HU195660B - Process for preparing sorbinyl - Google Patents

Process for preparing sorbinyl Download PDF

Info

Publication number
HU195660B
HU195660B HU853200A HU320085A HU195660B HU 195660 B HU195660 B HU 195660B HU 853200 A HU853200 A HU 853200A HU 320085 A HU320085 A HU 320085A HU 195660 B HU195660 B HU 195660B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
chroman
acid
benzyloxycarbonylamino
molar equivalent
Prior art date
Application number
HU853200A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44556A (en
Inventor
Berkeley W Cue
Bernard S Moore
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT44556A publication Critical patent/HUT44556A/hu
Publication of HU195660B publication Critical patent/HU195660B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

195 660
A találmány tárgya új eljárás a szorbinil előállítására.
Az (I) képletű S-6-íluor-2’, 5’-dioxo-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin], másnéven az S-2,3-dihidro-6-fluor-spiro [4H-1 -benzopirán4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion (U.S.A,
N: szorbinil) nagyon hatásos aldóz-reduktáz-inhibitor, ezért különlegesen értékes a cukorbaj krónikus komplikációinak kivédésében (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A jelen találmány tárgya új eljárás szorbinil előállítására intennedierként (II) általános képletű optikailag aktív vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom,, vagy benziloxi-karbonilcsoport és Y jelentése hidroxivagy aminocsoport alkalmazásával.
A szorbinilt eddig a (IV) képletű racém 6-fluor-spiro [kromán4,4’-irnidazolidin]-2’,5’-dion reszolválásával állították elő a nagy toxikus brucint használva reszolváló ágensként nagytérfogatú oldószerben (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy (-)-3-aminometil-pinánnal, vagy (+)-3-aminometil- jq -pinánnal vagy (-)-2-amino-2-norpinán/kinin-kombinációval (Sysko, 109,231 azámú EPA publikációs szám). A szorbinil aszimmetrikus szintézissel is előállítható, melynek során a kívánt kjralitást a szintézis során hozzuk létre (Sarges, 4 286 098 számú amerikai egyesült államok- 25 beli szabdalmi leírás).
A mi újabb 4 435 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadíűmi leírásunkban egy javított eljárást írunk le a szorbinil előállítására, melyben az (V) képletű ureido-vegyületet reszolválva kapjuk az S-6-fluor4-ureido-kromán-4-karbonsavat D-(+)-(l-fenetil)-amin-vagy L- . -(-)-efedrín-sója formájában, majd ezt jégecetben egyszerűen szorbinillé ciklizáljuk.
Meglepő' módon azt találtuk, hogy a (III) képletű prekurzor, a 6-fluor4-(benziloxi-karbonil-amino)-4-kar- 35 bonsav könnyen reszolválható l-(-)-alfa-metil-benzilamin-sója formájában, mely sót savval megbontva kapjuk az j5-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-ammo )-kromán4-karbonsavat (II) általános képletű vegyület, melyben R jelentése benziloxikarbonilcsoport, Y jelentése hidroxiesoport. 40 Az utóbbit átalakíthatjuk a (II) általános képletű vegyület eddig hozzáférhetetlen származékaivá, melyek közvetlenül átalakíthatók szorbinillé, ezáltal javított szili etikus eljáráshoz jutunk ennek az értékes, gyógyászatban használható anyagnak az előállítására. A racém prekur- 45 zort kényelmesen előállíthatjuk a fenti IV képletű racém imidazolidinből a VI képletű aminosavon keresztül.
Ily módon a szorbinilt kiváló kitenneléssel kaphatjuk egy könnyen hozzáférhető, viszonylag olcsó, optikailag aktív aminnal. Ugyanakkor elkerüljük egy erősen toxikus reszolváló anyag alkalmazását. Ennek az eljárásnak a hatékonyságát tovább növelhetjük a nemkívánatos enantiomer anyalúgból való kinyerésével, majd a 6-fluor-4-kromanon prekurzorön keresztül friss racémáttá alakításával· 55
A találmány tárgya tehát a fenti, (II) általános képletű királis vegyületek átalakítása szorbinillé, beleértve a (II) általános képletű vegyületek körébe azokat a kationos sókat is, melyek azon vegyülefek sói, ahoíY jelenté- θθ se hidroxiesoport, valamint a sav-addíciós sókat, melyek azon vegyületek sói, ahol R jelentése hidrogénatom, ezzel a következő vegyületeket határozva meg
S-6-flu()r47benzi!oxi-karbonil-anrin)-kromán-4-karbonsav és kationos sói: gg
S-6-fluor4-amino-kromán4-karbonsav, annak katicnos és sav-addíciós sói:
S-6-fluor4-(benziloxi-karbonil-amino)- kromán- 4-karboxamid, és
S-6-fluor4-amino-kromán4-karboxamid és sav-addíciós sói. ___________
Az említett kationos sók közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel az alkáli-fémekkel (például nátrium, kálium), alkáliföldfémekkel (például kalcium, magnézium) és aminokkal (például ammónia, metilamin, benzilamin, l(-)-alfa-metil-benzilamin, trietilamin); és kvaterner ammónium-sókkal képzett sók. Az említett savaddíciós sók közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel a sósavval, salétromsavval, kénsavval, benzol-szulfonsawal, borkősavval és hasonlókkal képzett sók.
A jelent találmány kulcsa az S4-(benzil-oxi-karboril-amino)-6-fluor-kromán4-karbonsav kristályos l-(-)-alfa-metil-benzllamin-sója, illetve a találmány részét képező eljárás ennek reszolválására.
Ezt a kulcs-vegyületet könnyen átlalakíthatjuk a (II) általános képletű vegyület szabad sav-formájára, melyben R jelentése benziloxi-karbonilcsoport, Y jelentése hidloxilcsoport, vagy az előbb említett (II) általános képleiű hozzáférhetetlen vegyületek bármelyikévé, melyek mindegyike egy lépésben átalakítható szorbinillé.
