KR870000273B1

KR870000273B1 - 솔비닐 중간체의 제조방법 및 이를 솔비닐로 전환시키는 방법

Info

Publication number: KR870000273B1
Application number: KR1019850006045A
Authority: KR
Inventors: 쥬니어 버클리 웬델 큐; 쉴즈 무어 버나드
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리엄 데이비스 헌
Priority date: 1984-08-23
Filing date: 1985-08-22
Publication date: 1987-02-23
Also published as: EP0173522B1; ES551962A0; IN165762B; JPS6157575A; ES8706142A1; HU195660B; YU43881B; SU1380613A3; PT80996A; EP0173522A3; YU133185A; NO853305L; CN85104685A; HUT44556A; AU553838B2; PT80996B; EP0173522A2; ES546343A0; US4620019A; NZ213196A

Abstract

내용 없음.

Description

솔비닐 중간체의 제조방법 및 이를 솔비닐로 전환시키는 방법

본 발명은 솔비닐의 합성시 중간체로서 유용한 다음 일반식(Ⅱ)의 키랄 화합물을 제조하는 방법 및 이를 솔비닐로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R은 수소 또는 벤질옥시카보닐이고;Y는 하이드록시 또는 아미노이다.

다음 구조식(I)의 S-6-플루오로스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온, 즉 S-2,3-디하이드로-6-플루오로스피로 [4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(U.S.A.N.:솔비닐(sorbi-nil))은 당뇨병의 만성 합병증을 효과적으로 치료하는데 효능을 갖는 강력한 알도오스 환원효소 억제제이다[참조:Sarges, 미합중국 특허 제4130714호].

이제까지는, 구조식(A)의 상응하는 라세미 6-플루오로스피로 [크로만-4,4'-이미다졸리딘]一2',5'-디온을 고용량의 용매중에서 분할제로서 강독성 브루신(brucine)을 사용하거나 [참조:sarges, 미합중국 특허 제14130714호], (-)-3-아미노 메틸피난, 또는 (+)-3-아미노 메틸피난 또는 (-)-2-아미노-2-노르피난/퀴닌 혼합물을 사용하여 분할함으로써 솔비닐을 제조하여 왔다 [참조:Sysko, 유럽 특허공보 제109231호]. 또한 합성 도중에 요구되는 키랄성을 유도하는 합성방법에 의해 솔비닐을 제조하여 왔다[참조:Sarges, 미합중국 특허 제4286098호].

최근의 미합중국 특허 제4435578호에는 다음 구조식(B)의 우레이도 화합물을 분할하여 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산을 그의 D-(+)-(1-펜에틸)아민 또는 L-(-)-에페드린 염으로서 생성한 다음, 빙초산중에서 간단히 폐환시켜 솔비닐을 제조하는 개선된 공정이 기술되어 있다.

놀랍게도, 전구체인 구조식(Ⅲ)의 6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산이 그의 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민염으로서 용이하게 분할되어 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산 [일반식(Ⅱ)에서 R이 벤질옥시카보닐이고, Y가 하이드록시이다]을 생성한다는 것이 밝혀졌다. S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산은 이제까지는 이용성이 없었던 일반식(Ⅱ)의 다른 중간체로 전환될 수 있고, 또한 이것이 솔비닐로 직접 전환될 수 있으므로, 따라서 유용한 의약을 제조하는 개선된 합성방법을 제공한다.

라세미 전구체는 바람직하게는 상기 구조식(A)의 라세미 이미다졸리딘으로부터 구조식(C)의 아미노산을 거쳐 유도된다.

상기 방법을 이용하는 경우, 그대로 이용할 수 있고, 비교적 저렴한 광학적 활성 아민과 함께 솔비닐을 현저한 수율로 수득할 수 있다. 또한 독성이 큰 분할제를 사용하지 않아도 된다. 이러한 공정의 효율은 모액으로부터 목적하지 않은 에난티오머를 분리하고 전구체 6-플루오로-4-크로만온을 통하여 신선한 라세메이트로 재순환시킴으로써 더욱 개선시킬 수 있다.

본 발명에는 다음과 같은 일반식(Ⅱ)의 키랄화합물, Y가 하이드록시인 경우에는 그의 양이온성 염 및 R이 수소인 경우에는 그의 산부가염이 포함된다:S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산 및 이의 양이온성 염;S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산, 이의 양이온성염, 및 이의 산부가염 ; S -6-플루오로-4-(벤질옥시 카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드;및 S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복스아미드 및 이의 산부가염.

상기 양이온성 염에는, 제한하는 것은 아니나, 알칼리금속(예:나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예:칼슘, 마그네슘) 및 아민(예:암모니아, 메틸아민, 벤질아민,ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민, 트리에틸아민)과의 염 및 4급 암모늄염이 포함된다. 상기 산부가염에는, 제한하는 것은, 아니나, 염산, 질산, 황산, 벤젠설폰산, 타르타르산 등과의 염이 포함된다.

