JPH02134392A - ４’−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた制癌活性を有する４′−デメチルエピ
ボドフイロトキシンーβ−Ｄ−４，６−０−エチリデン
グルコピラノシド（一般名：エトポシド）誘導体の新規
製造法に関するものである。

〔従来の技術〕

一般式〔工〕で表わされる４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノー２−デオ
キシ−４，６−０−エチリデン−グルコピラノシドの製
造法としては、式ＣＩ［）で表わされる４′−デメチル
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２−アミノー２−デ
オキシ−４，６−０−エチリデン−グルコピラノシドに
不活性溶媒中で一般式〔■〕 ＆　ＣＨＯ（１１１３ 〔式中Ｒ１は水素あるいはＣ１〜Ｃ３の低級アルキル基
を示す。〕で示されるアルデヒド及びシアン化水素化ホ
ウ素ナトリウムを反応させる方法（特開昭６ｌ−２２７
５９０）が知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、上記方法では、 ■シアン化水素化ホウ素ナトリウムを短時間に加えない
と副生成物の生成量が増えてしまう。■製造量が増える
と発熱及び発泡が激しくなるため、短時間に加えること
は困難である■シアン化水素化ホウ素ナトリウムが強ア
ルカリであるため分解物が生成し易いので、反応液のＰ
Ｈ調整が必要であるがその場合、予め酸を入れておくと
酸による分解物が生じるためやはり収率が低下する■シ
アン化水素化ホウ素ナトリウムは猛毒のシアン化水素を
発生させるおそれがあるので、工業的製造においては労
働衛生上問題があり、できればその使用を避けたい■シ
アン化水素化ホウ素ナトリウムは試薬として入手はでき
るが工業的規模となると不可能であるなどの欠点を有し
ているため、工業的製造法とするには問題があった。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは、労働衛生上問題なく、原料的制
約も受けず高品質かっ高収率で得られる一般式ＣＤで示
される４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ
−２−ジアルキルアミノー２−デオキシ−４，６−０−
エチリデン−グルコピラノシドの工業的製造法について
鋭意検討した結果、本発明を完成した。

即ち本発明は式（Ｉｔ） で表わされる４′−デメチルエピポドフィロトキシン−
β−Ｄ−２−アミノー２−デオキシ４、６−０−エチリ
デン−グルコピラノシドに一般式（ＩＩＩ） ＲＩＣＨＯ［：Ｉ［Ｉ］ 〔式中用は水素あるいはＣｔ−Ｃｓ低級アルキル基を示
す。〕で表わされるアルデヒドを反応させ、次いで金属
触媒存在下で水素還元することを特徴とする一般式〔Ｉ
〕 〔式中几２はＣ８〜Ｃ４の低級アルキル基を示す。〕で
表わされる４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β
−Ｄ−２−ジアルキルアミノー２−チオキシ−４，６−
０−エチリテンーグルコピラノシドの新規製造法に関す
るものである。

本発明によれば一般式ＣＩ）の化合物が定量的に生成す
ること、それゆえ反応液から触媒を除去した後濃縮乾固
するだけで目的とする化合物を高純度高収率で得られる
ことなどの大きなメリットがある。

本発明を更に詳しく説明すると、原料として用いる式〔
旧で表わされる化合物は公知の化合物（特開昭６Ｏ−３
２７９９）であり、一般式（ＩＩＩ）で表わされるアル
デヒドとしては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド
、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒドが具体例と
してあげられる。

式〔ＩＩ〕の化合物と一般式〔■〕のアルデヒドとの反
応は、通常室温で行なわれるが、還元と同時に進行させ
ることも可能であり、その場合は、還元の反応温度で行
なわれる。