A jelen találmány tartalmazza tehát a következő egy lépéses eljárásokat a szorbinil előállítására:
a2) Eljárás szorbinil előállítására, amely abból áll hogy az S-6-fluor4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán4-karboxamídot egyenértéksúlynyi mennyiségű erős házassal kezeljük vízmentes, a'reakcióra nézve semleges szerves oldószerbén, részletesebben 50-100 °C-on, amikor az oldószer 1-5 szénatomos alkanol és a bázis 1-5 szénatomos alkálifém-alkoxid. Legelőnyösebb a metanol és a nátrium-metilát.
b2) Eljárás szorbinil előállítására, amely abban áll, hogy az S_-6-fluor4-amino-kromán4-karboxamidot legalább egy ekvivalens mennyiségű X-^-Y 1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X és Yj jelentése egyaránt l-imidázolil-csoport/vagy X és Yj egymástól függetlenül lehet klóratom, triklór-metoxicsoport, 1-5 izénatotnszámú alkoxiesoport, fenoxi- vagy benziloxiesoport, egy ekvivalensnyi mennyiségű erős bázis jelenlétében, lia'X és Y1 közül egy vagy mindkettő klóratomtól eltérő, és elegendő bázis jelenlétében, mely abban az esetben, ha X vagy Yj, vagy mindkettő jelentése klóratom, képes a keletkező sósav semlegesítésére, vízmentes, a reakcióban részt nem vevő szerves oldószerben. A reakciót előnyösen 50—100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. X ás Yi jelentése 1-5 szénatomszámú alkoxicscport, nídéezer 1-5 szénatomszámú alkanol és a bázis egy alkálifém 1—5 szénatomszámú alkoxidja. A legelőnyösebb, ha X és Yj jelentése metoxi-csoport, a reakciót metanolban hajtjuk végre nátrium-metíláttal, mint bázissal.
c2) Eljárás szorbinil előállítására, amely abban áll, hogy az ^-6-fluor4'-amino-kromán4-karbonsavat legalább egy mól-ekvivalens mennyiségű alkálifém-cianáttaj kezeljük, semleges oldószerben, legalább egy mól-ekvivalens mennyiségű sav jelenlétében, előnyösen 20-100 °Con, mind az oldószer^ mind a sav ecétsay.______________
A jelen találmány szerinti átalakításokat és a közti termékeket az A reakciósémán mutatjuk be. Az átalakítások könnyen végrehajthatók.
2'
-2195 660
A (Ila-d) kcpletű királis intermedierek előállításának kuicslcpésc a (Fii) képletű racéni 6-fluov4-(l»enziIoxikarbonil-ainino)-kromán-4-karboitsav reszoiválása. Eb-. ben az eljárásban a rácéin vegyületet megfelelő oldószerben l-(-)-alfa-nietil-benzilammnal reagáltatjuk. Általában körülbelül cgy-egy mólarányban használjuk a savat és az amint, jóllehet az amin mennyiség 0,5 mól/mól aránytól a nagy feleslegig változhat. Hogy elkerüljük a racém sza-, bad sav kicsapódását, előnyösen legalább mói/mól arányt alkalmazunk. Általában szerves oldószert alkalmazunk. Az előnyös oldószer-rendszer egy alacsony szénatomszámú alkanol (1-5 szénatomszámos) és egy szénhidrogén kombinációja, legelőnyösebb az etanol és hexán kombinációja. Egyszerű kísérletekkel találhatók más, a jelen eljárásban használható oldószerek. A hőmérséklet nem kritikus faktor, de a sók általában legjobban emelt hőmérsékleten, például 40—100 °€-on alakulnak ki, kényelmesen 40 °C és az oldószer reflux-hőmcrsókleto közölt. Non lényeges, hogy teljes oldódást elérjünk, mivel a ró kikristályosodhat, mielőtt a kiindulási (ül) képletű raccm sav teljesen feloldódik. A kristályos, msz.oivált sót általában a hőmérséklet csökkentése (C--40 vC-ra), majd ha szükséges az izolálás hőmérsékletén 1-24 órán át való kevertetés után nyerjük ki. Ha a reszolvált só további tisztítására van szükség,, a kezdetben kinyert ső t a használt, vagy más oldószerből a fentiek szerint álkrisíá! y osííh atiuk.
Kívánt esetben a reszolvált sót a savanyító és extrakció standard módszereivel a megjelelő (lla) képletű savvá alakítjuk. További kívánalom esetén a szabad, savat egy alternatív kationos sóvá, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy ammónium-sóvá alakítjuk, a kémiában ismeri, elfogadott módszerekkel. Ezenkívül szükség esetén a reszoíváló reagenst kinyerjük a vizes, oldatokból, standard lúgósítási és extrakciós módszerekkel.
A kívánt (ÍH) képletű 4(bcnzi!oxikarboni!-amino)-, -4-karbonsavat a 6-fluor4-amino-kromán-4-karbonsav N·,. -benzíioxí-karbonílezesével állítjuk elő. A kívánt aminosavat előnyösen a mi korábbi 4 435 57S számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban közöli eljárással állíthatjuk elő a (ÍV) képletű racéni hidantoin hidrolízisével. A (IV) képletű hidantoint viszont könyhyen előállíthatjuk 6 fluor-4-kromanonból, egy lépésben, a Sarges által a 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerrel.
A (IV) képletű hidantoinnak az aminosawá alakítását számos különböző vizes, lúgos reakció-körülmény között elvégezhetjük. Megfelelő bázisok a nátrium-, kálium-, és bárium-hidroxíd, feleslegben alkalmazva (például 2-4 mól bázis/mól hidantoin), vízben 75-150°C-on, kényelmesen a reílux-hőrnérsékleíén, de adott esetben, ha magasabb hőmérsékletre van'szükség a reakció teljes lejátszódásának rövidebb idő alatt való biztosítására, magasabb nyomáson. Az előnyös bázis a nátrium-hidroxid, körülbelül 4 mól bázis/mól hidantoin, feleslegben alkalmazva. Az aminosavat semlegesít ess el vagy savanyítással és oldószer-cserével nyerhetjük ki. Mivel az aminosav# általában vízben állítjuk elő, az N-benzdoxi-karbonil-származék előállításának alternatív módszere az in situ, azaz. izolálás nélküli előállítás. Eszerint az arniuc-savat tartalmazó vizes reakcióelegyet egyszerűen benziloxikatborül-kloiiddal reagáltatjuk, általában feleslegben, miközben lúg hozzáadásával (például 4N nátrrum-lúdroxid) fenntartjuk a lúgos körülményeket (például pH 8-9).