본 발명의 핵심은 S-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-플루오로크로만-4-카복실산의 결정성 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민염 및 이의 광학적 분할공정의 발견이며, 이것은 또한 본 발명의 일부이다. 이러한 염은 R이 벤질옥시카보닐이고 Y가 하이드록시인 화합물(Ⅱ)의 유리산 형태로 쉽게 전환되며, 또한 1단계 방법에 의해 솔비닐로 전환될 수 있는, 종래에는 이용성이 없었던 일반식(Ⅱ)의 다른 키랄 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명은 또한 솔비닐을 1단계로 제조하는 다음의 3가지 방법을 제공한다:

(a)s-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드를, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 반응-불활성 무수 유기용매 중에서 거의 1당량의 강염기로 처리한다. 이 공정에서 용매는(C₁-C₅)알칸올이고, 염기는 알칼리금속 알콕사이드이며, 가장 바람직하게는 메탄올과 나트륨메톡사이드를 사용한다.

(b) S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복스아미드를 반응-불활성 무수 유기용매중에서, X 및 Y중의 하나 또는 모두가 클로로가 아닐 경우에는 거의 1당량의 강염기 존재하에, 또한 X 또는Y, 또는 모두가 클로로일 경우에는 생성되는 HC1을 중화시키기에 충본한 양의 염기 존재하에 적어도 1당량의

여기서, X와 Y가 둘다 1-이미다졸릴이거나, X 및 Y가 각각 독립적으로 클로로, 트리클로로 메톡시, (C₁-C₅)-알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시이다)와 반응시킨다. 반응은 50 내지 100℃에서 행하며, X 및 Y가 둘다(C₁-C₅) 알콕시이고, 용매로서 (C₁-C₅) 알칸올을 사용하고, 염기가 알칼리금속(C₁-C₅) 알콕사이드인 경우가 바람직하다. 가장 바람직하게는 메탄올중 X 및 Y가 모두 메톡시인 화합물을 사용하여, 염기로서 나트륨 메톡사이드를 사용한다.

(C) S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산을 반응-불활성 용매중에서, 적어도 1몰 당량의 산존재하에 적어도 1몰당량의 알칼리금속 시아네이트로 처리하며, 바람직하게는 20 내지 100℃에서 용매 및 산으로서 모두 아세트산을 사용하여 수행한다.

본 발명의 전환반응 및 중간체들을 도식(I)에 나타내었다. 이러한 전환반응들은 쉽게 수행할 수 있다.

[도식 I]

본 발명의 키랄 중간체(Ⅱa) 내지 (Ⅱd)를 제조하는 방법의 핵심은 라세미 6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노) 크로만-4-카복실산(Ⅲ)을 분할하는 것이다. 이 공정에서, 라세미 화합물을ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민과 적절한 용매중에서 결합시킨다· 아민의 양은 산 1몰당 작게는 0.5몰 내지 과량으로 변화시킬수 있으나, 대체적으로 산 1몰당 약 1몰의 아민을 사용한다. 라세미 유리산의 침전을 방지하기 위하여 산 1몰당 적어도 약 1몰을 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 대체로 유기용매이다. 바람직한 용매계는 저급알칸올(탄소수 1 내지 5개)과 탄화수소와의 혼합물이다. 가장 바람직한 용매계는 에탄올과 헥산의 혼합물이다. 간단한 실험으로 본 발명의 공정에 적절한 다른 용매를 결정할 수 있다. 온도는 결정적인 것은 아니나, 염은 40 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 용매의 환류온도에서 일반적으로 가장 잘 형성된다. 모든 단계에서 완전용액이 생성되어야할 필요는 없다. 즉, 출발 라세미산(Ⅲ)의 완전 용액이 생성되기 이전에 염이 결정화될 수 있다. 분할된 결정성 염은 대체로 온도를 0 내지 40℃로 강하시킨 후 수득되며, 경우에 따라서는 분리 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반하여 생성물을 침지한다. 분할된 염을 더욱 정제하는 경우에는 처음에 수득된 염을 동일하거나 상이한 용매중에서 재펄프화(repulping)시키거나 재결정화시킨다.

분할된 염은, 경우에 따라서는, 산성화 및 추출의 표준기술에 의해 그의 산 형태(Ⅱa)로 전환시킬 수 있다. 더우기, 유리산은 화공분야의 표준방법에 따라 나트륨, 칼슘 또는 암모늄염과 같은 양이온성 염형태로 전환시킬 수 있다. 또한 분할제는, 경우에 따라 염기성화 및 추출의 표준공정에 따라서 수성 라피네이트로부터 회수할 수 있다.

요구되는 라세미 벤젤옥시카보닐아미노카복실산(Ⅲ)을 6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산을 N-벤질옥시카보닐화하여 제조한다. 필요한 아미노산을 제조하는 바람직한 방법은 미합중국 특허 제4435578호에 의한 종래의 방법에 따라 라세미 하이단토인(A)을 가수분해하는 것이다. 하이단토인(A)은 미합궁국 특허 제4l30714호(Sarges)의 방법에 따른 1단계 공정을 이용하여 6-플루오로-4-크로만온으로부터 쉽게 제조된다.