一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドの量は、式〔ＩＩ〕ノ化
合物に対して２当量以上あればよく、好ましくは３乃至
４当量である。還元に使用される触媒は、通常使用され
る金属触媒なら何でもよく貴金属触媒（白金、パラジウ
ム、ロジウム等およびラネーニッケル等が挙げられるが
パラジウムが好ましい。パラジウムは、パラジウム黒あ
るいはパラジウム炭素のどちらでもよ（、式〔ＩＩ〕の
化合物に対して、パラジウム金属量として例えば約１〜
約５０幅通常約５〜約２０係程度用いればよい。還元は
、オートクレーブ中で約００−約１５０℃通常約５〜約
１００℃、好ましくは約４０〜約６０℃で行なうのがよ
い。また、水素は、反応に必要な理論上の水素量が必要
であり、常圧下でもよいが、通常は加圧下で行うのが好
ましく、当初圧を通常約１咀夕（ゲージ圧、以下同じ）
以上、好ましくは約５〜約１０　ｋｇＡの圧力で行ない
、反応の進行に従い水素を補給すればよい。

反応に使用する溶媒は、通常、原料である式（Ｉｔ）の
化合物４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ
−２−アミノー２−デオキシ−４，６−０−エチリデン
ーグルコピラノンドを溶かすものなら何でもよく、極性
溶媒、非極性溶媒のいずれでもよい。溶媒の具体例とし
ては、メタノール、エタノール、プロパツールなどのア
ルコール類、クロロホルム、塩化メチレン１．２−ジク
ロロエタンナトのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル
、酢酸あるいは水などがあげられる。

本反応に用いられる式〔旧の化合物は、無機酸または有
機酸との塩であってもよい。その場合、酸の具体例とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸あるいは、酢酸
、ギ酸、シュウ酸などの有機酸があげられる。

本反応に従えば、副生成物は全く生成せず、中間体にシ
ッフ塩基が生成され、水素還元により定量的に一般式〔
■〕の化合物に変換することから、反応終了後の反応液
中には、目的とする一般式ＣＩ）の化合、物のみが含ま
れる。

したがって、反応液からの結晶の単離は非常に簡便であ
り、触媒を濾過した後に、そのｐ液を濃縮乾固するだけ
でよく、一般式Ｃｌｌ０４′−デメチルエピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノー２−デオキ
シ−４，６−０−エチリデン−グルコピラノシドが定量
的かつ高純度に得られる。

〔発明の効果〕

一般式（Ｉｌｌで表わされる４′−デメチルエピポドフ
ィロトキシン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノー２−デ
オキシ−４，６−０−エチリデン−グルコピラノシドは
、既存の制癌剤４′−デメチルエピポドフィロトキシン
−β−Ｄ−４，６−０−エチリデン−グルコピラノシド
（一般名：エトポシド）の誘導体であり、医薬品として
の開発を期待される高価な化合物である。

本発明によれば労働衛生上問題となる原料を使用しない
でよく、従来必要であった繁雑なシリカゲルクロマトな
どによる精製は不要であり、簡便に一般式〔工〕で表わ
さ・れる４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−
Ｄ　−２−ジアルキルアミノ−２−デオキシ−４，６−
〇−エチリデンーグルコピラノシドの純粋な結晶を定量
的に得ることができることから、製造原価の低減にもつ
ながり工業的製造法としてその効果は非常に太きい。

以下に本発明方法と対照（特開昭６ｌ−２２７５９０）
との比較を示す。

実施例１４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−
Ｄ−２−ジメチルアミンー２−デオキシ−４，６−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造 ４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２−
アミノー２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−グル
コピラノシド２．０　ｇ　（３，４ミリモル）をメタノ
ール２０　ｍｌに懸濁し、３５優ホルマリン水溶液１．
２ｇ加え、室温下で約３０分間攪拌後１０１パラジウム
炭素１．５ｇを加え、オートクレーブ中にて水素圧５〜
１０ｋｇ／ｄ、５０℃で攪拌した。

２時間後、反応液中の触媒を濾過し、Ｆ液を減圧下に濃
縮を行ない、４′−デメチルエピポドフィロトキシン−
β−Ｄ−２−ジメチルアミノー２−デオキシ−４，６−
０−エチリデン−グルコピラノシドの白色結晶２、Ｏｇ
を得た（収率９７．５係）。