A szorbinij előállításának aJtenisriv módszere (aj) hí· a (Ha) kcplelű reszelvén:rzsb,·d s<.vaí, vagy t-nne': t . tionos sóját (beleértve ez l-Q-atía · 1 >
is) alakítjuk (líb) képletű S-6-nuor-4-(benzi!í.v.:-.karboni' amino)-kroniáR-4-karboxíuniddá. Ezi i. ».
j. a kémiában ismert, standard módszerekkel vcg.'zzük, mely szerint a sav aktivált formáját (savaimd, k-.veti arhidrid) reagáltatjuk ammóniával, vagy « savét kozveíle tűi reagáltatjuk ammóniával, dehtótóiö k-ipcsoiő anyag, mint pl. N,N’-karhonil-diimid3Zol alkalmazásával· • Különösen kényelmes módszer a (lla) képl-uű sav átalakítására alkáli-lem vagy-· tercier amin só (például N-metil-morfolinsó) formájában, mely legegyszerűbb in situ keletkezik a-szabad savból, legalább egy mól-ekvivalens (1-5 széna(omos)-a!kii-bcnzil- vagy feni!-klór-íormíátjg tíd (mint pl. izobiiU!-k!őr forrtóárttó) a reakcióban semleges oldószerben (mini pl. toluolban, dikloimetánban vagy tetrahidrofuránban). A kevert anhidridet előnyösen alacsony hőmérsékleten (-15 - 10 °C között) hozzuk
Kire. Az in situ keletkezett kevert anhidiMti ammónia· „θ val reagáltatjuk, előnyösen feleslegben, gáz-formában fcc* v'zetve vagy oldat formájában bejuttatva az előzőekben alkalmazott vagy'más, a reakcióban semleges oldószerben. Az ammóniát ismét előnyös az. előzőekben megadott alacsony hőmérséklet-tartományban reagál látni a kevert anhidridik:. Λ reakció reijes lejátszódása urán a terméket standard módszerekkel, általában .«obahö· mérsékleten nyerjük ki.
A (llb) képtó: íí kirtó.s ben rikító -ka.· tó ató ,;’atóc~tóuboxamidet könnyen átalakíthatjuk az (y kepletó szoibmiilá, ha az anyagot a reakcióban sémii gos oldőszez-xsn a karboxamid-anion kialakításához elegendő erősségű bázissal melegítjük, és a bázisból olyan mennyiségei használtul ic, iiogy a kapott szorbímlt semlegesítse a reakcióelegyben. Az alkalmas bázisok az alkáli-fémek (1-5
2g szenatemos) alkoxidjai, úgymint a nátrium-metoxid vagy káiium-terc-butoxid; az (1—5 szénatornos) slkanolok (például metanol) különösen alkalmas oldószerek, a hőmérséklet nem kritikus tényező, de alkalmasan 50100 °C közötti tartományban, előnyösen az ebben a tar,n tmnányban forró oldószer'rcflux-hőméisékicién dolgozunk.
Más módszer szerint (b|) a (ii) képletű királis (benziloxj-karbonil-amirio)-karboxanidot hidrogénező katalizátoron hidrogenolizáljük a reakcióben semleges oldószerben, és így kapjuk a (Hd) képletó S-ó-flnoM-smino· -kromán-4-karboXiimidoí. Katalizátornak megfelel a Raney-nikkcl, vagy egy nemesién', hordozó s vagy hordozó nélküli formában. Előnyben rtszesíteit katalizátor a csontszenes palládium. A megfejelő oldószerekhez tar50 ióznak az I -5 szénatornos alkanolok, például a metanol. Λ hőmérséklet és a nyomás értéke nem kririkus, általában szobahőmérsékletet és alacsony nyomást (1—10 atmoszféra) alkalmaznak. Szükség esc tó a Utó) képle'.fi ídiiinokarboxamidot szabad amin formáié bán izolálbn* jak, vsgy ismert módszerekkel sav addtótós :;ova, például hidrokloriddá, nitráttá, hidrogén-szulfáttá vagy szukeináítá alakíthatjuk.
A (lld) képletű kiiáhs aminokaíboxamidof könnyen ftalakíthajuk szorbiniitá egy X-C-Y, áltUános képletű
S0 ö vegyülettel reagáltatva, amelyben X. és Ys jelentést. egyaránt l-imidszo!iJ csoport, vagy X és Y. jetó-ntése egymástól függetlenül klóratom, rrik'őr-n-e’oxi-cr.oport,
-5 szénatomos) alkoxi<soport, fenoxi- vagy benzíl65 rxi-csoport, a reakcióban rész? nem vevő (!i>iów.erijen.
195 660 /olyan erősségű bázis jelenlétében, mely elegendő a karboxamid-anion létrehozására (a fentiekben meghatározott módon), a bázisból olyan mennyiséget használva, amely semlegesítem tudja a szorbinilt, a reakcióban esetleg keletkező sósavat, és a reakcióban használható bármely sav-addíciós sóból keletkező savat. Ehhez a reakcióhoz különösen megfelelő reakciókörülmények a következők; (1-5 szénatomos)dialkil-karbonát (például dimetil-karbonát) használata (1-5 széna jomos) alkanolban (például metanolban) egy (1-5 szénatomos) alkálifém-alkoxrddal (például nátrium-metoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal), mint bázissal. Ha ezek között a körülmények között fősz gént vagy egy klór-formiátot használunk, meg kell jegyezni, hogy a reagensek legalábbis részben átalakulnak a szorbinil képződése előtt metil-karbonáttá. Nyilvánvaló, hogy ha a reagens egy dikarbonát vagy klór-formiát (per se alkalmazva, azaz in situ keletkezve foszgénből vagy egy klór-formiátból és egy alkoxidból vagy az oldószerként használt alkoholból), akkor a reakció legalább részben a 4-(aciloxt-amino)-4-karboxamid-vegyületen keresztül fog lejátszódni (mint például a fenti, (llb) képletű vegyületen keresztül, amikor benzil-klór-fonniátot használnak reagensként). A hőmérséklet nem kritikus paraméter, jóllehet általában az 50100 °C közötti hőmérséklet-tartomány az előnyös.