하이단토인(A)을 아미노산으로 전환시키는 반응은 다양한 수성, 염기성 조건하에 수행한다. 적절한 염기는 나트륨, 칼륨 및 바륨 하이드록사이드이고, 75 내지 150℃에서 물중, 바람직하게는 환류하에 과량(예를들어, 하이단토인 l몰당 2 내지 4몰의 염기사용)으로 사용하며, 단시간안에 완전히 반응시키기 위해 고온이 요구되는 경우에는 임의로 고압하에 사용한다. 바람직한 염기는 수산화나트륨이며, 하이단토인 몰당 약 4몰의 염기를 사용한다. 아미노산은 중화 또는 산성화 반응을 수행하고 용매를 치환하여 회수할 수 있다. 아미노산은 대체로 물중에서 제조되므로, 또 한가지 방법은 분리시키지 않고 그 상태에서 아미노산을 N-벤질옥시카보닐화하는 것이다. 즉, 염기(예:4N NaOH)를 계속적으로 첨가하여 염기성 조건(예:pH8 내지 9)을 유지시키면서 아미노산을 함유하는 수성반응 혼합물을 대개는 과량의 벤질옥시카보닐 클로라이드로 단순히 처리한다.

솔비닐을 유도하는 또 다른 방법으로서, 분할된 유리산(Ⅱa), 또는 그의 양이온성 염 [ℓ-(-)-알파-메틸벤질 아민 염도 포함함]을 S -6-플루오로-4-(벤질옥시 카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드(Ⅱ b)로 전환시킨다. 이러한 전환반응은 산의 활성화된 형태(예:산클로라이드, 혼산무수물)를 암모니아와 반응시키거나;N,N'-카보닐디이미다졸과 같은 탈수성 커플링제를 사용하여 산을 암모니아와 직접 커플링시키는, 화학분야의 표준방법에 따라 수행한다. 특히 편리한 방법은 반응-불활성용매(예:톨루엔, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)중에서 적어도 1당량의 (C₁-C₅)알킬, 벤질 또는 페닐 클로로포르메이트(예:이소부틸 클로로포르메이트)를 사용하여 유리산으로부터 그 상태에서 가장 단순히 생성되는 알칼리금속염, 또는 바람직하게는 3급 아민염(예:N-메틸모르폴린염)형태의 산(Ⅱa)을 전환시키는 것이다. 저온(예:10 내지-15℃)에서 혼산 무수물을 생성하는 것이 바람직하다. 일단 혼산무수물이 생성되면, 이것을 동일하거나 다른 반응-불활성 용매중의 용액 또는 가스 상태의, 바람직하게는 과량의 암모니아와 반응시킨다. 또한, 암모니아를 상기와 동일한 저온에서 혼산 무수물과 반응시키는 것이 바람직하다. 일단 반응이 완결되면, 대체로는 주위온도에서 표준 방법에 따라 생성물을 회수한다.

키랄 벤질옥시카보닐아미노 카복스아미드(Ⅱb)는 카복스아미드 음이온을 형성하기에 충분한 강도와 반응혼합물증에 생성된 솔비닐을 중화시키기에 적어도 충분한 양의 염기와 함께 반응-불활성 용매중에서 가온함으로써 솔비닐(I )로 쉽게 전환될 수 있다. 적절한 염기는 알칼리 금속(C₁-C₅)알콕사이드(예:나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급 부톡사이드)이고;용매로서 특히 적절한 것은(C₁-C₅) 알칸올(예:메탄올)이며;온도는 결정적인 것은 아니나 50 내지 100℃, 바람직하게는 이 온도범위에서 비등하는 용매의 환류온도가 적절하다.

또한 키랄 벤질옥시카보닐아미노카복스아미드(Ⅱb)는 반응-불활성 용매중의 수소화 촉매상에서 가수소-분해되어 S-6플루오로-4-아미노크로만-4-카복스아미드(Ⅱd)를 생성한다. 지지되거나 지지되지 않은 형태의 라니 닉켈 또는 귀금속이 촉매로서 적절하다. 바람직한 촉매는 탄소상에 지지된 팔라듐이다. 적절한 용매는 (C₁-C₅)알칸올, 예를들어 메탄올이다. 온도 및 압력이 결정적인 것은 아니나 바람직하게는 주위온도 및 저압(1 내지 10기압)을 이용한다. 경우에 따라서는 아미노카복스아미드(Ⅱd)를 유리아민으로 분리하거나 표준방법에 의해 염산염, 질산염, 황산수소염 또는 숙신산염과 같은 산부가염으로 전환시킬 수 있다·

키랄 아미노카복스아미드(Ⅱd)를 반응-불활성 용매중에서, 카복스아미드의 음이온을 형성하기에 충분한 강도와 솔비닐, 반응도중에 생성된 HCl 및 반응에 사용된 산부가염의 산을 중화시키기에 충분한 양의 염기 존재하에 다음 일반식의 화합물과 반응시켜 솔비닐로 쉽게 전환시킬 수 있다.

