최종적으로 신선한 메탄올 150ml로 용출시킨다. 후자의 신선한 메탄올 HCl과 메탄올 용출제를 합하여 진공중에서 증발시켜 에난티오머(R) 및 라세미(RS) 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 5.86g을 수득한다.

[실시예 10]

R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터의 조 6-플루오로-4-크로마논

선행 실시예의 표제 생성물(100g)을 475ml H₂O에서 슬러리화시킨다. 50% NaOH 32g을 가하면, 불완전한 용액이 생성된다. 혼합물을 40분에 걸쳐서 100°(환류)의 포트온도로 가열하면, 이 기간동안에 완전한 용해가 이루어진다. 환류를 18시간 동안 계속하고 혼합물은 냉각시킨다. pH는 9.6이고 tlc에 의해 불완전한 반응이 일어났음이 확인된다. pH를 50% NaOH 13.8g으로 12.0으로 증가시키고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류로 재가열하면, 이 기간동안에 실리카겔상에서의 tlc(용출제로 톨루엔 : 메틸에틸케톤 : 아세트산 5:2:1을 사용)에 의해 단지 미량의 출발물질(Rf 0.5)와 함께 높은 수준의 중간체 R- 및 Rs-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산(Rf 0.0)이 생성되었음이 확인된다. 반응혼합물을 20°로 냉각시키고, 30°이하로 유지시키고, 진한 HCl로 pH4.5로 조절하면, 침전이 형성된다. N-클로로숙신이미드(53g)을 15분에 걸쳐서 가하고, 온도를 30℃이하로 유지시키고, 50% NaCH 7ml를 동시에 가하여 pH를 4.0 내지 4.5로 유지시킨다. 반응혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키면, 이 기간동안에 pH는 5.2이고 tlc(상기계)에 의해 중간체 아미노산이 생성물로 완전한 전환되었음이 확인돤다. pH를 50% NaOH 약 27ml로 9.6으로 조절하고, 염기성 슬러리를 20°에서 2시간동안 과립화시키고, 표제 생성물은 여과하여 회수한다. 50.0g, 융점 55 내지 58°(부분), 65 내지 75°(전체, 그러나 명확하게 녹지는 않음) ; tlc(상기계)에 의해 6-플루오로-4-클로로이미노크로만(Rf 0.8)을 함유하는 표제 생성물(Rf 0.7)이 확인된다.

또한, 소량의 상응하는 D-암모늄 S-카복실레이트를 함유하는 D-(+)-(1-펜에틸) 암모늄 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트를 본 공정에서 사용한다. 공정의 처음단계에서, 염을 50% NaOH와 동일한 부피의 CH₂Cl₂사이에 분배시킨다. 수성상을 CH₂Cl₂의 1/3의 부피로 2회 세척한다. 유기층을 합하여 증발시켜 재순환에 적합한 D-(+)-(1-펜에틸)아민을 수득한다. 수성상을 본 공정의 평형을 통하여 처리하여 표제 생성물을 수득한다.

[실시예 11]

R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만으로부터의 6-플루오로-4-클로르이미노크로만

선행 실시예를 1/10의 규모로 반복수행하여 NaOH 용액 중의 중간체 R- 및 RS-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산을 수득한다. 이 용액에 15% w/w NaOCl(48.2ml)를 (적)가하고, 온도를 20 내지 30°로 유지시킨다. 혼합물을 20 내지 25°에서 3.5시간 동안 교반시키면, 이 기간 동안에 tlc(선행 실시예의 계)에 의해 아미노산이 극미량의 6-플루오로-4-크로마논을 함유하는 거의 맑은 표제 생성물로 전환되었음이 확인된다. 표제 생성물은 여과하여 회수한다. 3.8g, 상기계에서의 Rf 0.8.

[실시예 12]

클로르이민으로부터의 6-플루오로-4-크로만

선행 실시예의 표제 생성물(3.6g) 및 5%Pd/C, 50%습윤물(0.18g 건량기준)을 메탄올 : 물 9 : 1의 72ml에서 합한다. pH를 진한 HCl로 2.0으로 조절하고, 혼합물을 수소의 40 내지 45psig(3.7 내지 4기압)에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매는 규조토의 패드상에서 여과회수한다. 여액이 tlc(선행실시예의 계에서 Rf 0.7)에 의해 표제 생성물만이라고 확인되면, 진공중에서 증발시켜 쉽게 회수한다. tlc에 의해 약간의 생성물이 촉매 케이크에 남아 있다고 확인되면, 메탄올중에서 촉매케이크를 재펄프화시켜 쉽게 회수한다.

Claims (3)

1. R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로스피로 [크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온의 혼합물, R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물, 또는 이들의 양이온염을 수성무기염기의 존재하에서 가수분해시켜 R- 또는 R- 및 RS-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산의 혼합물인 중간체 아미노산을 형성시키고 ; 생성된 중간체 아미노산을 수성 용매중에서 염소화제를 사용하여 분해시켜 6-플루오로-4-크로마논과 6-플루오로-4-클로르이미노크로만의 혼합물을 형성시킨 다음 ; 생성된 6-플루오로-4-크로마논과 6-플루오로-4-클로르이미노크로만의 혼합물을 수성 또는 수성유기용매중의 귀금속 촉매상에서 수소화시켜 정제된 6-플루오로-4-크로마논을 수득함을 특징으로 하여, R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로스피로 [크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온의 혼합물, R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물, 또는 이들의 양이온염으로부터 정제된 6-플루오로-4-크로마논을 재생시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 정제된 6-플루오로-4-크로마논을 R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로스피로 [크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온의 혼합물, 또는 이들의 양이온염으로부터 재생시키는 방법.
3. 제1항에 있어서, 정제된 6-플루오로-4-크로마논을 R- 또는 R- 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물, 또는 이들의 양이온염으로부터 재생시키는 방법.