Egy eltérő módszer szerint (ej) a reszolvált (Ha) képletű 4-(benziloxi-karboniI-amino)4-karbonsavat a királis (líc) képletű S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsawá hidrogenizáljuk a fentiekben az S-6-fluor4-(benziloxl-karbonil-amino)-kromán -4-karboxamid hidrogenolízisére alkalmazott körülmények között. A terméket per se aminosavként izoláljuk, vagy ha szükséges, sav-addíqjós vagy kationos sóvá alakítjuk a fentiekben említett standard kémiai módszerekkel.
A (IIc) képletű aminosavat könnyen átalakíthatjuk az (I) képletű szorbinillá, legalább egy mól-ekvivalens alkálifém-cianáttal (például NaOCN) reagáltatva, a rekcióra nézve semleges oldószerben, legalább egy mól-ekvivalens sav jelenlétében. Az előnyös az, ha oldószerként és savként is ecetsavat használunk, A hőmérséklet nem kritikus tényező, általában szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és 100 °C között van. Hogy ésszerű időtartam alatt teljesen lejátszódjon a reakció, ezen a tartományon belüli magasabb hőmérsékletet alkalmazunk a reakció vége felé.
A fentiekben alkalmazott „a reakcióra nézve semleges oldószer” kifejezés olyan oldószert jelent, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, a reagensekkel, közbenső termékekkel vagy végtermékekkel olyan módon, hogy lényeges előnytelen hatása legyen a kívánt termék keletkezésére. __________________
A 6-fluor-4-kromanonból szorbinilt készítő 4jarís hatékonysága nagymértékben megnövelhető a (Ha) képletö szorbinil-prekurzor nyers enantiomeqének az anyalúgból való kinyerésével, előnyösen visszanyerve az aminreszolváló anyagot is, standard lúgosítási/savanyitási és extrakciós technikák alkalmazásával. Az enantiomer anyagot újra átalakítjuk 6-íluor-4-kromanonná Cue, Masett és Hajnmen. 4 431 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt hidrolízis/oxidáclós eljárásával.
A jelen találmányt a következő példákkal illusztráljuk. Az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozható ezeknek a példáknak a specifikus részleteire. Minden hőmérséklet szobahőmérséklet, ha másképpen nincs jelezve.
1. Készítmény
RS-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav
A Módszer g (0.33 mól) RS-6-fluor-spirofkromán-4.4’-imidazolidin]-2’-5’-dion és 208,3 g (0,66 mól), nyolc kristályvizes bárium-hidroxid 585 ml vízben kevertetett szuszpenzióját 3 óra alatt lassan, reflux-hőmérsékletre melegítjük, majd . 16 órán át refluxáltatjuk. A szuszpenziót 80 °C-ra hűtjük, majd részletekben, 5 perc alatt, 78 g porított ammónium-karbonátot adunk hozzá. Gyenge habzást figyelhetünk meg. Másfél órán át kevertetjük 80 °C-on, a keveréket 60 °C-ra hűtjük, diatómaföldön szűrjük és 2 x 100 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 200 ml-re pároljuk be és éjszakán át hagyjuk állni. 600 ml 2-propanolt adunk hozzá, majd a keveréket 70 °C-ra melegítjük, hogy a kicsapódott szilárd anyagot feloldjuk. A forró oldatot aktív szénnel kezeljük, diatómaföldön szűrjük és forró, 1:1 arányú víz 2-propanol eieggyel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 200 ml-re pároljuk be, és a vizet 3x300 ml friss 2-propanollal űzzük ki. A kapott sűrű iszapot újabb 200 ml 2-propanollal hígítjuk, 5 °C-ra hűtjük, 0,5 órán át granuláljuk, megszűrjük és a levegőn szárítva 63,6 g (91,2%) címben szereplő terméket kapunk, olvadáspontja (bomlás közben) 252-253 °C.
B módszer
236,2 g (1,0 mól) Rg-6-fluor-sprrofkronián-4.4 -imidazolidin]-2’, 5’-diont 2300 ml vízben szuszpendálunk. 160 g (4,0 mól) tabletta-formájú nátrium-hidroxidot adunk hozzá, így egy meleg (50 C) oldatot kapunk, ezt 48 órán át 95 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és pH-ját 340 ml 12N sósav hozzáadásával 12,3-ról 5,2-re csökkentjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szú'rletet csökkentett nyomáson bepárolva 397 g szilárd anyagot kapunk, melyet 5 liter metanollal kevertetünk, majd leszűrjük és a szűrletet. 600 ml térfogatú szuszpenzióvá pároljuk be. A szuszpenziót 500 ml etilacetáttal meghígítjuk és szűréssel 147 g, sóval szenynyezett, a címben említett összetételű szilárd anyagot kapunk. Az anyalúg bepárlása, majd 2 x 500 ml etilacetáttal való kezelése után további 74 g, sóval szennyezett terméket kapunk.
2. Készítmény
RS-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino)- krómén -4-karbonsav
A módszer
7,9 g (0,037 mól) az előző pontban szereplő A módszerrel előállított terméket 200 ml piridinben kevertetünk. A kapott zavaros oldathoz 7,5 g (6,28 ml 0,044 mól) benzil oxi-karbonil-klori dót adunk. A kapott tiszta oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson betöményítve világossárga olajat kapunk. Az olajat 300·ml kloroformban oldjuk, 3 x 300 ml 10%-os sósavval extraháljuk és az egyesített savas vizes fázisokat 150 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva
8,1 g fehér szilárd anyagot kapunk, melyet hexánnal mosva 7,77 g (op. 145-153 °C), főként amorf szilárd anyag formájú, címben szereplő tisztított terméket kapunk.