상기식에서, X 및 Y가 둘다 1-아미다졸릴이거나, X 및 Y가 각각 독립적으로 클로로, 트리클로로메톡시, (C₁-C₅)-알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시이다·상기반응에 특히 적절한 조건은 염기로서 알칼리금속(C₁-C₅)알콕사이드(예:나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급부톡사이드)와 함께 (C₁-C₅)알칸올(예:메탄올) 중(C₁-C₅)-디알킬 카보네이트(예:디메틸 카보네이트)를 사용하는 것이다. 이러한 조건하에 포스겐 또는 클로로-포르메이트를 사용하는 경우, 솔비닐이 형성되기 이전에 시약은 적어도 부분적으로는 메틸 카보네이트로 전환된다. 또한 시약이 디카보네이트 또는 클로로포르메이트(그 자체로 사용하거나 또는 포스겐 또는 클로로포르메이트 및 알콕사이드 또는 용매로서 사용된 알콜로부터 생성된 그 자체로 사용함)인 경우, 반응은 적어도 부분적으로 4-아실옥시아미노-4-카복스아미드 화합물 [벤질클로로-포르메이트를 시약으로서 사용하는 경우, 구조식(Ⅱb)의 화합물을 거쳐서 일어난다는 것은 명백한 일이다. 온도가 결정적인 것은 아나지만 50 내지 100℃의 온도범위가 대체로 바람직하다.

또 다른 방법으로서, 분할된 벤질옥시카보닐 아미노 카복실산(Ⅱa)을 상기에서 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드의 가수소-분해에 대하여 언급한 조건하에 키랄 S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산(Ⅱ c)으로 가수소분해한다. 생성물을 아미노산 그 자체로서 분리하거나 바람직하게는 상기 언급한 바와같이 화학분야의 표준방법을 이용하어 양이온성염 또는 산부가염으로 전환시킨다.

아미노산(Ⅱc)을 반응-불활성 용매중에서 적어도 1몰 당량의 산의 존재하에 적어도 1몰 당량의 알칼리금속 시아네이트(예:NaOCN)와 반응시켜 솔비닐(I)로 쉽게 전환시킬 수 있다. 바람직한 조건은 용매 및 산으로서 아세트산을 사용하는 것이다. 온도는 결정적인 것은 아니나 대체로 주위온도(약 20℃) 내지 100℃의 범위내이다. 적절한 시간내에 반응을 완결시키기 위하여 일반적으로 반응기간의 말기에 상기 온도 범위내에서 고온으로 수행한다.

본 명세서에서 ''반응-불활성 용매''라 함은 출발물질, 시약, 중간체 도는 생성물과 서로 작용하여 목적하는 생성물의 수율에 역효과를 미치지 않는 용매를 의미한다.

6-플루오로-4-크로만온으로부터 솔비닐에 이르는 전체공정의 효율은 염기성화/산성화 및 추출의 표준 기술을 이용하여 솔비닐 전구체(Ⅱa)의 조 에난티오머를 모액으로부터 회수하거나, 또한 바람직하게는 아민분할제를 회수함으로써 크게 증대시킬 수 있다. 에난티오머성 물질은 가수분해/산화방법에 의해 6-플루오로-4-크로만온으로 재순환된다[참조:Cue, Massett 및 Hammen, 미합증국 특허 제443l828].

본 발명을 다음의 실시예로써 설명한다. 그러나 본 발명이 하기 실시예로 제한되는 것은 아니다. 모든 온도는 특별한 언급이 없는 한 주위온도이다.

[제조실시예 1]

RS-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산

방법A

H₂O 585㎖ 중의 RS-6-플루오로스피로 [크로만-4,4'-이미다졸리딘-2'-5'-디온(78g,0.33몰) 및 Ba(OH)₂ㆍ8H₂O (208.3g,0.66몰)의 교반된 슬러리를 3시간에 걸쳐 환류온도로 서서히 가열하고 16시간동안 환류시킨다. 슬러리를 80℃로 냉각시키고 분말화된 (NH₄)2CO₃(78g)을 5분에 걸쳐 조금씩 가한다. 기포가 약간 생긴다. 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 60℃로 냉각시키고 세척액으로서 뜨거운 H₂O 2×100㎖를 사용하여 규조토상에서 여과한다. 합한 여액과 세척액을 스트립핑하여 200㎖ 하고 밤새 방치시킨다. 2-프로판올(600㎖)을 가하고 혼합물을 70℃로 가열하여 침전된 고체를 용해시킨다. 뜨거운 용액을 활성탄소로 처리하고 규조토상에서 여과한 다음 뜨거운 1:1 H₂O:2-프로판올로 세척한다. 합한 여액과 세척액을 스트립핑하여 200㎖로 하고, 물을 3×300㎖의 신선한 2-프로판올로 제거한다. 생성된 조밀한 슬러리를 200㎖의 2-프로판올로 희석하고 5℃로 냉각시킨 다음, 0.5시간동안 입자화하고 여과한 후, 공기건조시켜 표제생성물 63.6g(91.2%)을 수득한다[융점:252 내지 253℃(분해)].