得られた結晶の融点、旋光度、ＮＭＲ，ＭＳは、特開昭
６１−２２７５９０の方法により得られた４′−デメチ
ルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２−ジメチルアミ
ノー２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−グルコピ
ラノシドのそれと同一であった。

実施例２４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−
Ｄ−２−ジメチルアミンー２−デオキシ−４，６−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造 ４’−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２−
アミノー２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−グル
コピラノシド４２．０ｇ　（０，０７１モル）をアセト
ニトリル５００ｍｊに懸濁し、３５憾ホルマリン水溶液
２４．４　ｇを加え、室温下で１時間攪拌後、パラジウ
ム黒１０．０ｇを加えた。

オートクレーブ中にて、水素圧８〜１０　ｋｇＡ下５５
℃で約４時間反応させて、実施例１と同様な操作を行な
い、４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−
２−ジメチルアミノー２−デオキシ−４，６−０−エチ
リデン−グルコピラノシド４３．４ｇを得た（収率９９
．２％）得られた結晶の融点、旋光度、ＮＭＲは実施例
１より得られた結晶のそれと一致した。

実施例３４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−
Ｄ−２−ジメチルアミノー２−デオキシ−４，６−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造 ４′−デメチルエピポドフィロトキシン−βＤ−２−ア
ミノー２−デオキシー４．６−０−エチリデン−グルコ
ピラノシド酢酸塩５．１２ｋｇ（７，９１モル）をメタ
ノール５０１及び塩化メチレン５０ノの混合溶媒に懸濁
し、３５幅ホルマリン水溶液６８０ｇを加え、室温下で
３０分間攪拌後、パラジウム炭素３．９ｋｇを加えた。

オートクレーブ中にて、水素圧５〜１０ｋｇ／ｄ下４５
℃で約３時間反応させ、冷却後触媒を濾過し、Ｆ液を炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出洗浄後有機層を減圧下に
濃縮を行ない、４′−デメチルエピポドフィロトキシン
−β−Ｄ−２−ジメチルアミンー２−デオキシ−４，６
−Ｄ−エチリデン−グルコピラノシド４．７３ｋｇを得
た（収率９７．１憾）。

得られた結晶の融点、旋光度、ＮＭ几は実施例１より得
られた結晶のそれと一致した。

対照例　４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−
Ｄ−２−ジメチルアミノー２−デオキシ−４，６−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造 ４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２−
アミノー２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−グル
コピラノシド３３８ｇ（０，５７６モル）をメタノール
３．５ノに懸濁し、３５壬ホルマリン２００　ｍＡ＋及
び酢酸３０ｍＪを加え室温下にて３０分間攪拌した。さ
らに、シアン化水素化ホウ素ナトリウム３６ｇ（ｏ、ｓ
７６モル）のメタノール溶液を室温下で滴下し、反応終
了後クロロホルム、水及び炭酸ナトリウムを加え抽出、
さらに水洗を行なった後、有機層を減圧下に濃縮を行な
い残渣を得た。得られた残渣をメタノールで結晶化し次
いでシリカゲルクロマト精製を行ない、４′−デメチル
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２−ジメチルアミノ
ー２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−グルコピラ
ノシ）”　１２４．６ｇを得た（収率：３５．３鴫）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で表わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−
   β−Ｄ−２−アミノ−２−デオ キシ−４，６−０−エチリデン−グルコピラノシドに一
   般式〔III〕 Ｒ＿１ＣＨＯ〔III〕 〔式中Ｒ＿１は水素あるいはＣ＿１〜Ｃ＿３の低級アル
   キル基を示す。〕で表わされるアルデヒドを反応させ、
   次いで金属触媒存在下で水素還元することを特徴とする
   一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基を示す
   。〕で表わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシ
   ン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノ−２−デオキシ−４
   ，６−０−エチリデン−グルコピラノシドの新規製造法
   。