-4195 660
B módszer
47,2 g (0,2 mól), az előző készítmény előállítása során alkalmazott ímídazolidin kiindulási anyagot és 28 g (0,7 mól) nátrium-hidroxid-tablettát 400 ml vízben oldunk, majd 24 órán át 98 °C-on tartunk. A rekcióelegyet ezután 23 °C-ra hűtjük, majd az oldat pH-ját 11,8-ről 5,5-re állítjuk koncentrált sósavval. Szűréssel 14,0 g hidrolizálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza. A szűrletet 100 ml acetonnal hígítjuk és az oldat pH-ját 4N nátrium-hidroxid dal 8,3-ra állítjuk. 34 g (0,2 mól) benziloxi-karbonil-kloridot adunk az oldathoz cseppenként 1 óra alatt, miközben apH-t 4N nátrium-hidroxid adagolásával 8,3 és 8,5 között tartjuk. 18 órás keverés után a reakcióelegyet 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, pH 2,0-ra savanyítjuk 12N sósavval és 2 x 300 ml friss kloroformmal extraháljuk. A savas kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk majd csökkentett nyomáson 50 ml-re töményítjűk. A kapott szuszpenziót 100 ml hexánnal hígítjuk és 5,0 g címben szereplő terméket nyerünk ki szűréssel, amorf szilárd anyag formájában. Olvadáspont 130—150 °C, vékonyrétegkromatográfiás Rf=0,7 (140 :30:7 arányú etilacetát:metanol: ecetsav elegyben), homogén és azonos az A módszer szerint előállított termékkel.
C módszer
Az előző készítmény előállítása során nyert, sóval ^»,,,„.„,„,1 -’kct (R módszer. 219 g) adunk 5 pere alau 143 ml (2>3 g 196 möl) tionil-klorid 1000 ml metanoios oldatához 0 °C-on. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 percig 65 °C-on, és végül 18 órán át szobahőmérsékleten. Az elegyet 10'’Cra hú'tjük és 50 ml (0,69 mól) friss tíonil-kloridot adunk hozzá 30 perc alatt, majd 3 órán át refluxálíatjuk és ismét 10 °C-ra hűtjük. Újabb 50 ml (0,6 gmól) tionil-kloridot adunk az elegyhez 1 óra alatt és az elegyet végül 18 órán át reűuxáltatjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és szűréssel tisztítjuk. A szíírletct csökkentett nyomáson bcpárolva ragadós szilárd anyagot.kapunk, melyet 1000 ml hideg víz és 500 ml etilacetát elegyében vesszük fel. Á vizes fázist elválasztjuk, 3 x 100 ml friss etilacetáttal extraháljuk 500 ml diklórmetánnal rétegezzük le, majd a pH-t 4N nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk 400 ml vízzel magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcpárolva 124,4 g metil-R§4-amino-6-fluorkröniári-4-kacboxilátot kapunk, olvadáspontja 63-66 °C. > ,·!
Ennek· a köztitennék nietil-ész térnék egy részét (11,25 g, 0,05 mól) 5 percig, kevertetés közben 100 ml piridinben oldjuk, majd 5—10 °C-ra hűtjük. 15 perc alatt 17 g (0,1 mól) benziloxi-karbonil-klpridpt adunk cseppenként az oldathoz, a hőmérsékletet közben 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kever; tétjük,’ szűréssel tisztítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 29 g olajos maradékot kapunk. I z utóbbit 150 ml kloroformban oldjuk, majd egymás után egyszer 100 ml vízzel, 2 x 100 ml 0,5 N sósavvá! és ík 200 ml telített nátriuni-hidrogén-káxbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk; Bepárolva 18,7 g második olajos terméket kapunk, melyet 150 ml metanolban oldunk és 50 ml 6 g (0,15 mól) nátrium hjdröxidof tartalmazó vizet adunk hozzá. A kapott kétfázisú rendszert 35 °C-on kevertetjük, hogy a metil-észter oldódását és ·
íűdrolízését elősegítsük, majd 50 ml-re töményítjűk be. hígítjuk 150 ml vízzel, 2x 50 nd kloroformmal extraháijuk, majd 200 ml diklórmetánnal lerétegezzük. A pH-t 30 ml 6N sósavval 12-ről 1,8-ra állítjuk, A szerves fázist elválasztjuk, egyszer mossuk 100 ml vízzel, magnézium -szulfáton szárítjuk, majd 100 ml-re bepárolva kristályos szuszpenziót kapunk. Kétszer 100 ml hexánt adunk hozzá, majd újra 100 ml-re pároljuk be. A címben szereplő kristályos terméket szűréssel nvmjük ki. Kitermelés 13,6 g (79%); op. 160-162 °C.
1. példa [1-(-)- alfa- tnetil-benzilammómm}S-4-fluor-4fbenziloxi-karboml-amino)-kromán-4-karboxiklt
690 mg (0,002 mól) racém 6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán-4-karbonsavat 4 ml abszolút alkoholban oldunk. A kapott zavaros oldathoz 242 g (0,002 mól) l-(-)-alfa-metil-benzilamin 3 ml abszolút etanolos oldatát adjuk. A kapott tiszta oldatot röviden kevertetjük, majd 5 perc alatt 15 ml hexánnal hígítjuk. A kristályosodás 5 percen belül megkezdődik. Egy órás kevertetés után a nyers terméket szűréssel kinyerjük. Kitermelés 730 mg, [alfa]p°: + 6,0 ° (c = 0,5 metanolban). A nyerstermék egy részét (680 mg) 7 ml abszolút etanolban old juk 50 °C-ori. 7 in! hexánt adunk hozzá, majd az oldatot kevertetés közben szobahőmérsékletre hűtjük. 310 mg tisztított, kristályosított címben szereplő vegyületet nyerünk k« szűréssel, {alíajj.0: + 53 .4 (c ·-- 0 metanolban).