방법B

RS-6-플루오로스피로 [크로만-4,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온(236.2g,1.0몰)을 2,300㎖의 물중에 슬러리화한다. NaOH 펠릿(160.0g,4.0몰)을 가하여 따뜻한 용액(50℃)을 생성하고 95℃에서 48시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 12N HC1 340㎖를 사용하여 pH를 12.3에서 5.2로 낮춘다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 고체(397g)를 수득한 다음 이것을 5ℓ의 메탄올과 교반하고 여과한 후 여액을 증발시켜 600㎖의 슬러리를 수득한다. 슬러리를 500㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염으로 오염된 고체 표제 생성물을 여과하여 회수한다(147g). 모액을 증발시키고 2×500㎖의 에틸 아세테이트로 물을 제거하여 염-오염된 생성물(74g)을 추가로 수득한다.

[제조실시예 2]

RS-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산

방법A

제조실시예 1의 표제생성물(방법A,7.9g,0.037몰)을 200㎖의 피리딘중에서 교반한다. 생성된 혼탁한 용액에 벤질옥시카보닐 클로라이드(7.59,6.28㎖,0.044몰)를 가한다. 생성된 맑은 용액을 주위온도에서 18시간동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 미황색 오일을 수득한다. 오일을 300㎖의 CHCl₃이 용해시키고 3×300㎖의 10% HC1로 추출한 다음 합한 산수용액층을 1×150㎖의 CHC1₃로 추출한다. CHCl₃층을 합하고 1×200㎖의 포화 NaCl로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 백색고체(8.1g)를 수득한다. 이것을 헥산중에서 다시 펄프화하여 대부분 무정형 고체로서 정제된 표제생성물:7.77g을 수득한다(융점:145 내지 153℃).

방법B

제조실시예 1에 사용된 동일한 이미다졸리딘 출발물질(47.2g,0.2몰)과 NaOH펠릿(28g,0.7몰)을 400㎖의 H₂O 중에서 합하고 98℃로 24시간동안 가열한다. 반응혼합물을 98℃로 냉각시키고 농염산을 사용하여 pH를 11.8에서 5.5로 낮춘다. 비가수분해된 출발물질(14.0g)을 여과하여 회수한다. 여액을 100㎖의 아세톤으로 희석하고 4N NaOH를 사용하여 pH8.3으로 조정한다. 4N NaOH를 사용하여 pH를 8.3 내지 8.5로 유지시키면서 벤질옥시카보닐 클로라이드(34g,0.2몰)를 1시간에 걸쳐 적가한다. 18시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2×100㎖의 CH₂C1₂로 추출하고 12N HCl을 사용하여 pH2.0으로 산성화시킨 다음, 2×300㎖의 신선한 CHCl₃로 추출한다. 산 CHCl₃추출물을 합하고 H₂O로 세척한 다음, 건조시키고 진공하에 농축시켜 50㎖로 한다. 생성된 슬러러를 100㎖의 헥산으로 희석하고 여과하여 5.0g의 표제 생성물을 무정형 고체로서 수득한다 [융점: 130 내지 150℃, TLC Rf=0.7(142:30:7 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산), 균질하며 방법A의 생성물과 동일함].

방법C

제조실시예 1의 염으로 오염된 표제생성물(방법B,2회분 수거물질 219g)을 0℃에서 메탄올 l,000㎖ 중의 티오닐 클로라이드(143㎖,233g,1.96몰)에 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 이어서 65℃에서 30분동안 교반하고, 최종적으로 실온에서 시18간동안 교반한다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 30분에 걸쳐 신선한 SOC1₂(50㎖,0.69몰)를 가한 다음, 3시간동안 환류시키고 다시 10℃로 냉각시킨다. SOC1₂(50㎖,0.69몰)를 1시간에 걸쳐 추가로 가하고 혼합물을 최종적으로 18시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 여과하여 청징하게 한다. 여액을 진공하에 증발시켜 점착성 고체를 수득하고, 이것을 1,000㎖의 냉수 및 500㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수층을 분리하고 3×l00㎖의 신선한 에틸아세테이트로 추출한 다음, 500㎖의 CH₂Cl₂로 층을 이루고 4N NaOH를 사용하여 pH10으로 조정한다. 수층을 분리하고 3×100㎖의 CH₂Cl₂로 추출한다. CH₂C1₂층을 합하고 1×400㎖의 H₂O로 세척한 다음, 이어서 1×200㎖의 포화 NaCl로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 후, 진공하에 중발시켜 메틸 RS-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실 레이트(융점:63 내지 66℃) 124.4g을 수득한다.

중간체 메틸 에스테르의 일부(1l,25g,0.05몰)를 100㎖의 피리딘 중에서 5분동안 교반하여 용해시키고 5 내지 10℃로 냉각시킨다. 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 벤질옥시카보닐 클로라이드(l7g,0.1몰)를 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 l8시간 동안 교반하고 여과하여 청징하게 한 다음 진공하에 농축시켜 오일상 잔사(29g)를 수득한다. 잔사를 150㎖의 CHCl₃에 용해시키고 1×100㎖의 H₂O,2×100m의 0.5NHCl 및 1×200nd의 포화 NaHCO₃로 연속 세척한 후 MgSO₄상에서 건조시키고 농축하여 두번째의 오일(18.7g)을 수득하고, 이것을 150㎖의 CH₃OH에 용해시키고 NaOH (6g,0.15몰)를 함유하는 50㎖의 H₂O에 가한다. 생성된 2상 시스템을 35℃에서 교반하여 용액을 수득하고 메틸 에스테르를 가수분해한 다음 증발시켜 50㎖로하고 150㎖의 H₂O로 희석한 후 2×50㎖의 CHCl₃로 추출하고, 200㎖의 CH₂Cl₂로 층을 이룬다. 30㎖의 6N HCl을 사용하여 pH를 12에서 1.8로 조정한다. 유기층을 분리하고 1×l00㎖의 H₂O로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 100㎖의 결절성 슬러리를 수득한다. 헥산(100㎖)을 2회 가하고 다시 증발시켜 100㎖로 한다. 결정성 표제 생성물 13.6g (79%)을 여과하여 회수한다(융점:160 내지 162℃)

[실시예 1]

ℓ-(-)-알파-메틸벤질암모늄-S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카보실레이트 라세미 6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노))크로만-4-카복실산(690mg,0.002몰)을 4㎖의 무수에탄올에 용해시킨다. 생성된 혼탁한 용액에 무수 에탄올 3㎖중의 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민(242mg,0.002몰)을 가한다. 생성된 맑은 용액을 잠시 교반한 다음 15㎖의 헥산으로 5분에 걸쳐 희석한다. 5분이내에 결정화가 시작된다. 1시간동안 교반한 후, 여과하여 조생성물 730mg을 회수한다.[[α]²⁰ _D=+6.0°(C=0.5,메탄올중)]

조생성물의 일부(680mg)를 50℃에서 무수에탄올 7㎖에 용해시킨다. 헥산(7㎖)을 가하고 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 정제된 결정성 표제생성물 310mg을 여과하여 회수한다.[[α]²⁰ _D=÷53.4.0°(C=0.5,메탄올중)]

또한 라세미 6-플루오로-4-(벤질옥시카브닐아미노)크로만-4-카복실산(345mg, 0.001몰)을 4㎖의 무수 에탄올에 용해시켜 재결정화할 필요없이 표제생성물을 수득한다. 무수 에탄올 4㎖ 중의 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민(125mg,0.001몰)을 가한다. 잠시 교반한 후, 15㎖의 헥산을 가한다. 수분 후 표제 생성물이 결경화되기 시작하며 입자화한지 30분후 l90mg을 회수한다.[융점:163내지 165℃, [α]²⁰ _D=+51°(C=0.5,메탄올중)]

보다 큰 규모로 수행할 경우, 무수알콜 40㎖ 중의 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민(15.4g,0.127몰)을 가하면서 무수 에탄올 600㎖ 중의 라세미 6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산(44g,0.127몰)을 22 내지 23℃에서 교반한다. 5분동안 교반한 후, 헥산(640㎖)을 10분에 걸쳐 조금씩 가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하면, 이때 표제 생성물이 결정화되며, 이것을 여과하여 24g의 생성물을 회수한다.[[α]²⁰ _D=+51.5°(C=1,메탄올중), 융점 : 163내지 166℃]

전체 배치를 70℃에서 무수 에탄올 220㎖에 용해시키고 440㎖의 핵산을 5분에 걸쳐 가하면서 교반한다. 생성된 용액은 55℃에서 결정화되기 시작한다. 이것을 23℃로 냉각시키고 1시간동안 침지한 다음 여과하여 21.6g(73%)의 표제 생성물을 수득한다.[[α]²⁰ _D=+53.7°(C=1,메탄올중)]

[실시예 2]

S -6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산

실시예 1의 표제 생성물(260mg)을 20㎖의 H₂O 중에 슬러리화하고, 3N HCl을 사용하여 pH를 1.0로 낮춘다. 30㎖의 CHC1₃로 시스템에 층을 이룬다. 수층을 분리하고 2×20㎖의 신선한 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 합하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 진공하에 스트립핑하여 검을 수득한다. 검을 10㎖의 톨루엔으로 연마하고, 1시간동안 교반한 후 여과하여 고체 표제 생성물 150mg을 수득한다[[α]²⁰ _D=+60.2°(C=0.5,메탄올중)].

보다 큰 규모로 수행하는 경우, 농염산을 사용하여 pH를 6.5에서 1.5로 낮추면서 실시예 1의 표제생성물(21g)을 23℃에서 200㎖의 H₂O 및 200㎖의 CHCl₃와 함께 교반한다. 일정한 pH 1.5에서 5분동안 교반한후, 층을 분리하고 수층을 2×50㎖의 신선한 CHCl₃로 추출한다. 세분획의 유기층을 합하고 2×100㎖의 H₂O로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 l00㎖의 톨루엔과 함께 110분동안 교반함으로써 결정화시킨다. 생성된 슬러리를 100㎖의 헥산으로 희석하고 30분동안 입자화 시킨 후, 여과하여 14.7g의 표제 생성물을 수득한다[[α]²⁰ _D=+60.8°(C=0.69,메탄올중), TLC Rf=0.8(75 : 75 : 2 에틸아세테이트 : 헥산 : 아세트산)].

[실시예 3]

플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노) 크로만-4-카복스아미드

실시예 2의 표제 생성물(89g,0.258몰)을 860㎖의 톨루엔중에서 슬러리화한다. N-메틸모르폴린(28.4g,0.28몰)을 가하여 5분동안 교반한후 용액을 생성한다. 용액을 -9℃로 냉각시키고 온도를 -5 내지 -10℃로 유지시키면서 이소부틸클로로포르에이트(37.9g,0.277몰)를 30분에 걸쳐 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 추가로 45분동안 교반한후, 온도를 첨가속도에 의해 -2내지 -9℃로 유지시키면서 가스상 NH₃를 30분동안 교반된 표면상에 가한 다음 이어서 20분동안 표면 아래에 가한다. 반응 혼합물을 -5 내지-10℃에서 1시간동안 교반한 다음 주위온도로 가온하고 500㎖의 H₂O로 희석한다. 수층을 분리하고 1×100㎖의 톨루엔으로 세척한 다음 유기층을 합하고, 2×250㎖의 H₂O로 연속 세척한다.

MgSO₄상에서 건조시키고 스트립핑하여 표제 생성물(81g)을 점성 오일로서 수득한다[[α]²⁰ _D=+41.25°(C=1,메탄올중)] TLC에 의해 균질한 것으로 나타남, Rf=0.7(75:75:2 에틸아세테이트:헥산:아세트산)].

[실시예 4]

S -6-플루오로-4-아미 노크로만-4-카복스아미드

메탄올 150㎖ 중의 실시예 3의 표제 생성물(80g)을 1g의 5% Pd/C(50%습성)와 혼합하고 수소의 흡수가 완전하도록 2.5시간동안 3 내지 4기압의 수소하에 수소첨가시킨다. 30㎖의 에탄올 세척액으로 여과하여 촉매를 회수한다. 합한 여액 및 세척액을 진공하에 스트립핑하여 52g의 표제 생성물을 오일로서 수득한다. 오일을 40㎖의 이소프로판올에 용해시키고 65℃로 가온한 다음 온도를 58℃로 유지시키면서 80㎖의 헥산을 서서히 가하며, 이때 생성물이 결정화한다. 헥산(160㎖)을 10분에 걸쳐 추가로 가하고, 슬러리를 실온으로 냉각시킨 다음 여과하여 29.6g의 결정성 표제 생성물을 수득한다[융점 : 105 내지 106℃,[α]²⁰ _D=+10.0°(C=1,메탄올중)] 여액을 진공하에 스트립핑하여 l4.7g의 추가 생성물을 오일로서 수득하며, 이것을 방치하여 결정화시킨다.

[실시예 5]

S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산

메탄올 100㎖ 중의 실시예 2의 표제 생성물(6.9g)을 0.5g의 5% Pd/C (50%습성)와 혼합하고 2시간(수소의 흡수는 0.5시간후에 완결된다)동안 3 내지 4기압에서 수소첨가시킨다. 촉매를 여과하여 회수하고 여액을 농축시켜 축축한 고체를 수득한 다음 이것을 톨루엔으로 연마한다. 3.9g의 표제 생성물을 여과하여 회수한다[[α]²⁰ _D=+85.6°(C=0.52,메탄올중)] TLC Rf=0.2(l42:30:7에틸아세테이트 메탄올:아세트산), 닌하이드린 분무에 대하여 양성].

[실시예 6]

솔비닐

방법A

S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복스아미드(2.1g,0.01몰), 디메틸카보네이트(1.8g,0.02몰) 및 나트륨 메톡사이드(0.54g,0.01몰)을 25㎖의 무수 메탄올중에서 합하고, 30분동안 교반한 후, 환류온도로 2.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 신선한 디메틸 카보네이트(0.90g,0.01몰) 및 나트륨 메톡사이드(0.54g,0.01몰)를 충진한 다음 추가로 1.5시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 다시 냉각시키고 진공하에 스트립핑한 다음 잔사를 100㎖의 H₂O에 용해시키고 2×50㎖의 CHC1₃로 추출한다. 수상을 약하게 스트립핑하여 미량의 CHCl3를 제거하고 3N HCl을 사용하여 pH를 2.0으로 낮추면서 교반한다. 생성된 결정성 슬러리를 1시간 동안 입자화한 다음 여과하여 1.93g의 표제 생성물을 수득한다[융점 : 237 내지 240℃, [α]²⁰ _D=+55.2°(C=0.5,메탄올중)]

또한, S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복스아미드(210mg,0.00l몰) 및 디dp틸카보네이트(7㎖)를 7㎖의 메탄올중에서 교반하면서 혼합한다. 칼륨 3급-부톡사이드(1l2mg,0.001몰)를 가하고 혼합물을 60시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 스트립핑하고, 잔사를 15㎖의 H₂O에 용해시킨 다음 3N HC1을 사용하여 pH2.0인로 조정한다. 여과하여 147mg의 조 표제생성물을 수득한다(융점:180 내지 210℃). 상기 조생성물을 0.5㎖의 에틸 아세테이트 중에서 교반하고 여과하여 정제된 표제생성물 61mg을 수득한다.

방법B

S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드(345mg,0.001몰) 및 나트륨 메톡사이드(54mg,0.001몰)을 15㎖의 메탄올중에서 혼합한다. 15분동안 교반한 후, 혼합물을 1.5시간동안 환류온도로 가열시킨 다음, 이어서 냉각시키고 진공하에 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 오일을 15㎖의 H₂O에 용해시키고 3N HCl 3㎖를 사용하여 pH1.0로 산성화시킨다. 슬러리를 15분동안 입자화시킨 다음 여과하여 155mg의 표제 생성물을 수득한다[융점 : 238 내지 241℃ [α]²⁰ _D=+55°(C=0.4,메탄올중)]

방법C .

1.3g(0.02몰)의 나트륨 시아네이트를 10분에 걸쳐 조금씩 가하면서 아세트산 30㎖ 중의 S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산(2.1g,0.01몰)을 교반한다. 주위온도에서 18시간동안 교반한 후, 나트륨시아니이트(1.3g,0.02몰)을 추가로 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 95℃에서 다시 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고 진공하여 농축 건조시킨 다음, 잔사를 50㎖의 물에 용해시키고 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고 2×50㎖의 H₂O로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 4g의 반고체를 수득한다. 이것을 20㎖의 이소프로판올로 연마하고, 슬러리를 20㎖의 헥산으로 희석한 다음 여과하여 80mg의 표제 생성물을 수득한다[융점 : 239 내지 242℃, [α]²⁰ _D=+55.1°(C=1,메탄올중)]

Claims

구조식 (Ⅱ a)의 라세미 6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산을 저급알칸올-탄화수소 용매 혼합물중에서 적어도 1/2몰량의 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민과 반응시킨 다음, 생성된 결정성 염을 회수함을 특징으로 하여, S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산의 ℓ-(-)-알파-메틸벤질아민과의 결정성 염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 수득된 결정성 염을 산으로 분해하여 구조식(Ⅱa)의 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산을 회수하는 공정을 추가로 수행하는 방법.
구조식 (Ⅱ a)의 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산을 촉매적으로 가수소분해하여 구조식(Ⅱ c)의 S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산을 제조하는 방법.
구조식(Ⅱ a)의 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복실산을 구조식 (Ⅱd)의 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드로 전환시키는 방법.
구조식 (Ⅱ b)의 S-6一플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드를 가수소 분해하여 구조식(Ⅱd)의 S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
구조식(Ⅱb)의 S-6-플루오로-4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-4-카복스아미드를 반응-불활성 무수 유기용매 중에서 거의 1당량의 강염기로 처리하여 구조식(I)의 솔비닐을 제조하는 방법.
구조식(Ⅱd)의 S-6-플루오로-4-아미노-크로만-4-카복스아미드를 반응-불활성 무수 유기용매중에서, 다음 일반식에서 X 및 Y중의 하나 또는 모두가 클로로가 아닌 경우에는 거의 1당량의 강염기의 존재하에, 또한 X 또는 Y, 또는 X 및 Y가 모두 클로로일 경우에는 생성되는 HC1을 중화시키기에 충분한 염기의 존재하에 다음 일반식의 화합물 적어도 1당량과 반응시킴을 특징으로 하여 구조식(I)의 솔비닐을 제조하는 방법.

(상기식에서, X 및 Y는 둘다 1-이미다졸릴이거나, X 및 Y는 각각 독립적으로 클로로, 트리클로로 메톡시, (C₁-C₅)-알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시이다)
구조식(Ⅱc)의 S-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산을 반응-불활성 용매중에서 적어도 l몰당량의 산의 존재하에, 적어도 1몰당량의 알칼리 금속 시아네이트로 처리함을 특징으로하여 구조식(I)의 솔비닐을 제조하는 방법.