Másik eljárás szeriru a címben szeiepiö k/mexci. átkristályosítás nélkül megkaphatjuk, ha 345 mg (0,001 mól) racém 6-fluor-4-(benziloxi-karboniI-2míno)-kromán-4-karbonsavat 4 ml abszolút etanolban oldunk. Ehhez 125 mg (0,001 mól) I-(-)-alfa-metil-benziíamin 4 ml abszolút etanolos oldatát adjuk. Rövid kevertetés után 15 ml hexánt, adunk hozzá. Néhány perc elteltével a címben szereplő vegyület elkezd kristályosodni, és 30 perces granulálás után 190 mg-ot nyerünk lei. Op. 163— 165 °C, [alfa]?,0: + 51 ° (c- 0,5 metanolban).
Nagyobb méretben 44 g ( 0,127 mól) racém 6-íluor-4-(bcnziloxi-karboníl-amino)-kromán-4-karbensav 600 ml abszolút etanolos oldatát 22-23 °C-on kevertetjük, miközben 15,4 g (0,127 mól) l-Q-alfa-metil-benzílamm 40 ml abszolút alkoholos oldatát adjuk hozzá. 5 perces kevertetés után 640 ml hexánt adunk hozzá, részletekben, 10 perc alatt, A kapott keveréket..2 órán át kevertetjük, miközben a címben szereplő tennék kikristályóö sodík. Kitermelés 24 g, [alfaj?,0: + 51,5 (e= 1 metanolban), olvadáspont 163-166 °C. A teljes mennyiséget 220 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 5 percig kevertetjük, miközben 440 rnl hexánt adunk hozzá. 23 °C-ra hűtjük, egy órán át digeráljuk és így 2.1,5 g címbeli terméket nyerünk Iá szűréssel / Kitermelés 73%, [aífajp0 : + 53,0 (c-:1,.metanolban).
2. példa
7i^^fluor-4fberiz.ilffz:i-fssFbo.(ití· amino)- krómén -4.. -karbonsav
260 mg, az előző példában kapott terméket 20 nd. vfözel szuszpendálunk, és pH-t 3N sósavval 1,0 ra állítjuk. A kapott rendszert 30 ml kloroformmal rétegezzük. A vizek fázist elválasztjuk és 2 x 20 ml friss klojcformmai extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézinm-szulfátori szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva gúmiszerű anyagot kapunk. Ez utóbbit 10 ml toluolban eldörzsöljük, majd egy órás kevertetés után
-5195 660 megszűrve 150 mg, címben szereplő összetételű szilárd anyagot kapunk. [aJfa]p° : + 60,2 0 (c = 0,5 metanolban).
Nagyobb méretben az előző példában előállított 21 g anyagot 23 °C-on 200 ml vízzel és 2ÖÖ ml kloroformmal kevertetünk, miközben a pH-t koncentrált sósavval 6,5-ről 1,5-re állítjuk. A stabil 1,5-ös pH-η való ötperces kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 50 ml friss kloroformmal extraháljuk. A három szerves fázist egyesítjük, 2 x 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott oldatot betöményítve olajszerű anyagot kapunk, melyet 100 ml toluollal 10 percig kevertetve kikristályosítunk. A kapott szuszpenziót 100 ml hexánnal hígítjuk, 30 percig granuláljuk, majd szűréssel 14,7 g címbeli terméket nyerünk ki, [alfajp :+ 60,8 (c = 0,69 metanolban); vékonyrétegkromatográfiás Rf=0,8 (75:75:2 arányú etilacetát:hexán-ecetsav elegyben).
3. példa
6-fluor-4-(benziloxl· karbonil-amino)-kromán-4·
-karboxamíd g (0,258 mól), az előző példa szerint előállított terméket 860 ml toluolban szuszpendálunk. 28,4 g (0,28 mól) N-metíl-morfolint adunk hozzá, és 5 perces kevertetés után oldatot kapunk. Az oldatot -9 °C-ra hűtjük, majd 37,9 g (0,277 mól) izobutil-klór-formiátot adunk hozzá részletekben, 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -5 °C és -10 °C között tartjuk. Miután a reakcióelegyet további 45 percig kevertetjük-10 °Con, 30 percig gázállapotú ammóniát vezetünk a kevertetett felület fölé, majd 20 percig a felület alá, miközben az adagolás sebességének változtatásával a hőmérsékletet -2°C és -9°C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután 60 percig kevertetjük -5 °C és-10 UC között, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 500 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, egyszer mossuk 100 ml toluollal, majd a szerves fázisokat egyesítjük majd 2 x 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárolva 81 g a címben szereplő terméket kapunk ragacsos olaj formájában; [alfa)^° ; + 41,25 (c = 1 metanolban); vékonyrétegkromatográfrásan homogén, Rf = 0,7 (75:75:2 arányú etilacetát-hexán-ecetsav elegyben).
4. példa ^-6-fhtor-4-amino-kromdnA-karboxainid g az előző példában kapott termék 150 ml metanolos oldatát 1 g 5%-os csontszenes palládiummal (50% nedvességtartalom) keverjük, majd 2,5 órán át 3-4 atmoszférás hidrogén-nyomás mellett hidrogénezzük, mely idő alatt a hidrogén-felvétel teljes. A katalizátort szűréssel nyerjük ki, 30 ml metanollal mosva. Az egyesített szűrletet és mösófolyadékot csökkentett nyomáson bepárolva 52 g címben szereplő terméket kapunk olaj formájában. Az olajat 40 ml izopropanolban felvesszük, 65 °C-ra melegítjük, majd miközben a hőmérsékletet 58 °C-on tartjuk, lassan 80 ml hexánhoz adjuk, miközben a termék kikristályosodik. 10 perc alatt további 160 ml hexánt adunk hozzá, a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, Így 29,6 a címben szereplő kristályos terméket kapunk. Olvadáspont 105-106°C, [alfa]p°:+ 10,0 °C (c= 1 metanol). A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva további 14,7 g olajos terméket kapunk, mely állás közben kristályosodik.
i*1' '
5. példa
S^-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsav
A 2. példában előállított 6,9 g termék 100 ml metanolos oldatához 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot (50% nedvességtartalmú) adunk, majd 2 órán át 3-4 atmoszféra-nyomással hidrogénezzük (a hidrogén-felvétel fél óra elteltével teljes). A katalizátort szűréssel kinyerjük, majd a szűrletet bepárolva nedves szilárd anyagot kapunk, melyet toluollal dörzsölünk el. Szűréssel 3,9 g címbeli terméket izolálunk.Olvadáspont 255 °C (bomlik): [alfa^,0 ; + 85,6 (c = 0,52 metanolban); vékonyrétegkromatográfiás Rf= 0,2 (142:30:7 arányú etilacetát: metanol : ecetsav elegy), nínhidrid reakció pozitív.
6. példa
Szorbinil
A módszer
2,1 g (0,01 mót)S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karboxamidot, 1,8 g (0,02 mól) dimetilkarbonátot és 0,54 (0,01) nátrium-metoxidot elegyítünk 25 ml száraz metanolban, majd 30 perc kevertetés után 2,5 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük és friss dimetil-karbonátot (0,90 g, 0,01 mól) valamint nátrium-metoxidot (0,54 g, 0,01 mól) adunk hozzá, majd további másfél órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet visszahűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2 x 50 ml kloroformm d extnháljuk. A vizes fázist kismértékben bepároljuk a kloroform-nyomok eltávolítása céljából, majd kevertetjük, miközben a pH-t 2,0-ra állítjuk 3N sósavval. A kapott kristályos szuszpenziót egy órán át granuláljuk, majd szűrjük, így 1,93 címben szereplő terméket kapunk. Olvadáspont: 237—240 °C; [alfaj^,0: + 55,2 (c=0,5 metanol).
Másik módszer szerint 210 mg (0,001 mól) S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karboxamidot és 7 ml dimetil-karbonátot elegyítünk kevertetés közben 7 ml metanolban.
112 mg (0,001 mól) kálium-tere-butoxidot adunk hozzá, és az elegyet 60 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben oldjuk és a pH-t 3N sósavval 2,0-ra állítjuk. 147 mg, a címben szereplő nyersterméket nyerünk ki szűréssel. Olvadáspont: 180—210 °C. Az anyagot 0,5 ml etilacetáttal keverjük, majd szűrjük, így 61 mg a címben szereplő tisztított terméket kapunk.
B módszer
345 mg (0,001 mól).S-6-fluor-4-(benziloxi-karbonÍl· -amlno)-kromán-4-karboxamidot és 54 mg (0,001 mól) nátrium-metoxidot elegyítünk 15 ml metanolban. 15 perces kevertetés után az elegyet másfél órán át refluxáltatj’rt', iF’rjd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepárolva ragadós olajszerű anyagot kapunk. Az olajat 15 ml vízben oldjuk, majd ρΗ-ját 1,0-ra állítjuk 3 ml 3N sósavval. A szuszpenziót 15 percig granuláljuk, majd szűréssel 155 mg címben szereplő terméket nyerünk ki. Olvadáspont : 238-241 °C, [alfa]^0: + 55° (c= 0,4 metanolban).
C módszer
2,1 g (0,01 mól) £,-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsavat 30 ml ecetsavban kevertetünk, eközben 10 perc alatt, részletekben 1,3 g (0,02 mól) nátrium-cianátot adunk hozzá. 18 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd újra 1,3 g (0,02 mól) nátrium-cianátot adunk hoz -6195 660 zá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán át 95 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és 3 x 50 ml etilacctáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk 2 x 50 ml g vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett' nyomáson bcpárolva 4 g félig szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit 20 ml izopropanollal eldörzsöljük a szuszpenziót 20 ml hexánnal hígítjuk, így 800 mg címben szereplő terméket nyerünk ki szűréssel. Olvadáspont: 239- 10 242 °C, [alfajjá,0; + 55,1° (c= 1 metanolban).

Claims (2)

1. Eljárás S-6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidinJ-2’, 5’-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy aj) raccm 6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán•4-karbonsavat legalább 1/2 mólnyi 1-(-)-0- metil- benzilaíninnal reagáltatunk egy (1-5 szénatomszámú)alkanol- 20 -szénhidrogén-oldószerelegyben, majd kinyerjük a kristályos sót, és azt savval megbontjuk, a kapott S-6 fluor-4-(benziloxi-karbonil-ami»o)kromán-4-karbonsavat ammóniával S-6-fluor- 4- (benziloxikarbonil-amino)-kromán-4-karboxamiddá alakítjuk, majd 25 a kapott S-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán-d-karboxamidot mólegyenértéknyi mennyiségű erős bázissal kezeljük vízmentes, a reakcióban semleges szerves oldószerben, vagy a2) S-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil- amino)- kromán- 4- βθ -karboxamidot mólegyenértéknyi mennyiségű erős bázis- . sál kezelünk vízmentes, a reakcióban semleges szerves oldószerben, vagy bj racém 6-fluor-4-(benziIoxi-karbonil-amino)-kromán-4-karbonsavat legalább 1/2 mólnyi l-(-)-o- metil- benzilaminnal elegyítünk egy (1-5 szénatomszánni)- alkanol-szénhidiOgén-oklószerelegyben, majd kinyerjük a kristályos sót, és azt savval megbontjuk, a kapott S-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán-4-karbonsavat ammóniával S-6-fluor -4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán-4-karboxamiddá alakítjuk, a keletkezett S-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino) -kromán-4-karboxamidot hidrogénezzük, majd a kapott S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karboxamidot vízmentes, a reakcióban semleges oldószerben legalább egy mólegyenértéknyi X-CO-Y [ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X és Yt egyaránt 1-imidazolÜ-csoport vagy egymástól függetlenül klóratom, triklor-metoxi-csoport, 1—5 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxicsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X és Yj közül az egyik vagy mindkettő klóratomtól eltérő, a reakciót mólegyenértéknyi erős bázis jelenlétében végezzük, míg ha X és Yj egyike vagy mindkettő klóratom, a keletkezett sósav semlegesítéséhez szükséges mennyiségű bázist alkalmazunk, vagy' b2) S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karboxanüdot vízmentes, a reakcióban semleges oldószerben legalább egy mólegyenértéknyi X-CO-Y] általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X és Yj egyaránt 1-imidazolilcsoport, vagy egymástól függetlenül klóratom, triklőr-mctoxi-csopoit, 1—5 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxicsoport, azzal a feltétellel, — hogy ha X és Yj közül az egy ik vagy mindkettő klóratomtól eltérő, a reakciót mólegyenértéknyi erős bázis jelenlétében végezzük, míg ha X és Y] egyike vagy mindkettő klóratom, a keletkezett sósav semlegesítéséhez szükséges mennyiségű bázist alkalmazunk, vagy
Cj) racém 6-fluor-4-(benziloxi-karboni!-ajtnino)-kromán-4-‘:arbonsavat legalább 1/2 mólnyi !-(-)-&- metil- bettzilaminnal elegyítünk egy (1—5 szénatomszámú)-alkanol· -szénhidrogén-oldószerelegyben, majd kinyeijük a kristályos sót, és azt savval megbontjuk, a kapott S-6-fluor4-(benziloxi-karbonil -amino)-kromán-4-karbonsavat katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott S-6-fluor-4-amino- kromán- 4- karbonsavat legalább egy mólegyenértéknyi mennyiségű alkálifém-cianáttal kezeljük a reakcióban semleges oldószerben, legalább egy mólegyenértéknyi sav jelenlétében, vagy c2) S-6-fluor-4-amino- kromán-4- karbonsavat legalább egy mólegyenértéknyi mennyiségű alkálifém-cianáttal kezelünk a reakcióban semleges oldószerben, legalább egy mólegyenértéknyi sav jelenlétében.
2 rajz, 11 ábra
HU853200A 1984-08-23 1985-08-22 Process for preparing sorbinyl HU195660B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/643,895 US4620019A (en) 1984-08-23 1984-08-23 S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44556A HUT44556A (en) 1988-03-28
HU195660B true HU195660B (en) 1988-06-28

Family

ID=24582609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853200A HU195660B (en) 1984-08-23 1985-08-22 Process for preparing sorbinyl

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4620019A (hu)
EP (1) EP0173522B1 (hu)
JP (1) JPS6157575A (hu)
KR (1) KR870000273B1 (hu)
CN (1) CN1004074B (hu)
AT (1) ATE39117T1 (hu)
AU (1) AU553838B2 (hu)
CA (1) CA1245667A (hu)
DD (1) DD240204A5 (hu)
DE (1) DE3566670D1 (hu)
DK (1) DK380785A (hu)
ES (3) ES8700260A1 (hu)
FI (1) FI853182L (hu)
GR (1) GR852007B (hu)
HU (1) HU195660B (hu)
IL (1) IL76150A (hu)
IN (1) IN165762B (hu)
NO (1) NO853305L (hu)
NZ (1) NZ213196A (hu)
PH (1) PH22577A (hu)
PL (1) PL255117A1 (hu)
PT (1) PT80996B (hu)
SU (1) SU1380613A3 (hu)
YU (1) YU43881B (hu)
ZA (1) ZA856371B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4841079A (en) * 1987-08-07 1989-06-20 Pfizer, Inc. Process for the production of asymmetric hydantoins
US5072006A (en) * 1988-12-09 1991-12-10 Recherche Syntex France S.A. Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
US4348526A (en) * 1980-03-28 1982-09-07 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of chiral hydantoins
EP0109231B1 (en) * 1982-11-10 1986-10-22 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution with aminopinane derivatives
US4435578A (en) * 1982-11-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4431828A (en) * 1982-11-10 1984-02-14 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil

Also Published As

Publication number Publication date
EP0173522B1 (en) 1988-12-07
ES551962A0 (es) 1987-06-01
IN165762B (hu) 1990-01-06
JPS6157575A (ja) 1986-03-24
ES8706142A1 (es) 1987-06-01
YU43881B (en) 1989-12-31
SU1380613A3 (ru) 1988-03-07
KR870000273B1 (ko) 1987-02-23
PT80996A (en) 1985-09-01
EP0173522A3 (en) 1986-12-30
YU133185A (en) 1988-04-30
NO853305L (no) 1986-02-24
CN85104685A (zh) 1986-12-24
HUT44556A (en) 1988-03-28
AU553838B2 (en) 1986-07-31
PT80996B (pt) 1987-12-30
EP0173522A2 (en) 1986-03-05
ES546343A0 (es) 1986-10-16
US4620019A (en) 1986-10-28
NZ213196A (en) 1988-04-29
ATE39117T1 (de) 1988-12-15
CN1004074B (zh) 1989-05-03
DK380785D0 (da) 1985-08-22
AU4654785A (en) 1986-02-27
ZA856371B (en) 1987-04-29
ES8706141A1 (es) 1987-06-01
IL76150A (en) 1989-03-31
CA1245667A (en) 1988-11-29
GR852007B (hu) 1985-12-19
FI853182A0 (fi) 1985-08-19
ES551961A0 (es) 1987-06-01
PH22577A (en) 1988-10-17
FI853182L (fi) 1986-02-24
DE3566670D1 (en) 1989-01-12
ES8700260A1 (es) 1986-10-16
US4704461A (en) 1987-11-03
DK380785A (da) 1986-02-24
PL255117A1 (en) 1986-12-30
DD240204A5 (de) 1986-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4319040A (en) Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine
EP0154490B1 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
KR100441571B1 (ko) 에난티오머적으로순수한아제티딘-2-카르복실산의제조방법
US4879393A (en) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production
HU195660B (en) Process for preparing sorbinyl
CZ339998A3 (cs) Způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové
EP0109232B1 (en) Sorbinal by optical resolution of precursor 6-fluro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
EP0481118B1 (en) A method for producing butyl 3&#39;-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
EP1501516B1 (en) A process for the preparation of benazepril hydrochloride
CS254334B2 (en) Method of phenylalanine derivatives production
JP2021523187A (ja) リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス
CA1284499C (en) ¬2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl| amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
PL150350B1 (en) Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride
EP0003847A1 (en) Biphenylylglycine derivatives and their salts with bases
KR870000909B1 (ko) 결정성 s-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산염의 제조방법
KR100483317B1 (ko) α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법
EP0784608A1 (en) The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine
JPH05345783A (ja) アデニン誘導体の製造方法
JPH05345782A (ja) アデニン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee